Curs 3,4

Capitolul 2. FARMACOCINETICA GENERALĂ

Farmacocinetica este acea parte a farmacologiei care studiaza procesele de baza

ale cineticii medicamentelor si etapele prin intermediul carora se realizeaza circulatia
acestora in organism, respectiv absorbtia, distributia, biotransformarea si eliminarea
medicamentelor din organism.

2.1. Procese de bază ale cineticii medicamentelor

Procesele de baza ale cineticii medicamentelor, care intervin în diverse etape ale
circulaţiei acestora în organism sunt:
- trecerea prin membrane (taversarea membranelor);
- legarea de proteine;
- transformarea medicamentelor prin metabolizare;

2.1.1. T r a v e r s a r e a m e m b r a n e l o r

Din punct de vedere farmacocinetic organismele superioare sunt văzute ca un

sistem multicompartimental în care traseul prin care medicamentul circula, actioneaza si
se transforma este separat prin intermediul membranelor biologice. Traversarea
membranelor este fenomenul esential al intregului ciclu farmacocinetic.
Structura fundamentala membranara a celulelor consta dintr-un strat bimolecular de
fosfolipide orientate perpendicular pe planul membranei, cu capatul polar orientat catre
cele doua suprafete si cu lanturile hidrocarbonate spre interior. Componenţa predominantă
lipidică este hotărâtoare pentru proprietăţile fizico-chimice ale membranelor vii şi explică
permeabilitatea lor pentru moleculele lipofile. In stratul bimolecular fosfolipidic sunt
inglobate macromoleculele proteice globulare si glicoproteine. Acestea formeaza sau
marginesc canale apoase, pori, care reprezintă adevărate porţi de legătură directă între
mediul extern şi cel intern al celulei. Pereţii interni ai porilor au sarcini electrice (+) date de
grupele aminice şi (-) date de grupele carboxilice şi hidroxilice ale aminoacizilor din
structura proteinelor, ceea ce explică selectivitatea membranelor celulare la trecerea
anumitor substanţe.
Deşi asemanatoare ca organizare generala, membranele biologice se deosebesc
prin grosime, densitate, compozitie, ceea ce explica unele particularitati de absorbtie,
difuzie tisulara si eliminare.
Propietatile fizico-chimice ale medicamentelor, esentiale pentru procesul de trecere
prin membrane sunt:
- dimensiunea moleculei,
- solubilitatea
- coeficientul de partitie
- gradul de ionizare.
În funcţie de proprietăţile sus-menţionate, medicamentele pot traversa membranele
biologice prin următoarele mecanisme:
- filtrare sau penetrare
 - difuziune simplă (pasivă)
- transport specializat (activ)
Filtrarea sau penetrarea implică trecerea medicamentului prin pori sau prin alte
discontinuităţi ale membranei lipidice umplute cu apă. Prin urmare, prima condiţie pentru
traversarea membranei prin acest mecanism este ca substanţa să fie hidrosolubulă.
Pentru că diametrul porilor membranelor celulare este mic (cca 0,8 nm), prin aceşti pori nu
pot trece decât moleculele hidrosolubile mici (sub 100A), ceea ce pentru medicamente
constituie o situatie de exceptie. Situaţia este diferită în cazul majorităţii capilarelor, care
având diametrul mai mare (6-8 nm), pot fi traversate de molecule mari, factorul limitativ în
acest caz fiind reprezentat de legarea substanţei medicamentoase de proteine,
macromolecule care în mod obişnuit nu trec prin porii capilari.
Difuziunea simplă (pasivă), proporţională cu gradientul de concentratie, este
mecanismul ce permite traversarea fazei lipidice a membranelor de către medicamente.
Difuziunea simplă este un proces fizic, pasiv. Prima condiţie pentru traversarea
membranei celulare prin acest mecanism este ca substanţa să fie liposolubilă, respectiv să
aibă un coeficient de partiţie grasimi-apă mare. Coeficientul de partitie intre grasimi si apa
rezulta din solubilitatea relativă a medicamentelor intre doua faze nemiscibile: o grasime
nepolara (ulei de măsline) sau un solvent organic (heptan, octanol), reprezentand
membrana si o solutie apoasa tampon (obisnuit la pH=7,4), reprezentand plasma.
Corficientul de partiţie poate fi considerat ca masura a afinitatii relative a substantei
medicamentoase fata de faza lipidica si faza apoasa. Pentru stabilirea coeficientului de
partiţie grăsimi-apă a fost folosit iniţial uleiul de măsline, iar în prezent se folosesc solvenţi
organici lipofili ca octanolul (pentru modelarea trecerii prin mucoasa intestinală) sau
heptanul, pentru traversarea barierei hematoencefalice.
În afară de liposolubilitate, difuziunea simplă este influenţată şi de polaritatea
moleculelor, de gradul lor de ionizare.
Majoritatea medicamentelor sunt electroliţi slabi. În soluţie apoasă substanţele
medicamentoase există sub forma unui amestec de ioni şi molecule neionizate. Ionii au o
solubilitate mică în grăsimi, deoarece în jurul sarcinii lor electrice se aglomerează dipoli de
apă. Prin urmare, liposolubilitatea medicamentelor, respectiv capacitatea lor de a difuza
prin membrane, este determinată de constanta de ionizare – pKa- proprie moleculei.
Cunoscând valoarea acestei constante se poate calcula proporţia formei ionizate pentru
diferite valori ale pH-ului, folosind ecuaţia Henderson-Hasselbach.

log (concentraţia molară a formei protonate / concentraţia molară a formei neprotonate) = pKa – pH

În cazul medicamentelor acide:

log([AH]/[A-]) = pKa – pH
sau rearanjând,

[A-]/[[AH] = 10 pH-pKa

iar pentru baze:

log([BH+]/[B]) = pKa – pH
sau rearanjând,
 [B]/[[ BH+] = 10 pH-pKa

unde: [AH] = concentraţia formei neionizate (protonate) pentru substanţele acide

[A-] = concentraţia formei ionizate (neprotonate) pentru substanţele acide
[BH+] = concentraţia formei ionizate (protonate) pentru substanţele bazice
[B] = concentraţia formei neionizate (neprotonate) pentru substanţele bazice

Când pH=pKa, concentraţiile celor două forme sunt egale. Valoarea diferenţei pH -
pKa are semnificaţii diferite în funcţie de caracterul acid sau bazic al medicamentului.
Astfel, pentru medicamentele cu caracter acid valoarea pozitivă a acestei diferenţe indică
o proporţie mai mare a formei ionizate, iar pentru medicamentele bazice, o proporţie mai
mare a formei neionizate şi invers pentru valorile negative ale diferenţei pH - pKa.
La pH-ul obişnuit al mediului intern (puţin mai mare de 7), pentru medicamentele
slab acide cu pH>7 şi pentru medicamentele slab bazice cu pH<7, predomină forma
neionizată, care poate traversa cu uşurinţă membranele lipidice. Alcalinizarea pH-ului
mediului intern măreşte proporţia formei ionizate a medicamentelor acide şi acidularea
mediului intern măreşte proporţia formei ionizate a medicamentelor bazice.
Electroliţii tari, care disociază complet în soluţie, nu sunt practic liposolubili şi nu pot
difuza prin membrana lipidică. Aşa se explică faptul că medicamentele care sunt acizi tari,
ca de exemplu acizii sulfonici, sau baze tari, ca de exemplu bazele cuaternare de amoniu,
nu se absorb sau se absorb limitat, nu pătrund sau pătrund puţin în mediul intracelular,
(acţionând la suprafaţa membranelor), nu pot trece sau trec cu greutate în sistemul nervos
central.
Transportul specializat (activ) este un mecanism în care moleculele incapabile de a
traversa membrana prin difuziune simplă sunt transportate prin intervenţia unor sisteme
transportoare specifice, active. Practic, molecula de medicament devine difuzibilă prin
complexarea cu astfel de transportori, care preiau molecula de o parte a membranei şi o
cedează de cealaltă parte, transportorul circulând în forma legată într-o direcţie, şi liber, în
cealaltă, în cadrul unui proces ciclic. În mod obişnuit acest sistem activ funcţionează
împotriva gradientului de concentraţie, deci cu consum de energie. Existşi situaţii când
transportul se poate face în gradient de concentraţie sau de potenţial electric, în care caz
nu necesită energie şi poartă numele de difuzie facilitată. Mecanismul transportor se
caracterizează printr-o înaltă specificitate sterică, fixând numai anumite molecule şi putând
fi inhibat competitiv de către compuşi analogi cu moleculele transportate în mod obişnuit.
 Pinocitoza este o altă modalitate de transport activ, rareori întâlnită în cazul
medicamentelor, care constă în înglobarea de către celulă a picăturii ce conţine substanţa
dizolvată. Picătura este înconjurată de o porţiune de membrană, formând o veziculă, care
apoi se detaşează de membrană, pătrunzând în citoplasmă. Sunt transportate astfel
lipidele, glicerina, amidonul, vitaminele liposolubile (A, D, E,K), insulina, etc.
 O serie de medicamente pot traversa membranele prin mai multe mecanisme:
vitamina B12 (transport facilitat, difuziune pasiva), glicozidele tonicardiace (partial transport
activ, partial difuziune pasiva), medicamentele cu molecule mici (difuziune si filtrare)

2.1.2. L e g a r e a de p r o t e i n e l e p l a s m a t i c e

Medicamentele se pot lega de diferite macromolecule din componenţa materiei vii.

Din punct de vedere farmacocinetic, este foarte importantă legarea de proteinele
plasmatice si anume legarea de albumină, care reprezintă jumătate din proteinele
plasmatice. Alte proteine, mai puţin importante cantitativ, beta-globulina şi alfa 1-
glicoproteina pot forma şi ele complexe, dar cu mult mai puţine substanţe, cu caracter
bazic în special. Anumite globuline leaga specific hormoni (tiroxina, hormoni steroizi),
vitamine (cianocabalamina, vitamine liposolubile), metale (Zn2+, Zn2+, Fe2+)
Albumina are o greutate moleculară de 66400 şi poate lega o serie de
medicamente cu caracter acid precum şi unele (mai puţine) cu caracter bazic. Legarea
moleculelor medicamentoase se face in principiu la nivelul grupelor polare de pe suprafata
proteinei (-NH3+ a lizinei, -NH+ a histinei, -S- a cisteinei) prin forte electrostatice. La fixarea
medicamentelor mai pot interveni si punti de hidrogen, legaturi hidrofobe, forte van der
Waals. Legarea covalenta este o situatie de exceptie. Fixarea moleculelor este influenţată
de conformaţia macromoleculei proteice, care determină disponibilizarea grupelor reactive
şi recunoaşterea moleculei de medicament datorită unor complementarităti infrastrcturale.
In mod obisnuit, fixarea are un caracter reversibil si dinamic, conformandu-se legii
actiunii maselor:
K1
M+P MP
K2
Unde:
M = molecula de medicament,
P = molecula de proteina,
MP = complexul medicament – proteina,
k1 si k2 – constantele vitezelor de asociere si disociere ale complexului medicament-
proteina
Fixarea reversibila se caracterizeaza prin 2 parametrii:
- afinitatea, exprimata prin constanta de afinitate Ka, care rezultă din raportul:
Ka = k1/k2
- procentul de fixare, care rezulta din raportul dintre fractia legată si cantitatea totala de
medicament din plasma.
Măsura în care medicamentele se leagă de proteinele plasmatice depinde de
următorii factori: concentraţia medicamentului, concentraţia proteinei, afinitatea pentru
locurile de legare. Fixarea moleculelor de medicament este posibilă atâta timp cât există
sedii de legare disponibile (neocupate). Cum concentraţia normală de albumină este de
0,6 mM şi fiecare moleculă cuprinde două sedii de legare, capacitatea maximă de legare
este de 1,2 mM. Deoarece majoritatea medicamentelor administrate în dozele uzuale,
realizează concentraţii plasmatice mult mai mici de 1,2 mM, numărul de sedii de legare nu
reprezintă un factor limitativ pentru fixarea moleculelor de medicament, care practic este
proporţională cu concentraţia moleculelor libere de medicament. Procentul de fixare poate
fi influenţat de scăderea concentraţiei proteinelor plasmatice ca şi de intervenţia
competitivă a unor metaboliţi sau a altor medicamente.
 Forma legata a medicamentelor este inactivă biologic, deoarece complexul
macromolecular proteină-medicament nu poate trece in tesuturi. În functie de tăria şi
stabilitatea legaturii, fixarea de proteinele plasmatice poate fi o simpla modalitate de
transport, poate determina retinerea in sange sau poate controla distributia către ţesuturi.
Combinarea cu o proteină circulantă reprezintă un factor de modulare a concentraţiei
formei libere, respectiv a difuzării tisulare şi a activităţii farmacologice.

2.1.3. T r a n s f o r m a r e a b i o c h i m i c a a m e d i c a m e n t e l o r.

Multe medicamente se metabolizează, adică sufera in organism transformari

chimice, care le modifica proprietăţile fizico-chimice si biologice. Sunt metabolizati mai
ales compusii liposolubili. Metabolitii rezultati rezultati sunt mai polari şi au in consecinta o
solubilitate mai scazuta in grasimi. Reactiile chimice prin care are loc metabolizarea
medicamentelor sunt catalizate enzimatic si sunt de mai multe tipuri: oxidari, reduceri,
hidrolize şi conjugări (cuplări),
Majoritatea proceselor de biotransformare a medicamentelor are loc in ficat, sub
acţiunea enzimelor microzomale si nemicrozomale.
Enzimele microzomale sunt enzime localizate în reticulul endoplasmatic neted, care
este cuprins în fracţiunea microzomală a omogenatelor de organ.
Enzime microzomale metabolizante ale medicamentelor se mai găsesc şi în rinichi,
mucoasa intestinală, glanda corticosuprarenală. Enzimele microzomale catalizează
reacţiile de oxidare, reducere şi gluconoconjugare a multor medicamente şi ale câtorva
substanţe fiziologice endogene (acizi graşi, hormoni steroidici, bilirubină).
În reacţiile de oxidare a medicamentelor care conduc la formarea unor derivaţi
hidroxilici, un rol deosebit de important revine sistemului enzimatic microzomal, cunoscut
sub denumirea de monooxigenază, oxidază mixtă sau hidroxilază. Acest sistem este lipsit
de specificitate şi cuprinde NADPH citocrom P 450 reductaza şi citocromul P 450, care
realizează transferul de electroni. NADPH este sursa de electroni, iar NADPH citocrom P
450 reductaza este o flavoproteină care reduce citocromul P 450. Acesta este o
hemoproteină, care formează un complex ternar cu medicamentul (substrat) şi cu
oxigenul, rezultând în final substratul hidroxilat, citocrom P 450 oxidat şi apă. Dintre cele
12 familii de citocrom P 450 identificate la om, primele 3 intervin în majoritatea
biotransformărilor medicamentelor. În multe cazuri, asupra unei substanţe
medicamentoase acţionează mai mulţi citocromi P 450.
Reacţiile de oxidare produse sub acţiunea enzimelor microzomale din ficat
sunt: dezalchilări oxidative, oxidări ale catenelor alifatice, oxidări ale compuşilor aromatici,
epoxidări, N-oxidări, sulfoxidări, dezaminări, desulfurări, S-demetilări. Tot sub acţiunea
unor enzime microzomale din ficat se produc şi reacţiile de glucuronoconjugare (cu acidul
uridin-difosfat glucuronic) la nivelul grupelor amino, carboxil, sulfhidril şi oxidril.
Sub acţiunea unor enzime microzomale extrahepatice se produc reacţii de azo şi
nitroreducere.
O serie de enzime nemicrozomale (libere, solubile) din ficat, plasmă şi alte ţesuturi
catalizează alte biotransformări şi anume: reacţii de oxidare a unor alcooli, aldehide,
amine, baze purinice, reacţii de hidroliză a unor esteri, amine, peptide, reacţii de
transsulfurare, reacţii de conjugare cu acid acetic, metil-derivaţi, sulfaţi, glicină, gflutation,
inclusiv formarea de ribonucleotide şi nucleozide.
Tipul de reacţie prin care se realizează metabolizarea unui medicament depinde de
grupele funcţionale prezente în moleculă, după cum urmează:
- grupele hidroxil alcoolice sunt oxidate sau glucuronoconjugate;
- grupele hidroxil aromatice sunt glicino- sau glucuronoconjugate;
- grupele aminoalifatice sunt eliminate (dezaminare) sau glucuronoconjugate;
- grupele aminoaromatice sunt acetilate, glucuronoconjugate sau metilate
- nucleele aromatice sunt hidroxilate.
În ceea ce priveşte viteza reacţiilor de metabolizare, aceasta poate fi:
• dependentă de cantitatea de medicament şi deci corespunzătoare unei cinetici de
ordinul 1, care se întâlneşte la cele mai multe dintre reacţiile de biotransformare, în
care cantitatea de medicament reprezentată de dozele uzuale este mult inferioară
celei necesare pentru saturarea enzimelor metabolizante.
• independentă de cantitatea de medicament, ceea ce corespunde unei cinetici de
ordinul 0, întâlnită destul de rar, ca de exemplu în cazul alcoolul etilic, care este
metabolizat cu ritm constant, indiferent de cantitatea de introdusă în organism.
• o viteză care se modifică în funcţie de cantitatea de medicament astfel: după o
cinetică de ordinul 1 pentru doze relativ mici şi după o cinetică de ordinul 0,
corespunzoare unei viteze scăzute, pentru cantităţile care depăşesc acste doze,
saturând enzimele metabolizante.
•