Metabolismul lipidic

Generalităţi

Lipidele sunt biomolecule organice, insolubile în apă ce se pot extrage din celule şi ţesuturi cu solvenţi
organici nepolari.

Funcţii biologice
 componente structurale ale membranelor
 oferă rezerve de energie
 înveliş protector al multor organe
 componente ale suprafeţei celulare impliate în recunoaşterea celulară, în specificitatea de specie şi
imunitatea tisulară.
Unele substanţe din clasa lipidelor, cum sunt unele vitamine şi hormoni au o importantă activitate biologică.

Clasificarea lipidelor
a) structural lipidele se împart în:
I. Lipide simple : – esteri ai acizilor graşi cu glicerina (triacilgliceroli)
- esteri ai acizilor graşi cu alcooli superiori monocarboxilici (ceruri)
II. Lipide complexe: - glicerofosfolipide: esteri ai glicerinei cu acizi graşi, compuşi azotaţi şi un
rest de acid fosforic
- sfingolipide: conţin un alcool (sfingozina), acizi graşi, compuşi azotaţi şi
un rest de acid fosforic
Exemple:
 fosfolipide
 glicolipide
 sulfatide
 aminolipide
 lipoproteine
III. Derivaţi ai lipidelor sunt compuşi rezultaţi prin hidroliza lipidelor simple şi complexe.
Exemple: - acizii graşi: - saturaţi
- nesaturaţi
- glicerina
- steroizi
- aldehide grase
- corpi cetonici
b) funcţional lipidele se împart în :
I. Lipide de rezervă. Acestea sunt localizate în ţesutul adipos şi sunt constituite în special din
trigliceride de provenienţă exogenă (alimentară)
II. Lipidele citoplasmatice sunt lipide complexe care alcătuiesc elementul constant care
variază numai în funcţie de natura ţesutului.

Structura şi proprietăţile acizilor graşi saturaţi

Acizii graşi sunt elemente constitutive ale diferitelor clase de lipide.

 În stare liberă acizii graşi se întâlnesc în cantităţi mici în celule şi ţesuturi.
 Acizii graşi conţin -un lanţ de hidrocarbură saturată sau nesaturată
-grupare carboxilică terminală.

1
 Acizii graşi din lipidele plantelor şi animalelor superioare cuprind un număr par de atomi de C, în majoritate
lanţuri formate din 14-22 atomi de carbon.
Acizii graşi saturaţi pot exista într-un număr infinit de conformaţii datorită faptului că legătura simplă
permite rotaţia liberă a atomilor de carbon.
Forma cea mai probabilă este cea extinsă, cu un conţinut minim de energie.

1. Acizii graşi nesaturaţi prezintă conformaţia cis. În cazul acizilor polinesaturaţi dublele legături nu sunt
niciodată conjugate.
2. Acizii graşi sunt insolubili în apă, dar solubili în solvenţi nepolari, de asemenea ei se solubilizează în
NaOH şi KOH cu formare de săruri numite săpunuri.
3. Acizii graşi saturaţi sau nesaturaţi nu absorb lumina nici în vizibil nici în UV.
4. Prin încalzire cu KOH acizii graşi polinesaturaţi pot fi izomerizaţi în acizi graşi cu duble legături
conjugate, formă sub care absorb lumina UV între 230-260 nm.
5. Acizii graşi nesaturaţi dau reacţii de adiţie la legătura dublă. Adiţia de halogeni (iod) are utilitate
practică în determinarea numărului de duble legături din acizii graşi liberi sau din acizii graşi care
alcătuiesc lipidele.

Acizi graşi saturaţi:

H3C ( CH2)2 COOH acid butiric

H3C (CH2)6 COOH acid caprilic

H3C ( CH2)4 COOH acid capronic

H3C (CH2)8 COOH acid caprinic

H3C (CH2)10 COOH acid lauric
H3C (CH2)12 COOH acid miristic

H3C (CH2)14 COOH acid palmitic

H3C (CH2)16 COOH acid stearic
H3C (CH2)18 COOH acid arahidic

H3C (CH2)22 COOH acid lignoceric

Acizii graşi nesaturaţi

• Acizi monoenoici
H3C (CH2)5 CH CH (CH2)7 COOH acid palmitoleic

H3C (CH2)7 CH CH (CH2)7 COOH acid oleic

2
 • Acizi polienoici
H3C (CH2)4 CH CH CH2 CH CH (CH2)7 COOH acid linoleic

H3C CH2 CH CH CH2 CH CH CH2 CH CH (CH2)7 COOH acid linolenic

H3C (CH2)4 CH CH CH2 CH CH CH2 CH CH CH2 CH CH (CH2)3 COOH acid arahidonic

• Acizii linoleic, linolenic şi arahidonic sun acizi graşi esenţiali.

Metabolismul acizilor graşi saturaţi

Digestia şi absorbţia lipidelor

 Grăsimile ingerate constau într-o varietate de lipide din care majoritare sunt fosfolipidele şi
triacilglicerolii.
 Circa 15% din triacilgliceroli sunt hidrolizaţi în stomac de către o lipază secretată de către celulele
secretoare gastrice.
 Ceea ce rămâne din triacilgliceroli şi fosfolipide, este hidrolizat în intestinul subţire de către enzime
secretate de celulele acinare ale pancreasului.
Acestea includ o fosfolipază şi o triacilglicerol lipază.
 Lipaza pancreatică acţionează asupra micelelor de triacilgliceroli şi săruri biliare.
 Sărurile biliare acţionează asupra picăturilor mari de lipide pentru a le transforma în micele de mici
dimensiuni.
 Lipaza este o proteină de 46 kDa care se inserează ea însăşi în interfaţa de pe suprafaţa micelelor,
împreună cu colipaza, un cofactor proteic de 10 kDa care este esenţial pentru activitatea enzimatică.
 În imaginea A, în absenţa lipidelor, regiunea „capac” a lipazei („lied”) acoperă centrul activ dar, în
prezenţa lipidelor (imaginea B), capacul este retras spre procolipaza.

Acţiunea colipazei

3
  Lipaza îndepărtează cei doi acizi graşi dinspre exterior, dând naştere la monoacilglicerol.
 Acizii graşi şi monoacilglicerolul sunt transportaţi în celulele ce căptuşesc peretele intestinal.
 După absorbţie, acizii graşi sunt convertiţi în acid gras CoA prin reacţie.
Acid gras CoA poate apoi reacţiona cu monoacilglicerolul pentru a reforma triacilglicerol care este apoi
încorporat în chilomicroni.
 Triacilglicerolul se formează deasemenea şi în celulele intestinale, din glicerol-3-fosfat şi acid gras CoA.

Catabolismul acizilor graşi

 Acizii graşi se degradează prin cedarea succesivă a unor fragmente de 2 atomi de C, în urma unui proces
de oxidare ce ar avea loc la nivelul carbonului din poziţia β în raport cu gruparea carboxil.
 Catabolismul acizilor graşi presupune activarea şi transportul acizilor graşi saturaţi în mitocondrie unde
are loc oxidarea propriu-zisă (β-oxidarea).
 Activarea acizilor graşi se face cu consum de ATP şi participarea CoA cu formare de tioesteri, ce nu
penetrează membrana internă.
 Pentru traversarea barierei are loc o transesterificare de pe CoA pe o moleculă carrier numită carnitină.
(C H3)3N + C H2 CH C H2 COOH car nitina

OH
1. Activarea şi transportul acizilor graşi saturaţi

 Pentru activarea şi transportul acizilor graşi saturaţi sunt necesare anumite enzime: tiokinaze (acil CoA
-sintetaze) şi acil CoA-transferaze.
 Aceste enzime se găsesc în membrana mitocondrială externă, intramitocondrial precum şi în microzomi.
 Activarea acizilor graşi se realizează în membrana mitocondrială externă, după care are loc transferul
acidului gras activat cu ajutorul canitinei în mitocondrie, unde pune în libertate carnitina şi acidul gras
intră în procesul de β-oxidare propriu-zis.

4
 tiokinaza carnitina
R COOH+ATP+CoASH R CO SCoA carnitina
R CO SCoA

aciltransferaza aciltransferaza
AMP +PP

β− oxidarea
CoA acilcarnitina acilcarnitina
CoASH
membrana
mitocondriala mitocondrie
membranamitocondrialaexterna
interna
Oxidarea propriu-zisă (β- oxidarea)

Procesul de β-oxidare sau ciclul lui Lynen se desfăşoară în mitocondrie.

Etapele procesului de β-oxidare sunt următoarele:
 dehidrogenarea de tip α- β
 aditia stereospecifică a moleculei de apă
 dehidrogenare
 clivare α- β (tioliză)
R CH2 CH2 CO SCoA
NAD+
acil_CoA_dehidrogenaza
LR
NADH+H+ 3 ATP

R CH CH CO SCoA
H2O

R CH CH2 CO SCoA

OH FAD
dehidrogenaza LR
FADH2 2ATP

R C CH2 CO SCoA

O CoASH
tiolaza

H3C CO SCoA TCA +LR 12 ATP

R CO SCoA

5
 Degradarea acizilor graş prin β-oxidare are loc pe o cale alcătuită din 2 reacţii de dehidrogenare,
întrerupte de o hidratare şi o scindare prin tioliză, când se pierd 2 atomi de C sub formă de acetil- CoA.
 Restul obţinut, mai scurt cu e atomi de C repetă calea până este integral degradat la acetil- CoA.
 Acidul gras se oxidează total până la CO2, apă şi energie.

Exemplu:
 Pentru oxidarea acidului palmitic care este format din 16 atomi de C, acesta trece de 7 ori prin procesul
de β-oxidare propriu-zisă, rezultând la final 7 molecule de acetil-CoA.
 Bilanţul energetic pentru oxidarea aciduli palmitic este următorul:
 Din cele 8 Ac-CoA ----- 8 x 12 ATP = 96 ATP
 În fiecare tur de β-oxidare se formează 5 ATP---- 7 x 5ATP = 35 ATP
 În procesul de activare se consumă 1 ATP
 Total: 130 ATP / moleculă de acid palmitic oxidat.
 Pe lângă procesul de β-oxidare se mai cunosc şi alte procese de oxidare a acizilor graşi cum ar fi: α-
oxidarea şi Ω- oxidarea.

Catabolismul acizilor graşi cu număr impar de atomi de carbon

 Oxidarea acizilor graşi cu număr impar de atomi de carbon se realizează după acelaşi model ca şi β-
oxidarea
 Presupune aceleaşi etape: -activarea,
-transportul în mitocondrie,
-integrarea în β-oxidare.
 În final se ajunge la un rest cu 5 atomi de carbon. Acesta se scindează la acetil –CoA şi propionil-CoA.
Propionil-CoA se transformă în succinil-CoA, care intră în TCA.
CH3 CO2 CH2 COOH
COOH
H3C CH TCA
CH2
propionil CH2 CO SCoA
CO SCoA CO SCoA mutaza
carboxilaza
Biosinteza acizilor graşi

 Biosinteza acizilor graşi saturaţi se realizează din acetil-CoA (precursorul principal)

 Procesul are loc în toate organismele
 Predominant în - ficatul
-ţesutul adipos
-glandele mamare ale animalelor superioare.
 Procesul de biosinteză diferă de cel al oxidării acizilor graşi
 Biosinteza acizilor graşi are loc în citosol, iar oxidarea lor are loc în mitocondrii.
 Prezenţa citratului este necesară pentru obţinerea unor viteze maxime de sinteză, dar nu este cerută
pentru oxidarea lor.
 CO2 este esenţial pentru sinteza acizilor graşi în extractele celulare, deşi nu este încoporat în acizii nou
sintetizaţi.
 Aceste observaţii au dus la concluzia că sinteza acizilor graşi se realizează cu un grup de enzime total
diferit de cel folosit la oxidarea acizilor graşi.

6
  Reacţia de sinteză a acizilor graşi este catalizată de un sistem multienzimatic complex din citosol, numit
complexul sintetazei acizilor graşi.

Biosinteza acidului palmitic

 Precursorul esenţial al acizilor graşi este acetil-CoA.
- din cele 8 unităţi acetil necesare pentru biosinteza acidului palmitic, numai una este furnizată de acetil-
CoA, restul sunt furnizate sub formă de malonil-CoA, formată din acetil-CoA şi HCO3- într-o reacţie
de carboxilare.
-Restul acetil şi cele 7 resturi malonil sunt supuse unor trepte succesive de condensare care eliberează 7
CO2 formând acidul palmitic.
Ac_CoA + NADP+ + H O
+7 malonil_CoA +14NADPH +H+ H3C (CH2)14+ 7 CO2+8CoA 14 6 2
 Singura moleculă de Ac-CoA necesară procesului serveşte ca iniţiator, cei doi atomi de C ai acestei
grupări acetil devenind atomii de C terminali ai acidului format.
 Creşterea lanţului acidului gras începe la gruparea carboxil a acetil-CoA şi continuă prin adiţia succesivă
a resturilor acetil la capătul carboxil al lanţului care creşte.
 Fiecare rest acetil este obţinut dintr-un rest de acid malonic, care pătrunde în sistem sub formă de
malonil-CoA.
 Al 3-lea atom de C al acidului malonic este eliminat sub formă de CO2.
 Intermediarii acil al procesului de alungire a lanţului sunt tioesteri, dar nu ai CoA, ca în cazul oxidării
acizilor graşi, ci ai unui conjugat proteic, numit proteină acil-transportoare (PTA).
 Această proteină poate forma un complex cu cele 6 enzime implicate pentru sinteza completă a acidului
palmitic. În majoritatea celulelor eucariotelor, toate proteinele complexului sintetazei acizilor graşi sunt
asociate într-un grup multienzimatic.

Sursa de atomi de carbon

 Principala sursă de carbon este acetil-CoA, formată în mitocondrii prin decarboxilarea oxidativă a
piruvatului prin degradarea oxidativă a unor aminoacizi prin oxidarea acizilor graşi cu lanţuri lungi
 Acetil-CoA nu poate trece ca atare din mitocondrie în citosol.
 Citratul format în mitocondrii din acetil-CoA şi oxalil-acetat, poate să treacă prin membrana
mitocondrială în citoplasmă pe calea sistemului de transport tricarboxilat.
 În citosol acetil-CoA este regenerată din citrat sub acţiunea ATP-citrat liazei, care catalizează reacţia:
 Citrat + ATP + CoA = acetil-CoA + ADP + Pa + oxalil-acetat

Formarea de malonil-CoA
Malonil-CoA se formează din acetil-CoA şi bicarbonat în citosol, prin acţiunea acetil-CoA carboxilazei.
COOH
H3C CO S C oA + HC O - +ATP acetil- C oA +A D P +
3 C H2 Pa
car boxilaza
C O S C oA
 Atomul de C al bicarbonatului devine carbonul carboxilic distal sau liber al malonil-CoA.
 Acetil-CoA carboxilaza este o enzimă ce conţine biotină ca grupare prostetică
 Biotina legată covalent este transportor intermediar al unei molecule de CO2, într-un ciclu de reacţii în
două trepte.

7
 HCO 3- H+ A T P biotin_enzima malonil_CoA

A DP P a carboxi_biotin_enzima acetil_C oA

 Reacţia catalizată de acetil-CoA carboxilaza (enzimă allosterică) este etapa reglatoare care limitează
viteza în cadrul biosintezei acizilor graşi.
 Citratul este modulatorul pozitiv al acestei reacţii deplasând echilibrul între monomerul inactiv şi
polimerul activ, în favoarea celui din urmă.
 Reacţia acetil-CoA carboxilazei este de fapt mai complexă .
 Unitatea monomerică a enzimei conţine 4 subunităţi diferite.
 Una dintre aceste subunităţi, biotin-carboxilaza (BC), catalizează prima treaptă a reacţiei totale şi anume
carboxilarea resturilor de biotină legată de a doua subunitate, care se numeşte proteina transportoare
biotin-carboxil (PTBC).
sububitatea BC
Biotin_PTBC HCO3- H+ ATP carboxi_biotin_PTBC ADP Pa
subunitatea CT
carboxibiotin_PTBC H3C CO SCoA biotin_PTBC COOH
carboxil
CH2
transferaza
CO SCoA
 Resturile de biotină ale proteinei transportoare de carboxil servesc ca pârghii în transportul ionului
bicarbonat de pe subunitatea biotin-carboxilzei la acetil-CoA, care este legată la situsul activ al
subunităţii carboxil-transferazei.
 Trecerea de la forma monomerică inactivă a acetil-CoA carboxilazei la forma polimerică activă a
enzimei are loc când citratul este legat de cea de-a patra subunitate a fiecărui monomer.

Reacţiile sistemului sintetazei

 După formarea malonil-CoA, urmează sinteza acizilor graşi într-o secvenţă de 6 trepte succesive,
catalizate de 6 enzime ale complexului sintetazei acizilor graşi.
 Cea de-a şaptea proteină din sistem, nu are activitate enzimatică, ea este proteină transportoare de acil,
de care este ataşat covalent lanţul de formare a acidului gras.
 Complexul acid gras-sintetazei este un dimer
 fiecare monomer conţine 2 grupări – SH
-una aparţine 4-fosfopantoteinei din ACP (Acyl-Carrier-Protein) -alta unei cisteine din β-
cetoacilsintetazei
 Cei 2 monomeri sunt astfel aranjaţi încât în apropierea ACP-SH dintr-un monomer se găseşte o grupare
Cis-SH din cetoacilsintetaza.
 Biosinteza acidului gras începe prin legarea unei molecule de acetil-CoA de gruparea Cis-SH, catalizată
de acetil-transacilaza.
 Malonil-CoA se combină cu gruparea –SH a 4-fosfopantoteinei legată de ACP din celălalt monomer în
prezenţa malonil-transacilazei.
 În continuare acetilul atacă gruparea metilen din malonil, reacţie catalizată de β-cetoacil-sintetaza cu
eliberarea de Co2 şi formarea de β-cetoacil enzima.
8
  Gruparea SH a cisteinei rămâne liberă. Prin reacţia de decarboxilare se eliberează energie necesară
condensării şi desfăşurării secvenţei de reacţii.
 Gruparea cetoacil legată de enzimă este redusă, deshidratată, redusă din nou pentru a forma acil enzima
saturată.
 Reacţiile sunt analoage celor din β-oxidare, cu deosebirea că β-hidroxiacidul este izomerul D(-), iar
donorul este NADPH.
 În continuarea a nouă grupare malonil atacă gruparea SH a fosfopantoteinei deplasând restul acil saturat
la gruparea SH liberă a cisteine.
 Secvenţa de reacţii se repetă de 7 ori, de fiecare dată fiind încorporat un rest malonil, până la formarea
acidului palmitic.
Reacţiile procesului de biosinteză sunt următoarele:
(1) Cis_SH H3C COSCoA (1) Cis S CO CH3
acetiltransacilaza betacetoacil
sintetaza
(2) maloniltransacilaza
Pan_SH HOOC CH2 COSCoA (2) Pan S CO CH2 COOH

2CoASH

(1) Cis_SH (1) Cis_SH

β- cetoacilreductaza

(2) Pan_S CO CH2 CH CH3

(2) Pan_S CO CH2 CO CH3 NADPH H+ NADP +
CO2
OH
(1) Cis_SH
(1) Cis_SH enoil- reductaza
hidrataza
H (2) Pan_S CO CH2 CH2 CH3
(2) Pan_S CO C C CH3 NADPH H+ NADP +
H2O H

(1) Cis_S CO CH2 CH2 CH3

malonil- transferaza
(2) Pan_S CO CH2 COOH
-
malonil CoA
CoASH
(1) Cis_SH
(1) Cis_SH tioesteraza H3C (CH2)14 COOH
(2) Pan_SH
(2) Pan_S CO (CH2)14 CH3

Ecuaţia globală de obţinere a acidului palmitic este:

8H3C CO SCoA 14 NADPH 14 H+ 7ATP H O
2
H3C (CH2)14 COOH 8CoASH 14NADP+ 7ADP 7Pa
 Acidul palmitic format pentru a putea fi încorporat într-o cale metabolică este activat în prezenţa de
tiokinază şi ATP la palmitil-CoA.
 Moleculele de NADPH necesare reacţiilor de reducere se formează prin oxidarea glucozo-6-fosfatului
pe calea fosfogluconatului.

Etapele ce conduc la biosinteza acizilor graşi diferă de cele implicate în oxidarea acizilor graşi astfel:
 localizarea intracelulară

9
  tipul de transportor de grupări acil
 forma sub care sunt adăugate sau îndepărtate unităţile cu 2 atomi de carbon
 specificitatea faţă de NADP+ a reacţiei β-cetoacil β-hidroxiacilului
 configuraţia stereoizomerică a intermediarului β-hidroxiacil
 sistemul acceptor-donor de e- ai etapei crotonil-butiril
 răspunsul la citrat şi HCO3-.

Metabolismul lipidelor simple

Biosinteza acilglicerolilor

 Acilglicerolii sunt sintetizaţi de organismul animalelor şi plantelor superioare.

 Sinteza are loc în majoritatea ţesuturilor, dar importanţă practică prezintă ficatul şi ţesutul adipos.
 Precursorii pentru sinteză sunt glicerol-3-fosfatul şi acizii graşi activaţi sub formă de acil-CoA.
 Glicerina este activată prin fosforilare la glicerol-3-fosfat în prezenţă de glicerolkinază şi ATP.
 Enzima este prezentă în ficat, rinichi, mucoasa intestinală, glanda mamară în lactaţie şi este absentă în
muşchi şi ţesutul adipos.

În ţesuturile în care enzima este absentă sursa de glicerină o formează dihidroxiacetonfosfatul, intermediar
din glicoliză. Transformarea dihidroxiacetonfosfatului în glicerin-3-fosfat se face în prezenţă de NADH şi
glicerin-3-fosfat dehidrogenaza.
CH2 OH CH2 OH glicerin- 3- fosfat CH2 OH
glicerolkinaza dehidrogenaza
CH OH CH OH C O glicoliza

CH2 OH ATP ADP CH OP NAD+ NADH H+ CH2 OP

2

 Acizii graşi sunt activaţi prin transformarea lor în derivaţi de CoA în prezenţă de ATP şi CoASH,reacţie
catalizată de tiokinază.
 Astfel în prezenţă de acil-CoA, glicerin-3-fosfat şi transferaze specifice se formează ca intermediar 1,2-
diacilglicerolfosfatul (acidul fosfatidic).
 Reacţia are loc în 2 trepte (acidul fosfatidic este intermediar atât în sinteza acilglicerolilor cât şi a
fosfolipidelor).
 Pentru a fi convertit în triacilglicerină acidul fosfatidic este hidrolizat în prezenţa unei fosfataze.
 În mucoasa intestinală există a cale alternativă care pleacă de la 2-monoacilglicerină.
 Aceasta în prezenţa unui acil-CoA şi a monoacilglicerinaciltransferazei este convertit la 1,2-
diacilglicerină.

Triacilglicerina se formează cu participarea diacilglicerintransferazei şi a unei molecule de acil-CoA.

10
 CH2 OH CH2 O CO R1
glicerol- 3- fosfat
acil- transferaza HO C H
HO C H
R1 COSCoA CoA CH2 OP R2 COSCoA CoA
CH2 OP
acid lizofosfatidic

CH2 O CO R1 CH2 O CO R1
fosfohidrolaza R2 CO O C H
R2 CO O C H
CH2 OP H2O P CH2 OH

diacilgliceril CH2 O CO R1
aciltransferaza
R2 CO O C H
CoA CH2 O CO R3
R3 COSCoA

În ţesuturile în care este absentă glicerina se porneşte de la dihidroxiacetonfosfatul rezultat din glicoliză.
CH2 OH CH2 OH
C O HO C H TAG
+
NADH H
CH2 OP NAD+ CH2 OP
R1 SCoA

CH2 OCO R1 CH2 OCO R1

CoA
C O HO C H TAG
NADH H+ NAD+ CH2 OP
CH2 OP

Catabolismul triacilglicerolilor

 Primul pas în degradarea triacilglicerolilor îl constituie hidroliza legăturii ester (lipoliza) în prezenţa
unor enzime numite lipaze.
 Se cunosc triglicerolipaze deosebite prin localizare şi funcţie.

Exemplu:
 lipaza pancreatică este localizată în sucul pancreatic şi ajută la digestia triacilglicerolilor din alimentaţie
11
  lipaza hormon sensibilă este localizată în adipocite şi serveşte la mobilizarea lipidelor
 lipoproteinlipaza este localizată în capilare şi ajută la utilizarea triacilglicerolilor în lipoproteine
 lipaza hepatică este localizată în ficat şi are rol în catabolismul lipoproteinelor.
 În ţesutul adipos hidroliza triacilglicerolilor are semnificaţie cantitativă şi reprezintă procesul de
mobilizare a lipidelor cu eliberarea acizilor graşi liberi în plasmă.
 Aceştia sunt captaţi de ţesuturi şi utilizaţi în scop energetic sau pentru sinteza lipidelor proprii.
 Ţesutrul adipos conţine mai multe lipaze.
Hormonii au rol lipolitic (catecolaminele), acţionează prin intermediul c-AMP printr-un mecanism
analog cu cel responsabil de stimularea glicogenolizei.
Lipoliza este un proces hidrolitic care se desfăşoară în trepte
CH2 OCO R1 CH2 OH CH2 OH CH2 OH
lipaza lipaza lipaza
CH OCO R2 CH OCO R2 CH OH CH OH

CH2 OCO R3 CH2 OCO R3 CH2 OCO R3 R3COOH CH2 OH

R1COOH R2COOH

TAG DAG MAG Glicerol

Etapa limitantă de viteză este reacţia de îndepărtare a primului rest de acid gras dinTAG, catalizată de
lipaza adipolitică sau lipaza hormon-dependentă.

Metabolismul lipidelor complexe

Biosinteza glicerofosfolipidelor

Acidul fosfatidic este precursor comun pentru două căi separate în biosinteza glicerofosfolipidelor:
1. O cale în care acidul fosfatidic se activează cu CTP şi formează CDP-diacilglicerina, care apoi
reacţionează cu componenta polară (mioinozitol, serina, fosfatidilglicerina) formând glicerofosfolipidele
respective.
2. O a doua cale în care acidul fosfatidic sub acţiunea fosfohidrolazei pierde fosfatul şi trece în 1,2-
diacilglicerol, care reacţionează apoi cu formele activate ale bazelor cu formare de cefaline şi lecitină. În ambele
căi citidin-trifosfatul are rol de activator.

1.Biosinteza glicerofosfolipidelor plecând de la acid fosfatidic

 Această cale este specifică bacteriilor, dar este utilizată şi de ţesuturile animal în special pentru
biosinteza cardiolipinei şi a fosfatidilinozitolului.
 Activarea acidului fosfatidic cu citintrifosfat (CTP) are loc sub acţiunea fosfatidil-citidil-transferazei.

12
 CH2 OCO R1 fosfatidil- citidil CH2 OCO R1
transferazei
R2 COO CH CTP R2 COO CH O O
CH2 OPO3H2 CH2 O P O P O citidil
PP
OH OH

CDP- diacilglicerina

 În bacterii CDP-diacilglicerina reacţionează cu gruparea OH a serinei şi formează fosfatidilserina.

CH2 OCO R1

R2 COO CH HO CH2 CH COOH

O O
NH2 CMP
CH2 O P O P O citidil

OH OH

CH2 OCO R1

R2 COO CH O
CH2 O P O CH2 CH COOH
OH NH2
fosfatidilserina

 Fosfatidilserina printr-o reacţie de decarboxilare trece în fosfatidiletanolaminei (cefalina), care mai

departe în urma unui proces de metilare formează fosfatidilcolina (lecitina).
CH2 OCO R1 CH2 OCO R1
PALPO
R2 COO CH O R2 COO CH O
CO2
CH2 O P O CH2 CH COOH CH2 O P O CH2 CH2 NH2

OH NH2 OH
fosfatidilserina cefalina

CH2 OCO R1

R2 COO CH O
CH2 O P O CH2 CH2 N+(CH3)3
3SAM 3SAH
OH
lecitina

CDP-diacilglicerolul reacţionează cu inozitolul în prezenţa CDP-diacilglicerol-inozitol-transferazei

formând fosfatidilinozitolul.

13
 OH OH
CH2 OCO R1 HO

R2COO CH + HO
O O
CH2 citidil OH
O P O P CMP
OH
OH OH inozitol

CH2 OCO R1
OH OH
R2COO CH O
CH2 O P O HO

OH OH
OH
fosfatidilinozitolul

 Prin fosforilarea grupărilor OH din inozitol în prezenţă de ATP şi o unei kinaze rezultă formele
fosforilate: fosfatidilinozitol-4-fosfat şi fosfatidilinozitol-4,5-bifosfat.
 Ultimul este considerat mesager de ordinul II care sub acţiunea unor efectori (hormoni
neurotransmiţători) determină răspunsuri specifice la nivel celular.
 Cardiolipina se găseşte în mitocondrii, cloroplaste şi bacterii.
 Se sintetizează de la CDP-diacilglicerol care reacţionează cu glicerin-3-fosfat şi formează
fosfatidilglicerolfosfat.
 Acesta sub acţiunea unei fosfataze pierde fosfatul formând fosfatidilglicerina care este precursorul
cardiolipinei.
 Fosfatidilglicerolul reacţionează cu o nouă moleculă de CDP-diacilglicerol şi formează
difosfatidilglicerolul.

14
 C H2 OCO R1 C H2 OH

R 2C O O CH O O
+ CH OH O
C H2 O P O P citidil C H2 O P OH CMP

OH OH OH
O
R1 C O O C H2 C H2 O P OH f osf atidilglicer olf osf ataza

R2 COO CH O CH OH OH
H2O H3P O 4
C H2 O P O C H2

f osf atidilglicer olf O H at

osf
C D P _ diacilglicer ol CMP
R1 C O O C H2

R2 COO CH O
C H2 O P O C H2 CH C H2 OH

OH OH
f osf atidilglicer ol
R1 C O O C H2 C H2 OCO R1
R2 COO CH O O CH OCO R2
C H2 O P O C H2 CH C H2 O P O C H2

OH OH OH
car diolipina

2. Biosinteza glicerolfosfolipidelor plecând de la 1,2-diacilglicerol

 Pe această cale se sintetizează lecitina şi cefalina în ţesuturile animale.

 În acest caz acidul fosfatidic pierde radicalul fosfat şi se transformă în 1,2-diacilglicerină care este
acceptorul de fosforil-bază.
Rolul CTP este de a activa bazele azotate.

Biosinteza fosfatidilcolinei şi fosfatidiletanolaminei

 În prima etapă bazele (etanolamina şi colina) se fosforilează în prezenţă de ATP şi a unei kinaze
specifice, apoi reacţionează cu CTP formând CDP-colina, respectiv CDP-etanolamina.
 În ultima etapă baza fosforilată este transferată pe diacilglicerol cu formarea fosfolipidei şi eliberarea
CMP.

15
 O
colinkinaza
HO CH2 CH2 N+(CH3)3 HO P O CH2 CH2 N+(CH3)3
ATP ADP OH

fosfocolin_citidil_ O O
transferaza CDP O P
O P O CH2 CH2 N+(CH3)3
CTP PP OH OH

CH2 OCO R1
fosfocolin_diacil_
transferaza R2 COO CH
O
CMP CH2 O P O CH2 CH2 N+(CH3)3
1,2- diacilglicerol

OH
 Această cale de sinteză a lecitinei se mai numeşte şi cale de recuperare, deoarece lecitina provenită din
alimente în urma catabolismului eliberează colina, care poate fi reciclată în acest sens.
 În ţesuturile animale lecitina se formează şi prin metilarea succesivă a fosfatidiletanolaminei sub
acţiunea unui donor de metil (SAM), care trece în SAH.
 Metilarea are loc în ficat având ca substrat unic fosfatidiletanolamina (cefalin) şi depinde de
disponnibilitatea faţă de SAM.

16
 NH2
C H2 O C O R1
N
+ CH O C O R2
3 O
N N C H2 O P O C H2 C H2 NH2
C H2 S+ C H3 OH
O

(C H2)2

OH OH CH NH2
COOH
SA M
NH2
C H2 O C O R1
N
3 + CH O C O R2
O
N N
C H2 O P O C H2 C H2 N +(C H3)3
C H2 S
O OH
(C H2)2 lecitina

OH OH CH NH2
COOH
SA H

Biosinteza fosfatidilserinei

 În ţesuturile animale sinteza fosfatidilserinei constă în înlocuirea enzimatică a etanolaminei din cefalină
cu serina.
 Reacţia este reversibilă întrucât fosfatidilserina se poate decarboxila şi reface fosfatidiletanolamina.
 Fosfatidiletanolamina în continuare se metilează şi formează lecitina.
 Toate aceste transformări au drept scop formarea de lecitină pentru sistemul nervos şi creier, care
necesită cantităţi sporite de lecitină.

Catabolismul glicerofosfolipidelor
 Degradarea glicerofosfolipidelor este un proces complex catalizat de enzime numite fosfolipaze.
 Locul de acţiune a fosfolipazelor asupra diferitelor legături din molecula substratului.
Exemplu:
A 1

C H2 O C O R 1

R 2 O C O C H D
O
A 2 C H2 O P O b aza

C O H
 Fosfolipaza A1 scindează legătura ester din poziţia 1 a fosfolipidei eliberând acidul gras.
Fosfolipaza A2 acţionează asupra legăturii ester din poziţia 2 eliberând acidul gras nesaturat.

17
 Prin îndepărtarea unui acid gras din glicerofosfolipide rezultă lizoglicerofosfolipide, care sunt
intermediari în metabolismul glicerofosfolipidelor.
 În general se găsesc în concentraţii mici în celule şi ţesuturi, în concentraţii mari sunt toxice şi au
acţiune distructivă asupra membranelor datorită proprietăţii lor tensioactive.
 Asupra lizofosfolipidelor acţionează fosfolipaza B sau lizofosfolipaza care îndepărtează acidul gras
rămas şi formează glicerol-fosforil-baza.
 Fosfolipaza C atacă legătura ester din poziţia 3 eliberând 1,2-diacilglicerolul şi baza fosforilată.
 Fosfolipza D hidrolizează baza şi eliberează acid fosfatidic. În urma acestei reacţii este posibil schimbul
de baze prin transfer între fosfolipide.
 Scindarea diferitelor părţi componente ale fosfolipidelor se face cu viteze diferite, astfel că degradarea
parţială poate fi urmată de resinteză.

 De exemplu, catabolismul lecitinei poate avea loc pe mai multe căi: o cale importantă constă în hidroliza
de către fosfolipaza A2 a acidului gras din poziţia 2 cu formare de lizolecitină, care fie că este reciclată,
fie că suferă catabolism în continuare până la glicerolfosfat şi colină.
 Lizolecitina se poate forma şi pe o cale alternativă care implică lecitin-colesterol-aciltransferaza
(LCAT).
LCAT
lecitina + colesterol lizolecitina + colesterol esterificat
 Enzima se găseşte în plasmă şi probabil în ficat şi transferă acidul gras din poziţia 2 a lecitinei pe
colesterol, formând colesterol esterificat la nivelul lipoproteinelor plasmatice.
 Fosfolipaza A2 care scindează acidul gras nesaturat din poziţia 2 furnizează astfel acizi graşi nesaturaţi
pentru sinteza prostaglandinelor, tromboxanilor şi leucotrienelor.
 În pancreatita acută fosfolipaza A2 trece în sânge unde transformă lecitinele în lizolecitine a căror
proprietăţi hemolizante stau la baza anemiilor din pancreatite.
 Fosfolipaza B care scindează acizii graşi din poziţia 1 sau 2 a lizofosfolipidelor are rol şi în resinteza
fosfatidilcolinei.
 Toxinele bacteriene conţin fosfolipaza C care degradează lecitinele la digliceride şi fosfocolină.
lizofosfatidilcolina + acil- CoA fosfatidilcolina + CoA SH
Metabolimul sfingolipidelor

 Sfingolipidele sunt lipide complexe care se găsesc în cantităţi mari în creier şi ţesut nervos.
 Toate au ca unitate structurală ceramida (formată dintr-un aminoalcool, sfingozina, şi un acid gras)
precum şi o componentă polară.
 În funcţie de componenta polară se clasifică în:
- sfingomieline care conţin ca grupare polară fosforilcolina sau fosforiletanolamina
- glicosfingolipide care au ca grupare polară una sau mai multe oze.

Exemplu:
o Prin acilarea grupării amino din sfingozină cu un acid gras cu catena lungă rezultă N-acilsfingozina
sau ceramida.

18
 H3C (CH2)12 CH CH CH CH CH2OH R COSCoA
+

OH NH2
sfingozina

H3C (CH2)12 CH CH CH CH CH2OH + CoASH

OH NH CO R
ceramida

Alte exemple de sfingolipide: sfingomielina, cerebrizidele, sulfatidele şi gangliozidele.

Degradarea sfingolipidelor

 Sfingolipidele sunt degradate de către sfingomielinază, o enzimă care îndepărtează restul de

fosforilcolină.
 Cerebrozidele şi gangliozidele sunt hidrolizate de către hidroxilaze, care îndepărtează câte un rest de oză
de la capetele nereducătoiare ale lanţului glucidic.
 Arilsulfatazele îndepărtează resturile sulfat din molecule.
 Toate acestea sunt enzime lizozomale a căror deficit determină boli lizozomale.
 Aceste boli se caracterizează prin acumularea în ţesuturile substratului de lipide a căror enzime de
degradare sunt deficitare şi se numesc sfingolipidoze.

Metabolismul colesterolului

Colesterolul
 este un sterol major în organism
 se găseşte în cantitate mare în ficat, piele, creier, sistem nervos, corticosuprarenală, aortă.
 intră în structura membranelor celulare şi a lipoproteinelor plasmatice şi este punct de plecare
pentru biosinteza acizilor biliari, a hormonilor steroizi şi a vitaminei D3.
 din organism este de origine exogen provine din alimentaţie (0,3g/zi), (gălbenuş de ou, carne,
ficat, creier, unt.
 endogen provine prin biosinteză.

Schema metabolizării colesterolului

formarea membranelor hormoni steroizi

alimente colesterol colesterol sintetizat

vitamina D3 esteri ai colesterolului

acizi biliari (lipoproteine plasmatice)

 Din colesterolul sintetizat 50% se transformă în acizi biliari, care sunt excretaţi în bilă.
 O parte se transformă la nivelul pielii în vitamina D3, la nivelul corticosuprarenalei în hormoni steroizi
şi intră în structura membranelor.
19
  Excesul se excretă ca atare, mai întâi în bilă, apoi în intestin unde sub acţiunea florei bacteriene se
tranformă în coprostanol şi colestanol, care se elimină prin fecale.

Biosinteza colesterolului

Toate ţesuturile ce conţin celule nucleate au capacitatea de a sintetiza colesterol, dar cele mai active sunt
ficatul, pielea şi aorta.
Biosinteza colesterolului este un proces complex, care constă dintr-un număr mare de reacţii ce se
transformă în faza solubilă a citoplasmei şi în microzomi.
Procesul de biosinteză a colesterolului se desfăşoară în etape, şi anume:
 transformarea acetil-CoA în acid mevalonic
 transformarea acidului mevalonic în scualen
 transformarea scualenului în colesterol.
 În biosinteza colesterolului singura sursă de atomi de carbon este acetil-CoA.
Reacţiile se desfăşoară în faza solubilă a citoplasmei şi reacţiile sunt catalizate de enzime, care în marea lor
majoritate sunt ataşate de RE şi necesită prezenţa unor cofactori şi coenzime: NADH, ATP, CoA.

Etapele biosintezei colesterolului

1. Formarea acidului mevalonic din acetil-CoA

 Acidul mevalonic se formează prin condensarea a 3 molecule de acetil-CoA.
 În prima etapă se condensează numai 2 molecule de acetil-CoA în prezenţa β–cetotiolazei,
formând acetoacetil-CoA.
 În continuare are loc condensarea acetoacetil-CoA cu a treia moleculă de acetil-CoA în
prezenţa β–hidroxi,β-metil-glutaril-CoA-sintetazei (HMG-CoA-sintetaza) şi formează HMG-
CoA.
 Mai departe gruparea carboxilică legată de CoA este redusă la grupare hidroxilică, cu
eliminare de CoA.
 Reacţia are loc în prezenţa unui sistem multienzimatic catalizat de HMG-CoA-reductaza,
care necesită NADPH + H+, ca donor de hidrogen.
 Reacţia catalizată de HMG-CoA-reductaza este etapă limitantă de viteză sau etapă reglatoare
în procesul de biosinteză a colesterolului.
 Când colesterolul se acumulează în cantitate prea mare în celulă înhibă sinteza de HMG-
CoA-reductaza.

20
 tiolaza
2H3C CO SCoA H3C CO CH2 CO SCoA + CoASH

HMG_CoA sintetaza
H3C CO CH2 CO SCoA + H3C CO SCoA
OH
HOOC CH2 C CH2 COSCoA
CH3
OH
HMG_CoA reductaza
HOOC CH2 C CH2 COSCoA + 2NADPH + +
2H
CH3
OH
HOOC CH2 C CH2 CH2 OH + ++
2NADP CoASH
CH3

2. Transformarea acidului mevalonic în scualen

 Acidul mevalonic se fosforilează în 3 etape.

i. în prezenţă de ATP şi mevalonatkinază are loc formarea de acid 5-fosfomevalonic.
ii. a 2-a etapă sub acţiunea fosfomevalonatkinazei, acidul mevalonic trece în acid 5-
pirofosfomevalonic.
iii. fosforilare are loc în poziţia 3 şi rezultă acid 3-fosfo-5-pirofosfomevalonic. Acesta este un
compus instabil care se decarboxilează şi pierde o grupare fosfat şi rezultă
izopentenilpirofosfat.

 3-izopentenilpirofosfatul se izomerizează la 3,3-dimetilalilpirofosfat sub acţiunea

izopentenilpirofosfatizomerazei.
 Dimetilalilpirofosfatul se condensează cu izopentenilpirofosfatul sub acţiunea
geranilpirofosfatsintetazei şi formează geranilpirofosfatul(10atomi de C).
 În continuare geranilpirofosfatul se condensează cu o nouă moleculă de izopentenilpirofosfat
şi rezultă farnezilpirofosfat (15 atomi de C).
 Prin condensarea reductivă a 2 molecule de farnezilpirofosfat la capetele pirofosfatice rezultă
scualen (30 atomi de C).

21
 OH mevalonatkinaza OH
HOOC CH2 C CH2 CH2 OH HOOC CH2 C CH2 CH2 OPO3H2
CH3 ATP ADP CH3

fosfomevalonat pirofosfomevalonat
OH O O kinaza (Mg+)
kinaza
HOOC CH2 C CH2 CH2 O P O P OH
ATP ADP
ATP ADP CH3 OH OH

OPO3H2 O O pirofosfomevalonat
decarboxilaza
HOOC CH2 C CH2 CH2 O P O P OH
CH3 OH OH CO2 + H3PO4

O O O O
H2C C CH2 CH2 O P O P OH H3C C CH CH2 O P O P OH
OH OH CH3 OH
CH3 OH

CH3 geranilpirofosfat
O O CH3 O O sintetaza
C CH2 O P O P OH + C CH2 O P O P OH
H3C CH H2C CH2
OH OH OH OH PP
CH3 O O
C CH2 O P O P OH
CH3 CH3 O O H2C CH2
OH OH
C CH2 C CH2 O P O P OH
H3C CH CH2 CH
OH OH PP

geranilpirofosfat

farnezilpirofosfat CH3 CH3

CH3 O O
sintetaza C CH2 C CH2 C CH2 O P O P OH
H3C CH CH2 CH CH2 CH
OH OH

farnezilpirofosfat
22
 CH3 CH3
CH3 O O
2
C CH2 C CH2 C CH2 O P O P OH
H3C CH
CH2 CH CH2 CH
OH OH

CH3 CH3 CH3

C CH CH2 CH CH3
C CH2 C CH2 CH2 CH CH2
CH CH2 CH CH2 C CH2 C CH2 C
CH CH2
H3C
CH3 CH3 CH3

scualen

3. Transformarea scualenului în colesterol

 Scualenul în urma ciclizării formează primul sterol, lanosterolul.
 Înainte de închiderea ciclului, scualenul se hidroxilează în poziţia 3 sub acţiunea unei
monooxigenaza formând 2,3-epoxidul scualenului.

O2

scualen 2,3_epoxidulscualenului

HO

lanosterolul

 Lanosterolul conţine 3 grupări metil în plus faţă de colesterol.

 Grupările metil sunt oxidate de către un sistem hidroxilazic microzomal ce necesită O2 şi NADPH şi
sunt îndepărtate sub formă de CO2.
 Compusul rezultat este zimosterolul (C27 ), care diferă de colesterol prin poziţia legăturii duble din
nucleul B şi printr-o legătură dublă la catena laterală.
 Prin dehidrogenare şi deplasarea dublei legături, zimosterolul trece în 7-dehidrodesmosterol, care este
precursorul desmosterolului şi a 7-dehidrocolesterolului, care sunt precursorii colesterolului.

23
HO HO
HO

7_dehidrodesmosterol
lanosterol zimosterol

HO
7_dehidrodesmosterol
NA DP H +H+ NA DP H +H+
NA DP + NA DP +

HO
HO desmosterol
7_dehidrocolesterol NA DP H +H+
NA DP H +H+
NA DP + NA DP +

HO

colesterol

Reacţiile de transformare ale scualenului în colesterol

 sunt catalizate de enzime microzomale
 prezenţa a două proteine din faza solubilă a citoplasmei, numite proteine transportoare de scualen,
respectiv de steroli. Rolul lor este de a forma complecşi solubili cu sterolii facilitând astfel reacţiile din
mediul apos din celulă.
 -bilanţul biosintezei colesterolului -este un proces consumator de energie şi echivalenţi reducători.

24
  -pentru sinteza unui mol de colesterol se consumă 18 moli de acetil-CoA, 16 moli NADPH şi 36 legături
macroergice de ATP.
Colesterolul eliberat este utilizat de către celulă în:
 sinteze de membrane, iar în celulele specializate este utilizat
 sinteza de acizi biliari în ficat
 hormoni steroizi în corticosuprarenală, hormoni sexuali în gonade.

Cantitatea de colesterol eliberată de LDL determină viteza metabolismului colesterolului, reglarea la

nivel celular, astfel, excesul de colesterol acumulat în celulă acţionează prin 3 mecanisme importante:
1. Înhibă sinteza de novo, adică reduce capacitatea celulei de a sintetiza colesterol, prin înhibarea sintezei
enzimei HMG-CoA reductaza, în lipsa căruia celula va utiliza numai colesterol extracelular introdus prin
receptori.
2. Colesterolul extras din LDL facilitează stocarea lui în celulă prin activarea enzimei acil-colesterol-
aciltransferazei(ACAT), care esterifică colesterolul în exces în vederea depunerii lui sub formă de picături în
citoplasmă.
3. Acumularea colesterolului înhibă prin mecanism feed-back sinteza de noi receptori pentru LDL. Înhibarea are
loc la nivelul biosintezei proteinelor în etapa transcrierii.

Absorbţia şi transportul colesterolului

 Colesterolul exogen provine din alimente de natură animală în care se găseşte liber şi esterificat.
 Raţia zilnică a unui adult conţine 0,6-1,2g colesterol, din care se absoarb 0,3-0,4g/zi.Când
concentraţia lui din hrană este mai mică, absorbţia este mai eficientă şi invers.
 Spre deosebire de colesterol, sterolii vegetali nu se absorb, ei sunt total excretaţi de lumenul
intestinal.
 În lumenul intestinal colesterolul din hrană este încorporat în agragate micelare mixte formate
din acizi biliari, fosfolipid şi colesterol.

 Colesterolul esterificat la nivelul micelelor este hidrolizat de către colesterol-esteraza pancreatică,

deoarec numai colesterolul liber este absorbit de către celulele mucoasei intestinale.
 O parte din colesterolul este reexcretat în intestinul subţire şi eliminat prin fecale.
 Cea mai mare parte din colesterolul absorbit împreună cu cel sintetizat în intestin, se esterifică în
celulele mucoasei intestinale sub acţiunea ACAT (acil-colesterol-aciltransferazei), enzimă ce transferă
un acid gras activat pe colesterol.

 Colesterolul liber şi esterificat este integrat în chilomicroni, lipoproteine mari, încărcate cu trigliceride.
 Chilomicronii ajung în sânge şi la nivel extrahepatic (ţesut adipos şi muscular) descarcă trigliceridele cu
ajutorul lipoprotein-lipazei din endoteliul capilar.
 Chilomicronii reziduali ce conţin esteri ai colesterolului şi colesterol sunt captaţi de către ficat unde
esterii sunt hidrolizaţi.
 Ficatul sintetizează probeta-lipoproteinele sau VLDL, care conţin trigliceride şi colesterol esterificat.
 Când VLDL traversează vasele capilare ale ţesutului adipos şi muscular cedează trigliceridele, iar
particulele rămase, de talie mică, ce conţin esteri ai colesterolului sunt aşa-numitele lipoproteine cu
densitate intermediară (IDL).
 IDL dispar rapid din circulaţie, în aproximativ 2-6 ore de la formarea VLDL, în urma interacţiunii lor cu
ficatul.
 Acesta extrage colesterolul din IDL şi-l utilizează pentru sinteza de VLDL şi acizi biliari.
 Lipoproteinele IDL care nu sunt utilizate de către ficat rămân în circulaţie şi după un timp apoi se
disociază şi devin beta-lipoproteine.
25
  IDL reprezintă fracţiunea care conţine cea mai mare proprţie de colesterol. Transportul colesterolului de
la ţesuturile extrahepatice la ficat se face de către α–lipoproteine (HDL), care se sintetizează în ficat şi
intestin.
 La nivelul HDL are loc esterificarea colesterolului din plasmă printr-o reacţie de transesterificare între
acidul gras din poziţia 2 a lecitinei şi colesterol. Reacţia este catalizată de LCAT.
 Esterii colesterolului de pe HDL sunt transferaţi pe LDL, apo pe IDL pentru a fi reciclaţi.
 HDL sunt apoi catabolizate de către ficat şi intestin. HDL şi LCAT au rolul de a purifica ţesuturile
extrahepatice de colesterol.
 În final, tot colesterolul este destinat excreţiei în ficat, apoi excretat în bilă, fie ca atare, fie ca acizi
biliari.
 Concentraţia normală de colesterol plasmatic la adult este în medie de 200mg%. Există variaţii în funcţie
de vârstă, sex (mai crescută la bărbaţi decât la femei până la menopauză), în funcţie de alimentaţie şi
variază de la un individ la altul.
 Aproximativ 65% din colesterolul plasmatic se găseşte sub formă esterificată.
 Determinările de colesterol se fac άjeun, adică la 12-14 ore de la ultima masă, când în mod normal în
plasmă nu există chilomicroni şi există puţine probeta-lipoproteine (VLDL).
 În aceste condiţii colesterolul este conţinut în cea mai mare parte în fracţiunea LDL şi HDL.
 Creşterea colesterolului plasmatic sau hipercolesterolemia apare în diferite boli cum sunt:
hipercolesterolemia familială şi aterosclerpoza.
 Hipercolesterolemia familială este o boală genetică ce se caracterizează prin creşterea beta-
lipoproteinelor şi a colesterolului în plasmă.
 Ateroscleroza este o boală ce se caracterizează prin depunerea de colesterol esterificat pe pereţii
arterelor sub formă de plăci numite ateroame. Acest fapt duce la îngustarea lumenului capilarelor şi în
cele din urmă la apariţia infarctului.

Catabolismul colestrolului

Degradarea nucleului steranic în compuşi simpli nu are loc în organism, el se elimină sub formă de
derivaţi ai steranului, inactivi biologic.
Astfel, în funcţie de ţesut, colesterolul suferă următoarele transformări:
intestin coprostanol
steroli neutri
colestanol
ficat acizi biliari
colesterol
piele 7- dehidrocolesterol(provitaminaD3)
corticosuprarenale hormoni steroizi

Sterolii neutri

 O parte din colesterolul exogen se excretă ca atare prin intestin, fără să fie absorbit. O altă parte se
transformă în intestinul gros sub acţiunea florei bacteriene în steroli neutri: coprostanol şi colestanol,
care se elimină prin fecale.

Acizii biliari

 Formarea acizilor biliari primari are loc în ficat, prin introducerea grupelor hidroxil în molecula
colesterolului şi scindarea catenei laterale.
 În urma acestei transformări (hidroxilare nşi scindarea catenei laterale) rezultă acizii biliari sub formă
activată cu CoA şi anume: colil-CoA şi chenodezoxicolil-CoA.

26
Urmează apoi conjugarea cu glicocolul şi taurina cu formarea de acizi biliari primari:
 glicocolic, glicochenodezoxicolic
 taurocolic, taurochenodezoxicolic
Acizii biliari sunt excretaţi în bilă unde datorită mediului alcalin vor forma săruri biliare de Na şi K.
OH
COOH COOH

OH HO OH
HO

acid colic acid chenodezoxicolic

Din bilă acizii biliari sunt deversaţi în intestin.

 La nivelul intestinului o parte din acizii biliari primari sunt transformaţi sub acţiunea florei bacteriene în
acizi biliari secundari. Aceste transformări constau din conjugarea prin hidroliza glicocolului şi a
taurinei şi îndepărtarea grupării OH din poziţia 7.
 Astfel acidul colic trece în acid dezoxicolic, iar acidul chenodezoxicolic trece în acid litocolic.

OH
COOH COOH

7 7
HO HO

acid dezoxicolic acid litocolic

 În condiţii normale un om sintetizează 200-500mg acizi acizi biliari pe zi.

 Rata sintezei este reglată de cantitatea de acizi biliari care se reîntorc din intestin în ficat, pentru a se
înlocui pierderile de acizi biliari eliminaţi prin intestin. În acest fel, rezervorul de acizi biliari rămâne
constant.
 Acizii biliari primari şi secundari din intestin sunt reabsorbiţi în proprţie de 99% şi se reîntorc prin
circulaţia portală la ficat.
 De la ficat sunt reexcretaţi în bilă, apoi în intestin, efectuând aşa-numitul ciclu enterohepatic.
 În condiţii normale zilnic parcurg acest ciclu 3-5g acizi biliari din care numai 1% sunt excretaţi prin
fecale.

Funcţiile acizilor biliari sunt următoarele:

 Datorită proprietăţilor tensioactive, acizii biliari au rol în emulsionarea grăsimilor la nivelul intestinului,
favorizând digestia şi absorbţia lor, precum şi a vitaminelor liposolubile: A, D, E şi K.

27
  Acizii biliari activează lipaza pancreatică şi colesterolesteraza pancreatică. Deasemenea împreună cu
lecitinele contribuie la solubilizarea colesterolului sub formă de micele din bilă.
 Acizii biliari au acţiune coleretică, de stimulare a secreţiei biliare şi acţiune colagogă, de contracţie a
vezicii biliare.

Biotransformarea colesterolului în vitamina D3

 Colesterolul la nivelul pielii se transformă în 7-dehidrocolesterol sau provitamina D3, care sub acţiunea
radiaţiilor UV formează vitamina D3.
 Vitamina D3 sau colecalciferolul face parte din grupul vitaminelor D, substanţe liposolubile care au
acţiune antirahitică la copil şi previn osteomalacia la adult.
 Vitamina D se formează prin iradiere cu lumina UV a sterolilor nesaturaţi din plante şi animale. Astfel,
din ergosterol rezultă ergocalciferolul sau vitamina D2, iar din 7-dehidrocolesterol rezultă colecalciferol
sau vitamina D3.

UV

HO HO

ergosterol vitamina D2

UV

HO
HO

7_dehidrocolesterol
vitamina D3

 Omul are 2 surse de vitamine: una exogenă din alimente şi una endogenă din fotoliza 7-
dehidrocolesterolului din piele.
 Vitaminele D2 sau D3 din alimente se absorb la nivelul intestinului sub formă de micele, apoi este
transformată în sânge de o globulină specifică şi ajunge la ficat.
 În ficat vitamina D3 este hidroxilată în poziţia 25 de către o hidroxilază specifică, rezultând calciferol,
care este metabolitul principal din circulaţie.

Acizii graşi esenţiali (AGE)

Importanţa acizilor graşi esenţiali în alimentaţie a fost subliniată de la începutul secolului prin experienţe
pe animale.
Carenţa se manifestă prin tulburări de creştere, reproducere, dermatite, rezistenţa scăzută la stres şi unele
deficienţe în transportul lipidelor.

28
 Acizii graşi esenţiali îndeplinesc în organismun rol multiplu:
-surse de eicosanoide, ei se găsesc în lipidele structurilor celulare
-sunt implicaţi în menţinerea integrităţii membranei mitocondriale
-se găsesc în cantitate mare în organele de reproducere
-intră în structura fosfolipidelor.

Eicosanoidele - grup de compuşi ce derivă din acizii graşi eicosanoidici.

Cuprind:
 1. prostanoidele prostagladinele (PG)
 tromboxanii (TX)
 prostaciclinele (PC).
 2. leucotrienele (LT).

Biosinteza prostaglandinelor

Prostaglandinele au fost descoperite prima dată în plasma seminală, de unde şi numele, iar ulterior au
fost găsite în toate ţesuturile.
Prostaglandinele sunt :
-compuşi foarte activi biologic
-în concentraţie de numai 1 μg/l produc contracţia musculaturii netede.
-dpdv structural derivă din acizi graşi cu 20 de atomi de carbon, care pot avea în moleculă 3,4
sau 5 duble legături.
Din aceşti precursori derivă prostaglandinele primare (seria E, PGE), care prezintă la carbonul C9 o
grupare cetonică, iar la carbonul C11 o grupare hidroxilică sau seria F, când au în ambele poziţii C şi C grupări
hidroxilice.
Prostaglandinele secundare derivă prin modificări enzimatice din prostaglandinele din seria E.

Exemple de prostaglandine naturale:

O
COOH

HO
OH

P GE 1

O
COOH

HO
OH

PGE 2

29
 O O
COOH COOH

HO HO
OH OH
PGE 3 P GE 3

Cel mai frecvent precursor al prostaglandinelor este acidul arahidinic, care este foarte răspândit în
ţesuturi.
Acesta sub sub acţiunea unei ciclooxigenaze se transformă într-un endoperoxid ciclic (PGG2) care este
precursorul imediat al prostaglandinelor, tromboxanilor şi al prostaciclinelor.

C OO H
COOH

acid arahidonic
acid eicosatrienoic

P GE 1, P GF 1 P GE 2, P GF 2

C OO H

acid eicosapentaenoic

P GE 3, P GF 3

 Obţinerea prostaglandinelor din acidul arahidonic se face pe calea ciclooxigenazei.

 Sub influenţa acestei enzime acidul arahidonic se transformă într-un endoperoxid ciclic (PGG2).

30
 fosfolipaza
A2 COOH
fosfolipide
membranare

acid arahidonic
O2 ciclooxigenza

O
COOH
endoperoxid ciclic
O

OOH
PGG2
prostagladinsintetaza
O

COOH

HO
OH
PGE 2

HO

COOH

HO
OH
PGF 2
Cicloxigenaza poate să fie înhibată de aspirină şi indometacin, care sunt antiinflamatori nesteroidieni.

Blocând ciclooxigenaza, antiinflamatoarele nesteroidiene opresc biosinteza prostaglandinelor, dobândind

astfel eficienţa terapeutică în tratamentul proceselor inflamatorii.
Acidul arahidonic necesar sintezei prostaglandinelor este rezultat din fosfolipidele membranare sub acţiunea
fosfolipazei A2, care poate să fie înhibată de corticosteroizi cu efect antiinflamator.
Tot din acid arahidonic se pot sintetiza şi alte eicosanoide cum ar fi: prostaciclinele, tromboxanii şi
leucotrienele.

Schema biosintezei eicosanoizilor

31
 activata de adrenalina,
fosfolipide angiotensina II
fosfolipaza A2
lizofosfolipide
inhibata de AINS

acid arahidonic
inhibata de indometacin,
aspirina (AINS)

c.lipooxigenazei c.ciclooxigenazei

LT4 PG2, PGI2, TX2

Acţiunea biologică a prostaglandinelor este extrem de complexă. Uneori diferitele prostaglandine au

efecte opuse şi din interacţiunea lor rezultă echilibrele biologice ale anumitor funcţiuni ale organismului.
Prostaglandinele acţionează atât asupra adenilatciclazei cât şi asupra guanilatciclazei, influenţând
biosinteza AMPc şi GMPc
Prin intermediul acestor mesageri secunzi influenţuază secreţia unor glande endocrine cum sunt: tiroida,
suprarenalele, ovarul, paratiroidele.
Alţi hormoni cum sunt: bradikinina, acetilcolina, histamina stimulează şi ei sinteza de prostaglandine.
Deasemenea o excitare sau o lezare a membranelor celulare declanşează biosinteza de prostaglandine
prin eliberarea de acizi graşi nesaturaţi din fosfolipide.
Principalele efecte ale prostaglandinelor sunt: efectul lipolitic, efectul asupra apei şi electroliţilor, de
unde decurge intervenţia prostaglandinelor şi asupra metabolismului Ca, stimulând activitatea osteoclastelor
şi producând hipercalcemie.
Prostaglandinele influenţează contracţia musculaturii netede, îndeosebi a uterului gravid, precum şi a
aparatului respirator şi a tractului gastro-intestinal.

Efectele metabolice multiple ale prostaglandinelor deschid căi variate de utilizare a lor în terapeutică.
 în tratamentul astmului bronşic, a ulcerelor, a bolilor cardiovasculare
 sunt utilizate pentru declanşarea travaliului în sarcinile ajunse la termen.
 sunt implicate în procesele inflamatorii
 unele medicamente antiinflamatoare nesteroidiene, cum este de exemplu aspirina care îşi datoreză
acţiunea farmacodinamică capacităţii lor de a inhiba sinteza prostaglandinelor.
Procesul de degradare a prostaglandinelor se realizează rapid prin oxidare la carbonul 15 şi prin β–
oxidarea acidului gras, începând de la capătul ce conţine gruparea carboxilică, -COOH.

Metabolismul corpilor cetonici

 Corpii cetonici sunt produşi în cantităţi mari în ficat, de unde trec prin difuziune în sânge.
 În anumite condiţii metabolice ficatul produce cantităţi mari de acid acetilacetic şi acid β–hidroxibutiric.

Acidul acetilacetic suferă o decarboxilare spontană şi trece în acetonă. Aceşti 3 compuşi sunt cunoscuţi sub
denumirea de corpi cetonici.

32
 CH3
CH3
CH3
CH OH
C O C O
CH2 + CH2
CH3 CO2 NADH +H+NAD
COOH COOH
acetona acid betahidroxibutiric
acid acetilacetic

Acidul acetilacetic şi hidroxibutiric sunt în echilibru, acesta fiind controlat de raportul NAD+/NADH
din mitocondrie.
În sânge raportul acid betahidroxibutiric/acid acetilacetic este cuprins între 1:1 şi 1:10.
Concentraţia normală de corpi cetonici din sânge este de sub 1mg%, iar eliminarea lor prin urină este de
sub 1mg/24 de ore. Cantităţi peste valorile normale în sânge (cetonemia) şi eliminarea lor în urină (cetonuria)
reprezintă o stare cunoscută sub numele de cetoză.
Condiţia de cetoză este asociată cu deplasarea hidraţilor de carbon utilizabili, cuplată cu mobilizarea
acizilor graşi liberi. Deoarece acidul acetilacetic are caracter acid pronunţat, excreţia prin urină poate duce la la
cetoacidoză, care poate să fie fatală într-un diabet netratat.
În vivo, ficatul pare să fie singurul organ care produce cantităţi semnificative de corpi cetonici, iar
ţesuturile extrahepatice le utilizează ca substrate respiratorii.
Fluxul de corpi cetonici de la ficat spre ţesuturile extrahepatice se datoreşte unui mecanism enzimatic de
producere în ficat, cuplat cu o activitate scăzută a enzimelor responsabile în utilizarea lor; în schimb în
ţesuturile extrahepatice situaţia se inversează.
Enzimele responsabile de formarea corpilor cetonici sunt localizate în mitocondrie.
Substratul cetogenezei este acidul acetilacetic, care rezultă din fragmentul C4 terminal rezultat prin
oxidarea acizilor graşi în ficat, fie prin reversarea reacţiei catalizată de tiolază.

Dezactivarea acetoacetil-CoA la acetoacetat se poate realiza pe două căi.

Prima cale este deacilarea acetoacetil-CoA în prezenţa acetoacetil-CoA deacilazei, conform reacţiei:

H3C CO CH2 CO SCoA H3C CO CH2 COOH

CoASH
A doua cale este aceea prin care are loc condensarea unei molecule de acetoacetil-CoA cu o moleculă de
acetil-CoA cu formare de β–hidroxi-β-metilglutarilCoA, catalizată de HMG-CoA sintetaza.
Acesta este scindat în prezenţa β–hidroxi-β-metilglutaril-CoA liazei mitocondriale cu formare de
acetoacetat.

HMG_CoA OH
sintetaza
H3C CO CH2 CO SCoA +H3C CO SCoA H3C C CH2 CO SCoA
CH2 COOH
HMG_CoA
liaza
H3C CO CH2 COOH + H3C CO SCoA

Ambele enzime sunt localizate în mitocondriile hepatice, locul de formarea a corpilor cetonici.

33
 Acetoacetatul format poate fi transformat în beta-hidroxibutirat în prezenţa beta-hidroxibutirat-
dehidrogenazei.
Ficatul dispune de echipamentul enzimatic necesar sintezei corpilor cetonici, dar nu dispune de cel
necesar în reactivarea lor pentru a putea fi metabolizaţi.
 Acest proces are loc în ţesuturile extrahepatice şi se poate realiza pe două căi.
 Una din căi presupune reacţia acetoacetatului cu succinil-CoA în prezenţa succinil-CoA-acetoacetat-
CoA transferazei.
CH3 COOH CH3 COOH
transferaza CH2
C O CH2 C O +
+
CH2 CH2 CH2 CH2
COOH CO SCoA CO SCoA COOH

 Cea de-a doua cale activează acetoacetatul în prezenţă de ATP şi CoA şi acetoacetatkinază.

CH3 CH3

C O tiokinaza C O
+ ATP + CoASH
CH2 CH2
COOH AMP +PP CO SCoA
 În mod normal corpii cetonici sintetizaţi în ficat reprezintă substrate uşor metabolizabile pentru
ţesuturile extrahepatice unde sunt scindaţi în acetil-CoA în prezenţa tiolazei şi oxidaţi prin ciclul citric.
 Oxidarea corpilor cetonici în ţesuturile extrahepatice se face proprţional cu concentraţia lor în sânge.
 Până la o concentraţie de 70mg% ei sunt oxidaţi, peste această valoare, capacitatea oxidativă a
sistemului de degradare este depăşită, concentraţia va creşte şi vor fi eliminaţi prin urină.

34
35