Sunteți pe pagina 1din 10

Diabetul zaharat 1

Diabetul zaharat

DZ = boala de metabolism cu evolutie cronica caracterizata prin tulburari ale metabolismului


glucidic (hiperglicemie sau doar scaderea tolerantei la glucozei) la care participa secundar si tulburarile
lipidice si proteice. Toate fenomenele sunt datorate deficientei absolute sau relative de insulina.

Clasificare etiopatogenica a DZ:

1. Clase cu risc crescut de DZ: nu au modificari ale metabolismului, dar au risc prin
antecedente personale si heredocolaterale de a face boala. Probabilitate mare sa faca DZ,
fie sub forma de intoleranta la glucoza
Ex: pacientii cu Ahc de DZ, obezitate, endocrinopatii cu exces de hh antagonici insulinici, pacienti
care fac tratament cronic cu medicamente care sunt diabetogene.
2. Scaderea tolerantei la glucoza – grup de DZ asimptomatic, pacientii nu au hiperglicemie,
dar au toleranta scazuta la glucoza deci rezervele functionale de insulina sunt suficiente in
conditiile bazale, dar insuficiente in suprasolicitari.
3. DZ gestational se intalneste in perioada sarcinii si dispare cu terminarea sarcinii:
- Forma cu toleranta scazuta la glucoza (asimptomatice)
- Forma hiperglicemianta (simptomatici)
4. DZ clinic manifestat: hiperglicemie bazala, de durata (la cel putin 2 determinari succesive);
exista 2 forme:  tip I – insulino-dependent: i. deficit absolut de insulina, determinism
genetic
i. Patogenie autoimuna
ii. Debut in copilarie (tineri – DZ juvenil)
 tip II – insulino-independent 1. Deficit relativ de insulina, cu determinism
genetic, lipseste patogenia imuna
2. dupa bio(?) – de maturitate; asociaza obezitatea

DZ tip I

 necesita tratament cu insulina


 fiind sever deficitul, corectarea metabolica nu se poate realiza decat cu insulina
 hiperglicemiile mari si complicatie acuta – cetoacidoza  coma
 triada clinica: POLIURIE, POLIDIPSIE, POLIFAGIE
 topire musculara: scade in greutate
 mecanism autoimun la baza
 morfopatogenie – in tesutul pancreatic exista o infiltratie limfoplasmatica a insulelor β pancreatice
 factori implicati:
a. genetici
b. de mediu

a. gene ce confera predispozitie – apartin sistemului HLA, situat pe cromozomul 6 si sunt implicate
in sisteme complexe majore de histocompatibilitate.
Diabetul zaharat 2

- HLA DR3

- HLA DR 4

- HLA DQW 2,4,7,8

- HLA B8,15

- HLA A1

- predispozitie crescuta la asociatia acestor gene diabetogene


- ele pot determina conformatia particulara a moleculelor MHC care recunosc si leaga anumite
antigene ale celulelor pancreatice (MHC I de pe β pancreatice, pe care le prezinta sub forma
imunogena; pe suprafata celulelor β pancreatice se exprima anormal MHC II, care pot prezenta
autoantigene βpancreatice in forma imunogena; macrofagele ce au fagocitat celulele β
pancreatice prezinta prin MHCII autoantigene sub forma imunogena) deci declanseaza RIU sau
RIC: - se dezvolta autoAc
- RIC: activarea limfocitelor Tc indreptate impotriva
celulelor β pancreatice  deficit sever de insulina

b. factori de mediu: virusuri ce pot fi triggeri (ex: v. Urlian, Coxsackie B, rubeolic, mononucleozic,
gripal, hepatitic)
- datorita infectiei virale  alterarea celulelor β, cu descoperirea unor Ag pe membrana acestor
celule  schimbarea fenotipului si declansarea RI
- exista si mecanisme de antigenicitate incrucisata: intre Ag virale si celulele β pancreatice

DZ tip II
- deficitul de insulina nu e sever
- nu prezinta infiltrat limfatic plasmocitar la nivelul insulelor B si nu exista mecanism
autoimun
- debut insidios > 40 ani si nu se complica cu cetoacidoza
- in DZ tip II  coma osmolara; se asociaza cu obezitatea (datorita factorilor genetici)
- scade patrunderea glucozei deci stimuleaza productia de insulina hiperinsulinemie 
scade expresia receptorilor tisulari pentru insulina (DOWN-REGULATION)  efecte asupra
intrarii glucozei in celule  tes capata rezistenta scazuta la insulina
- rezistenta scazuta la insulina – anomalii calitative ale receptorilor pentru insulina; defecte
mesagerilor secundari ai insulinei la nivelul intracelular; se secreta molecule de insulina
anormale avand capacitatea scazuta de legare; conversie incompleta a produsului in
insulina
- incretinele = hh intestinali eliberati ca raspuns la ingestia de alimente care fiziologic
determina cresterea raspunsului insulinic in mod dependent de glucoza
- glucoza administrata per os determina sinteza de incretine, care stimuleaza secretia de
insulina
- incretine:
Diabetul zaharat 3

o GIP – polipeptide insulinotrope dependente de glucoza. GIP e sintetizat de celulele L


din ileon si colon
o GLP1 – glutation like peptide 1; sinteza de celule K din duoden si jejun
GIP + GLP1 cresc suplimentar cantitatea de insulina, dar cresc supravietuirea
celulelor B, scad apoptoza lor, stimuleaza si replicarea celulelor B
- In DZ II efectul de incretina este prezernt, dar este scazut fata de normal
- Concentratia de GLP 1 postpradial este scazuta la DZ II

DZ gestational
- Celulele B secreta in suc mai multa insulina fiind hiperplaziate, datorita nivelurilor crescute
de estrogen si progesteron
- In paralel cu hiperinsulinemie creste rezistenta la actiunea insulinei datorita unor niveluri
crescute ale hormonilor glucocorticoizi si hormonilor lactogeni placentari
- Uneori echilibrul este perturbat in favoarea rezistentei la insulina (rezistenta la insulina e
mai mare) deci scade toleranta la glucoza sau chiar hiperglicemie
- Cu terminarea sarcinii se reduce fenomenul, dar intra in risc crescut pentru ca la 2-3 ani
poate declansa un DZ clinic manifestat
- Efectul intracelular al insulinei se realizeaza prin interactiunea cu receptorii; exista tesut
insulino-dependent: tes. Hepatic, adipos, muscular;
 Dupa fixarea pe receptori are loc internalizarea insulinei-receptor sub forma
de vezicule  efecte metabolice
 Complexul este metabolizat, insulina degradata, receptorii se exprima din
nou la suprafata
 Insulina
o creste GMPc deci stimuleaza enzimele sintetaze (hh anabolizanti),
stimuleaza proteinkinazele care fosforileaza si/sau defosforileaza
enzimele cu activarea/ inhibarea lor
o Stimuleaza eliberarea Ca2+ de pe structurile membranare si inhiba
adenilat ciclaza  scade AMPc  inhiba fosforilaze  scade
glicogenoliza si inhiba lipaza din tesutul adipos  scade lipoliza
o Stimuleaza pompa Na-K-ATP-aza  intrare K in celule si creste
iesitea Na
o Activeaza proteaza asociata membranei celulare  despre
peptidele ce pot fct ca mesageri secunzi

Efecte pe metabolismul glucidic:


1. Stimuleaza patrunderea glucozei in celula sub forma de G6P, deoarece activeaza
glucokinaza hepatica si hexokinaza din celelalte tesuturi
2. Stimuleaza metabolismul comun glucidic prin activarea glicolizei, stimuleaza ciclul Krebs,
activeaza glicoliza prin stimularea fosfofructokinazei si piruvatkinazei, creste activarea
Diabetul zaharat 4

suntului pentozofosfatilor  creste productia de riboza si creste NADPH necesar pentru


sinteza acizilor grasi si colesterolului, stimuleaza Krebs pentru ca activeaza piruva DH, citrat
sintetaza, malat DH
3. Stimuleaza in ficat si muschi glicogenogeneza pentru ca activeaza glicogen sintetaza
4. Inhibafosforilaze  inhiba glicogenoliza
5. Inhiba gluconeogeneza la nivelul ficatului pentru ca inhiba piruvat decarboxilaza,
fosfoenolpiruvatcarboxikinaza, glucozo 6 fosfataza
Daca depaseste 180 mg/dL apare glicozuria pentru ca e depasit pragul renal

Glicozurie  Poliurie cu deshidratatare, semnalata de centrul setei polidipsie

Deficitul de insulina scade intrarea glucozei in neuronii din centrul foamei


(dependent de insulina)  polifagic.

Efecte pe metabolismul protidic


- Stimuleaza sinteza de proteine si inhiba degradarea proteinelor prin scaderea activitatii
lizozomului
- Stimuleaza sinteza de acizi nucleici pentru ca stimuleaza ADN-ARN polimeraza si creste
produsii de riboza (suntul pentozofosfatilor)
- Faciliteaza formarea legaturilor peptidice
- Activeaza factorii de transcriptie, ciclul Krebs e necesar in sinteza de proteine
- In deficitul de insulina creste proteoliza, scade masa musculara si ingreuneaza repararea;
scad Ig G; creste catabolismul protidic deci nivele crescute de uree, acid uric, creatinina

Efecte pe metabolismul lipidic


Insulina se gaseste in special in tesutul adipos si hepatocite:

- Stimuleaza sinteza AG, pentru ca activeaza acetilCo carboxilaza dar si prin activitatea
pentozofosfatilor  NADPH necesar
- Stimuleaza sinteza TG pentru ca activeaza TG sintetaza
- Stimuleaza sinteza colesterolului – direct prin activarea (OH)(CH3)glutaril Ca reductaza

- indirect cu NADPH necesar

- stimuleaza lipogeneza
- inhiba lipoliza in tesutul adipos pentru ca scade activitatea lipazei hormonosensibili de la
nivelul celulei adipoase
- inhiba degradarea oxidativa a AG prin scaderea acil carmitin transferazei  AG sunt
directionati spre TG
- stimuleaza in hepatocite formarea lipoproteinelor pentru ca stimuleaza sinteza TG si
apoproteinelor
Diabetul zaharat 5

- stimuleaza metabolismul periferic al lipoproteinelor pentru ca activeaza lipoprotein lipaza


prezenta in celulele endoteliale din tesutul adipos; hidrolizeaza TG din lipoproteine astfel
incat AG si glicerolul intra in celulele si vor reforma
- stimuleaza receptorii tisulari pentru LDL (continut crescut de colesterol)

DEFICIT:

 Cantitate crescuta de AG care dupa ce se degradeaza duce la o cantitate crescuta de acetil CoA
 Acetil CoA nu mai poate fi folosita in sinteza AG, colesterolului sau Krebs ci la sinteza de corpi
cetonici (acid acetoacetic, acetona, acid βbutiric) rezultand cetoacidoza diabetica
 Scade colesterolul, scad AG, dar concentratia lor plasmatica creste
 Desi este scazuta sinteza de TG, TGemia poate fi crescuta pentru ca nu se mai utilizeaza
corespunzator la nivel tisular
 Se produce acumularea AG in ficat  disfunctie hepatica
 Cresc LDL, care nu se metabolizeaza  favorizeaza ateromatoza

Complicatiile DZ
A. Acute – reprezentate de cetoacidoza si coma diabetica hiperosmolara fara cetoacidoza

Cetoacidoza
 Poate merge pana la coma
 In DZ I – in deficitul sever de insulina
 Factor declansator:
- Conditii agresogene – eliberarea hormonilor de stress, antagonici insulinei
(catecolamine, tiroidieni) deci creste rezistenta tisulara la insulina
 Accidente vasculare, infectii severe
 Abdomen acut
 Traumatisme
- Sarcina – datorita STH, cortizol, somatotropinaplacentara
- Medicamente – scad secretia de insulina si cresc eicosanoizii
(ex: diuretice tiazidice, dorpromazina, beta blocante)
- Emotii puternice: catecolamine + glucocorticoizi
- Oprirea tratamentului cu insulina
- Oprirea alimentatiei  creste lipoliza  creste cetogeneza  creste concentratia H
si scade pH  fen de compensare : tampon cu HCO3- sau hiperventilatie cu scaderea
pCO2 si scaderea H2CO3; cresc secretiile si in sarurile de amoniu, cu refacerea H2CO3
 cetoacidoza decompensata rezulta efectele:
 Scade responsivitatea vasculara la agentii presori  hipotensiune arteriala 
hipoxie tisulara
 Scade contractilitatea miocardului  scade debitul cardiac
Diabetul zaharat 6

 Inhiba sistemele enzimatice cu agravarea tulburarilor celulare inclusiv


cerebrale
 Creste rezistenta la insulina
 Perturba pompele Na-K

Cetoacidoza poate evolua spre coma cetoacidotica. Este modificarea procesului electrogenic
neuronal  coma cetoacidotica – factori sunt:

 Hiperglicemie
 Tulburari hiperosmolare si electrolitice
 Acidoza

 Hiperglicemia (>400 mg/dL), pana la 1000-1200 mg / dL (pt coma), datorita cresterii


productiei endogene prin GNG din aminoacizi din proteoliza datorata hipercatabolismului
protidic
 Diureza osmotica + deshidratarea celulei hipertone
 Hipernatremia e determinata pentru ca nu se pierde mai multa apa decat Na si pentru ca e
afectata pompa Na-K ATP-aza.

Are loc iritatia mucoasei gastrice prin eliminarea locala:

- varsaturi +diaree  pierderi de lichide + electroliti


- deshidratare extracelulara prin compozitia intracelulara
- deshidratare globala care afecteaza cerebral

Tulburari electrolitice:

- K si Na sunt afectate  suferinte cerebrale

K
Pierderi renale datorita diurezei si hiperaldosteronism secundar datorat hipovolemiei, dar Kemia
este crescuta datorita deficitului de insulina (+ afectarea Na K ATPaza) si Na intra, K iese  scade
capital K celulei  aritmii si afectarea functiei de pompa care agraveaza tulburarile
hemodinamice, afecteaza motricitatea tubului digestiv, cu staza gastro-intestinala  ileus
dinamic.

Perturbare neuronala –proces electrogenic perturbat.

Na
- datorita pierderilor hidrice, initial Na-emia crescuta
- hipernatremia nu e foarte exprimata pentru ca in hiperglicemie are efect dilutional
(hipertonicitatea mediului extracel – atrage apa din celule)
- in faze avansate scade natremia pentru ca Na intra in celula datorita alterarii pompei
Diabetul zaharat 7

- pierderi renale sub forma de saruri de Na ale cetoacizilor


- cu hiponatremia, osmolaritatea se reduce

Coma hiperosmolara fara cetoacidoza este o complicatie a DZ II prin deficit relativ de insulina
(explica lipsa cetoacidozei)

 Glicemiile – severe 500 mg/100mL  hiperosmolaritate plasmatica > 340 mOsm cu


deshidratare si exista tendinta la deshidratare globala ( e atrasa si apa din celule)
 Factori ce accentueaza hiperglicemia si poliuria:
o Scaderea insulinei in pancreatita acuta
o Cresterea productiei de glucoza in hipercorticoism endo/exogen  creste
rezistenta tisulara la insulina
o Scaderea consumului periferic de glucoza (hipoxie, anestezie generala, hipotermie)
o Aport exogen de glucide
 Factori ce accentueaza deshidratarea
o Administrarea diureticelor
o Boli febrile si hipersudoratie
o Arsuri intinse
o Leziuni nervoase pe centrii setei
o Gastroenterite cu varsaturi si diaree
o RSPA  cresterea rezistentei tisulare la insulina

 Antreneaza pierderi suplimentare hidrice  deshidratare extracelulara hipertona 


deshidratare globala
 Deshidratarea tesutului cerebral  coma
 Hipoperfuzie cerebrala datorata hipovolemiei

K
- poliurie + hiperaldosteronism secundar  se pierde urinar  scade K celular pentru ca a iesit din
celula

- tulburari K – aritmii -> scade DC -> tulburari hemodinamice

- agravarea suferintelor cerebrale -> perturbarea proceselor neuronale

Na
- valori mult mai mari decat constanta, deci exista pierderi

- pierderea de apa  hipernatremie prin hemoconcentratie

- Hipernatremie + Hiperglicemie  hipertonicitate mediu extracelular, care nu are tendinta de a se


reduce pentru ca exista pierderi renale de Na
Diabetul zaharat 8

- hipertonicitate extracelulara se mentine constanta la valori crescute  mentine deshidratarea


celulara, importanta in suferintele cerebrale

- coma poate evolua cu cetoacidoza prin productia de acid lactic, datorita deshidratarii,
hipovolemie si hipoxie tisulara

- IR poate participa la acumularea de H

Cetoacidoza poate contribui la suferintele cerebrale

B. Cronice – sunt consecutive angiopatiei diabetice = toate alterarole vasculare secundare


tulburarilor metabolice produse de deficitul de insulina. 2 tipuri: macroangiopatia (alterarea vaselor
mari) si microangiopatia (alterarea vaselor mici si capilarelor)

Macroangiopatia diabetica
 Afectarea metabolismului lipidic: hiperlipidemie accelereaza aterogeneza la pacientul diabetic
(celulele endoteliale se incarca cu colesterol, colesterolul este inglobat in mb cel deci scade
flexibilitatea celulara); celulele endoteliale devin sensibile la variatiile de flux sanguin 
microleziuni  activarea celulara  retractia celulara, creste permeabilitatea peretelui astfel
incat lipoproteinele si LDL ajung in spatiul subendotelial putand fi captate de macrofage 
activarea macrofagelor  inflamatie
- Aceste fenomene sunt determinate de cresterea LDL
- In DZ cresc si VLDL si chilomicronii; ele au continut bogat in TG si sunt captate de celulele
endoteliale, dar sunt mai intai degradate de lipoprotein lipaza endoteliala  eliberare de
lizolecitin = fractiuni cu potential citotoxic  microleziuni pe celulele endoteliale  cresterea
permeabilitatii si acumularea de lipide subendoteliale. Toate duc la un proces inflamator si
activarea hemostazei (agregate plachetare si microtrombi)
- Activarea macrofagelor duce la eliberarea de citokine, radicali liberi de O2, factori chemotactici
si factori de crestere. Mediatorii inflamatori intretin si accelereaza trombogeneza. Factorii de
crestere duc la hipertrofia tunicii musculare a vaselor.
- Aterogeneza si cresterea rezistentei vasculare periferice duce la dezvoltatea HTA

 Glicozilarea colagenului din peretele vaselor


- In hiperglicemie are loc glicozilarea proteinelor structurale ( reactioneaza non-enzimatic cu
gruparile –NH2 ale reziduurilor aminoacizilor –lizina
- Aceasta transformare este reversibila, dar la un moment dat devine ireversibila  produsi finali
de glicozilare avansata
- O parte din produsi sunt oxidati  glicoxidare (pentru ca se elibereaza radicali liberi de O2)
- Colagenul devine mai insolubil, creste reteaua de colagen  vase mai rigide  leziuni
endoteliale si dezvoltarea HTA
- Creste agregarea plachetara
Diabetul zaharat 9

- Produsii de glicozilare exercita un efect chemotactic pentru monocite. Astfel in spatiile


subendoteliale ale peretelui vascular apar microleziuni  macrofage  inflamatie , factori
inflamatori, agregate plachetare si hipertrofia tunicii musculare

 Utilizarea unor cai insulinodependente de metabolism a glucozei in celulele din structura peretelui
vaselor mari.
- Glucoza intra in celula independent de insulina, dar utilizarea in celula necesita insulina
- Deficitul de insulina -> glucoza din celule nu intra pe caile metabolice normale, ci prin caile
metabolice insulino-independente
 Calea poliolilor – sorbitol + fructoza
 Se utilizeaza aldozo-reductaza si sorbitol-dehidrogenaza si rezulta
sorbitol si fructoza
 Celulele sunt si in vase mari, cristalin, celule nervoase (teaca Schwann)
 Alcooli polihidrici difuzeaza greu deci se acumuleaza intracelular,
ducand la hiperosmolaritate  atrage apa in celule  hiperhidratare
celulara  degenerescenta hidropica  moarte celulara (ex:
cataracta, neuropatie diabetica, modificari pe vasele mari)
 Calea acidului glucuronic – din glucide se obtine acidul glucuronic (la baza
mucopolizaharidelor). Acesta se acumuleaza in peretele vascular – devine
rigid si duce la ingrosarea vasului si la microleziuni

Complicatiile macroangiopatiei:

- Cardiopatia ischemica
- HTA
- Sindrom de ischemie periferica  gangrena
- Accident vascular cerebral tip ischemic/ hemoragic

Microangiopatia diabetica - 3 mecanisme:

1. Utilizarea caii acidului glucuronic de catre celulele din structura vaselor mici (nu dispun de
enzimele caii poliol). Acestea duc la acumularea mucopolizaharidelor cu scaderea fluxului
sanguin in microcirculatie  mici leziuni si alterarea permeabilitatii  fenomene
inflamatorii dar si hipoxie tenelara
2. Glicozilarea proteinelor structurale din matrix extracelular (transformarea non-enzimatica
a proteinelor structurale). Aceasta confera rigiditate si duce la microleziuni, agregate
plachetare, microtromboze, hipoxie -> anoxie (daca e obstructie) -> ischemie acuta
3. Glicozilarea hemoglobinei (test important in DZ pentru ca evidentiaza o hiperglicemie de
durata  monitorizarea pacientului diabetic).

Hb glicozilata – afinitate crescuta pentru O2  elibereaza mai greu O2 la tesuturi  hipoxie

In deficitul de insulina scade glicoliza eritrocitara si scade 2,3DPG  hipoxie


Diabetul zaharat 10

Hipoxia cronica – glicoliza anaeroba cu productia de acid lactic – vasodilatatie si cresterea


permeabilitatii vasculare – scade viteza de curgere a sangelui – creste vascozitatea sangelui – staza –
inflamatie si agregat plachetar – FOCARE NECROTICE.

Forme de manifestare ale microangiopatiei:

a. Retinopatia diabetica- componenta vasculara si neuropatie diabetica

b. Glomeruloscleroza diabetica – data de ingrosarea membranei bazale cu mucopolizaharide


si glicoproteine. Acumularea depozitelor duce la o reactie fibroasa  proteinurie 
lipoproteinemie  edeme .
Scaderea filtrarii glomerulare datorita scaderii lumenului arteriolelor aferente  IRC
Hipoperfuzia arteriole – stim RAA cu reabs Na si apa  edeme si HTA; HTA agraveaza modificarile
vasculare la nivel micro, implicat la nivel glomerular  nefroangioscleroza

c. Neuropatia diabetica: prin afectarea vasa nervorum (vase care iriga nervii); nervii pot
suferi si degenerescenta hidrolitica

Se concretizeaza in forma somatica – tulburari de sensibilitate proprioceptive, tulburari motorii

Viscerala – tulburari digestive determinate de alterarea motilitatii


tractului gi (pareza cu episoade diareice), tulburari cardiovasculare  tahicardie, hTA ortostatica
prin afectarea fibrelor nervoase ale reflexelor baroreceptoare; tulburari urinare si genitale
(hipokinezie vezicala si risc de impotenta), scaderea secretiei sudorale si anhidroza  uscarea
tegumentelor si fisuri  suprainfectii.