ESTUDIO COMPARATIVO DE lA ABSORCiÓN ORAL DE FÁRMACOS EN lAS

PRiNCIPALES ESPECIES DE ANIMALES

En ocasiones, el médico veterinario observará que los medicamentos que administró

produjeron resultados distintos a los esperados o no provocaron una respuesta orgánica.
Para el médico veterinario este es un factor determinante en su profesión, por lo que debe
conocer a fondo la farmacología de los medicamentos para cada especie.

Un ejemplo de esto lo constituye la estreptomicina, que no se debe administrar por vía

oral en los herbívoros ya que produce un deSequilibrio bacteriano severo; y en carnívoros
y omnívoros produce deficiencia de vitamina K cuando se administra por un tiempo
prolongado (Ruiz, 2001).

Así, los estudios de biodisponibílidad realizados en seres humanos y en perros, no

pueden utilizarse para predecir la velocidad y el grado de absorción de los medicamentos
en las vías gastrointestinales de los rumiantes; las considerables diferencias por la
disposición anatómica y fisiología digestiva entre los carnívoros y herbívoros, y, de estos
últimos, entre los equinos y los rumiantes, hace inadecuado extrapolar la información
sobre la absorción de los medicamentos administrados por vía oral de una especie a otra.

Con el propósito de entender mejor los factores que influencian en la biodisponibilidad de

los fármacos administrados por vía oral entre las diferentes especies de animales (entre
ellas el hombre), a continuación se tratarán algunas generalidades:

1. ABSORCiÓN DE FÁRMACOS

La absorción por gradientes de concentración (absorción pasiva o no iónica) es fa más

importante y común en farmacología porque la mayor parte de los fármacos actuales Sé
absorben mediante este proceso (Fig.1). Los medicamentos o compuestos orgánicos son
casi sin excepción bases o ácidos débiles (electrolitos), esto significa que cuando están
en solución, sólo se disocian en pequena proporción (Sumano y Ocampo, 1991).

A.D: Poca ionización en me-cllo ácido

B.D: Poca ionización en medio básico

Figura 1. Disociación de fánnacos (Booth y Mc Dona1d, 1988).

ASí, desde el punto de vista farmacológico resulta interesante observar cómo el pH
mOdifica el pKa de un fármaco: un ácido se disocia poco en medio ácido yse disocia más
en medio alcalino; y una base se disocia poco en medio alcalino y se disocia más en
medio ácido.

El conocimiento integral del grado de disociación de los medicamentos resulta útil si se

toma en cuenta que sólo el fármaco no disociado (no ionizado) podrá atravesar las
barreras lípoides del organismo. De ésta manera, si se administra un fármaco de reacción
ácida por vía oral a un paciente, el pH del estómago determinará el grado de disociación y
por lo tanto su velocidad y grado de absorción, ya que existe una diferencia marcada
entre el pH del estómago y el de la sangre.

Aunque en el organismo no se alcanza el equilibrio, se considera un equilibrio hipotético,

en el cual se puede calcular la cantidad de fármaco presente en ambos compartimentos
(estómago vs plasma) (Sumano y Ocampo, 1991). Ejemplificando:

111 Paciente: Caballo

5' fármaco: ,A,spirina (,A.• D), Pka:3.0. dosis:2.5g/total
Via administración: Oral: pH estómago:4.3 y pH
sangre:7.3
Concentración hipotética en el equilibrio:
Fótll1uia de Hendet$on-Ha$selbach para acidos:

pKa =pHt 109 Farmaco nodlsociado(M)

FármacD disociado (1)

Entonces se tiene: 24,87 mg en estómago al equilibrio y2475,13 mg en sangre

al equilibriO"

1.2. FORMAS FARMACEÚTICAS y FASES PARA LOGRAR LA ABSORCiÓN

La vía oral es la forma de administración más utilizada tanto para lograr un efecto local
como para obtener un efecto sistémico. Aunque estén disponibles algunas soluciones
orales, acuosas o elixires, y suspensiones, la mayoría de las formas de administración
oral son sólidas e incluyen las tabletas, los bolos para grandes animales, las grageas, las
cápSUlas y una gran variedad de sustancias especiales de liberación lenta para rumiantes
(Fig.2) (Riegelman y Rowland, 1975).

Preparados
Tabletas forma SÓ1icJ;;;¡

Figura 2. Preparaciones para administración bucal (Isowman y Rand, 1984)

Antes de entrar en la circulación general, un fármaco administrado como forma de
administración sólida debe pasar por tres fases: liberación a partir de la forma de
administración, transporte a través de la balTera mucosa gastrointestinal y paso a través
del hígado (Riegelman y Rowland, 1975).

La disolución es el estadio limitante e la velocidad que determina la liberación del fármaco

a partir de una forma de administración sólida y, frecuentemente, controla la velocidad de
absorción del fármaco. Los procesos de disolución pueden aumentarse administrando el
fármaco en forma de sales (fenitoina sódica, clorhidrato de propranolol), o disminuyendo
el tamaño de la partícula con una técnica llamada· micronización (griseofulvina,
espironolactona).

Después de su liberación, el fármaco en solución debe ser estable en el ambiente que lo

rodea en el estómago (retículo-rumen) e intestino delgado y debe ser suficientemente
soluble en Hpidos para distribuirse a través de la barrera mucosa para entrar en la sangre
venosa portal hepática. Un fármaco que es estable (que no se inactiva química ni
enzimáticamente), y soluble en los lípidos, se absorberá bien. La penicilina V potásica,
que es una sal del análogo fenoximetil de la penicilina G, es más estable en un medio
ácido que esta última; por lo tanto, una gran fracción de la dosis se absorbe.

En pequeños animales, la amoxicilina tiene una disponibilidad general mucho mayor (60~
70%) que la ampicilina (20-40%). Para aumentar la disponibilidad de la ampicilina Sé
desarrolló el pre-fármaco hetacilina (que se hidroliza rápidamente a ampicilina en la
corriente sanguínea). La cefalexina es una cefalosporina estable en medio ácido que en
contraste. con la cefalotina, se absorbe bien por el tracto GI. Este antibiótico está
disponible en forma de monohidrato en algunos preparados para administración oral. La
eritromicina, administrada como un estolato éster acido-resistente se absorbe bien por el
intestino delgado. Existen preparaciones de todas las tetraciclinas para vía oral, la
mayoría de ellas como clorhidrato (Riegelman y Rowland, 1975).

Estos antibióticos se absorben adecuadamente aunque de forma incompleta y, por su

tendencia a causar trastornos GI, no deben darse a los animales en ayunas. La leche o
los productos lácteos y los antiácidos, sin embargo, disminuyen la absorción de las
tetraciclinas. Esta interacción puede atribuirse a la quelación o a un aumento en el pH
gástrico. Las sulfamidas para uso general (sulfametacina, sulfadiacina y suIfadoxina , que
se combinan con el trimetoprin) se absorben bien, mientras que la sulfamida de uso
intestinal succinilsulfatiazol se absorbe escasamente. Los antibióticos aminoglicósidos
(neomicina, estreptomicina, kanamicina, gentamicina), a causa de su baja solubilidad en
los lípidos son escasamente absorbidos por el tracto GI. Como consecuencia, la
administración de estos antibióticos polares por vía oral no debe tomarse en
consideración en el tratamiento de infecciones generales y del trato urinario. Están
disponibles en preparaciones para inyectar parenteralmente por vía 1M (Riegelman y
Rowland, 1975).

2. CLASIFICACiÓN DE LOS ANIMALES 'DOMÉSTICOS

Los animales domésticos pueden clasificarse en base a su dieta habitual en especies

herbívoras, carnívoras y omnívoras. Los carnívoros (caninos y felinos), son monogástricos
y, poseen un colon relativamente simple pero tienen un intestino delgado bien
desarrollado, lo cual es consistente con una dieta baja en fibra, pero rica en grasas y
proteínas.

Los omnívoros, entre ellos los porcinos son especies monogástricas y, poseen un
intestino delgado bien desarrollado, pero es más complejo en su parte baja para
compensar su dieta más diversa, está suficientemente diferenciado para permitir la
fermentación de la fibra de la dieta.

Los equinos, ovinos y bovinos, son especies herbívoras estrictas, pero sus similitudes en
la dieta no explican las diferencias anatómicas estructurales en el sistema gastrointestinat
El caballo es un fermentador con su intestino grueso, y su intestino delgado tiene una
capacidad relativamente pequeña a la del grueso. La fermentación que produce proteínas,
vitaminas y ácidos grasos volátiles, ocurre primariamente en el intestino grueso, donde
únicamente los ácidos grasos volátiles ricos en energía son eficientemente absorbidos.
Debido a la pobre absorción de otros nutrientes producidos en el intestino grueso, los
equinos necesitan consumir alimento cerca de 18 horas al día para suplir sus
requerimientos nutriciona!es.

los rumiantes, como los bovinos, las ovejas y las cabras, son poligástricos y son
fermentadores con el tercer compartimiento preestomacal (rumen), y la eficiencia de la
absorción de nutrientes es marcadamente mejor que la del caballo, por lo que los
rumiantes únicamente se alimentan durante 6-8 horas por día. El intestino grueso del
ovino es aproximadamente unas 27 veces la longitud del cuerpo y tiene un buen
desarrollo con relación al intestino grueso. Estos arreglos son consistentes con la gran
cantidad de digestión bacteriana y el volumen del material líquido y sólido asociado con el
estómago de los rumiantes (Martínez et al, 2002).

2.1 EPITELIO GÁSTRICO

El epitelio gástrico de las especies mamíferas está compuesto típicamente de cuatro

regiones diferentes: estratificado escamoso, cardial, glandular (ó fúndica) y la región
pilórica. Una diferencia fundamental en la anatomía gástrica entre las especies, es la
proporción relativa de cada una de estas regiones con respecto a las otras. Cada región
tiene una función fisiológica específica: la escamosa estratificada es físicamente fuerte y
resistente a la abrasión de los alimentos; la función de la región cardial está asociada con
la producción de moco y bicarbonato; las secreciones de la región propiamente gástrica,
junto con otras sustancias como pepsinógeno y ácido clorhídrico. Finalmente, la región
pilórica secreta gastrina y pepsinógeno.

Para ilustrar las similitudes y diferencias en la distribución de las diferentes regiones del
estómago, se considera que las cantidades relativas de las regiones escamosa
estratificada y cardial, es similar en humanos y perros, pero tiende a ser mucho más
grande en los omnívoros. En los animales con dietas groseras, incluso puede llegar a
cornificarse el epitelio escamoso estratificado. En las demás especies, es una franja muy
estrecha.

La región fúndica es muy importante en el perro (más de la mitad). En el caballo es un

tercio y es amplia en rumiantes y pequeña en el cerdo.
La región pilórica está bastante desarrollada en camívoros; es pequeña en equinos,
rumiantes y porcinos. Tiene glándulas donde predominan células mucosas (Martínez et al,
2002).

Considerando las anteriores generalidades, entonces es posible describir los factores que
influencian la biodisponibilidad de los fármacos administrados oralmente a las diferentes
especies:

3. FACTORES QUE DETERMINAN LA ABSORCiÓN DE FÁRMACOS ADMINISTRADOS VíA

ORAL

3.1 TIEMPO DE TRÁNSITO GAS'rROINTESTINAL: La velocidad del vaciamiento gástrico es

el factor fisiológico más importante que controla la velocidad de la absorción del fármaco,
puesto que el intestino delgado es el principal lugar de absorción. Esta velocidad depende
del volumen, la viscosidad y los constituyentes del contenido (por ejemplo, la presencia de
grasa en el contenido gástrico, disminuye la velocidad del vaCiamiento), así como de la
actividad física, la posición del cuerpo y el fármaco de que se trate.

El tiempo de tránsito gastrointestinal tiene influencia en la aparición sistémica de fármaco

si éste es rápidamente disuelto. Las diferencias de los tiempos de tránsito gastrointestinal
entre las especies (Tabla 1), son aún más complicadas por la diferencia adicional en la
residencia gástrica de los fluidos vs la materia sólida; las diferencias son más
pronunciadas en algunas especies, por ejemplo en los rumiantes (Stevens et al, 1995).

Tabl.a 1. Promedio en horas de retención GI de fluido y mate!ia sólida (Martínez et al, 2002)
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Un tránsito lento de partículas grandes y pequeñas está asociado con las condiciones en
el estado prandial (animal ayunado y alimentado) (Chandler et al, 1997; Sparkes et af,
1997). La Fig.3 ilustra la diferencia en la velocidad del vaciado gástriCO en grupos de
gatos sometidos a estado de ayuno y alimentación, a los que se les administra oralmente
partículas de 1,5 mm y 5 mm. Es posible observar la relación directamente proporcional
entre la velocidad de vaciado gástrico, las partículas de menor tamaño, y el estado de
ayuno.
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Figura 3. Relación entre el tamaño de partícula, el estado prandial y el tiempo de vaciado gástrico
en gatos (Chandler et al, 1997; Sparkes et al, 1997).

Cuando se compara el vaciamiento gástrico (en estado de ayuno) entre varias especies
(Tabla 2), se ve que el orden de vaciamiento gástrico es Perros>Humanos>Minicerdos
(Aoyagi et al, 1992). Estas diferencias fueron observadas con tabletas (diámetro 6 mm) y
gránulos (0,1 mm); las tabletas fueron vaciadas más rápidamente que los gránulos en
perros, pero a una velocidad similar en humanos. En contraste, los gránulos tienden a
vaciarse a una velocidad ligeramente mayor que las tabletas en cerdos, se sugiere qúe
esto es por la insuficiencia ínter-digestiva de la fuerza contráctil de los cerdos (Davis et al,
2001).

Tabla 2. Velocidad de vaciamiento de acuerdo a la forma de dosificación (Aoyagi et al, 1992).

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La presencia de alimento en el tracto gastrointestínal especialmente de las especies

monogástricas constituye un factor determinante (Tabla 3); no sólo puede reducir la
velocidad de la absorción, sino que además puede disminuir la cantidad de fármaco
absorbido, secundario a la formación de quelatos o complejos con los compuestos de los
alimentos, como sucede con ciertos antibióticos como las tetraciclinas y la lincomicina. En
contraste, algunos medicamentos como griseofulvina, eritromicina y nitrofurantoina,
pueden aumentar notablemente la biodisponibilidad en presencia de alimentos (Ruiz,
2001).
 Tabla 3. Influencia de los alimentos sobre la absorción oral de los fármacos (Florez. 1998).

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3.2 VOLUMEN DEL FLUIDO: la secreción y absorción diaria de fluidos como la secreción
gástrica, pancreática, biliar, ileocecal; son marcadamente diferentes entre las especies
domésticas (Tabla 4), debido a las diferencias en los volúmenes gástrico e intestinal
(Tablas 5 y 6) (Swenson, 1984; Dellman, 1976).

Tabla 4. Diferencias entre especies de la secreción y absorción diaria de fluidos (Stevens. C.

1995),
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Tabla 5, Comparación por especie de capacidad estomacal y pH (Sisson et al, 1982; Swenson, 1984).
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 Tabla 6. Diferencias del tracto gastrointestinal interespecies (Kararli, 1995; Swenson. 1984;

DeJlman 1976).

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*Longitud total intestinos.

3.3 ÁREA DE LA SUPERFICIE DE LA MUCOSA (SUPERFICIE DE ABSORCIÓN): La mucosa

del intestino delgado está adaptada para la absorción, y es la principal región del tubo
digestivo para la absorción de fármacos administrados por vía bucal. El área de
absorción, considerando las microvellosidades es de unos 200 m2 y el riego sanguíneo en
los vasos de la submucosa corresponde al 10% del gasto cardíaco. El área de absorción
del estómago sólo es una pequeña fracción de la del intestino delgado; en consecuencia,
incluso cuando las propiedades de un fármaco favorecieran la absorción gástrica sobre la
intestinal por unidad de área, una gran proporción de la dosis ingerida puede ser
absorbida en el intestino delgado (Isowman y Rand, 1984),

3.4 pH GASTROINTESTINAL: La absorción se favorece cuando los fármacos que se

ingieren son liposolubles; casi todos los fármacos ácidos serán absorbidos eficientemente
de la mucosa gástrica y los fármacos alcalinos se ionizarán menos en el intestino, donde
se absorberán mejor (Tabla 7) (Schanker et al, 1957).

Tabla 7. Efecto del pH del contenido gástrico sobre la absorción de fármacos en estómago de rata
con píloro ligado
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Figura 4. Diferencias entre las especies del pH gastrointestinal

El pH del contenido gástrico es generalmente más alto en el caballo (pH 5,5) que en el
perro y en el cerdo (normalmente rango de pH de 3,4) (Fig.4). Debido a la alta variabilidad
del pH del contenido gástrico del equino (pH 1,3 a 6,8), y a una dieta altamente fibrosa, la
absorción de los fármacos puede ser pobre en la mayoría del intestino delgado;
consecuentemente una gran fracción de la absorción de fármacos en caballos puede
ocurrir en el intestino grueso. Además, dos características únicas del tracto
gastrointestinal del equino son la falta de vesícula biliar y la incapacidad para vornitar
(Baggot y Brown, 1998).

La característica principal de la fisiología digestiva en los rumiantes es que la

fermentación tiene lugar continuamente en el retículo-rumen; el contenido del rumen varía
de consistencia fluida a semisólida y la reacción se mantiene normalmente dentro de un
rango relativamente estrecho (pH 5,5 a 6,5) a pesar de las altas concentraciones de
ácidos grasos volátiles producidos, esto se acompaña de sustancias tampones de saliva
alcalina (pH 8,0 a 8,4). A pesar de la naturaleza escamosa estratificada del epitelio, se ha
demostrado que el rumen tiene una considerable capacidad de absorción; sin embargo,
debido al gran volumen del líquidO ruminal, un fármaco sólo puede alcanzar en éste
órgano una baja concentración tanto en solución como en forma sólida; esto puede
disminuir la velocidad pero no necesariamente el grado de absorción. Las formas
liposolubles no ionizadas de ácidos orgánicos débiles, se absorberán bien en el rumen. La
adrninistración por vía oral de antibióticos, puede suprimir la actividad de la microflora
ruminal, alterándose la digestión de carbohidratos (Sumano y Ocampo, 1991).

3.5 COMPOSICiÓN DE LAS SALES BILIARES: La solubilización de fármacos lipofílicos es

una etapa crítica en el aseguramiento de su biodisponibilidad. Este proceso de solubilidad
es altamente dependiente de la presencia y naturaleza de las sales biliares contenidas en
los fluidos intestinales. Sin embargo, las marcadas diferencias entre las especies en el
flujO promedio de bilis y su composición (Tabla 8), puede afectar significativamente la
naturaleza de su proceso de solubilización (Ríviere, 1999; Erhlinger, 1987).

Las ratas y los caballos no tienen vesícula biliar, pero los dos sintetizan sales biliares y la
bilis entra al intestino más o menos continuamente (Berselmeider, 1999).
 Tabla 8. Promedio de flujo biliar de varias especies animales Riviere, 1999; Erhlinger. 1987).

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4. DESTINO DE LOS FÁRMACOS DESPUÉS DE SU ABSORCIÓN EN EL TUBO DIGESTIVO

4.1 Metabolismo hepático: El efecto de primer paso está dado por la pérdida de fármaco
del torrente sanguíneo a su paso por el hígado; ya que los fármacos absorbidos en el tubo
digestivo que pasan al torrente sanguíneo son transportados primero por los hepatocitos o
las células de Kupffer (Tabla 9).

4.2 Derivación entero-hepática: Consiste en un ciclo en el que el fármaco que se

secreta con la bilis pasa nuevamente al intestino delgado y puede reabsorberse y ser
secuestrado otra vez por los hepatocitos a su paso por la circulación porta, para
eliminarse una vez más por la bilis; ejemplos de éste proceso lo constituyen la
fenolftaleína, el cloranfenicol y el estilbestrol (Fig.5) (Isowman y Rand, 1984).

Figura 5. Paso de fármacos del tubo digestivo al torrente sanguíneo (Isowman y Rand, 1984).
de las cápsulas en el tracto gastrointestinal y las peculiaridades anatómicas de las
especies (Fig.7) (Lloyd y Westfall, 1972).

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Figura 7. Diferencias entre especies en la absorción de salicilato sódico administrado oralmente

(Davis y Westfall, 1972).

La concentración plasmática máxima de salicilato ocurrió en perros y cerdos

aproximadamente una hora después de la administración; estos datos se comparan
favorablemente con los reportados en sujetos humanos. (Levy et aL, 1965).

Los caballos son animales monogástricos, pero bajo las condiciones normales de
alimentación, el estómago nunca está vacío, y la reacción ha sido observada a pH desde
1,13 hasta 6,8 (Dukes, 1955).

La reacción normal de rumen, está cerca a la neutralidad; con el uso de técnicas in Vitro e
in vivo, se reportó que a pH 6 a 7 el salicilato se mueve muy lentamente dentro del epiteliO
ruminal (Jenkins, 1969). Este factor, junto con la rápida depuración el fármaco del plasma
de estas especies, pOdría explicar la bajísima concentración plasmática observada en
cabras después de la administración oral de salicilato.

Los presentes datos indican el error de la extrapolación de regímenes e dosis de una

especie otra, como se hacía en el pasado, en el tratamiento de animales domésticos.
Se observó en conclusión, que el metabolismo realizado por el cerdo, es similar al
observado en el hombre. Esto sugiere que estudios de otros fármacos en cerdos pueden
predecir valores de fármacos en humanos.
 Tabla 9. Algunos fármacos que sufren eliminación presistémica en el perro cuando se administran
por via oral
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5. VARIACIONES ENTRE ESPECIES DE LA BIODISPONIBILlDAD: CASOS DE ESTUDIO

Es lógico que existan grandes variaciones en la biodisponibilidad de los fármacos para

administración oral, particularmente entre las especies monogástricas y los rumiantes.
Cuando se administra oralmente cápsulas de cloranfenicol a la misma dosis (22 mg/kg) a
caballos, cabras, cerdos, perros y gatos, las áreas bajo la curva de la concentración
plasmática contra el tiempo varían ampliamente (Fig.6). Basándose en las áreas relativas,
la absorción de cloranfenicol es mayor en los gatos y disminuye por este orden: gatos,
perros y cerdos (áreas aproximadamente iguales) caballos y cabras. En las cabras,
debido a la microflora del rumen, el antibiótico se inactiva rápidamente por reducción del
grupo nitro aromático a una arilamina (Theodorides et aL, 1968; De Corte-Saeten y
Debackere, 1978); consecuentemente el cloranfenicol ni siquiera se encuentra disponible
para la absorción.

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Figura 6. Curso temporal de las concentraciones de cloranfenicol en el plasma de los animales

domésticos después de la administración oral de cloranfenicol (22 mg/kg) en cápsulas. No se
puede detectar el fármaco en el plasma de las cabras. Cada punto representa la concentración
media del fármaco determinada en 4 gatos o perros y 8 cerdos, caballos o cabras (Davis et al,
1972).

Las variaciones entre especies se hacen evidentes en un estudio comparativo de la

absorción del salicilato (pKa 3,0) en el que el salicilato sódico contenido en cápsulas de
gelatina se administró oralmente a tres niveles de dosis (185; 50 Y 133 mg/kg) a perros,
cerdos, caballos y cabras (Davis y Westfall, 1972). Este estudio reveló importantes
diferencias entre las especies; el salicilato sódico fue prontamente absorbido desde el
tracto digestivo de los cerdos y los perros; probablemente dos factores fueron
determinantes en las diferencias observadas en la absorción: la velocidad de disolución

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