Definirea termenilor de bază.

Absorbţia, metabolizarea şi excreţia toxicelor din organism

TOXICOLOGIA este stiinta al carui obiect il reprezinta cunoasterea

subtantelor sau a otravurilor, modul lor de actiune dar si a mijloacelor de
prevenire si combatere a intoxicatiilor.
Stiinta care se ocupa de toxice cu privire la origine, proprietati fizice si
chimice, biologice, mecanisme de actiune,modalitati de izolare, identificare si
dozare, masuri de prevenire si combatere.
Substantele chimice toxice sunt sintetice sau naturale,elaborate de
plante, animale, mucegaiuri-micotoxinele sau de bacterii-toxinele bacteriene.
Paracelsus a definit toxicul :” Ce anume nu este otravitor? Toate
lucrurile sunt otravitoare si nimic nu este fara otrava.Doza e singurul lucru
care determina ce estesau nu o otrava.”
Toxicul este considerat ca fiind o substanta care patrunsa
intr-un organism viu, pe orice cale, odata sau de mai multe ori, la intervale
mai mici sau mai mari, in cantitati mai mari sau mai mici, provoaca trecator
sau durabil, printr-o actiune fizico-chimica, tulburari mai mult sau mai putin
grave uneia sau mai multor functii fiziologice, putand provoca chiar si
moartea.
Toxina e o substanta organica ,frecvent proteica cu actiune toxica, produsa
de organisme animale si vegetale.
Toxicoza reprezinta exprimarea actiunii toxicelor la nivelul
organismului.
Caile de patrundere in organism pot fi naturale sau artificiale.
Caile uzuale sunt :
calea digestiva
calea respiratorie
calea cutanata

ABSORBTIA SUBSTANTELOR TOXICE

Absorbtia toxicelor reprezinta trecerea acestora din mediul

extern in sange sau limfa circulanta.
Absorbtia se face prin difuziune simpla sau transport pasiv si
activ.
Difuziunea simpla are la baza permeabilitatea selectiva a
membranei si se produce in general fara consum de energie, reprezentand
cel mai frecvent mecanism de transport prin membranele biologice. Exemple
de toxice care se absorb prin difuziune simpla : halogenii, derivatii gazosi ai
sulfului,azotului, fosforului, arsenului, sulfura de carbon, alcoolul etilic,
fenolul, tetraclorura de carbon.
Transportul activ se realizeaza impotriva gradientului de
concentratie, cu consum de energie.Prin transport activ se absorb :
fluorurile,cloratii, nitritii, nitratii,stibiul,plumbul,cuprul,cromul.

ABSORBTIA PE CALE DIGESTIVA

Are loc la nivelul tuturor segmentelor tubului digestiv insa sediul

principal este instestinul subtire.
Mucoasa bucala poate servi la absorbtia toxicelor insa timpul
scurt de tranzit al alimentelor in cavitatea bucala limiteaza procesul.Mucoasa
sublinguala este cea mai propice absorbtiei.Substantele care se absorb pe
aceasta cale (cocaina, nicotina, cianura de potasiu) evita bariera hepatica si
detoxifierea lor e limitata.
Mucoasa esofagiana este lipsita de importanta din punct de
vedere toxicologic.
La nivelul mucoasei gastrice absorbtia este posibila daca
substanta toxica nu este eliminata prin vomitare.
La nivelul stomacului toxicele sunt absorbite mai lent.
Absorbtia poate fi favorizata de solubilizarea in anumiti solventi (etanol).
In stomac se produc o serie de modificari ale compusilor toxici,
unele conducand la scaderea toxicitatii, altele la cresterea toxicitatii.
Alimentele din sotmac pot ajuta la neutralizare.In cazul unui
stomac plin, este posibila diluarea toxicului pana la limita de a-l face
nevatamator. In cazul stomacului gol, toxicele se absorb rapid dar prezinta
avantajul ca majoritatea compusilor actioneaza iritant la nivelul mucoasei
gastrice,producand-se voma.
Mucoasa intestinala este principala suprafata de absorbtie a
tubului digestic, in special cea a intestinului subtire dar si a intestinului gros.
Constipatia favorizeaza absorbtia toxicelor, pentru ca durata de
stagnare a continutului in tubul digestiv, este mai mare, iar diareea
diminueaza.

ABSORBTIA PE CALE RESPIRATORIE

 Se refera la numeroase substante gazoase, volatile sau
particule fine care nu depasesc dimensiunea de 5µ (monoxid de carbon,
acid cianhidric, clor gazos, SO2,H2S,NH4).
La nivel respirator absorbtia e favorizata de suprafata mare a
alveolelor pulmonare si de structura lor particulara care permite trecerea
directa a toxicelor in sange.
Toxicele patrunse pe cale respiratorie ajung direct in cordul stang, actionand
nociv la acest nivel, explicandu-se moartea fulgeratoare in cazul intoxicatiilor
gazoase.

ABSORBTIA PRIN MUCOASE SI PIELE

Substantele toxice liposolubile traverseaza usor aceste structuri iar cele

hidrosolubile foarte greu sau deloc.
La nivelul pielii absorbtia se produce prin bulbul pilos, glandele sebacee si
cele sudoripare.
Transcutanat se pot absorbi substantele gazoase si volatile (hidrogenul
sulfurat, oxidul de carbon, bioxidul de carbon, aldehida formica, acidul
cianhidric), o serie de substante toxice organice (hidrocarburi alifatice lichide,
hidrocarburi aromatice, ciclice, terpenice,alcoolii, esterii, acetatii, butiratii,
fenolii, insecticidele organofosforice, insecticidele organoclorurate, alcaloizii
lichizi: nicotina), substante minerale (saruri de taliu, mercur, plumb,bismut,
iodurile alcaline).

DIFUZIUNEA, DEPOZITAREA SI ACUMULAREA SUBSTANTELOR

TOXICE IN ORGANISM

Dupa absorbtie si patrunderea in mediul intern al organismului, substantele

toxice se distribuie in:
- spatiul vascular (5%)
- spatiul intercelular (15%)
- spatiul intracelular (50%)
Difuziunea variaza in functie de tipul de substanta,unele raman in spatiul
intercelular, insa cele mai multe patrund in celule, unde isi exercita efectul
toxic.
Dupa patrunderea in sange sau limfa, toxicele raman in aceste faze fie sub
forma libera, fie fixate de eritrocite (plumbul), fie legate de proteinele
plasmatice.
Cantitatea de toxic legat depinde de concentratia toxicului, afinitatea pentru
locurile de fixare, capacitatea de cuplare disponibila a proteinelor plasmatice.
Difuziunea mai depinde si de natura substantei, marimea particulelor,
vascularizatia regiunilor corporale, localizarea receptorilor asupra carora
actioneaza.
Poate fi uniforma in toate tesuturile sau electiva, initial in organele care
corespund proprietatilor lor fizico-chimice, apoi avand loc redistribuirea la
sediul actiunii.
Bariera hemato-encefalica (sange-creier, sange –lichid cefalorahidian) este
traversata frecvent de unii compusi liposolubili si de fractiunile neionizate ale
substantelor cu molecula mica.
Bariera placentara poate fi traversata de majoritatea substantelor toxice ce
actioneaza direct asupra produsului de conceptie.Toxicele difuzeaza in
glanda mamara regasindu-se in lapte cu consecinte mai ales asupra
sugarilor.
Depozitarea substantelor toxice se poate face in testul adipos (insecticidele
organoclorurate, solventii organici), in proteinele tisulare, pe grupari
sulfhidrice (bismutul in rinichi, arsenul in piele si ficat),in testul osos (plumbul,
strontiul, bariul, calciul, fluorul, fosforul), in fanere (arsenul, seleniul), in piele
(aurul, argintul).
Din depozite, substantele toxice se pot elibera lent, mai ales cand sunt
cuplate cu proteinele celulare sau brusc (toxicele liposolubile in caz de
slabire rapida sunt puse in circulatia generala si determina efecte toxice).
Acumularea este un fenomen caracteristic toxicelor cu toxicitate mica, dar
care se elimina lent sau greu.Se realizeaza prin patrunderea repetata in
oragnism a unor doze subtoxice care prin acumulare realizeaza doza toxica
si declanseaza manifestarile clinice.
Dintre toxicele care prezinta fenomenul de acumulare se pot cita: compusi
organoclorurati (DDT, Aldrin,Dieldrin), glicozizii cardiotonici digitalici,
anticoagulantele orale.

BIOTRANSFORMAREA SUBSTANTELOR TOXICE

Biotransformarea sau metabolizarea substantelor toxice reprezinta conversia

enzimatica a acestora in metaboliti mai polari, mai usor excretabili si de
obicei, mai putin toxici. Organismele animale au posibilitatea de a metaboliza
aproape toate structurile chimice cunoscute cu exceptia organismelor
acvatice.
Biotransformarea are loc in doua etape:
- in prima etapa un compus (activ sau inactiv biologic) se transforma
prin reactii de oxidare, reducere sau hidroliza, intr-un alt compus
 - -in etala a doua ambii compusi se transforma prin reactii de sinteza
sau conjugare intr-un compus de obicei inactiv.
Reactiile din prima etapa a metabolizarii constau in
introducerea in molecula substantei toxice a unor grupari reactive cu
polaritate crescuta ca: SH, hidroxil (OH), amino(NH2), carboxil (COOH).
Metabolizarea are loc in orice tesut sau organ dar sediul principal este
ficatul. Sediul metabolizarii nu corespunde intotdeauna cu sedul principal
al actiunii toxice (metanolul se letabolizeaza in ficat , iar efectul toxic se
exercita la nivelul retinei si sistemului nervos central).
Metabolizarea este catalizata de o serie de enzime ce pot fi impartite in
doua categorii:
- enzime biochimice (parametabolice)
- enzime xenobiotice (xenometabolice).
Oxidarea este modalitatea cea mai frecventa de biotransformare pentru
cea mai mare parte a compusilor cunoscuti.
Oxidarea este catalizata de sistemul enzimatic microsomal localizat la nivelul
reticulului endoplasmatic hepatic.
Procesul catalizat de reductaze,mai frecvent la nivelul bacteriilor
intestinale si mai putin la nivelul tesuturilor se numeste reducere.
A doua etapa a metabolizarii consta in prinicipal in combinarea
gruparilor reactive preexistente sau formate in prima etapa a metabolizarii cu
un compus endogen numit agent de conjugare, printr-o reactie numita de
conjugare sau sinteza.
Conjugarea are loc cu consum de energie, de aceea este necesara
activarea prealabila a agentului de conjugare sau a toxicului.
Metabolizarea substantelor toxice este influentata de numerosi factori
endogeni si exogeni.
Factorii endogeni sunt: genetici, fiziologici (varsta, sexul, alimentatia),
starea de sanatate, ritmul circadian.
Factorii exogeni cuprind factori toxsicodinamici si de mediu.
Factorii genetici: exista diferente de metabolizare intre specii dar si in
cadrul speciei datorat factorilor genetici.
Rezistenta ereditara la medicamente se intalneste la cumarina,etc.
Factorii fiziologici: capacitatea de metabolizare estte dependenta de varsta
(animalele tinere au o capacitate mai scazuta de metabolizare datorita
dezvoltarii incomplete a echipamentului enzimatic parametabolic), sex (la
masculi, metabolizarea prin intermediul enzimelro microzomale hepatice
este mai rapida, la femele biotransformarea microzomala hepatica este mai
redusa, iar la cele gestante glucuronoconjugarea este redusa la jumatate),
alimentatie (carentele proteice, vitaminice, influenteaza negativ porsibilitatile
de detoxifiere).
Starea de sanatate, in special integritatea functionala a ficatului si rinichilor,
are o influenta marcanta asupra metabolizarii toxicelor.
Ritmul circadian: exista diferente individuale de la o zi la alta si chiar de la o
ora la alta in cursul aceleiasi zile.
Factorii toxicodinamici interfereaza competitiv cu substantele xenobiotice
in procesul de metabolizare prin utilizarea acelorasi enzime.Ca urmare,
metabolizarea substantelor toxice este intarziata sau chiar inhibata.Dintre
substantele inhibitoare se pot cita: medicamentele (cloramfenicolul, morfina,
acidul paraaaminosalicilic), poluanti (insecticide organofosforice, tetraclorura
de carbon).
Inductia enzimatica este un proces adaptativ temporar.
Efectul inductor este exprimat la nivelul hepatocitului prin hipertrofia
reticulului endoplasmatic neted, cresterea concentratiei proteinelor
microzomale si a greutatii ficatului (ca fenomen de adaptare la
suprasolicitarea functionala).
Factorii de mediu influenteaza activitatea enzimatica, rezultand astfel
diferente de metabolism.
Temperatura : frigul,determina cresterea activitatii enzimelor microzomale
hepatice.
Presiunea atmosferica scazuta reduce capacitatea organismului de
metabolizare a substantelor xenobiotice>
Zgomotul creste capacitatea de metabolizare.
Radiatiile ionizante exercita o actiune complexa de activare, in general, a
metabolismului substantelor xenobiotice dar de diminuare a oxidarii
microzomale prin inhibarea formarii NADPH.
Conditiile de confort habitual : disconfortul influenteaza negativ activitatea
citocromului P450 , a hidroxilazelor.

ELIMINAREA TOXICELOR DIN ORGANISM

Reprezinta indepartarea totala din sange, din limfa, lichidul interstitial din
celule, din tesuturi, a substantelor toxice si a metabolitilor lor. Acest fenomen
este dependent de o serie de factori fizico-chimici si biologici.
Din organism se elimina produsii metabolizati si fractiunile netransformate.
Subsantele toxice prezinta, in general,electivitate pentru o cale de eliminare,
dar se pot elimina si simultan pe mai multe cai.Nu se poate stabili o legatura
intre calea de patrundere a toxicului si organul de eliminare (atropina
administrata subcutanat poate fi gasita in stoma; mercurul aplicat pe piele se
regaseste in intestin).
Viteza de eliminare a toxicelor depinde de calea de administrare, de
proprietatile fizico-chimice, de fixare pe proteinele plasmatice si tisulare, de
metabolizarile suferite, de calea de eliminare, de stara functionala a caii de
andminstrare.
Toxicitatea unei sunbstante este cu atat mai mare cu cat eliminarea este mai
lenta.
CALEA RENALA
Este principala cale de eliminare a toxinelor din organism, in general,pe
aceasta cale eliminandu-se substante chimice cu masa moleculara mai mica
de 150 kDa.
Eliminarea se realizeaza prin filtrare glomerulara, resorbtie tubulara sau
secretie tubulara.
Filtrarea glomerulara este un proces de ultrafiltrare pasiva a unei cantitati de
apa si substante solvite, cu greutate moleculara mica, plare, nelegate la
proteine. Depinde de presiunea hidrostatica a sangelui si de presiunea
oncotica a proteinelor sanguine.
Resorbtia tubulara reprezinta reintoarcerea in tubii renali din circulatie, prin
proces pasiv, a unor cantitati mari de apa, substante anoragnice ionizate,
unele substante neionizate liposolubile, acizi si baze slabe nedisociate.
Secretia tubulara consta in transportul activ din capilarele sangvine in tubi
impotriva gradientului de concentratie.
Viteza eliminarii depinde de debitul urinar care este dependent dei parametrii
interni si externi si de rata de fixare a toxicelor pe proteinele plasmatice. Cu
cat toxicul este legat mai mult de proteine cu atat se elimina mai lent.
pH-ul urinar influenteaza eliminarea toxicelor. Electrolitii slabise eliminca
diferit, cei slab bazici se elimina in cazul unui pH acid, cei slab acizi se
elimina in cazul unui pH bazic. La organismele batrane,cu tulburari renale,
eliminarea toxicelro este mai lenta.
Prin rinichi se elimina majoritatea sarurilor metalice, ioduriel, nitratii, nitritii,
alcaloizii, pesticidele, substantele colorate.

CALEA DIGESTIVA
Prezinta importanta redusa.Eliminarea se poate face pirn saliva (alcaloizi:
chinica,stricnina;metale:plumbul, bismutul; cloratii; iodurile), suc
gastric(morfina, halogenii), bila (sarurile metalelor grele: plumb, mercur,
crom, nichel, arsenul, alcaloizii).
Este caracteristica pentru toxice cu masa moleculara intre 400 si 500 kDa.
Ficatul are un rol important in eliminarea toxicelor din organism, dar acesta
poate fi influentat in cazul reabsorbtiei toxicului din intestin prin circuitul
entero-hepatic. Prin tubul digestiv, respectivprin fecale se elimina acele
substante toxice care sunt excretate prin bila si nu sunt reabsorbite in
intestin.

CALEA RESPIRATORIE
Este calea cea mai rapida de eliminare. Eliminarea se face prin epiteliul
alveolar,prin secretie bronsica sau nazala. Viteza de eliminare depinde de
gradul de volatilitate a substantelor.
Pe aceasta cale se elimina: substante gazoase(hidrogenul sulfurat, oxidul de
carbon), metabolitii gazosi, substantele volatile (alcoolul, eterul, cloroformul,
esenele vegetale), care imprima halenei un miros specific.

GLANDA MAMARA
Este o cale de eliminare pentru compusii volatili (eter, alcool), baze organice
(alcaloizi, cafeina, acid barbituric), pesticide, micotoxine, ioni minerali
(plumb, mercur, arsen,iod, brom), cloralhidrat. Pe aceasta cale se elimina
medicamentele in principal, putand considera ca laptele este un important
vehicul pentru toxice intre mama si sugar sau intre animale si consumator.

ELIMINAREA CUTANATA
Pielea constituie o cale de eliminare pentru toxice gazoase, volatile si pentru
unele substante solide, acestea eliminandu-se prin glandele sudoripare,
sebacee sau depozitandu-se in firul de par si unghii. Astefel, pe aceasta cale
se elimina alcaloizii, compusii de arsen, metalele grele, iodurile, bromurile,
camforul.