CERCETAREA

CERCETAREA PRECLINICĂ
PRECLINICĂ
ŞI
ŞI CLINICĂ
CLINICĂ
A
A MEDICAMENTULUI
MEDICAMENTULUI
 CERCETAREA PRECLINICĂ
-urmăreşte decelarea acţiunilor
farmacologice de interes (prin teste
calitative)
- determinarea potenţei şi
toxicităţii (prin teste cantitative)

2
 CERCETAREA PRECLINICĂ- ETAPE

1. Screening farmacologic (cu rolul de a decela acţiuni

farmacologice):
- Simplu (orb) – se execută pentru substanţe noi şi prezintă
baterii de teste simple;
- Programat – se execută la un compus al cărui profil
farmacologic este cunoscut.

3
 CERCETAREA PRECLINICĂ- ETAPE
2. Etapa testelor cantitative cuprinde determinarea:

- Relaţiei doză-efect – care se realizează comparativ cu

medicamentele de referinţă;
- Toxicităţii acute – se exprimă prin DL50 .
- se mai stabilesc DL0, DL10, DL100.
- la 2-3 specii animale
- pe mai multe căi de administrare;
- la momente diferite ale zilei (cronotoxicitate)
- se exprimă pe paliere de toxicitate:
-lipsit de toxicitate,
-toxicitate foarte mică,
-toxicitate mică,
-toxicitate moderată,
-toxicitate mare, 4

-toxicitate foarte mare.

 CERCETAREA PRECLINICĂ- ETAPE

2. Etapa testelor cantitative:

- Determinarea toxicităţii cronice

- toxicitatea potenţială a unei substanţe administrată mai
mult timp în doza presupusă terapeutică
- comparativ cu o substanţa (un medicament) analogă
- evidenţierea apariţiei de leziuni reversibile sau
ireversibile asupra unor aparate şi sisteme (inclusiv
carginogeneză)
- durata administrării
- în raport cu durata de administrare prevăzută la om
- cu timpul farmacologic
- cu unele caracteristici farmacocinetice ale substanţei
5
 CERCETAREA PRECLINICĂ- ETAPE

2. Etapa testelor cantitative:

Recomandări privind OMS durata de administrare în cursul
studiilor toxicologice:
- Durata de administrare la om
Doză unică sau câteva doze
Până la 4 săptămâni
Peste 4 săptămâni
- Durata preconizată la mai multe specii de animale de
experienţă
Cel puţin două săptămâni
13 până la 26 de săptămâni
Cel puţin 26 de săptămâni (aici nu se includ testele de
carcinogeneză)
6
 CERCETAREA PRECLINICĂ- ETAPE

2. Etapa testelor cantitative:

- Stabilirea indicelui terapeutic

- conceptul de toxicitate în relaţie cu eficacitatea
(conform raportului DL50/DE50)
- de interes major pentru farmacolog şi terapeut
- un indice mai mare decât 10 indică un grad de
siguranţă terapeutică acceptabilă

7
 CERCETAREA PRECLINICĂ- ETAPE

3. Etapa studiilor farmacocinetice

- se impun pe măsură ce evaluarea preclinică a

medicamentului progresează
- continuate şi în timpul cercetării clinice
- dozarea substanţei în lichide biologice şi ţesuturi după
administrarea unei doze unice pe diverse căi
- dozarea inclusiv a unor metaboliţilor activi şi relaţia acestora
cu constatările farmacotoxicologice la speciile animale studiate
- dozări după administrări repetate ale medicamentului
(administrare cronică) pentru stabilirea particularităţilor
farmacocinetice

8
 Datele obţinute la cercetarea preclinică (dosar)

-Investigarea toxicologică a produsului studiat se va concentra

pe următoarele obiective:
- doza unică
- doza repetată
- carcinogenitate
- studii speciale (cu acţiune iritantă)
- toxicitate asupra reproducerii (teratogenitate)
- genogenicitate (mutagenicitate)

9
Datele obţinute la cercetarea preclinică (dosar)
- sunt la dispozitia cercetătorilor clinicieni
-conţine (conf.art. 201 din hotărârea nr 10/2004 a Consiliului
Ştiinţific a ANM):
- speciile testate
- numărul şi sexul animalelor în fiecare grup
- doza pe unitate (miligram/kg)
- intervalul între doze
- calea de administrare
- durata administrării produsului
- informaţii privind distribuţia sistemică
- durata de supraveghere după tratament
- natura şi frecvenţa efectelor toxice sau farmacologice
- severitatea sau intensitatea efectelor toxice sau farmacologice
- momentele debutului efectelor
- reversibilitatea efectelor
- durata efectelor
- răspunsul la doză
10
 CERCETAREA CLINICĂ
- existenţa de discrepanţe între datele
furnizate de studiile pe animal şi efectele
obţinute la om

- studiile clinice iniţiale trebuie pregătite cu

atenţie pentru a se obţine date semnificative,
reprezentative şi repetabile.

11
 CERCETAREA CLINICĂ
- implică respectarea unor reguli etice şi juridice
- se execută spre beneficiul bolnavilor cuprinşi în
cercetare sau a mai multor bolnavi ce vor beneficia
de tratamentul cu substanţa cercetată.
- Codul de la Nürenberg (condiţiile principale -
consimţământul bolnavului şi lipsa de nocivitate a
tratamentului)
- Declaraţia de la Helsinki aprobată de Asociaţia
Medicală Mondială – 1964

12
 CERCETAREA CLINICĂ
Declaraţia de la Helsinki:
- să se conformeze principiilor morale şi ştiinţifice care
justifică cercetarea medicală
-să se bazeze pe experimente de laborator pe animale şi
pe alte forme stabilite ştiinţific
-trebuie condusă numai de persoane calificate ştiinţific şi
efectuată sub supravegherea personalului medical calificat
-se efectuiază în mod legitim numai dacă importanţa
obiectivului justifică riscul inerent pentru subiect (precedat
de evaluarea atentă a riscurilor/benefici)
- se vor lua precauţii speciale atunci când se va executa o
cercetare clinică în care personalitatea subiectului ar putea fi
alterată de medicamente sau prin procedeul experimental;
13
 CERCETAREA CLINICĂ
- autorizarea Comisiei Naţionale de Etică (documentaţii
întocmite conf. cu Directiva 2001/20/EC a Parlamentului
European privind armonizarea legislaţiei, reglementărilor şi
măsurilor administrative ale statelor membre referitoare la
implementarea regulilor de bună practică în desfăşurarea
studiilor clinice efectuate cu medicamente de uz uman)
-constituite comisii de etică la nivelul tuturor unităţilor
implicate în acest tip de cercetări (universităţi, spitale)
- cuprind personal medical şi nemedical (avocaţi, preoţi,
etc.) care analizează şi (după caz) avizează aceste cercetări.

14
 CERCETAREA CLINICĂ
- comisia de etică trebuie să asigure
- drepturile
- siguranţa
- confortul tuturor subiecţilor studiului
- acordată o atenţie specială studiilor care pot include
un subiect vulnerabil - persoanele a căror dorinţă de
a participa ca voluntari în studiul clinic poate fi
influenţată în mod incorect de speranţa unor beneficii
obţinute prin participare sau de teama unor represalii
(persoanele aflate în detenţie, membrii forţelor armate,
pacienţii cu boli incurabile, minori, ş.a.)

15
CERCETAREA CLINICĂ- FAZA I
- după ce s-au stabilit doza iniţială, doza maximă, probele
de laborator ce se vor efectua pentru a controla toxicitatea
medicamentului
- primele doze se administrează la o singură persoană şi,
dacă nu apar semne evidente de toxicitate, se includ în
experiment şi celelalte persoane alese pentru studiu
(voluntari sănătoşi sau bolnavi)
- fază I oferă informaţii privind
- tolerabilitatea
- acţiunile farmacologice la om
- domeniul dozelor avantajoase
- profilul farmacocinetic.
- se elimină posibilitatea unei experienţe periculoase.
16
CERCETAREA CLINICĂ- FAZA II
- testări clinice - efectele terapeutice
-studiu clinic controlat - număr relativ mic de bolnavi, pe durată
limitată, supravegheaţi atent
- eficacitatea (sau lipsa de eficacitate) a produsului faţă de boala
pură
- evaluarea toxicităţii (efecte adverse) la om
- cer timp şi bani (executate cu deosebită atenţie)
-nu poate evidenţia:
- efecte adverse rare ce apar numai după utilizarea prelungită
(ex. leziuni renale datorită analgeticelor)
- efecte ce apar în grupe speciale de populaţie (gravide, renali,
hepatici) care nu se includ în loturi din faza a doua;
- efecte terapeutice neaşteptate în unele boli pentru care nu s-a
prevăzut o acţiune terapeutică (ex. clorochină în artrita
reumatoidă);
- comparaţie cu un lot martor
- cere colaborarea strânsă dintre clinician, farmacolog şi
17
statistician.
CERCETAREA CLINICĂ- FAZA II
- randomizare (distribuţia în loturi cât mai omogene cu
repartiţie egală a variabilelor)
-studiu care se poate face:
-faţă de un medicament de referinţă
-faţă de placebo
- se poate executa în sistemul deschis (open) în care atât
bolnavii cât şi medicul terapeut cunosc medicamentul
- în sistemul simplu orb (single-blind) în care numai
medicul cunoaşte medicamentul ce se va administra,
- sau în sistemul dublu-orb (double-blind) în care nici
pacientul, nici medicul nu cunosc cine primeşte substanţa
activă şi cine primeşte placebo - cunoscut numai de către
farmacologul clinician.

18
CERCETAREA CLINICĂ- FAZA II
-cercetarea se poate face pe perechi asemănătoare, pe
grupuri comparative

- în cazul bolilor în care simptomele revin la valoarea lor

iniţială după încetarea unei terapii - metoda terapiei
încrucişate (cross-over)

- investigarea secvenţială - cercetarea se execută în timp,

fără o stabilire iniţială a numărului de bolnavi, şi se continuă
până când se ajunge la rezultate concludente semnificative
din punct de vedere statistic.

19
CERCETAREA CLINICĂ- FAZA
III
- urmărirea unui un număr mare de pacienţi, (conditii
asemanatoare cu cele după lansarea pe piaţă a produsului)
- eficacitatea
-efectele adverse,
-schemelor optime de dozare.

-studii multicentrice (fiecare având alt investigator ) - după

un singur protocol

20
CERCETAREA CLINICĂ- FAZA
IV
-faza de monitorizare
-după avizarea oficială a utilizării şi lansării pe piaţă a
medicamentului
- metode de farmacovigilenţă - posibilitatea apariţiei de
reacţii toxice care au o foarte mică incidenţă sau care
mimează unele simptome şi boli din patologia curentă.
- se pot depista unele enzimopatii farmacogenetice
declanşate de către noul medicament
-se pot formula indicaţii noi

-studiile de bioechivalenţă prin care se urmăreşte a se

demonstra că un medicament generic realizează concentraţii
similare în sânge ca şi medicamentul original.
21
CERCETAREA CLINICĂ- FAZA
IV
-generic - medicament care conţine aceeaşi cantitate de
principiu activ şi aceleaşi ingrediente ca şi produsul original
după care este copiat
- transfer de tehnologie şi nu de cercetare originală
- sensibil mai ieftine decât originalele (dar de menţionat că
originalele sunt apărate de brevete în primii 15 ani de la
punerea pe piaţă şi legislaţia nu permite “copierea” lor.
- efecte farmacodinamice similare

22
CERCETAREA CLINICĂ- FAZA
IV
-cercetări suplimentare (pentru utilizarea largă cu risc
minim a produsului):
-influenţa unor factori
-nutriţionali
- genetici
- de mediu
- acţiunea medicamentului în diferitele stadii ale ciclului
biologic:
-animale nou-născut
-tinere
-adulte
-bătrâne
- aceleaşi stadii la om;
23
•Vă mulţumesc pentru
atenţie

•Sunteţi liberi

24