Sunteți pe pagina 1din 10

Alcaloid Planta ie de tutun (Nicotiana tabacum), sursa nicotinei.

Nicotina este cel mai consumat alcaloid din lume, pentru scopuri nemedicale, al turi de cofein . Alcaloizii (fr. alcali; gr. eidos- aspect) sunt substan e organice heterociclice cu azot, de origine vegetal , cu caracter bazic, rezultate n urma metabolismului secundar al plantelor, care dau reac ii caracteristice i au ac iune asupra organismelor animale, de cele mai multe ori de natur toxic . n func ie de provenien a atomului de azot i de calea biosintetic se pot clasifica n:
y y y y

alcaloizi propriu-zi i pseudoalcaloizi protoalcaloizi N-oxizi ai alcaloizilor

No iunea de alcaloid s-a stabilit la nceputul secolului al XIX-lea, (Meissner, 1818). Prin alcaloizi se n elegea n trecut toate substan ele azotate cu caracter bazic, care aveau ac iune fiziologic asupra organismelor animale. n grupa alcaloizilor se g seau astfel unele amine, amide, aminoalcooli, aminoacizi, purine etc. Istoric Ac iunea toxic sau curativ a plantelor medicinale a fost cunoscut din cele mai vechi timpuri, nc din vremurile preistorice, dupa cum consider arheologii Arlette Leroi Gourhan i Ralph Salecki. Ace tia au descoperit ntr-o zon situat la nord de Bagdad, al turi de r ma i e umane, de tipul celor din Neanderthal, urme de plante cunoscute pentru propriet ile lor medicinale. Or, dup cum se tie omul din Neanderthal a tr it acum cel putin 60000 ani. Omul primitiv a separat produsele toxice, de cele folositoare pentru alimenta ie, el ntlnindu-se la fiecare pas cu diferite ac iuni i a c utat n jurul lor tot ceea ce i putea alina durerile cnd era bolnav. Cucuta se cuno tea din vremea lui Socrate i grecii administrau o b utur cu extract de cucut condamna ilor la moarte. Efectul stimulant al frunzelor de coca (Erytroxylon coca) era cunoscut de poporul inca , care folose te aceste frunze pentru m rirea rezisten ei fizice. Amerindienii cuno teau de mult vreme rolul excitant i defatigant al frunzelor mestecate de coca, dar i efectele dezastruoase asupra organismului n momentul cnd era introdus n organism n doze prea mari. Din acest motiv ei mestecau aceste frunze , n maniera indicat de practicile tradi ionale, spre a infrnge foamea i n special oboseala dat de distan ele imense. Poetul Abraham Cowley compune la vremea sa chiar un poem, dedicat virtu ilor acestei plante, care se ncheie cu urm toarele trei versuri: Trei frunze ajung pentru 6 zile de mars Omul din Quito nzestrat cu aceast provizie Poate str bate ntin ii Anzi, sc lda i n nori. Tot ei cuno teau propriet ile antimalarice ale scoar ei de Cinchona succirubra, dup cum semnaleaz un c lugar augustin, Calaugha, care n 1639 public ntr-o carte religioas ap rut n Spania urm torul fragment:

In regiunea Loxa cre te un arbore pe care locuitorii l numesc arborele de friguri, i a c rui coaj , de culoarea scor i oarei, transformat in pulbere i administrat ntr-o cantitate echivalent cu greutatea a dou monede mici de argint i dizolvat ntr-o b utur , vindec febra i accesele ei ; ea a dat rezultate miraculoase n Lima . Opiul, un produs r inos ob inut din capsulele macului, era folosit din cele mai vechi timpuri.n antichitate Teofrast, i Nicandros fac referin e la otr virea cu opiu, Nicandros fiind primul care ne las o descriere sumar a intoxica iei: cel care bea o b utur n care intr i suc de mac, cade ntr-un somn profund; membrele i se r cesc, ochii devin fic i, o sudoare abundent apare pe corp, fa a devine palid , buzele i se umfl , ligamentele maxilarului inferior se relaxeaz , unghiile devin livide, ochii i cad in orbite. Cu toate acestea, nu trebuie s te sperii de acest aspect, ns trebuie s i admistrezi repede bolnavului o b utur cald , preparat din vin amestecat cu miere i s i se scuture corpul cu energie, astfel ca bolnavul s vomite. Dioscorides, n secolul I e.n., cuno tea perfect metoda de colectare i preparare a opiului, iar recomand rile sale pentru prepararea siropului de mac, numit diacodion, snt n esent nemodificate n farmacopeile moderne. Celebra b utur a zeilor din Olimp, cunoscut i sub denumirea de ambrozie, este mai mult ca sigur c nu a fost altceva dect un obi nuit decoct de ha i . Aceea i b utur investit cu acelea i virtu i de imortalitate o g sim i n mitologia hindus sub denumirea de amrita. O alt b utur celebr a mitologiei elene nephentes- i care mult timp a fost considerat ca fiind un produs al imagina iei prodigioase a lui Homer, exist ca atare. Aceast b utur dnd uitare durerii i necazurilor, dup cum se precizeaz n Odiseea, nu este dect un produs pe baz de opiu. Tot in Odiseea se precizeaz c aceast b utur intr n Grecia prin Elena, celebra so ie a regelui spartan Menelaos, care la rndul ei o prime te de la egipteanca Polydamna, sotia lui Thomis, c ci n Egipt n special p mintul roditor produce un mare num r de plante, unele salutare altele mortale. Gra ie papirusului descoperit in 1873 de Georg Moritz Ebers i care dateaz din anul 1550 .e.n., respectiv din cea de a XVIII-a dinastie g sim dovezi incontestabile despre cunoa terea de c tre urma ii lui Amenophis I a virtu ilor halucinogene i sedative ale opiului. Acest papirus care pe bun dreptate poate fi considerat cel mai vechi tratat de medicin al omenirii, men ioneaz existen a a circa 700 de remedii, ntre care intr cele pe baza de opiu, toate consemnate in papirusul Ebers. Vechii cretani adorau pe o a a numit zei a macilor, care era Mnemosyne i care n acela i timp era i mama Muzelor, iar macul, respectiv Papaver somniferum, este dup cum tim depozitarul a numeroase principii halucinogene. Plinius cel B trn descrie n celebra sa carte Istoria natural efectele semin elor de mac, planta pe care o a eaz n categoria ierburilor care aduc naintea ochilor fantome i iluzii distractive i agreabile.

Fruct de Atropa belladona Otr vitorii de profesie din Evul Mediu ntrebuin au adesea plante otr vitoare ca belladona, pentru a produce un tip de intoxica ie adeseori cu ac iune prelungit . Acest fapt l-a determinat pe Linn s numeasc planta Atropa belladona, dup Atropos, una dintre cele 3 ursitoare, cea care taie firul vie ii. n anul 1817 farmacistul Sertrner, din Hanovra, atrage aten ia asupra pricipului extras din opiu, pe care l denume te morphium dupa Morfeu, zeul nop ii i al somnului, care subliniaz efectul de baz al morfinei. Odat cu aceast descoperire, putem spune c ncepe cu

adev rat studiul alcaloizilor, iar de ace ti compu i azota i i leag numele numero i oameni de tiin : chimi tii i farmaci tii Pelletier i Caventou, Woskressenski, Dumas, Robiquet, Laurent, Gerhardt, Lassaigne, Roussin, Tanret. n 1818 Caventou i Pelletier descoper stricnina, pe care o izoleaz din nuca vomic (Nux vomica). n 1820 Runge g se te chinina n scoar a de quinquina (Cinchona succirubra) i cafeina n cafea (Coffea arabica). n 1827 Gieseke reu e te s extrag coniina din cucut (Conium maculatum), Passell i Reinmann separ nicotina (1828) din frunzele de tutun (Nicotiana tabacum), iar n 1831 Mein ob ine atropina prin tratarea beladonei. Tabel cu principalii alcaloizi i datele descoperirilor acestora: Anul descoperirii 1803 1817 1818 1818 1818 1820 1827 1827 1831 1832 1832 1842 1848 1862 1870 1875 1881 1888

Alcaloidul Morfin Narcotin Stricnin Chinin Brucin Cafein Coniin Nicotin Atropin Narcein Codein Teobromin Papaverin Cocain Apomorfin Pilocarpin Arecolin Teofilin

Descoperitorii Sguin i Courtois (simultan), Derosne; Izolat n 1804 de Sertrner Robiquet Pelletier, Caventou; formula de Sir Robert Robinson n 1946 Pelletier, Caventou Pelletier, Caventou Runge, Robiquet Gieseke Passelt, Reinmann Mein, Geiger, Hessh Pelletier Robiquet Woskressenski Merck Whler Matthiesen, Wright Gerard, Hardy Jahns Kassel

Scopolamin Yohimbin Lobelin Alcaloizii din ergot Platifilin Reserpin ] R spndire

1892 1896-1897 1921 1918-1950 1935 1954

Shmidt Spiegel i Thomas Wieland Jacobs, Stoll Konovalova i Orehov Schlihler i colab.

n majoritatea cazurilor, alcaloizii au fost izola i din Angiospermae, 10-15% din aceste plante putnd sintetiza alcaloizii, unele familii avnd chiar o tendin pronun at de biosintez : Annonaceae, Apocynaceae, Asteraceae (subfamilia Senecioneae), Berberidaceae, Boraginaceae, Convolvulaceae, Erytroxylaceae, Loganiaceae, Magnoliaceae, Papaveraceae, Solanaceae, (Dicotiledonate), Amarylidaceae i Liliaceae (Monocotiledonate). Cantit ile n care se g sesc alcaloizii variaz n limite foarte largi, de obicei n plante se g sesc amestecuri de alcaloizi n care un alcaloid este majoritar. Alcaloizii au o r spndire inegal n organele plantelor: atropina - 0,30% n frunze, 0,45% n r d cini; chinina - prezent numai n scoar , lipse te n frunze. De i majoritatea alcaloizilor sunt izola i din regnul vegetal, s-a confirmat existen a lor i n regnul animal: ordinul Urodales (salamandre), sau Anourales (broa te) genurile Buffo, Phyllobates ( poten ial neurotoxic), Arthropode, Coleoptere, Neuroptere, Myriapode, Spongieri. Localizare Alcaloizii se g sesc n vacuolele plantelor, sub forma de s ruri cu diferi i acizi (acid benzoic, citric, meconic, tartric. etc), sau n combina ii tanice, ns se mai pot g si i sub form de baze cuaternare sau ter iare . Acizii organici care formeaz cel mai frecvent s ruri cu alcaloizii sunt:

Acid cafeic

Acid chelidonic

Acid chinic

Acid aconitic

Acid citric

Acid fumaric

Acid meconic Acid malic

Acid tartric Structura

Acid veratric

Alcaloizii au cel pu in un atom de azot heterociclic, acesta fiind de cele mai multe ori ter iar, mai rar cuaternar. Heterociclurile se pot condensa ntre ele sau cu alte cicluri astfel nct moleculele alcaloizilor pot deveni de tip policiclic sau macrociclic. Datorit gref rii pe nucleu a numeroase grup ri func ionale, unii alcaloizi pot prezenta caracter fenolic (morfina), al ii de tipul atropinei , reserpinei pot forma esteri, eteri (codeina) sau alcaloizi glicozidati (solanina din cartof). De obicei au activitate optic , fiind levogiri (cei mai des ntlni i i cu cea mai mare activitate farmacologic ) sau dextrogiri, activitate imprimat de atomii de carbon ai acizilor cu care se esterific : (acidul tropic, n cazul hiosciaminei i scopolaminei). i orientarea substituen ilor n pozi iile S sau R confer modificarea ac iunii farmacologice (chinina - 8S, 9R este antimalaric, n timp ce chinidina - 8R 9S este antiaritmic clasa 1A, conform clasific rii lui Vaughan Williams). Clasificare n mod curent alcaloizii se clasific att pe criteriul structurii chimice, ct i pe cel al originii lor. Astfel, alcaloizii cunoscu i se mpart n urm toarele categorii: Grup Deriva i de piridin Deriva i de pirolidin Deriva i de tropan Deriva i de chinolin Reprezentan i piperin , coniin , trigonelin , arecaidin , guvacin , pilocarpin , citizin , nicotin , spartein , peletierin higrin , cuscohigrin , nicotin atropin , cocain , ecgonin , scopolamin chinin , chinidin , dihidrochinin , dihidrochinidin , stricnin ,

brucin , veratrin , cevadin Deriva i de izochinolin Deriva i de fenetilamin Alcaloizii din opiu: morfin , codein , tebain , papaverin , narcotin , sanguinarin , narcein , hidrastin , berberin mescalin , efedrin
y

Deriva i de indol

y y

Derivate de triptamin : dimetiltriptamin (DMT), NMT, psilocibin , serotonin , melatonin Ergoline: alcaloizii din ergot: ergin , ergotamin , acid lisergic, etc.; deriva i ai acidului lisergic (LSD) Beta-carboline: harmin , yohimbin , reserpin , emetin

Deriva i de purin Terpene Deriva i de betain (cu azot cuaternar)

Deriva i de xantin : cofein , teobromin , theofilin


y y

Din aconit: aconitin Steroli: solanin , samandarin

muscarin , colin , neurin

Dup precursorul biosintetic, alcaloizii pot fi grupa i n : Precursor Ornitin Lisin Reprezentan i - tipul de alcaloid alcaloizii pirolidinic, pirolizidinici si tropanic alcaloizii piperidinici, piridinici, chinolizidinici alcaloizii izochinolinici, galantaminici; tot din ace ti precursori provin i unii protoalcaloizi (efedrina, catinona, capasaicina) i betalaine (indicaxantina) alcaloizii indolici de diferite tipuri : eserinic, beta carbolinic, yohimbanic, stricninic, lisergic, dar i protoalcaloizii psilocina i psilocibina alcaloizii acridinici i chinazolonici alcaloizii imidazolici alcaloizii terpenici i sterolici alcaloizi purinici

Fenilalanin

i Tirosin

Triptofan Acid antranilic Histidin Acid mevalonic sau AcetilCoA Baze purinice

Propriet i fizice Propriet ile difer n func ie de prezen a sau absen a oxigenului n structura lor , dar i de forma n care se g sesc. Alcaloizii oxigena i sunt cristaliza i, incolori, cu excep ia berberinei (colorat in galben) sanguinarinei (culoare ro ie). Au gust puternic amar i sunt optic active. Sunt solubili n solven i apolari (eter, benzen, cloroform), sunt insolubili sau par ial solubili in ap . Alcaloizii cuaternari i pseudoalcaloizii snt solubili n ap i n alcool, insolubili n solven i organici apolari. Alcaloizii sub form de s ruri snt substan e solide, cristalizate, f r miros, cu gust foarte amar si puncte de topire nete, solubile n ap i n alcool. Propriet i chimice nsu i denumirea lor de alcaloizi, care deriv din arabul al-kaly (sod ), arat principala lor proprietate, bazicitatea. Aceasta variaz n limite foarte largi i este imprimat de perechea de electroni ai atomului de azot, de sistemul heterociclic, de prezen a unor duble leg turi i de grupele electrofile adiacente azotului. Dac n jurul atomului sunt grupe alchil (grupe resping toare de electroni) bazicitatea cre te. Grup rile atr g toare de electroni (carboxil) reduc disponibiltatea electronilor de la atomul de azot, implicit reducnd bazicitatea sau chiar anulndo. Datorit bazicit ii, solu iile apoase de alcaloizi sunt instabile, fapt de care trebuie inut cont la extrac ia lor. Pentru extrac ia, purificarea i conservarea lor, se utilizeaz acizi minerali (azotic, clorhidric, sulfuric), iar din aceste solu ii sunt deplasa i prin intermediul unor baze (amoniac, sau hidroxizi alcalini). Extrac ie, identificare, dozare Trebuie inut cont de natura i structura lor; astfel:
y y

Antrenarea cu vapori de ap (alcaloizi volatili) se aplic pentru coniin , nicotin , spartein Extrac ia cu solven i apolari (benzen, cloroform, eter) se aplic alcaloizilor ter iari. Aceast opera ie cuprinde dou etape: 1.deplasarea alcaloizilor sub form de baze 2.extrac ia propriu-zis i purificarea (se efectueaz la rece, prin agitare i extrac ie repetat , n aparat Soxhlet, iar la alegerea solventului trebuie inut cont de toxicitatea acestuia, inflamabilitate, usurin a recuper rii acestuia pentru o refolosire ulterioar .

Extrac ia cu solven i polari (alcool concentrat sau 40-70%) se efectueaz la rece (macerare, percolare) sau la cald (refluxare)

Purificarea alcaloizilor Are loc prin mai multe procedee


y

U urin a de deplasare a alcaloizilor baz n alcaloizi sare (cu ajutorul acizilor anorganici sau organici), sau din alcaloid-sare n alcaloid baz (prin alcalinizare la pH 8-9) i extrac ie cu solvent apolar Re inerea pe r ini schimb toare de ioni, urmat de elu ia de pe acestea cu acizi tari

Precipitarea sub form de iodomercura i, reinecka i, picra i.

Identificare Se face prin reac ii de precipitare cu reactivii generali (care con in metale sau metaloizi: mercur, bismut, tungsten, iod) reactivii generali de precipitare sint alc tui i din
y y y y

ioduri complexe acizi anorganici complec i s ruri ale metalelor grele combina ii organice sau anorganice

To i alcaloizii dau cu ace ti reactivi precipitate albe, galbene sau portocalii-brune. Denumirea reactivului BOUCHARDAT

Compozi ie chimic Sol. apoas de iod iodurat Sol. apoas de tetraiodobismutat de potasiu

Culoarea precipitatului brun-ro cat ro u-portocaliu sau galben-portocaliu, solubil in alcool, eter si al i solven i alb, devine g lbui, cristalin sau microcristalin, solubil n alcool alb, alcaloidul este eliberat din complex cu hidroxizi alcalini galben-ro u n prezen a acidului sulfuric diluat alb

DRAGENDORFF

MAYER- VELTZER

Sol. apoas de tetraiodomercurat bipotasic cu adaos de cloralhidrat

BERTRAND

Sol. apoas de acid silicotungstic Sol. apoas de iodur dubl de potasiu i cadmiu Acid fosfoantimonic in prezen de acid fosforic sau acid sulfuric concentrat Sarea de amoniu a acidului cromdiaminotetracianic n acid clorhidric diluat Cr(NH3)2(SCN)4NH4H2O acid picric 1% acid picrolonic 2%

MARME SCHULTZE

REINECKE (SARE) HAGER KNORR

galben, solubil la cald galben sau ro u, precipitat care se descompune la cald

IONESCU-MATIU

Sol. saturat de acid picric n alcool 5% cu glicerin

cristale galbene, caracteristice

Aceste reac ii sunt specifice tuturor substan elor azotate, dar i substan elor neazotate care dau ioduri duble (cumarine, furanocromone, lignani), dup cum exist i alcaloizi care nu precipit cu ace ti reactivi (alcaloizii purinici). Exist i reac iile caracteristice (n general de culoare) care se folosesc pentru identificare:
y

y y y

reac ia Vitali-Morin folosit pentru alcaloizii tropanici: n prezen a HNO3 fumans i a KOH alcoolic, se formeaz esteri nitrici sau nitroderiva i, viole i (n prezen de aceton cre te stabilitatea - reac ie utilizat n fotocolorimetrie) reac ia murexidului - pentru alcaloizii purinici: clorat de potasiu n mediu de HCl (formare de acid purpuric), n prezen de amoniac se transform n sarea de amoniu a acidului purpuric, de culoare ro ie-violet solu ia de vanilal 1% n acid fosforic - identificarea glicoalcaloizilor. reac ia Oberlin Zeisel: sol. de clorur feric 1-5% n mediu de acid percloric - alcaloizii din Rauwolfia. radia iile UV -alcaloizi din Chinae cortex dup tratare cu acid formic.

] Dozare
y y

y y

Metode n mediu apos (acidimetrice): se folosesc acizii sulfuric sau clorhidric, ca indicatori cei ce vireaz la pH neutru Metode n mediu neapos (protometrice): se aplic alcaloizilor baze slabe, n mediu de acid acetic glacial (are putere mare de dizolvare i constant dielectric mare), sau cloroform (grad mare de solubilizare). Ca titrant se folosesc solu ia de acid percloric sau acid p-toluen sulfonic, ca indicatori: cristal violet, violet de metil, Sudan III. Metode gravimetrice: n cazul existen ei unei cantit i suficiente de alcaloizi. Se precipit alcaloidul cu solu ii de: acid picric (reac ia Hager), picrolonic (reac ia Knorr), reac ia Bertrand Complexonometrice: se precipit alcaloidul cu un exces de reactiv, exces care este titrat cu complexon Reac ia Ionescu-Matiu: are la baz precipitarea alcaloizilor cu reactiv Mayer-Veltzer, izolarea i mineralizarea precipitatului cu amestec sulfonitric, precipitarea cu nitroprusiat a sulfatului de mercur rezultat din mineralizare, izolarea i dizolvarea precipitatului in clorur de sodiu. Cantitatea de alcaloid se calculeaz in functie de cantitatea de mercur intrat n reac ie Colorimetrice: utilizeaz diferi i reactivi, care dau colora ii intense cu alcaloizii, colora ii care pot fi citite: -PABA (acid p-dietil aminobenzoic) cu alcaloizii lisergici - colora ie violet , sau griverzui -Vitali-Morin (vezi mai sus) -Fericianura de potasiu este redus de morfin la ferocianur , iar aceasta n prezen a clorurii ferice formeaz ferocianura feric (albastru de Prusia)

Spectrofotometrice: se folosesc radia iile electromagnetice din regiunea UV (185-400 nm), vizibil (400-800 nm) sau IR (peste 800 nm)

Ac iune farmacotoxicologic Unii cercetatori consider c alcaloizii, datorit toxicit ii lor sunt substan e de ap rare ale plantelor mpotriva d unatorilor, ei fiind toxici pentru majoritatea animalelor (exceptie iepurii care pot consuma frunze de Atropa belladonna, f r a suferi intoxica ii datorita prezentei unei enzime numita tropanon esteraza). Al ii consider alcaloizii ca depozitare a azotului organic, exist i ipoteza c ar avea un anumit rol n transformarile biosintetice ale unor substan e, sau mai nou c asigur protec ia plantelor mpotriva ac iunii nocive a oxigenului singlet 1O2. Datorit faptului c structura alcaloizilor este extrem de variat , i ac iunea lor este complex :
y y y y y

SNC : alcaloizii stimulan i (cafein , stricnin ), depresoare (morfin ) SNV : alcaloizi simpatomimetici (cocain efedrin ), simpatolitici (yohimbin ), anticolinergici (atropin ), ganglioplegici (nicotin , spartein ) receptori adrenergici, dopaminergici sau serotoninergici (alcaloizii din Secale cornutum) Celulele maligne unde pot prezenta ac iune citostatic : vinblastina, vincristina) Parazi i ( chinin )

Toxicitatea alcaloizilor Sunt substan e foarte toxice, n doze relativ mici. Ei pot ac iona asupra diferitelor sisteme:
y y y y y

Vincristina are efecte neurotoxice centrale. Vinblastina (alcaloid antimitotic) este un puternic leucopeniant i determin tulbur ri gastrointestinale i neurologice Aconitina este toxic al centrilor bulbari Chinina i morfina determin depresie respiratorie. Cocaina i morfina determin farmacodependen