CURS 4

FARMACODINAMIE GENERALA
Cunoaşterea problemelor generale privind efectele medicamentelor, locul şi mecanismul lor de
acŃiune, are o importanŃă fundamentală pentru o terapeutică raŃională.
Activitatea biologică a medicamentelor presupune o interacŃiune iniŃială, de ordin chimic sau fizico-
chimic, cu moleculele componente ale materiei vii. Această acŃiune primară, la nivel molecular, declanşează
un complex de reacŃii, având drept rezultat efectul farmacologic global, răspunsul organismului la
medicamente.
InteracŃiunea la nivel molecular, de ordin fizico-chimic, biochimic, dintre moleculele de medicament
şi substratul reactiv al materiei vii - se numeşte acŃiune farmacodinamică.
Efectul farmacodinamic reprezintă rezultatul complexului de reacŃii declanşate în organism de
acŃiunea primară.
Un medicament nu creează funcŃii noi în organism, ci numai accelerează sau diminuă procesele şi
fenomenele fiziologice dereglate.
Medicamentul (farmaconul), acŃionând asupra unui sistem sau organ, nu va schimba caracterul
funcŃiilor acestuia, ci numai le va amplifica sau diminua.
Analizând acŃiunea farmacodinamică, putem descrie mai multe aspecte:
- sensul acŃiunii farmacodinamice
- potenŃa
- eficacitatea
- selectivitatea
- latenŃa
- timpul efectului maxim
- durata
- locul
- mecanismul de acŃiune
!. Sensul acŃiunii defineşte acŃiunile: stimulantă şi inhibitoare
a. AcŃiunea stimulantă poate rezulta fie prin creşterea tonusului funcŃional al unui organ, fie prin
deprimarea unei funcŃii antagoniste. De ex., creşterea ritmului contracŃiilor cardiace se poate realiza prin
stimulare cu adrenalină (acŃiune simpatomimetică) sau inhibare cu atropină (acŃiune
parasimpatomimetică).
b. AcŃiunea inhibitoare poate fi obŃinută printr-un efect deprimant direct (deprimarea SNC prin
anestezice), dar şi printr-o stimulare excesivă (excitarea SNC prin cofeină), care duce la epuizarea
rezervelor funcŃionale.
2. PotenŃa reprezintă capacitatea unei substanŃe de a avea activitate biologică. Cu cât efectele
biologice sunt mai intense, raportate la unitatea de greutate, cu atât potenŃa este mai mare. Din punct de
vedere terapeutic, potenŃa este cu atât mai mare cu cât doza activă va fi mai mică.
 Pentru compararea potenŃei farmaconilor se recurge la doze echiactive , care sunt dozele cu activitate
egală.
3. Eficacitatea reprezintă efectul maxim pe care-l poate produce un medicament. Poate fi definită şi
prin capacitatea unei substanŃe de a produce un efect biologic.
4. Selectivitatea este proprietatea unei substanŃe medicamentoase de a influenŃa un teritoriu cât mai
limitat în organism (de ex., dopamina - substanŃă inotrop pozitivă).
În general, nu există substanŃe medicamentoase cu un singur efect, majoritatea având un spectru de
acŃiune. De exemplu, morfina are acŃiune analgezică, suprimă febra şi sedează.
AcŃiunea predominantă asupra unei anumite structuri poate fi consecinŃa unei modificări
conformaŃionale : de permeabilitate membranară (a structurii respective), de reducere a concentraŃiei de
farmacon în Ńesutul respectiv (modificări ale unor transportori activi), sau datorită afinităŃii deosebite faŃă de
anumiŃi receptori existenŃi în acele structuri (modificări de activitate enzimatică).

Modificare conformaŃională a unei macromolecule receptoare (haşurat), inclusă în membrană, ca urmare a

acŃionării specifice de către farmacon (negru plin); consecutiv se deschide un canal membranar prin care trec
ionii, conform gradientului de concentraŃie

Raportul dintre dozele ce produc efectele dorite şi efectele adverse pentru un medicament se numeşte
indice terapeutic sau margine (limită) de siguranŃă.
În condiŃii clinice, indicele terapeutic (IT) este raportul dintre doza minimă toxică (DL50) şi doza

minimă eficace (DE50). IT = DL50 .

DE 50
Se doreşte ca indicele terapeutic sa fie mai mare decât 10 pentru a avea un interval destul de mare
DL1
între dozele toxice şi cele eficace. Formula standard a limitei de siguranŃă este: − 1x100 . De ex.(caz
DE 99
ipotetic), dacă 100 mg de medicament determină toxicitate de 1 % într-o populaŃie şi 10 mg din aceeaşi
substanŃă este eficientă în 99 % din cazuri, atunci limita de siguranŃă a medicamentului este: 100/10 -1 x 100
= 900. Ca atare, acea doză care este eficientă în proporŃie de 99 % trebuie mărită cu 900 % pentru a fi toxică
în proporŃie de 1 % în cadrul unei populaŃii.
Există şi medicamente cu indicele terapeutic mai mic decât 10, cum ar fi digitalicele cardiotonice,
care au indicele terapeutic aproximativ egal cu 2, sau acaprinul la care IT = 3.
De reŃinut : Un medicament poate să prezinte mai mulŃi indici terapeutici.
5. LatenŃa Este timpul scurs de la administrarea unui medicament până la apariŃia efectului.
 Aceasta depinde de calea de administrare, structura substanŃei, viteza de absorbŃie, transport,
difuziune, metabolizare (biotransformare) şi eliminare. Ea variază în funcŃie de căile de administrare : IV <
IP < IM < SC < PO.
6. Timpul efectului maxim reprezintă timpul scurs de la administrare până la atingerea intensităŃii
maxime a efectului. Contribuie la fixarea unor intervale corespunzătoare între prize.
7. Durata acŃiunii este condiŃionată de farmacocinetica medicamentului. Un parametru ce
caracterizează acest aspect este timpul de înjumătăŃire biologic.

(t1 − t 2) log ke
T1/2 =
log y1 − log y 2

- y1 = cantitatea de medicament la t1
- y2 = cantitatea de medicament la t2
Calcularea timpului de înjumătăŃire biologic permite o reglare raŃională a intervalului dintre prize.
Când se urmăreşte obŃinerea unei acŃiuni de durată se recurge la aşa numitele preparate retard.
8. Locul acŃiunii medicamentelor. AcŃiunea medicamentelor se poate evidenŃia la scara întregului
organism, dar şi la nivel celular şi molecular.
Unele substanŃe reacŃionează numai la anumiŃi componenŃi ai celulei – molecule cu structură
specifică sau complexe biochimice, cunoscute sub numele de receptori.
Aceşti farmacoreceptori constau din biomacromolecule proteice preformate, existente în organism şi
sintetizate de acesta sau se pot forma nişte aranjamente moleculare speciale în prezenŃa moleculelor de
medicament.
Tipuri de receptori, exemple:
- colinergici – activaŃi de muscarină M1, M2, M3, M4;
- nicotinici - activaŃi de nicotină
- adrenergici – α1, α2, β1, β2
- histaminergici – H1, H2
k1
M+R MR STIMUL EFECT
k2

M – medicament; k1 – constanta ritmului de asociere; k2 – constanta ritmului de disociere

R – receptor
MR- complexul medicament – receptor
În această reacŃie se disting două etape:
I. Prima etapă este de ordin farmacocinetic, în care farmaconul se leagă de receptor formând
complexul MR. Etapa este reversibilă
Proprietatea moleculelor de a se fixa pe receptori se numeşte afinitate.
II. A doua etapă este de ordin farmacodinamic când apare acŃiunea propriu-zisă.
 Se produce o modificare a receptorului cu apariŃia unui stimul iniŃial. Complexul MR determină
apariŃia unor reacŃii enzimatice în lanŃ (activitate intrinsecă) care duc la apariŃia efectului.
Activitatea intrinsecă este capacitatea unui medicament de a produce o modificare a receptorului ce
poate consta fie din deplasarea sarcinii electrice (cele două componente se atrag electrostatic, formându-se
legături între ionii cu sarcini contrare), fie în transfer de radicali (complexe coordinative, chelaŃi, prin
interacŃiunea cu ioni metalici – de ex., diureticele mercuriale, care se fixează în acest fel de enzimele tiolice
de la nivelul celulelor tubulare renale) care duc la apariŃia efectului.
Medicamentele care se fixează de receptori şi îi activează, provocând efecte specifice – mecanisme
amplificatoare (vezi figura de mai jos), sunt de tip AGONIST (figura A). Cele care se fixează de receptori
(fixare imperfectă), dar nu îi activează, sunt de tip ANTAGONIST (figura B).

Antagoniştii împiedică în mod specific fixarea agoniştilor de receptori, deci le împiedică efectul (de
ex., medetomidina este un agonist alfa2, iar atipamezolul este un antagonist alfa2-reacŃie antidot;).
Există şi o categorie intermediară de substanŃe care au afinitate, dar o activitate intrinsecă redusă într-
un anumit grad şi care se numesc AGONIŞTI PARłIALI, respectiv ANTAGONIŞTI PARłIALI
(morfina-agonist k şi agonist parŃial µ‚receptori opioizi-induce efecte: analgezic şi deprimant respirator, iar
antagonistul său parŃial este nalorfina-păstrează analgezia, dar produce un efect excitant respirator).
9. Mecanismele de acŃiune ale medicamentelor. Medicamentele pot acŃiona prin mecanisme diferite:
fizico – chimice şi biochimice.
A. Mecanismele fizico-chimice:
- fenomene de adsorbŃie;
- fenomene de osmoză (diuretice, purgative);
- fenomene de modificare a stării coloidale a proteinelor celulare (taninurile –astringente).
B. Mecanismele biochimice: la nivel celular, acŃiunea medicamentelor se poate exercita asupra
membranei sau în interiorul celulei.
Un posibil mecanism de acŃiune ar consta în modificarea polarităŃii membranelor celulare. În repaus
membrana este polarizată pozitiv pe partea externă şi negativ pe cea internă. PotenŃialul de repaus este de 90
de microvolŃi.
Stimularea activităŃii celulare se caracterizează printr-o depolarizare reversibilă a membranei, care se
realizează prin schimburi de ioni între cele două feŃe ale membranei (vezi figura de mai jos): prin influxul
ionilor de sodiu şi efluxul ionilor de potasiu. PotenŃialul de acŃiune este de 110 – 120 microvolŃi. ConsecinŃa
acestui fapt este transmiterea excitaŃiei.
Fenomenul de inhibiŃie a activităŃii celulare apare ca urmare a împiedicării depolarizării membranei,
fie printr-o hiperpolarizare. În cadrul hiperpolarizării, are loc un influx al ionilor de clor şi un eflux al ionilor
de potasiu.

Permeabilizarea membranelor prin medicamente, cu translocarea ionică consecutivă: A – depolarizarea şi

generarea potenŃialului postsinaptic excitator; B – hiperpolarizare, potenŃialul postsinaptic inhibitor.

Unele medicamente acŃionează brutal asupra membranelor celulare, pe care le alterează, împiedicând
funcŃiile fiziologice, chiar omorând celulele. Aşa se explică, de ex., efectul bactericid sau fungicid al unor
dezinfectante sau al unor antibiotice – polimixine, nistatină, amfotericină B.
Mecanismul de acŃiune prin modificarea canalelor ionice
AnumiŃi receptori situaŃi la nivel celular sunt în corelaŃie cu canalele membranare pentru ionii de
sodiu, potasiu, clor şi calciu. Activarea acestor receptori de către diverse medicamente determină
deschiderea acestor canale ionice cu translocare ionică şi deci cu modificarea potenŃialului electric
membranar (stimularea alfa – receptorilor de către noradrenalină care duce la deschiderea unor canale pentru
ionii de calciu; alte medicamente pot bloca total sau parŃial transportul ionic transmembranar al acestor
cationi).
Se cunosc substanŃe care deprimă transportul transmembranar al ionilor de calciu, care sunt
blocante ale canalelor de calciu (verapamil, nifedipin - diuretice antihipertensive), blocante ale canalelor de
sodiu (anestezice locale), blocante ale canalelor de potasiu (triamteren şi amilorid – diuretice de ansă).
Canalele ionice pentru ionii de calciu sunt canale voltaj – dependente şi canale agonist – dependente.
Canalele voltaj – dependente se deschid sub acŃiunea variaŃiilor de potenŃial electric membranar, în timp ce
canalele agonist – dependente se deschid sub influenŃa unor agonişti de canale; sunt de natură proteică şi cu
specificaŃii pentru anumiŃi ioni.
 O altă influenŃă a medicamentelor se referă la sistemul de „MESAGERI SECUNZI” la nivel
celular. Există o serie de substanŃe endogene regulatoare, dar şi medicamente agoniste care acŃionează pe
receptorii specifici şi sunt considerate „mesageri primi” în transmiterea informaŃiei către celule.
Sunt şi medicamente care declanşează o acŃiune prin intermediul unor sisteme intermediare -
„mesageri secunzi” – care aparŃin economiei metabolice celulare.
Mesager secundar este calciul – universal - implicat în reglementarea tuturor fenomenelor de
activitate celulară.
Fenomenul de depolarizare determină deschiderea canalelor membranare pentru ionii de calciu – aşa
numitele canale lente – cu mărirea influxului şi a concentraŃiei acestor ioni în citoplasmă. Ionul de calciu
poate proveni şi din organitele celulare; reticulul endoplasmatic, reticulul sarcoplasmic.
Creşterea concentraŃiei de ioni de calciu la nivel intracelular, ca urmare a depolarizării voltaj –
dependente, se produce în reacŃiile celulare de scurtă durată: în procesul de eliberare a unor mediatori
chimici din terminaŃiile nervoase, contracŃia muşchilor striaŃi şi contracŃia miocardului.
Creşterea concentraŃiei de ioni de calciu în citoplasmă este detectată de un complex proteic numit
troponină, care este de fapt un receptor proteic pentru ionii de calciu şi care favorizează formarea
complexului actină – miozină ce generează răspunsul contractil. Ionii de calciu activează de asemenea ATP-
aza miofibrilară, care prin desfăşurarea ATP-ului furnizează energia necesară contracŃiilor.
Blocantele ionilor de calciu (verapamilul) vor împiedica pătrunderea ionilor de calciu în celulă
producând deprimarea contractilităŃii miocardului.
În reacŃiile celulare de lungă durată ( de ex., secreŃia de aldosteron sub influenŃa angiotensinei,
secreŃia de insulină indusă de glucoză, contracŃia muşchilor netezi traheali, vasoconstricŃia noradrenalinică),
intervenŃia mesagerului calcic este comandată de activarea unor receptori membranari specifici şi nu de
depolarizare – este o intervenŃie agonist- dependentă.
Între complexul substanŃă agonistă – receptor membranar şi mesagerul calcic se interpune un sistem
traducător fosfatidilinozitidic.
AcŃionarea receptorilor este urmată de hidroliza unor inozitolfosfolipide membranare, cu desfacerea
în inozitol fosfat (IP3) şi diacilglicerol. IP3 (Inozitolul 1-4-5-fosfat) stimulează eliberarea de calciu din
depozitul celular, deci creşterea concentraŃiei ionilor de calciu în celule determină activarea unor protein-
kinaze dependente de – calmodulină.
 Sistemul mesager calcic (schematic)
Protein-kinazele continuă fosforilarea altor proteine, responsabile de susŃinerea răspunsului celular în
timp.
Un alt mesager secund important este reprezentat de adenilatul ciclic (adenozin-31-51-monofosfat
ciclic sau AMPc).

Sistemul mesager al AMPc (schematic)

Un mare număr de substanŃe endogene regulatoare, dar şi de medicamente, acŃionează asupra unor
receptori membranari, iar acŃionarea acestor receptori specifici provoacă stimularea sau inhibarea adenilat
ciclazei membranare, enzimă care transformă ATP-ul în AMPc. De ex., adrenalina, prin acŃiunea asupra
receptorilor beta-adrenergici în calitate de agonist, activează energetic adenilciclaza, care stimulează
transferul moleculelor de ATP în AMPc. AMPc sub acŃiunea fosfodiesterazei (prin fosforilare) se
metabolizează în AMP. Dar acest AMPc activează şi inhibă şi el o serie de enzime:
- activează glicogenfosforilaza şi inhibă glicogensintetaza hepatică , cu sporirea
glicogenolizei în ficat şi tendinŃa la hiperglicemie;
- activează trigliceridlipaza tisulară, cu creşterea consecutivă a acizilor graşi în sânge.
 ReacŃiile enzimatice în lanŃ declanşate de stimularea adenilat ciclazei prin catecolamine, ca urmare a
acŃionării receptorilor beta-adrenergici; se formează AMPc, care comandă creşterea glicogenezei şi lipolizei

Între sistemul mesager calcic şi cel al AMPc –ului există interrelaŃii complexe, de ordin biochimic cu
conservarea reciprocă a stimulenŃilor sau inhibitorilor.
Alte mecanisme de acŃiune - urmează cascada de reacŃii metabolice pornind de la fosfolipide
membranare trecând la eicosanoide (derivaŃi ai acizilor graşi esenŃiali-prostaglandine, prostacicline etc), apoi
la leucotriene (LTB4 etc) şi pe urmă urmând calea farmacologică specială.

FACTORII CARE INFLUENłEAZĂ ACłIUNEA MEDICAMENTELOR

Efectele medicamentelor asupra organismului sănătos sau bolnav rezultă din interferenŃa la un
moment dat a unor factori multipli, complecşi. Aceşti factori pot influenŃa diverse caracteristici ale acŃiunilor
farmacodinamice (sens, durată, potenŃă etc).
Pentru simplificare, se clasifică în trei categorii:
I. Factori care depind de medicament:
- proporŃia farmaceutică
- doza
II. Factori care depind de organism: specie, rasă, vârstă, sex, nivelul de activitate (gradul de
stress) etc.
III. Factori externi (de mediu): temperatura mediului, altitudine, lumină.
Clasificarea este pur didactică, deoarece, în realitate, când se apreciază acŃiunea unui medicament, toŃi
aceşti factori trebuie consideraŃi ca acŃiune simultană, cu pondere diferită pentru a obŃine o apreciere justă,
conform cu realitatea.
I. Factori care depind de medicament
Structura chimică este un factor foarte important, hotărâtor pentru proporŃia farmaceutică. Această
proporŃie farmaceutică influenŃată de structura chimică trebuie privită la ora actuală din două puncte de
vedere:
- cel clasic care se referă la relaŃia structură chimică – acŃiune farmacodinamică;
- cel modern care se referă la aspectul structurii chimice- însuşiri farmacocinetice.
 Proprietatea farmacologică a medicamentului poate fi influenŃată de:
- structura spaŃială a moleculelor
- natura legăturilor dintre atomi
- forma moleculelor
- mărimea moleculelor
- repartizarea densităŃii electronice
La o structură chimică se distinge nucleul (suportul) care conferă afinitate pentru locurile respective
şi o serie de grupări funcŃionale care conferă reactivări specifice. Ele pot afecta caracterul polar al
medicamentului, adică comportarea farmacocinetică şi farmacodinamică.
Doza reprezintă cantitatea de medicament, folosită la o administrare, care produce un efect
farmacodinamic.
Din punct de vedere al intensităŃii efectului se disting trei tipuri de doze:
- doză eficace (DE) – doza terapeutică – care produce efectul farmacodinamic util, eficient:
- doză toxică (DT) – care determină apariŃia fenomenelor toxice;
- Doză letală (DL) – care produce moartea animalului.
CantităŃile de medicament se pot prescrie pentru o singură administrare (pro dosis), pentru 24 de ore
(pro die) sau pentru întreg tratamentul (pro cura), iar exprimarea dozelor se face de regulă în miligrame sau
grame (mai rar). Calculul dozei se efectuează cel mai corect pe kg greutate vie, Ńinând cont de specie, sex,
vârstă, rasă, stare fiziologică şi individualitate.
Pentru unele medicamente (de ex., chimioterapice, sulfamide, antibiotice etc- medicamente epurate
lent) se foloseşte iniŃial doza de atac (care este mai mare), urmată de doza de întreŃinere pe toată durata
tratamentului.
Prin doza de atac se înŃelege doza masivă administrată la începutul unui tratament cu scopul de a
crea concentraŃia sigur inhibantă a metabolismului bacterian.
De reŃinut. łinând seama de doza utilă , eficace , medicamentele se pot împărŃi în trei grupe:
- medicamente slab active, cu potenŃă slabă (doza se calculează în grame/animal);
- medicamente active, cu potenŃă medie (doza se calculează în miligrame/kilocorp);
- medicamente puternic active, cu potenŃă mare (doza se calculează în micrograme/kilocorp).