VIRUSUL IMUNODEFICIENTEI UMANE

CE ESTE HIV ?

• Unul dintre retrovirusurile care au

capacitatea de a infecta şi distruge
limfocitele T helper din sistemul imunitar
• HIV este un lentivirus
– aparţine familiei
retroviridae
– produce afectarea mai
multor organe
– caracterizat printr-o
perioadă lungă de
incubaţie şi persistenţa
infecţiei
– infectează o largă
gamă de gazde
primate, cât şi o serie
de mamifere non-
primate

Courgnaud et al. J. Virol. 75:857, 2001

 HIV-1 vs. HIV-2

• HIV-1 • HIV-2
– mai virulent – descoperit iniţial în
– responsabil de vestul Africii
epidemia globală, – transmiterea nu este
actuală atât de eficientă ca
– severitatea infecţiei în cazul HIV-1
variază de la o – genomul său este
persoană la alta mai înrudit cu
genomul SIV decât
în cazul HIV-1
 ORIGINEA HIV
HIV-1 pare să provină din HIV-2 pare să provină din
SIVcpz SIVsm

Pan troglodytes troglodytes Sooty Mangabey

 ORIGINEA HIV

• Se consideră că cimpanzeii ar fi sursa de HIV-1, dar:

– cimpanzeii sunt rareori infectaţi cu SIVcpz
– adevăratul rezervor poate fi o a treia specie de
primate, neidentificată încă
• Sursa reală nu este practic încă descoperită
 ZOONOZA: CUM S-A PRODUS ?

• oamenii ucid şi consumă carne de cimpanzeu:

• contact cu sânge infectat
• consum de carne crudă sau insuficient preparată
• vaccinul anti poliomielitic?
• există ipoteza că HIV este un virus recombinant,
care a apărut atunci când virusul SIV, din vaccinul
contaminat a fost administrat la oameni, ceea ce a
făcut ca o serie de antigene umane să fie
încorporate în SIV
– există date care infirmă această ipoteză (Blanco
P. et al. and Berry N. et al.)
 ZOONOZA: CÂND S-A PRODUS ?
• sunt cunoscute trei infecţii timpurii
• 1959 – identificare într-o probă de ser provenit de la
un barbat adult din Congo
• 1969 – probe de ţesut provenite de la un
adolescent decedat la St. Louis
• 1976 – probe de ţesut provenite de la un marinar
norvegian
 ZOONOZA: UNDE S-A PRODUS ?

• cele două specii de

primate purtătoare de
tulpini SIV înrudite cu
HIV provin din vestul
Africii
 HIV

O SCURTA ISTORIE A
EPIDEMIEI MODERNE
 INCEPUTUL........

• 1675 - se speculează că HIV a fost transmis prima dată de

la cimpanzeu la om

• 1926-1946 – oamenii de ştiinţă cred că s-a produs

transmiterea de la maimuţe la om

• 1959 – primul deces provocat de SIDA, demonstrat ştiinţific

• 1978 – unii bărbaţi homosexuali din SUA şi Suedia încep

să manifeste simptomele a ceea ce azi numim SIDA (AIDS)
 PRIMELE INDICII

• 1981 - CDC semnalează creşterea numărului de cazuri de

sarcom Kaposi şi de pneumonii cu Pneumocystis carinii
 DEFINIREA PROBLEMEI

• 1982 - termenul de SIDA (sindrom de imunodeficienţă

dobândită) (AIDS - acquired immune deficiency syndrome)
este folosit prima dată

• 1983 - Institutul Pasteur izolează HIV-1

• 1984 - Dr. Robert Gallo pretinde descoperirea virusului HIV

 INCEPUTUL RAZBOIULUI
• 1985 - FDA aprobă introducerea primului test de
diagnostic pentru HIV, bazat pe detecţia de anticorpi
• Prima Conferinţă Internaţională HIV – AIDS
• 1986 - izolarea HIV-2
• 1987 - aprobarea introducerii pe piaţă a primului
medicament anti – HIV, AZT
 RAZBOIUL IMPOTRIVA HIV / SIDA
• 1988 - FDA aprobă distribuirea medicaţiei antivirale

• 1989 – prima licenţă de kit de diagnostic direct a prezenţei

virusului (şi nu a anticorpilor împotriva acestuia)

• 1991 - 10 million de oameni din întreaga lume sunt HIV-

pozitivi

• Magic Johnson anunţă public că este HIV pozitiv

 DEZVOLTAREA ARSENALULUI
TERAPEUTIC
• 1992 - FDA începe să aprobe în regim de urgenţă teste
clinice pentru noi agenţi terapeutici HIV/SIDA
• 1995 - Saquinavir (Invirase) este primul inhibitor de
protează virală aprobat în SUA

• SUA acceptă Institutul Pasteur şi nu Dr. Gallo a descoperit

HIV
• 1996 - Nevirapine (Viramune) este primul inhibitor non-
nucleotidic de revers-transcriptază aprobat
în USA
 SITUATIA ACTUALA
• 1997 - aproximativ 6.400.000 decese în întreaga lume

• 22.000.000 HIV-pozitivi în lume

• 1998-2001 – dezvoltarea accelerată de noi terapii

• 2003 - vaccinul AIDSVAX dezvoltat de compania VaxGen

nu trece testele clinice
 SIDA IN SUA
80000
70000
60000
50000
40000
30000
20000
10000
0
1981 1985 1989 1993 1997 2001

AIDS cases AIDS related deaths

Adults and children estimated to be living
with HIV/AIDS as of end 2001

Eastern Europe
Western Europe & Central Asia
North America
560 000 1 millionEast Asia & Pacific
940 000
Caribbean
North Africa
& Middle East South 1 million
& South-East Asia
420 000 440 000 6.1 million
Sub-Saharan
Latin America Africa Australia
1.4 million 28.1 million & New Zealand
15 000

Total: 40 million
00002-E-4 – 1 Decem ber 2001
 TRANSMITERE SI PREVENTIE
• act sexual neprotejat
• instrumentar nesteril
(droguri i.v., steroizi, tatuaje,
piercing)
• de la mama la copil
(naştere, alăptare la sân)
• transfuzii sanguine
• protecţie în timpul actului
sexual
• utilizarea de instrumentar
steril
• evitarea oricăror activităţi
promiscue şi riscante
 HIV si SIDA
• HIV provoacă SIDA prin atacarea celulelor T CD4 din
sistemul imunitar

• numărul normal de astfel de celule este de 500 – 1500

CD4 T per ul de sânge, în timp ce în SIDA scade la 200

• în SIDA viremia ajunge la 55.000 molecule ARN-HIV per

ml sânge

• în general, durează aproximativ 10 ani de la infecţia

iniţială până la instalarea SIDA

• cu cât o persoană are mai puţine CD4 T, cu atât va fi mai

expusă la infecţii oportunistice
 HIV IN USA
HIV by Race
Age Cases %
Other
1 – 19 13.502 1,7
Hispanic
20 – 34 312.889 38,3
Black
35 – 49 399.244 48,9
White
50 – 65+ 90.513 11,1
0% 20% 40% 60%

• în ianuarie 2001, erau aproximativ 850.000 de persoane

seropozitive în USA
• rata de infectare anuală este de circa 40.000 de noi cazuri
• în ianuarie 2002, erau raportate 467.910 decese cauzate de
SIDA în SUA
HIV/SIDA IN AFRICA
 HIV/SIDA IN AFRICA

• în 2001, s-au produs 3,4

milioane de noi infectări
HIV şi 2,3 milioane decese
datorate SIDA în Africa
• în ianuarie 2002 erau
aproximativ 28 milioane de
oameni bolnavi de SIDA în
Africa
• speranţa de viaţă în Africa
este de 47 de ani pentru
cei bolnavi de SIDA şi 62
de ani pentru ceilalţi
oameni
 HIV / SIDA PE GLOB
• pe glob sunt peste 42 milioane de persoane infectate HIV sau
bolnave de SIDA
• aproximativ 5 milioane de oameni s-au infectat numai în 2002
• circa 3,1 milioane de oameni au murit datorită SIDA în 2002
• de la debutul epidemiei, pe glob au murit de SIDA aproximativ 21,8
milioane de oameni
BIOLOGIA HIV
 STRUCTURA HIV
• diametru 100-120 nm,
capsida sferică

• miez conic înconjurat de

un matrix lipidic
conţinând antigene de
suprafaţă şi
glicoproteine cheie

• miezul viral conţine 2

copii ale ARN-ului
genomic viral,
reverstranscriptaza,
proteaza şi integraza
 GENOMUL VIRAL

• compus din 9 gene codificând pentru 3 proteine

structurale, 2 de anvelopă, 6 proteine reglatoare, precum şi
3 enzime
• catena ARN este pozitivă (sens) şi conţine 9,2 kb
• cele două copii ale genomului sunt modificate prin capping
şi poliadenilare, fiind legate una de alta necovalent, la
nivelul unei regiuni de dimerizare
 genomul HIV codifică elemente de control implicate în
împachetarea virionilor, reverstranscripţie, reţinerea ARN-ului
viral în nucleu, exportul şi procesarea ARN-ului, transcripţie
 intronii nu sunt prezenţi în genom
 GENELE STRUCTURALE

gene structurale

env
pol codifică un antigen de
gag codifică proteaza, suprafaţă cheie -
codifică matrixul, revers transcriptaza gp160, format din
capsida, proteinele şi gp120
de capsidă integraza şi gp41
 GENELE REGLATOARE
• conţin informaţie pentru producţia de proteine care controlează
capacitatea HIV de a infecta celulele, de a se reproduce şi de a provoca
SIDA

• tat – transactivator de transcripţie Proteina T este produsă în exces în

celulele infectate, induce apoptoza celulelor T, acţionează ca o
neurotoxină şi induce transformarea celulelor care provoacă apariţia
sarcomului Kaposi

• rev – proteina codificată este esenţială pentru transportul ARNm viral în

citoplasmă. Rev este o fosfoproteină de 117 aa

• vpu – viral protein U (81 aa) proteină de membrană. Promovează

eliberarea particulelor virale

• nef – negative factor, un determinant de 27 kD esenţial pentru progresia

spre instalarea SIDA. Cea mai enigmatică proteină a HIV

• vpr – viral protein R (96 aa) proteină de14 kDa, responsabilă de blocarea
ciclului celular în G2
CICLUL DE REPLICARE AL HIV
INTRAREA ÎN CELULĂ
INTEGRAREA
 DATE IMPORTANTE LEGATE DE HIV

• nu posedă mecanisme de corecţie a erorilor de replicare,

acumulează mutaţii de 104 – 106 ori mai rapid decât în cazul
ADN-ului

• descendenţa virală poate să difere în privinţa configuraţiei

antigenice faţă de parentali

• replicarea ARN viral este extrem de rapidă

 INFECTIA

• după infectare unele persoane prezintă manifestări de tip

gripal, o perioadă care variază între o săptamână şi o lună
• febră
• dureri de cap
• creşterea volumului ganglionilor limfatici
• simptomele corelate cu scăderea numărului de limfocite T
CD4 includ:
• oboseală, scădere în greutate
• stări febrile, transpiraţii frecvente
• prurit persistent al pielii, infecţii cu levuri patogene
• pierderi de memorie
 HIV - SIDA

• simptomele instalării infecţiilor oportuniste caracteristice în

SIDA:
• tuse, respiraţie dificilă
• febră
• lipsă de coordonare, amnezii, pierderi de vedere
• diaree persistentă
• migrene severe
• oboseală extremă
• greţuri, crampe abdominale, vomismente
• conjunctivită, infecţii ale aparatului auditiv, amigdalită
(mai ales la copii)
 MANIFESTĂRI CLINICE IN SIDA

• sarcom Kaposi
• cancer cervical
• pneumonie cu Pneumocystis carinii
• limfom
• infecţii cu Pseudomonas
• Pseudomonas aeruginosa
• Pseudomona mallei
• Pseudomona pseudomallei
 DIAGNOSTIC

• diagnosticul implică testarea sângelui unei persoane pentru

prezenţa anticorpilor anti-HIV
• anticorpii sunt în mod normal nedetectabili în primele 3 – 6
luni după expunere
• testul se bazează pe metodele ELISA şi Western Blots
• după 2001 a fost introdus şi testul rapid de anticorpi
(OraQuick Rapid HIV-1 Antibody Test)
 TRATAMENTELE CURENTE

• infecţia cu HIV nu poate fi vindecată.

• medicamentele HAART (highly active anti-retroviral
therapy) sunt folosite pentru reducerea cantităţii de virus
circulant.
• eficienţa tratamentului depinde de factori genetici, tulpina
HIV, mecanismul de acţiune al medicamentelor
administrate.
• există trei clase de medicamente HAART
• inhibitori nucleosidici de revers-transcriptază
• inhibitori non nucleosidici de revers-transcriptază
• inhibitori de protează
INHIBITORII NUCLEOSIDICI DE RT
• Abacavir (ABC) – GlaxoSmithKline, 1998
• 300mg 2x/zi, dintre efectele secundare rare: pancreatită,
diabet
• efecte secundare: greaţă, vomă, diaree, anorexia, oboseală
• Lamivudine (3TC) – GlaxoSmithKline, 1995
• 150mg 2x/zi, rar: deces
• efecte secundare: dureri de cap, diaree, depresie, prurit
• Zidovudine (AZT) – GlaxoSmithKline, 1987
• 300mg 2x/zi, rar: acidoză lactică, stenoză hepatică
• efecte secundare: toxicitate hematologică, anemie, dureri de
cap
INHIBITORI NON-NUCLEOSIDICI DE RT
• Delavirdine (DLV) – Pfizer, 1997
• 400mg 3x/zi
• nu se administrează în combinaţie cu antihistaminice şi
antiacide, deoarece scad metabolizarea şi cres
toxicitatea medicamentului
• efecte secundare: dureri de cap, abdominale, oboseală,
prurit
• Nevirapine (NVP) – Boehringer-Ingelheim, 1996
• 200mg 2x/zi, rar: hepatită medicamentoasă, edem facial,
leziuni orale, conjunctivită
• efecte secundare: prurit sever, febră, greaţă, dureri de
cap
• nu este recomandată administrarea contraceptivelor
orale
INHIBITORI DE PROTEAZĂ
• Amprenavir (APV) – GlaxoSmithKline, 1999
• 1,200mg 1x/zi, rar: diabet, creşterea nivelului colesterolului
• efecte secundare: vomă, parestezie periorale, diaree
• Indinavir (IDV) – Merck, 1996
• 800mg 3x/zi, rar: nefrolitiază, cetoacidoză, hiperglicemie,
anemie hemolitică
• efecte secundare: hiperbilirubinemia, confuzie, dureri
abdominale
• Ritonavir (RTV) – Abbott Labs, 1996
• 600mg 2x/zi, rar: parestezie periorală
• efecte secundare: anorexie, diabet, hepatită, pancreatită
• nu se recomandă administrarea concomitentă cu
antihistaminice şi medicaţie cardiacă
 MUTATIILE HIV

• o persoană infectată produce circa 10 miliarde virioni zilnic

• 1 mutaţie apare la fiecare nou genom viral
• tulpinile HIV rezistente la medicaţia actuală devin tot mai
frecvente
• este necesară punerea la punct de noi medicamente
TINTE PENTRU NOILE TRATAMENTE
 DEZVOLTAREA UNUI VACCIN

 există trei căi pentru producerea unui vaccin:

 atenuarea patogenului
 inactivarea virusului
 producerea unui vaccin subunitate
• Vaccinuri derivate din gp120 - induc scaderea
limitata a titrului de anticorpi, nu pot neutraliza
virusul aflat in celulele mononucleare din
sangele periferic
• Virusul vaccinia, recombinat si atenuat,
exprimand proteine de anvelopa cheie, derivate
din virusul HIV; produc raspund umoral bun si
scaderea titrului viral, precum si productie de IgA
la animalele model testate. Testarile au fost
suspendate in momentul de fata.
 Vaccinuri de generatia a II-a
• Vaccinuri derivate din SIV cu deletia genei nef;
confera imunitate protectiva in cazul infectiei cu
SIV dar provoaca la puii de Macaccus rhesus
anemie hemolitica, trombocitopenie, supresia
celulelor CD4+ si moarte.
• Gringeri et al au experimentat un vaccin au
testat cu succes anticorpi anti-Tat; s-a obtinut
un bun raspuns umoral si scaderea titrului de
anticorpi, dar sunt necesare investigatii
suplimentare
• CDC nu considera HIV ca o posibila arma
biologica, din urmatoarele motive:
– Virusul nu supravietuieste timp indelungat in
mediul extern
– Este necesar un contact direct, in vederea
transmiterii
– Latenta infectiei este foarte mare
• Cu toate acestea, nu exista tratamente
care sa vindece infectia HIV
• Este o infectie aproape 100% fatala
– Fiecare persoana infectata cu HIV decedeaza
prin infectii oportuniste, mai devreme sau mai
tarziu
• Rata de mutatie este astronomica
– Exista sanse sa sufere o mutatie care sa-i
permita transmiterea pe cale aeriana
 HIV – arma biologica?
• Aerosolizare
– Ar creste imens capacitatea de diseminare a
virusului
• HIV poate ajunge in sange prin contactul cu membranele
celulelor din acinii pulmonari, in urma inhalarii
• Recombinare genetica
– HIV/smallpox sau HIV/influenza
• modifica radical capacitatea de transmitere
– Modificari ale latentei HIV
• declansarea mai rapida a infectiei