Universitatea Ovidius Facultatea de Farmacie

Boala von Willebrand

Introducere
In 1926 Erik von Willebrand a raportat pentru prima data o conditie patologica
mostenita autosomal cu hemoragii mucocutanate la o familie de pe coasta Finlandei. Boala a
fost denumita von Willebrand. Afectiunea este frecventa, mostenita, genetic si clinic
heterogena caracterizata prin hemoragii cauzate de deficienta factorului von
Willebrand. Consecutiv hemostaza primara este alterata datorita interactiunii anormale
dintre trombocite si peretele vascular.
Factorul von Willebrand este o glicoproteina multimerica care circula in plasma sanguina la
concentratii de 10 mg/ml. Ca raspuns la numerosi stimuli factorul von Willebrand este eliberat
din granulele de depozitare in trombocite si celulele endoteliale. Acesta indeplineste doua
roluri majore in hemostaza. Primul, mediaza adeziunea trombocitelor la locul lezarii peretelui
vascular si al doilea, leaga si stabilizeaza factorul VIII-o proteina procoagulanta.
Boala von Willebrand este impartita in trei categorii: deficienta cantitativa
partiala de tip I, deficienta calitativa de tip II si deficienta totala de tip III. Tipul II este
impartit in 4 variante: IIA, IIB, IIN, IIM in functie de caracteristicele factorului von
Willebrand disfunctional. Aceste categorii corespund unor mecanisme moleculare distincte,
cu corespondente in regimurile terapeutice si tabloul clinic. Pentru indivizii afectati boala von
Willebrand este o afectiune hemoragica usoara, bine controlabila in care hemoragiile clinic
severe se manifesta in cazul traumei sau a interventiilor chirurgicale. Totusi exista o
variabilitate a manifestarilor la membrii aceleiasi familii. La persoanele cu tipul II sau III
episoadele hemoragice pot fi severe si potential amenintatoare de viata. Persoanele cu tipul
III care au factor von Willebrand scazut dezvolta artropatii. Morbiditatea si mortalitatea in
aceasta boala variaza. Cei mai multi copii cu boala von Willebrand sunt asimptomatici. Unii
prezinta singerari ale mucoaselor: epistaxis si echimoze. Menoragia este comuna la
femeile cu boala von Willebrand. Apare la peste 50% dintre femeile cu boala von
Willebrand si poate fi singura manifestare clinica a bolii. Tipul III rar se poate manifesta prin
hemoragii severe similare hemofiliei: hemartroza, hemoragie intramusculara.
Problemele hemoragice minore la pacientii cu boala von Willebrand, cum sunt
epistaxisul sau echimozele nu necesita tratament specific. Pentru hemoragiile mai severe
sunt disponibile medicamente care cresc nivelul factorului von Willebrand si limiteaza
hemoragia. Tratamentul doreste corectarea defectului in adezivitatea trombocitelor si a
coagularii singelui prin cresterea factorului von Willebrand si a factorului VIII. Desmopresima
a devenit un agent principal pentru pacientii cu boala usoara. In doze adecvate aceasta
determina cresterea factorului von Willebrand de 2-5 ori. Desmopresina poate fi folosita
pentru a repara complicatiile hemoragice si pentru a pregati un pacient pentru chirurgie.
Pentru pacientii care nu raspund la desmopresina si pentru cei cu tipurile 2B si 3 de
boala se administreaza derivate plasmatice de factor VIII concentrate care contin factor
von Willebrand. Acidul aminocaproic este util pentru inhibitia fibrinolizei, util in hemoragiile
mucoaselor. Pacientii cu boala von Willebrand au o tendinta de echimoze si hemoragii
spontane care se manifesta pentru toata viata.

Patogenia bolii
Homeostazia factorului von Willebrand.
Factorul von Willebrand este o glicoproteina multimerica care circula in plasma
sanguina la concentratii de 10 mg/ml. Ca raspuns la numerosi stimuli factorul von Willebrand
este eliberat din granulele de depozitare in trombocite si celulele endoteliale. Acesta
indeplineste doua roluri majore in hemostaza. Primul, mediaza adeziunea trombocitelor la
locul lezarii peretelui vascular si al doilea, leaga si stabilizeaza factorul VIII-o proteina
procoagulanta.
 Universitatea Ovidius Facultatea de Farmacie

Fiziopatologia bolii von Willebrand.

Boala von Willebrand este impartita in trei categorii: deficienta cantitativa partiala de
tip I, deficienta calitativa de tip II si deficienta totala de tip III. Tipul II este impartit in 4
variante: IIA, IIB, IIN, IIM in functie de caracteristicele factorului von Willebrand disfunctional.
Aceste categorii corespund unor mecanisme moleculare distincte, cu corespondente in
regimurile terapeutice si tabloul clinic.
Boala von Willebrand tip I.
Numara peste 80% dintre cazurile de boala. Este caracterizata de scaderea partial
cantitativa a calitatii factorului von Willebrand normal si a factorului VIII. O persoana cu acest
tip de boala are in general simptome usoare, iar boala este mostenita autosomal dominant,
totusi penetranta este variata intro familie. In acest tip de boala se observa reducerea
activitatii factorului von Willebrand, antigene corespunzatoare factorului von Willebrand si
factorului VIII.
Boala von Willebrand tip II.
Numara peste 15% dintre toate cazurile de boala. Tipul II este o varianta a bolii cu
defecte calitative ale factorului. Poate fi autosomal dominanta sau autosomal recesiva. Au
mai fost descrise inca patru tipuri ale acestei conditii: IIA, IIB, IIN, IIM.
Boala von Willebrand tip III.
Este cea mai severa forma a bolii. La pacientul homozigot este caracterizata prin
deficite marcate ale factorului von Willebrabd si ale factorului VIII in plasma, absenta
factorului von Willebrand din trombocite si celulele endoteliale si lipsa raspunsului la
desmopresina. Acest tip este caracterizat prin hemoragii severe si este mostenit autosomal
recesiv. Consangvinitatea este comuna la acesti pacienti. Anomalii clinice si de laborator mai
putin severe sunt depistate la heterozigoti.

Exista si o forma cistigata a bolii von Willebrand. Aceasta este declansata de

urmatoarele conditii:
-tumori Wilms, boala cardiaca congenitala
-lupus eritematos sistemic, angiodisplazie
-conditii epileptice tratate cu acid valproic
-hipotiroidism.

Semne, simptome, diagnostic

Pentru indivizii afectati boala von Willebrand este o afectiune hemoragica usoara,
bine controlabila in care hemoragiile clinic severe se manifesta in cazul traumei sau a
interventiilor chirurgicale. Totusi exista o variabilitate a manifestarilor la membrii aceleiasi
familii. La persoanele cu tipul II sau III episoadele hemoragice pot fi severe si potential
amenintatoare de viata. Persoanele cu tipul III care au factor von Willebrand scazut dezvolta
artropatii. Morbiditatea si mortalitatea in aceasta boala variaza. Simptomele cele mai comune
includ epistaxisul, echimozele cutanate si hematoamele. Singerarea prelungita din plagi,
cavitatea orala si menoragia sunt frecvente. Hemoragia gastrointestinala este rara. Un
simptom comun si nespecific este echimoza. Hemoragia severa dupa interventie chirurgicala
este neobisnuita, dar hemoragia tardiva poate apare dupa citeva saptamini de la interventie.
Hemoragia masiva este comuna dupa extractia dentara sau alta interventie a cavitatii orale
cum este amigdalectomia sau adenoidectomia.
Simptomele hemoragice sunt adesea exacerbate dupa ingestia de aspirina si sunt
emeliorate de folosirea contraceptivelor orale. Anamneza trebuie sa clarifica daca mai exista
si alti membrii ai familiei pacientului cu astfel de simptome.
Cei mai multi copii cu boala von Willebrand sunt asimptomatici. Unii prezinta singerari ale
mucoaselor: epistaxis si echimoze. Menoragia este comuna la femeile cu boala von
Willebrand. Apare la peste 50% dintre femeile cu boala von Willebrand si poate fi singura
manifestare clinica a bolii. Tipul III rar se poate manifesta prin hemoragii severe similare
hemofiliei: hemartroza, hemoragie intramusculara.

Diagnostic.
Studii de laborator:
-hemoleucograma completa cu numaratoarea trombocitelor care trebuie sa fie normala la cei
 Universitatea Ovidius Facultatea de Farmacie

cu boala von Willebrand, exceptie cei cu tipul IIB

-timpul de singerare este prelungit la pacientii cu boala tip IIA, IIB, IIM si III
-timpul de protrombina este normal la boala von Willebrand
-timpul tromboplastinei activate partial este normal, este prelungit la cei cu tipul IIN
-se evalueaza nivelul de factor von Willebrand, activitatea factorului VIII, activitatea factorului
von Willebrand
-se masoara gradul de agregare a trombocitelor, se examineaza calitativ factorul von
Willebrand
-determinarea grupului sanguin, grupul O are nivelul cel mai scazut de factor von Willebrand
-prin ELISA se masoara cantitatea de antigen factor von Willebrand din plasma
-se efectueaza determinarea subtipului de boala prin electroforeza plasmei, analiza
multimerica
-analiza genetica.
Diagnosticul diferential se face cu urmatoarele afectiuni: sindrom Bernard-Soulier, hemofilia A
si B, hemofilia C, afectiuni ale trombocitelor, trombastenia Glanzman, tratament cu aspirina
pe termen lung, deficitul factorului XI, boala von Willebrand cistigata.

Tratament
Problemele hemoragice minore la pacientii cu boala von Willebrand, cum sunt
epistaxisul sau echimozele nu necesita tratament specific. Pentru hemoragiile mai severe
sunt disponibile medicamente care cresc nivelul factorului von Willebrand si limiteaza
hemoragia. Tratamentul doreste corectarea defectului in adezivitatea trombocitelor si a
coagularii singelui prin cresterea factorului von Willebrand si a factorului VIII.
Exista doua regimuri terapeutice principale pentru tratarea pacientilor cu boala von
Willebrand: desmopresina si transfuzia sanguina.

Desmopresina.
Este un analog sintetic al hormonului antidiuretic. Este considerata principalul
tratament pentru hemoragiile la persoanele cu boala von Willebrand usoara. Actioneaza prin
eliberarea de factor din depozitele endoteliale. Poate fi administrata intravenos, intranazal sau
subcutanat. Doza pentru hemostaza este de 15 ori doza pentru a trata pacientii cu diabet
insipid. Desmopresima a devenit un agent principal pentru pacientii cu boala usoara. In doze
adecvate aceasta determina cresterea factorului von Willebrand de 2-5 ori. Desmopresina
poate fi folosita pentru a repara complicatiile hemoragice si pentru a pregati un pacient pentru
chirurgie.

Produsele de plasma.
Pentru pacientii care nu raspund la desmopresina si pentru cei cu tipurile 2B si 3 de
boala se administreaza derivate plasmatice de factor VIII concentrate care contin factor von
Willebrand. Acestea contin concentrate de factor VIII cu factor von Willebrand cu greutate
moleculara mare. Crioprecipitatul contine factor von Willebrand multimeric, totusi ingrijorarea
pentru transmiterea infectiilor virale au obligat la stabilirea si aplicarea de procese de
inactivare. Transfuzia trombocitara este utila la pacientii cu boala tip III care nu raspund la
crioprecipitate sau concentrate de factor von Willebrand.
Acidul aminocaproic este util pentru inhibitia fibrinolizei, util in hemoragiile
mucoaselor. Inhiba fibrinoliza prin inhibarea substantelor activatoare ale plasminogenului si
intrun grad mai mic activitatea plasminei. Principala problema in terapie este faptul ca trombii
care se formeaza in terapie nu sunt lizati iar eficienta sa este nesigura. A fost folosit pentru a
preveni recurenta hemoragiilor subarahnoidiene. Este util in hemoragiile membranelor
mucoase.
Estrogenii pot fi de ajutor in reducerea menoragiei. Chiar si in tipul III de boala in care
nivelul de factor von Willebrand este absent acestia pot media modificari in endometru care
sa diminueze severitatea hemoragiei.
Pacientii cu boala von Willebrand au o tendinta de echimoze si hemoragii spontane care se
manifesta pentru toata viata.
 Universitatea Ovidius Facultatea de Farmacie

Preventie.
Pacientii trebuie sa evite medicamentele care au efecte antiplachetare. Aspirina si
produsele care contin acid acetilsalicilic, ibuprofen si alte antiinflamatoare nesteroidiene sunt
inhibitori ireversibili ai ciclooxigenazei si pot determina hemoragii intestinale. Riscul efectelor
hemoragice ale acestor medicamente trebuie evaluat in functie de severitatea bolii.
Medicamentele care determina hemoragii cuprind:
-etanolul, aspirina, ibuprofen, antihistaminice, naproxen
-antiplachetare: dipiridamol, ticlopidina
-antimicrobiale: peniciline in doze mari, cefalosporine, nitrofurantoin
-agenti cardiovasculari: propranolol, furosemid, blocanti ai canalelor de calciu, quinidina
-cafeina, antidepresivele tricliclice, valproat, heparina.

Bibliografie
1. http://www.romedic.ro/boala-von-willebrand/
2. http://www.emedonline.ro/afectiuni/view.article.php/article=99
3. http://www.sfatulmedicului.ro/Tulburari-de-coagulare/boala-von-willebrand_952
Universitatea Ovidius Facultatea de Farmacie

Boala von Willebrand

Trandafir Zoia-Daniela
Grupa 9, an II(2010-2011)