Curs 2: . Capitolul 1. NOIUNI DE BAZ SPECIFICE MEDICAMENTELOR (continuare) 1.4.

Forme farmaceutice Prin prelucrarea lor n forme farmaceutice, substanele medicamentoase pot fi mai uor administrate, ntr-o form mai plcut i cu eficacitate maxim. Obinerea formelor farmaceutice ca urmare a prelucrrii substanelor active i auxiliare se poate realiza fie "n mic", n farmacii, fie "n mare", n industria de medicamente i poart numele de condiionare sau formulare farmaceutic a substanelor medicamentoase. Formularea farmaceutic poate fi definit ca procesul de selecionare cantitativ i calitativ a substanelor active i excipienilor n funcie de forma farmaceutic i de operaiile pe care obinerea acesteia le implic sau ca procesul de selecionare a formei farmaceutice, pentru o substan activ dat, n funcie de calea de administrare. n mod curent, n practica farmaceutic, termenul de formulare are i un sens mai restrns i el se folosete pentru a desemna compoziia calitativ i cantitativ a unei forme farmaceutice. Pentru stabilirea compoziiei i formei unui medicament, adic pentru obinerea unei forme farmaceutice, se au n vedere o serie de factori i de considerente legate de proprietile fizico-chimice ale substanei active, de aspectele biofarmaceutice sau de biodisponibilitate i de cele terapeutice. Cunoaterea complet a proprietilor fizico-chimice, farmacocinetice, farmacodinamice i de biodisponibilitate a unei substane active este cazul ideal, spre care se tinde, dar care este greu de atins pentru cele mai multe din substanele medicamentoase uzuale. Dac substana activ exist n mai multe forme cristaline sau ca diferite entiti (sare, ester, hidrat), alegerea celei mai adecvate forme se va face n funcie de modul de administrare i de considerentele de stabilitate, solubilitate i biodisponibilitate. Fiecare tip de form farmaceutic cere un studiu amnunit privind proprietile substanei active: proprietile organoleptice, dimensiunea particulelor i suprafaa specific, solubilitatea, viteza de dizolvare, coeficientul de partaj, constanta de disociere, proprietile cristalelor, starea de hidratare, stabilitatea, proprietile reologice i compresibilitatea pulberii de substan activ. Formele farmaceutice pot fi clasificate n funcie de mai multe criterii, dintre care cele mai importante sunt urmtoarele: a) starea de agregare, n funcie de care formele farmaceutice se mpart n:

- forme farmaceutice lichide (soluii injectabile, soluii buvabile, soluii uz extern, soluii oftalmice, unele emulsii sau suspensii injectabile, buvabile sau pentru uz extern); - forme farmaceutice solide (pulberi, granule, comprimate, drajeuri, supozitoare, ovule); - forme farmaceutice semisolide sau "moi" (unguente, creme, extracte). b) sistemul de dispersie ntruct orice form farmaceutic reprezint un sistem dispers, acest criteriu de clasificare este considerat ca cel mai adecvat pentru studiul formelor farmaceutice. n funcie de particularitile structurale, respectiv de afinitatea reciproc a componentelor i de gradul de dispersie (adic de raportul dintre mrimea particulelor fazelor care compun sistemul dispers), formele farmaceutice se mpart n categoriile ce vor fi menionate n continuare. Forme farmaceutice omogene sunt sisteme disperse omogene, respectiv dispersii moleculare sau ultramicromoleculare, n care faza dispersat I mediul de dispersie, adic faza dispersant au afinitate reciproc, n sensul c sunt miscibile sau solubile una cu, respectiv n alta. Aceste sisteme sunt formate dintro singur faz cu una sau mai multe specii de molecule. Dimensiunile acestor molecule sunt comparabile, fiind de 10-7 cm. Un exemplu de astfel de dispersii sunt soluiile. Dup modul de obinere, formele farmaceutice din categoria soluiilor se mpart n: soluii obinute prin dizolvare (soluii uz extern, soluii injectabile i perfuzabile, soluii oftalmice) i soluii obinute prin extracie (soluii extractive apoase i soluii extractive hidroalcoolice (tincturi, extracte fluide). Medicamentele din aceast categorie difuzeaz rapid n organism, se absorb uor, dializeaz I de regul nu pot fi separate prin membrane filtrante sau ultrafiltrante Forme farmaceutice neomogene (sau heterogene) sunt sisteme disperse heterogene. Ele sunt formate dou sau mai multe faze, ca urmare a lipsei de afinitate reciproc ntre componente i/sau a diferenei dintre dimensiunile particulelor fazei disperse (substana medicamentoas) i a celor ce formeaz mediul de dispersie (substanele auxiliare). Formele farmaceutice din aceast categorie se caracterizeaz prin prezena suprafeelor de separaie ntre faze, cu consecina apariiei unor fenomene specifice de interfa. Mrimea particulelor fazei disperse determin clasificarea dispersiilor heterogene n trei mari grupe: - dispersii ultramicroheterogene (coloidale) cu diametrul particulelor fazei interne (disperse) ntre 1-100 nm ( = 10-7 10-5 cm), categorie din care fac parte gelurile specifice sistemelor micelare, microemulsiile, unii lipozomi, nanoparticule i nanosfere. - dispersii microheterogene cu diametrul particulelor fazei interne (disperse) ntre 100 nm - 10m ( = 10-5 10-3 cm), cum sunt unele microcapsule, microsfere, aerosoli, emulsii, suspensii, supozitoarele i pulberile micronizate. - dispersii macroheterogene (grosiere) cu diametrul particulelor fazei interne (disperse) ntre 10 m 1000 m ( = 10-3 10-1 cm), cum sunt emulsiile

grosiere, unele suspensii, unguente, supozitoare, majoritatea pulberilor, comprimatele, granulele. c) repartizarea dozelor de substan activ n funcie de acest criteriu, formele farmaceutice pot fi: - unitare sau unidoze, care conin cantitatea de substan activ corespunztoare unei singure doze, respectiv administrri; aceste forme farmaceutice ofer o mai mare precizie la dozare i sunt mai uor de administrat (comprimatele); - multidoze sau doze multiple, care conin o cantitate de substan activ corespunztoare mai multor doze, din care bolnavul trebuie s-i msoare singur doza prescris de medic pentru administrare; avantajul acestor forme farmaceutice const n posibilitatea de adaptare a posologiei n funcie de bolnav (siropurile). ntre forma farmaceutic, calea de administrare I aciunea farmacologic a medicamentului exist o legtur strns. Forma farmaceutic este un factor determinant al intensitii I vitezei de adsorbie a medicamentului; bineneles c aciunea farmacodinamic (adic interaciunea substanei active cu organismul) depinde n primul rnd de structura chimic a acesteia. Efectul biologic al medicamentului apare numai dup interaciunea substanei medicamentoase cu farmacoreceptorii. n consecin, aciunea substanei active depinde de concentraia i durata staionrii n compartimentul receptorilor. Tocmai aceast durat este influenat de forma farmaceutic: n funcie de asocierea anumitor substane auxiliare, medicamentul acioneaz mai rapid sau mai lent. n acest sens, deosebit de utile sunt cunotinele de farmacocinetic, domeniu ce se ocup cu modificrile pe care le sufer substanele medicamentoase n procesele de absorbie, distribuie, metabolism i eliminare. Informaiile furnizate de farmacocinetic sunt de cea mai mare importan pentru optimizarea formulrii farmaceutice I a preparrii formelor farmaceutice. Pentru asigurarea biodisponibilitii este necesar ca substana medicamentoas s fie eliberat ntro form termodinamic activ i s fie cedat cantitativ din forma dozat; din acest motiv ea nu trebuie s fie legat fizic sau chimic de alte molecule ale unei alte substane, eventual asociate n medicamentul respectiv i nici de substanele auxiliare folosite la formularea farmaceutic. Forma farmaceutic trebuie s asigure o concentraie sanguin eficient, n condiii de securitate clinic, spre a determina, la nivelul receptorilor, rspunsul biologic dorit I deci efectul terapeutic optim. Alegerea substanelor auxiliare influeneaz pozitiv sau negativ cedarea substanei medicamentoase. Disponibilitatea unei substane medicamentoase pentru absorbie descrete n urmtoarea ordine a gradului de dispersie a formei farmaceutice: soluii apoase, suspensii apoase, pulberi, capsule, comprimate, drajeuri. Ca urmare a progreselor nregistrate att n domeniul tehnologiei farmaceutice ct I n domeniul biologiei celulare I moleculare, formularea farmeceutic sau condiionarea substanelor medicamentoase a evoluat n ultimele decade n direcia obinerii de forme farmeceutice cu cedare controlat a substanei active, caracterizate prin eficacitate terapeutic maxim.

1.5. Doza terapeutic Aciunea medicamentelor n organism este condiionat de o serie de factori, ntre care se numr: doza terapeutic, proprietile fizico-chimice ale substanelor medicamentoase, forma farmaceutic, biodisponibilitatea, reactivitatea individual. Dintre aceti factori, doza terapeutic, deine un rol primordial n terapie. Cantitatea de medicament care se administreaz bolnavului pentru obinerea efectului terapeutic urmrit, constituie doza terapeutic. Aceasta variaz de la substan la substan, fiind determinat pe cale experimental, in vitro, asupra unor organe izolate i apoi in vivo, asupra animalelor de laborator. Formele farmaceutice au aprut i din necesitatea utilizrii unor doze determinate cu exactitate, care s permit folosirea substanei medicamentoase n msura n care este necesar pentru obinerea efectului urmrit. Orice substan medicamentoas folosit n cantitate mai mare dect doza terapeutic prescris poate deveni toxic. Toxicitatea unei substane nu este absolut, ci relativ, ea fiind strns legat de condiiile particulare de aciune, care depind att de substana nsi, ct i de organismul asupra cruia acioneaz. Aproape ntotdeauna, o substan care este vtmtoare pentru un microorganism, agent patogen, este mai mult sau mai puin toxic i pentru celulele organismului gazd. Un medicament este cu att mai eficient, cu ct are o toxicitate mai mare fa de agentul patogen i mai mic fa de organismul gazd. Cantitatea minim dintr-un medicament care produce dispariia din organism a agentului patogen sau a simptomelor unei anumite boli poart numele de doz minim curativ, iar cantitatea maxim de medicament pe care o poate suporta organismul fr a aprea fenomene toxice poart numele de doz maxim tolerat. Toxicitatea medicamentelor se determin pe animale i se exprim prin doza ce provoac moartea a 50% dintr-un numr mare de animale testate ( DL50). 1.6. Clasificarea medicamentelor n general, clasificarea medicamentelor se face din necesiti practice, dup mai multe criterii. Printre cele mai des folosite criterii de clasificare a medicamentelor se numr: modul de formulare, concepia terapeutic, calea de administrare, locul de aciune i modul de eliberare Modul de formulare n funcie de acest criteriu, se disting trei categorii de medicamente: - medicamente oficinale; - medicamente magistrale; - medicamente industriale. Medicamentele oficinale sunt cele care sunt formulate farmaceutic dup formule fixe, prevzute n farmacopeele actuale. Formulele oficinale sunt introduse n farmacopee dup o folosire ndelungat care a confirmat valoare lor

i reprezint preparate de larg utilitate. Aceste medicamente se gsesc de obicei gata preparate n farmacie (ex. soluia de Rivanol), ele putnd fi pstrate o durat corespunzoare perioadei lor de valabilitate. Medicamente megistrale sunt preparatele a cor formulare este stabilit de medic sub form de reet (prescripie). Formulele magistrale se prepar n farmacie la cerere, numai pe baza prescripiei medicale. Modul de preparare a acestora i condiiile de calitate respectn principiu normele indicate n farmacopee pentru grupa de preparate din care fac parte (soluii, unguente, supozitoare,etc). De obicei aceste medicamente au o perioad valabilitate restrns i se elibereazn cantiti mici, pentru folodire imediat. Medivcamentele industriale (specialiti farmaceutice) sunt medicamentele preparate n industrie sau n laboratoare farmaceutice dup formule aprobate de M.S.F sau care provin din import. Aceste medicamente au o compoziie fix i aciune bine determinat, fiind introduse n terapeutic sub denumirea generic (D.C.I.); ele pot avea i o denumire convenional, nregistrat i folosit n exclusivitate de productor (nume depus). Aceste medicamente sunt stabile, putnd fi pstrate i folosite mult timp dup fabricare. Medicamentele industriale trebuie s corespund exigenelor impuse de Framacopee, de normele interne sau de standarde (fie tehnice) i sunt verificate dup normele elaborate sau aprobate de Agenia Naional a Medicamentului. Concepia terapeutic Pe baza acestui criteriu tmedicamentele se mpart n alopate I homeopate. Alopatia (Contraria contrariis curantur), este o concepie terapeutic bazat pe cunoaterea proprietilor substanelor medicamentoase, a modului lor de aciune, chiar la nivel celular sau molecular. Medicamentele alopate acioneaz ca un antidot, fie combtnd agentul patogen, fie neutraliznd tulburrile din organism cauzate de acesta. Alopatia folosete medicamentele att n scop profilactic, ct I curativ. Medicamentele alopate sunt administrate n doze ncepnd de la fraciuni de miligram, pn la zeci de grame, n funcie de toxicitatea medicamentului; n acelai timp, dozele variaz dup bolnav, nefiind fixe, ca n homeopatie, ci n conformitate cu principiul c "nu exist boli, ci bolnavi" I cu reactivitatea organismului. Medicamentele homeopate au la baz principiul "similitudinii", Similia similibus curantur conform cruia, un medicament este folosit n combaterea unei boli, dac el provoac omului sntos aceleai simptome ca maladia respectiv. Cu alte cuvinte, conform acestui principiu, o maladie va fi vindecat de acele medicamente care ar da reacii fiziologice similare cu cele ale maladiei respectice, n cazul n care ar fi administrate unui organism sntos; de exemplu, n tratarea unei stri febrile se administreaz un medicament capabil s provoace o stare febril la un om sntos, ns n doze extrem de mici. n cazul acestor medicamente este deci necesar s se cunoasc perfect aciunea lor asupra omului sntos. Alegerea medicamentelor se face n funcie de simptomele prezentate de bolnav, iart tratamentul este individualizat, un rol

important avndu-l tipul constituional, temperamentul i alte caracteristici particulare ale bolnavului. Specific pentru medicamentele homeopate este faptul c ele se folosesc n doze extrem de mici, aceasta deoarece prin administrarea unei doze corespunzoare medicaiei alopate, substanele respective ar avea efecte inverse. De exemplu, chinina: n doze mici este antifebril, n doze mari provoac creterea temperaturiisau opiumul: n doze mici este excitant, n doze mari este narcotic, etc. Medicamentele homeopate se prepart dup metode i reguli speciale. Se folosesc anumite materii prime de baz: substane anorganice naturale sau substane organice naturale de origin vegetal sau animal. Pentru substanele de origin vegetal se recolteaz, n condiii determinate, produse vegetale de preferin proaspete, din flora spontan. Din regnul animal se folosesc insecte, organe de animale sau secreii biologice, n special veninuri. Materiile prime se prelucreaz dup tehnici speciale, sub form de soluii, uz extern, tincturi, ganule, comprimate, soluii buvabile, pulberi, utiliznd ap, alcool sau lactoz ca solvent sau diluant. Este necesar un loc de preparare special amenajat, iar materiile prime trebuie s fie de o puritate avansat (conform unor criterii specifice). Este foarte important modul n care se face diluarea, considerndu-se c agitarea prelungit favorizeaz aciunea homeopat prin transfer de energie i c principiul dinamizrii are o importan deosebit n realizarea medicamentelor homeopate. Una din limitele medicamentului homeopat const n dificultile legate de controlul de calitate. n realitate, legea sau principiul similitudinii nu poate fi generalizat. El este valabil pentru vaccinuri, antimetabolii, antihistaminice, dar nu poate fi valabil pentru toate medicamentele. Unul din aspectele pozitive ale homeopatiei, care a evoluat I ea de-a lungul timpului, const n faptul c, datorit dozelor de medicamente extrem de mici, este permis experimentarea lor direct pe oameni sntoi, fapt absolut interzis n alopatie. Folosit raional, pe baza unor cercetri tiinifice, homeopatia nu exclude alopatia, ci o poate completa, n unele cazuri I n anumite domenii. Dup modul de administrare, medicamentele se mpart n medicamente pentru uz intern i medicamente pentru uz extern. Medicamentele pentru uz intern sunt socotite acele medicamente care se introduc n organism pe cale oral (bucal, enteral sau digestiv) I care sunt preluate n circuitul fluidelor biologice din tubul digestiv, mai ales din intestin (absorbie enteral). Medicamente pentru uz extern sunt toate cele care nu se administreaz pe cale oral, adic acelea care administreaz: - pe ci parenterale (medicamente injectabile) - pe cale cutanat (se aplic pe tegumente); pe ci transmucozale; Acest criteriu de clasificare este foarte des utilizat, dei nu este cel mai logic. De fapt, ar trebui considerat medicament intern acel medicament care se resoarbe rapid I ajunge integral n circuitul sanguin; dup acst criteriu,

medicamentele injectabile se situeaz pe primul loc, urmate fiind de medicamentele administrate pe cale oral I apoi de cele administrate pe calea mucoaselor, iar ca medicamente externe ar trebui socotite numai acelea care se aplic pe tegumente. c) Locul de aciune i modul de eliberare a substanei active Acest criteriu conduce la clasificarea medicamentelor n: - medicamente cu aciune local (topic), care sunt acele medicamente de uz extern ce se aplic pe piele sau mucoase i sunt utilizate pentru aciunea lor local; aceste medicamente nu au n general o posologie strict. - medicamente cu aciune general sau sistemic (sistematic), n care sunt incluse medicamentele administrate pe cale enteral (oral), i cele administrate parenteral, precum i unele supozitoare sau alte sisteme terapeutice care, indiferent de locul de aplicare, permit prunderea substanei active n circuitul sangvin. Medicamentele cu aciune general se pot mpri la rndul lor n funcie de modul i viteza de eliberare a substanei active n urmtoarele dou categorii: - medicamente convenionale (clasice sau cu eliberare imediat), din care substana activ se elibereaz de obicei dup o cinetic ordinul I, care depinde mai ales de proprietile fizico-chimice ale substanei active; - medicamente cu eliberare modificat, din care substana activ se elibereaz cu o vitez modificat voit, n funcie de modul de formulare; n cadrul acestei categorii se disting mai multe tipuri: - forme farmaceutice cu eliberare accelerat; - forme farmaceutice cu eliberare ncetinit (care la rndul lor pot fi: cu cedare repetat, cu cedare prelungit, cu cedare controlat, respectiv programat) - medicamente cu eliberare la int (sisteme medicamentoase de transport i cedare la int denumite i sisteme vectorizate, care sunt forme farmaceutice cu un grad de dispersie foarte avansat, realizate prin asocierea substanei active cu substane de natur variabil, care au capacitatea de a transporta n organism substanele active, modulndu-le absorbia. n prezent, se consider c, din punct de vedere farmaco-terapeutic, cea mai util clasificare a medicamentelor este clasificarea "ATC" (anatomic, terapeutic I n funcie de structura chimic). n cadrul acestei clasificri, medicamentele se grupeaz n funcie de urmtoarele criterii: aparatul sau sistemul anatomo-fiziologic asupra cruia acioneaz, aciunea terapeutic I structura chimic. Agenia Naional a Medicamentului i Direcia Farmaceutic din M.S.F redacteaz Nomenclatorul de medicamente autorizate n Romnia folosind clasificarea ATC. n sistemul ATC, medicamentul este definit printr-un cod care arat n acelai timp locul de aciune, grupa terapeutic i grupa chimic. Clasificarea ATC cuprinde 5 nivele.

1. Primul nivel este nivelul anatomic, se refer la locul de aciune al medicamentului i se noteaz cu o liter mare, de exemplu litera A pentru tractul alimentar. 2. Al doilea nivel se refer la grupa terapeutic principal, de exemplu antiulceroase, antiacide, antiflatulente i se noteaz cu o cifr. 3. Al treilea nivel se refer la subgrupa terapeutic, de exemplu antiacide gastrice i se noteaz cu o liter mare. 4. al patrulea nivel se refer la subgrupa chimico-terapeutic de exemplu compui de magneziu i se noteaz cu o liter mare. 5. Al cincilea nivel se refer la o anumit substan chinic, respectiv la un medicament sub denumirea generic i se noteaz cu o cifr. 1.7. Nomenclatura medicamentelor Exist mai multe posibiliti de a denumi un medicament. Acestea sunt: Denumirea chimic sistemic care red structura chimic a substanei medicamentoase i este de obicei prea complicat pentru a fi utilizat practic; n mod uzual, denumirile chimice se folosesc numai pentru unele medicamente cu structur simpl sau relativ simpl. Denumirea generic sau comun, de regul o prescurtare a denumirii chimice, este recomandat pentru evitarea confuziilor I are caracter oficial. Denumirea generic poate fi internaional sau oficinal. Denumirea internaional (DCI denominatio communis internationalis) este propus sau recomandat de Organizaia Mondial a Sntii (Naiunile Unite), are drept scop internaionalizarea numelor substanelor medicamentoase I se folosete n literatura tiinific. Astfel, s-a propus ca pentru medicamentele din aceeai grup terapeutic s fie folosite, n componena denumirii, aceleai silabe sau grupe de silabe, care se gsesc de cele mai multe ori la sfritul cuvntului. n tabelul 2.1 sunt prezentate o serie de silabe propuse spre a intra n componena denumirii unor medicamente.

Tabelul 2.1 Denumirea oficinal este cea prevzut n farmacopee, n cazul rii noastre, n Farmacopeea Romn (ultima ediie, a X-a) I reprezint denumirea oficial n ara respectiv, fiind folosit n farmacii I pentru prescripia magistral. n Farmacopeea Romn multe denumiri corespund celor internaionale. Denumirea comercial sau nregistrat (se noteaz cu indicativul ) este stabilit de firma sau fabrica ce a produs medicamentul I este considerat ca o garanie a calitii acestuia. Ea se refer la medicament n forma lui final, care cuprinde substana sau substanele active, prezentate ntr-o anumit form farmaceutic. Denumirile comerciale sunt larg rspndite I se ntrebuineaz

curent n prescripia medicamentelor. Ele sunt de regul simple I uor de memorat, dar nu ntotdeauna adecvate, putnd crea confuzii I chiar greeli terapeutice. Denumirea comercial sau nregistrat (se noteaz cu indicativul ) este stabilit de firma sau fabrica ce a produs medicamentul I este considerat ca o garanie a calitii acestuia. Ea se refer la medicament n forma lui final, care cuprinde substana sau substanele active, prezentate ntr-o anumit form farmaceutic. Denumirile comerciale sunt larg rspndite I se ntrbuineaz curent n prescripia medicamentelor. Ele sunt de regul simple I uor de memorat, dar nu ntotdeauna adecvate, putnd crea confuzii I chiar greeli terapeutice.