1.

CARACTERE PUR EREDITARE NORMALE EREDITATEA

personale precum i cele ale speciei sale.

proprietatea unui individ de a transmite la urmai caracterele Se transmit informaiile pentru realizarea caracterelor.

Ereditatea = proces informaional care presupune stocarea, expresia i transmiterea informaiei necesare pentru realizarea caracterelor unui individ. Ereditatea este o FUNCIE. determinate monogenic, transmise mendelian; >30 sisteme grupale: grupe sanguine (ABO, Rh, MN, etc.), grupe serice (haptoglobine, transferine, .a.), grupe enzimtice (fosfataz acid, etc.), grupe tisulare (antigenele HLA); majoritatea polimorfe > variante n populaie: pentru sistemul de grup sanguin ABO grupe A, B, AB i O; fiecare individ posed numai o anumit variant dintr-un sistem; o combinaie specific de variante unicat biologic A1>A2 A1,A2=B A1,A2,B>0 A:A1 :A1A1/A1A2/A10 CARACTERE EREDITARE NORMALE

A2:A2A2/A20 B:BB/B0 AB:A1B:A1B; A2B:A2B 0:00 2.importanta practica a studiului caracterelor ereditare -- CARACTERE EREDITARE

Determinate 100% de genotip; Pot fi: de specie numai ereditare: ex. numr specific de cromosomi barier reproductiv; ereditare normale; ereditare anormale.

CARACTERE EREDITARE NORMALE determinate monogenic, transmise mendelian; >30 sisteme grupale: grupe sanguine (ABO, Rh, MN, etc.), grupe serice (haptoglobine, transferine, .a.), grupe enzimtice (fosfataz acid, etc.), grupe tisulare (antigenele HLA); majoritatea polimorfe > variante n populaie: pentru sistemul de grup sanguin ABO grupe A, B, AB i O; fiecare individ posed numai o anumit variant dintr-un sistem; o combinaie specific de variante unicat biologic CARACTERE EREDITARE ANORMALE

determinate de mutaii, prezente la unii indivizi BOLI GENETICE: boli cromosomice (sindrom Down = trisomia 21 etc.), boli monogenice (hemofilia .a.), boli mitocondriale (atrofia optic Leber), NB nu toate bolile genetice sunt ereditare unele boli genetice pot fi influenate de mediu posibiliti de profilaxie i terapie ex. fenilcetonuria (deficit de fenilalanil-hidroxilaz) retard mental sever; eliminarea din alimentaie a fenilalaninei dezvoltare intelectual normal

3. STRUCTURA PRIMAR A ADN ADN este un macro-polimer de dezoxiribonucleotide; [P 5dR1 - N]n p-Grup fosfat(ac.ortofosforic) dR-Pentoz D-2-dezoxiriboza N-Baz azotat:Pur A, G;Pir T, C polimerizarea nucleotidelor: legturi covalente (puternice) 3- 5 fosfodiester* Se formeaz o caten (lan): - continu, - linear (neramificat!) -o parte "constant" (ax) fosfo-glucidic i - o parte variabil bazele azotate *, -polaritate 5 3 Aceast caten = structura PRIMAR a ADN - ce deine informaia ereditar codificat Informaia NU poate fi citit corect dect ntr-un singur sens: -Sensul de "citire" al informaiei genetice este determinat de polaritatea 5' 3' a catenei de ADN: 5'- ATGCCTAGATCA 3'aa1- aa2 -aa3-aa4 -Mutaia genei substituia unui nucleotid modificarea unui codon * nlocuirea unui aminoacid modificarea structurii i funciei proteinei sintetizate. 4.STRUCTURA SECUNDAR a ADN

care se realizeaz funciile genetice ale ADN:

dou catene polinucleotidice, legate ntre ele prin bazele azotate, n mod complementar : b. purin. b. pirimid. A T i G C cele dou catene sunt strict codeterminate. Legea complementaritii bazelor explic mecanismele prin

transcripia, replicarea, repararea leziunilor, recombinarea Pentru aceste funcii catenele se pot desface parial matrie pt sinteza unor noi molecule complementare (ARNm sau ADN). catenele ADN sunt antiparalele () catenele ADN se nfoar plectonemic dubl spiral elicoidal coaxial - dextrogir. Structura ADN este perfect regulat ! ( 2 nm; pas=3,4nm) Dou anuri laterale: mic (histone) i mare ( proteine reglatoare) n condiii fiziologice - molecula ADN are o mare stabilitate metabolic.

5. STRUCTURA SUPRAMOLECULAR A CROMATINEI Analiza cromatinei la microscopul electronic evideniaz un sistem ierarhizat de compactare a moleculei de ADN fibre de cromatin, -de dimensiuni diferite, -alctuite din ADN, histone i proteine nehistonice. 1) Filamentul cu nucleozomi (10nm) Un segment de ADN (146 pb) - se nfoar (1 tur i 3/4) - n jurul unui "miez" histonic, cilindric (8 mol.) un NUCLEOZOM. Nucleosomii legai printr-un segment de ADN liniar (60 p.b.) FILAMENTUL CU NUCLEOZOMI (~ "irag de mrgele"). FN - meninut mpachetat de ctre histona H1, ce leag doi nucleozomi vecini. Rat de "compactare" a ADN nativ este de circa 10:1 2) Fibra de cromatin -Filamentul cu nucleozomi se spiralizeaz n solenoid fibra de cromatin (FC) Rat de "compactare" a filamentului cu nucleozomi este de circa 5:1 3) Fibra pliat n bucle laterale FCse pliaz n bucle laterale ataate la un schelet de proteine nonhistoince FPBL O bucl (domeniu crs) cteva gene = unitate funcional (de transcripie i replicare). Rat de "compactare" este de circa 10:1 4) Cromozomul metafazic (300 nm) n profaz fibra de cromatin se condenseaz (20:1) cromatida unui cromozom Cromozomii grad maxim de condensare n metafaza diviziunii sintez ADNFILAMENT CU NUCLEOSOMI F I B R A DE CROMATIDA F I B R A PLIAT N BUCLE CROMATIN UNUI CROMOZOM INTERFAZA DIVIZIUNE Fiecare cromatid are o singur molecul de ADN organizat n mai multe structuri succesive i ierarhizate, compactat de ~ 10.000 ori, pentru a face posibil: localizarea n nucleu distribuia corect a materialului genetic n diviziuni Buclele fibrei de 300 nm se fixeaz neregulat de scheletul proteic: zone cu mici aglomerri = cromomere zone mai laxe Prin condensarea cromatidei n profaz, cromomerele se unesc i formeaz benzi intens condensate i colorate care alterneaz cu benzi mai puin condensate i mai clare Fiecare cromozom are o structur intern eterogen caracteristica,permitand identificarea lui precis. 6.APARATUL GENETIC AL CELULEI. CICLU CELULAR. CICLUL CELULAR APARATUL GENETIC: structurile celulare care conin ADN: nucleul + mitocondriile (1). NUCLEUL 99,5% ADN ADN + proteine (fibre) CROMATIN CROMOZOMI. Cromatina i cromozomii = dou modaliti diferite de organizare morfo - funcionl a materialului genetic n inetrfaz i diviziune. (2). MITOCONDRIILE 0.5% ADN, origine exclusiv matern.

CICLUL CELULAR =Procesele prin care o celul i replic materialul genetic, i l transfer celulelor fiice se desfoar ntr-o ordine progresiv, precis reglat, ce formeaz ciclul celular. CC interfaza (faza G1, S, G2) i mitoza (faza M) vezi LP. Evoluia celulelor dup diviziune: proliferare: nceperea unui nou ciclu; difereniere celular; stare de repaus proliferativ GO 2. MITOZA Mitoza asigur: -creterea organismului (1014) -renoirea celular -repararea leziunilor. Mitoza transmiterea cu mare fidelitate a informaiei genetice n succesiunea generaiilor de celule toate celulele somatice sunt identice genetic. (1). Fazele mitozei: Profaza:mmb nucleara si nucleolul dispar ,materialul genetic se condenseaza sub forma de cromozomi;centriolii migreaza spre polii celulei si intre ei se formeaza fusul de diviziune prin unirea microtubilor Metafaza:fibrele fusului de diviziune se fixeaza pe crs si ii aseaza pe toti in acelasi plan la mijlocul celulei intro str numita placa metafazica.Metafaza este stadiul optim de studiere al cromosomilor pt ca crs sunt f bine condensati si sunt toti in acelasi plan. Anafaza fusul de diviziune incepe sa traga de crs pana cand se produce ruperea in lung a centromerului cu separarea cromatidelor surori.Fenomenul se numeste disjunctie cromatidiana,Apoi cromatidele sunt trase spre capetele susului de diviziune. Telofaza cand cromatidele ajung la capetele fusului de diviziune se declanseaza formarea mmb nucleare in jurul materialului genetic. In interior repararea nucleolului,mat genetic se transforma inapoi in cromosomi in granule de cromatina,fusul de diviziune se desface in microtubi separati si in portiunea mijlocie apare un inel de constrictie care se strange din ce in ce mai tare pana la impartirea celulei in 2 celule fiice. (3). Erori de distribuie a materialului genetic n mitoz: Nedisjuncia cromatidian-pt un cromosom nu se produce separarea celor 2 cromatide si ambele migreaza spre un capat al fusului de diviziune ntrzierea anafazic-anomalii :o fibra a fusului de diviziune nu functioneaza bine si nu trage cromatida spre capetele fusului de diviziune, cromatida care ramane la distanta nu poate fi inclusa in nucleu si se pierde Clivarea transversal a centromerului-cromozomiale Absena citokinezei.Consecine: celulele viabile cu anomalii cromozomiale produc o clon anormal MOZAIC CROMOZOMIAL Efectele depind de: momentul ontogentic n care s-a produs eroarea, distribuia lor n diferite esuturi. 7.CROMATINA SEXUALA X. ORIGINE ,MORFOLOGIE,EVALUARE definiie:.un corpuscul de HCRT, cu particulariti morfologice bine definite,are permite identificare NR cromozomilor sexualideterminarea sexului genetic (XX sau XY);- anomaliile cromozomilor sexuali (XO, XXX, XXY). La femeie: cromatina X (corpusculul Barr) La brbat: cromatina Y (corpusculul F) ORIGINEA CROMATINEI SEXUALE CROMATINA X:rezult prin inactivarea unui cromozom X (la femeile XX) va forma (prin heterocromatinizare) corpusculul Barr Ipoteza Lyon (1) inactivarea cromozomului X este total; ambele sexe un singur X activ.(corect = parial* regiuni/gene active n ambii cromozomi X)

(2) se produce precoce (i.u) i este definitiv; (posibil = uneori reversibil) (3) are loc la ntmplare (XM sau XP) i independent n fiecare celul (posibil = uneori ne ntmpltoare)Inactivarea ntmpltoare (XM sau XP) i independent n fiecare celul femeile sunt un MOZAIC celular* Numrul c. Barr = suma cromozomilor X inactivi (numrul cromozomilor X = nr. c. Barr + 1) CROMATINA Y:=>heterocromatina de pe 2/3 distale bra lung;cromozom Y exclusiv la barbati.Nr. corpusculi F = nr. cromozomi Y ex., brbaii XYY au 2 corpusculi F -se condenseaza tot cromosomul X -granula poarta den de c.Barr -testul sn test BARR(pe o lama de microscop recoltam saliva si executam un frotiu) -pe fata interna a mmb nucleare este f intens colorat forma triunghi/disc marimea de un micron testul e pozitiv cabd avem 15-20% cu corpuscul Barr 8)Indicatiile practice ale studiului cromatinei sexuale 1.la nastere in stari intersexuale at cand nu se poate preciza exact sexul copilului pe baza as[ectului organelor genitale externe se face intai testu barr si apoi cariotip:abia dupa aceea se declara sexul civil al copilului 2.la pubertate in dezvoltarea anormala a caracterelor sexuale secundare se afce intai test barr si apoi cariotip 9)MORFOLOGIA CROMOSOMILOR METAFAZICI cromozomii metafazici o serie continu de benzi longitudinale, - unele intens colorate (benzi G) ;- ce alterneaz cu benzi slab colorate (benzi R) Benzile reflect structura intern, heterogen, a cromozomilor. Fiecare cromozom are un model caracteristic de benzi identificarea sa precis. Cromozomul metafazic (300 nm) n profaz fibra de cromatin se condenseaz (20:1) cromatida (700 nm) unui cromozom Cromozomii grad maxim de condensare n metafaza diviziunii ADN FILAMENT F I B R A FIBRA CROMATIDA CU DE PLIAT UNUI NUCLEOSOMI CROMATIN N BUCLE CROMOZOM INTERFAZA DIVIZIUNE

Fiecare cromatid are o singur molecul de ADN organizat n mai multe structuri succesive i ierarhizate, compactat de ~ 10.000 ori, pentru a face posibil: localizarea n nucleu distribuia corect a materialului genetic n diviziune Buclele fibrei de 300 nm se fixeaz neregulat de scheletul proteic: zone cu mici aglomerri = cromomere zone mai laxe Prin condensarea cromatidei n profaz, cromomerele se unesc i formeaz benzi intens condensate i colorate (benzi G + = heterocromatin) care alterneaz cu benzi mai puin condensate i mai clare (benzi R + = eucromatin). Fiecare cromozom are o structur intern eterogen caracteristic (permite identificarea lui precis)

 10)CLASIFICAREA SI INDENTIFICAREA CROMOSOMILOR UMANI CROMOZOMI = organite nucleare care fixeaz intens colorani bazici Funcii:-Transport + distribuie materialul genetic n cursul diviziunii stabilitatea proceselor ereditare.-Asigur recombinarea genetic n meioz a). Elemente comune tuturor cromozomilor: (1) CROMATIDELE - Crz = bicromatidian dup replicare; - Cromatidele surori 1 molecul de ADN + Pr (2) CENTROMERUL locul de ataare a cromatidele surori (prin proteina ISS) unic constricie primar mparte cromatidele n braele p i q poziie fix determinat de o secven ADN repetitiv (ADN satelit) identic la toi cromozomii) + ADN specific fiecrui cromozom; cromozomi M, SM, A -Rol esenial pentru SEGREGAREA cromozomilor din cursul diviziunii celulare: -La ADN cen se fixeaz proteine CENP = kinetocorii locul de fixare a filamentelor fus de diviziune ce vor tracta cromatidele la poli (n anafaz) (3) TELOMERELE = structuri specializate, formate din ADN repetitiv + proteine asociate, care acoper i protejeaz capetele cromozomilor. Funcii: -meninerea integritii structurale; -asigurarea replicrii complete; -poziionare cromozomilor omologi n nucleu b)Elemente caracteristice unor cromozomi (1)SATELIII = mase mici de heterocromatin ataate pe braele scurte ale cromozomilor acrocentrici (exceptnd Y) = variante normale (2) CONSTRICIILE SECUNDARE= blocuri de heterocromatin situate pe 1q, 9q, 16q lng centromer = variante normale (3) SITUSURILE FRAGILE = lacune necolorate pe cromatidele unor cromozomi. Majoritatea = variante normale; excepie fra Xq27 asociat cu retard mintal = Sdr. X fragil (RMLX-1:4000 nn) c). Elemente specifice fiecrui cromozom: BENZILE Prin diferite tratament se observ pe cromozomii metafazici o serie continu de benzi longitudinale, - unele intens colorate (benzi G) - ce alterneaz cu benzi slab colorate (benzi R) Benzile reflect structura intern, heterogen, a cromozomilor. Fiecare cromozom are un model caracteristic de benzi identificarea sa precis. 11.TEHNICI DE ANALIZ CROMOZOMIAL a). Principiile metodelor1.Obinerea de celule n diviziune: -Culturi celulare: limfocite, fibroblaste, celule fetale ( amniocentez);- 0,5 ml snge periferic (recoltat steril, pe heparin) mediu cultur cu PHA (stimuleaz diviziunile) 72 ore -esuturi care se divid activ: mduv osoas ( punvie medular), trofoblast ( placentocentez); 2.Obinerea de celule n metafaz: blocare cu colchicin 3.Obinerea preparatelor: hipotonizare, fixare, etalare pe lame, colorare, tehici de marcaj n benzi. 4.Analiza preparatelor cariotip (1) TEHNICI DE GENERAIA I - cromozomi uniform colorai; - identificare imprecis

(2) TEHNICI DE GENERAIA II - marcaj n benzi G sau R cromozomi metafazici (400 benzi);- identificare precis (3) TEHNICI DE GENERAIA III - nalt rezoluie: cromozomi pro-matafazici sau profazici (4) TEHNICI DE GENERAIA IV - citogenetic molecular - FISH metafazic - se pot identifica f. precis remanierile cromozomiale i microdeleiile - FISH interfazic FISH- tehnic de analiz cromosomic (Hibridare fluorescent in situ) -Tehnic molecular pentru detecia anomaliilor cromosomice;-Tehnic molecular pentru localizarea secvenelor genice PRINCIPIUL TEHNICII FISH Hibridare (formare de legturi de hidrogen) ntre o sond specific de ADN (marcat fluorescent sau imunohistochimic) i secvena complementar prezent ntr-un anumit segment cromosomic.hibridizarea se bazeaz pe legea complementaritii bazelor azotate, conform creia n moleculele de ADN se formeaz urmtoarele perechi: A-T,C-G Proba i ADN int:Marcarea probei indirect (stg.) i direct (dr.)Denaturarea probei i a ADN-ului int.Hibridarea ntre prob i ADN-ul int.Fixarea fluoroforului la hapten (marcaj indirect)Ex. de sonda :Sond centromeric AVANTAJELE TEHNICII FISH SENSIBILITATE I SPECIFICITATE CRESCUTE TIMPUL SCURT DE OBINERE A REZULTATELOR DEFINITIVE; POSIBILITATEA ANALIZEI DE CELULE N DIVIZIUNE SAU INTERFAZ REZOLUIE MARE DEZAVANTAJELE TEHNICII FISH COSTUL RIDICAT AL SONDELOR I REACTIVILOR si COSTUL RIDICAT AL APARATELOR FOLOSITE 12) INDICATIILE PRACTICE ALE STUDIULUI CROMOSOMILOR UMANI La indivizii cu stri intersexuale, analiza cromosomilor permite stabilirea concordanei ntre sexul genetic i cel civil precum i decelarea unor eventuale anomalii cromosomice. La indivizii cu sindroame plurimalformative (trei sau mai multe malformaii) cu sau fr retard mental, este util efectuarea analizei cromosomice, deoarece poate fi identificat prezena unei anomalii cromosomice numerice sau structurale neechilibrate mici; analiza cromosomic este important chiar i cnd diagnosticul clinic este cert, ca n sindromul Down, deoarece permite depistarea tipului de dezechilibru cromosomic, aspect important pentru acordarea sfatului genetic. n debilitile mentale de cauz necunoscut, cu sau fr tulburri de comportament, efectuarea cariotipului poate indica prezena unei anomalii cromosomice structurale neechilibrat. La persoane cu dezvoltare anormal a caracterelor sexuale secundare efectuarea cariotipului permite identificarea unei anomalii gonosomice (monosomie X sau trisomie XXY). La cuplurile cu sterilitate primar de origine nedeterminat efectuarea cariotipului poate releva o anomalie gonosomic sau o anomalie structural echilibrat. La cuplurile cu avorturi spontane repetate sau copii nscui mori, efectuarea cariotipului poate indica prezena unei anomalii cromosomice echilibrate, rspunztoare de accidentele reproductive. Efectuarea cariotipului la produii de avort poate indica existena unei anomalii numerice sau a unei anomalii cromosomice structurale neechilibrat letale. La prinii copiilor cu anomalii structurale neechilibrate(cu boli cromosomice) ,efectuarea cariotipului este necesar ,deoarece poate releva prezena unei anomalii cromosomice structurale echilibrate. La rudele apropiate ale indivizilor cu anomalii cromosomice echilibrate efectuarea cariotipului poate releva aceeai anomalie, aspect important pentru stabilirea riscului de recuren al anomaliei. La persoanele expuse la aciunea unor ageni mutageni (radiaii ionizante, ageni alchilani) efectuarea analizei cromosomice-identificarea unor anomalii cromosomice structurale neechilibrate dobndite, de tipul cromosomilor inelari sau cromosomilor dicentrici.

n unele forme de cancer, efectuarea cariotipului poate releva o anomalie cromosomic structural dobndit. Diagnosticul prenatal este indicat pentru cuplurile cu risc crescut (un printe purttor al unei anomalii cromosomice echilibrate, cupluri care au avut copii cu anomalii cromosomice ,vrst matern avansat preste 35 de ani - n momentul concepiei). Realizarea analizei cromosomilor din celulele fetale (din lichidul amniotic sau vilozitile coriale) permite evidenierea unor anomalii cromosomice numerice sau structurale neechilibrate. n cazul identificrii unor anomalii cromosomice cuplul parental poate opta pentru ntreruperea sarcinei.

13)conceptul clasic asupra structurii genei: Gena=un seg de cromozom precis delimitat ,contunuu(invizibil) care ocupa o pozitie fiza numiclocus,determina un anumit caracater.plural=loci;GENA = unitatea de informaie ereditar "o gen un caracter " ; Gena = unitatea de informaie genetic codific un produs primar specific (proteine sau ARN).Structura genelor este foarte complex - ADN genic: ADN codant = exoni (10%) ADN necodant (90%) = introni, secvene reglare, gene nefuncionale (pseudogene) sau fragmente de gene Gene alele=o gena normala poate suferi o mutatie ce produce o varianta a genei numita alela.Alela este forma alternativa a genei,ea ocupa acelasi locus,si influenteaza acelasi caracter.genele alele ce ocupa loci omologi pot fi: indentici(NN sau AA)->homozigot;diferite(Na sau An)-> heterozigot;-> heterozigoti compusi. Genele polialele:o gena (A)->MAI MULTE MUTATII DIFERITE->ALELE MULTIPLE CU EFECTE FENOTIPICE(N sau An)limitate la acelasi caracter. 14)Conceptie actuala despre structura genei: gena = un ansamblu liniar de secvente nucleotidice de ADN necesar ptr a produce un produs functional:un polipeptid sau o molecula de ARN.Gena este o unitate de transcriptie,fiind:segmente de ADN;imprecis delimitate;divizibile=structura discontinua;ocupa un locus distinct. 15)Gena unitate de functie si mutatie in conceptia clasica. O gen un caracter fenotipic.Descifrarea erorilor nscute de metabolism:O gen o protein,O gen un polipeptid,Introducerea tehnicilor de genetic molecular:,O gen un produs funcional GENA ESTE SEGMENTUL DE ADN CARE CONINE INFORMAIA GENETIC NECESAR SINTEZEI UNUI PRODUS FUNCIONAL. Genele care codific proteine sunt considerate gene structurale 16) PLEIOTROPIA efecte fenotipice multiple determinate de o singur gen mutant (dominant) sau o pereche de gene mutante (recesive); Dou tipuri de pleiotropie: pleiotropie relaional si pleiotropie nerelaional Pleiotropie relaional:corelaie patogenic mutaia genic efectele fenotipice;exemple: sindromul Marfan, osteogenesis imperfecta, fibroza chistic,albinismul. EX :Sindromul Marfan :Inciden 1/10.000 de nou-nscui ;Tip de transmitere dominant autosomal Genetic mutaia genei fibrilinei;Patogenie prezena unei fibriline anormale determin modificri ale esutului conjunctiv din sistemul osteoarticular Pleiotropie nerelaional:Nu exist corelaie patogenic mutaia genic efectele fenotipice; exemplu: sindromul Moon - Bardet Biedl:polidactilie ;obezitate;surditate,hipogonadism, retinit pigmentar;retard mintal. 17) POLIGENIA-unele caractere sunt determinate prin aciunea conjugat a mai multor perechi de gene alele, care ocup loci diferii;fiecare pereche de gene are efecte cantitative mici i additive MAI MULTE GENEUN CARACTER FENOTIPIC abaterea de la regula "o gen un caracter" este aparent, deoarece fiecare gen determin o parte din caracter;distribuia caracterului n populaie corespunde unei curbe de tip Gaussian (distribuie continu);

genele implicate acioneaz independent, iar expresia lor este influenat de factori de mediu caractere multifactoriale normale (talia, tensiunea arterial, culoarea pielii, inteligena) sau anormale (bolile comune ale adultului, malformaiile congenitale izolate, unele forme de cancer )

18)heterogenitatea genetica/eterogitatea genetica fenotipuri identice (asemntore) mutaii genice diferite Tipuri: eterogenitate de locus sau nonalelic, eterogenitate alelic eterogenitate clinic ; Eterogenitatea de locus fenotipuri identice (asemntore) mutaii diferite n gene diferite Retinit pigmentar- Retinopatie progresiv cu pierderea vederii-20 de loci Boala Alzheimer-dementa senile progresiva-1, 14, 19, 21 loci Eterogenitatea alelic mutaii genice diferite n aceeai gen boli diferite exemplu mutaii n gena distrofinei: Distrofia muscular Duchenne; Inciden 22/100.000 nou-nscui biei; Transmitere recesiv legat de cromosomul X; Genetic deleia genei distrofinei (localizat Xp21) determin absena sintezei distrofinei Patogenie absena distrofinei determin: leziuni membranare ale fibrei musculare i anomalii ale jonciunii sinaptice; fibrele musculare sunt nlocuite cu esut conjunctiv; Diagnosticul clinic se bazeaz pe: - apariia de slbiciune muscular la nivelul membrelor inferioare, asociat cu probleme de mers (urcatul scrilor) i greuti la ridicatul de pe scaun, ncepnd cu vrsta de 3 ani; - paralizie a membrelor inferioare ncepnd cu vrsta de 10 12 ani; deces la 20 de ani prin insuficien respiratorie sau cardiac; Diagnostic paraclinic nivel crescut de 50-100 de ori al creatininei serice, absena distrofinei n muchi, identificarea mutaiei prin tehnici de analiz a ADN-ului; Prognostic deces la 20-25 de ani; Tratament nu exist tratament. Distrofia muscular Becker Inciden 3,8/100.000 biei; Transmitere recesiv legat de cromosomul X; Genetic mutaia genei distrofinei determin sinteza unei proteine anormale; Patogenie prezena distrofinei anormale are efecte mai reduse asupra fibrei musculare dect absena complet a proteinei; Diagnosticul clinic: - apariia tardiv (dup 20-25 de ani) a slbiciunii musculare la nivelul membrelor inferioare; - paralizia membrelor inferioare poate fi absent sau apare tardiv; rareori decesul se produce prin insuficien respiratorie sau cardiac; Diagnostic paraclinic nivel crescut al creatininei serice, prezena unei cantiti reduse de distrofin n muchi, identificarea mutaiei prin tehnici de analiz a ADN-ului; Prognostic deces la 50-60 de ani; Tratament nu exist tratament. Eterogenitatea clinic mutaii genice diferite n aceeai gen manifestri clinice de severitate diferit exemplu mutaii n gena -L-iduronidazei: 1. Sindrom Hurler: debut:6-18 luni dizostoze multiple blocaje articulare hepatosplenomegalie

facies grosolan hidrocefalie opacifieri corneene retard mintal Deces<10ani 2. Sindrom Scheie : debut>5 ani blocaje articulare boli cardiace valvulare opacifieri corneene deficite vizuale intelect normal Speranta de viata N 19)conceptia actuala despre functia genei:relatia o gena-un polipeptid(sicklemia)si variantele sale. Genele controleaza siteza proteinelor.gena este un seg de ADN care contine informatia genetica necesara sintezei unui produs functional.genele care codifica proteinele sunt considerate gene structurale.relatia o gena->proteina a fost descifrata pe baza studiului efectelor mutatiilor.exemplu:drepanocitoza(sicklemia,anemia cu hematii in forma de secera) DREPANOCITOZA

Transmitere recesiv autosomal.

Incidena bolii - 1/400 1/600 de nou-nscui la populaiile originare din Africa, bazinul mediteranean, Orientul mijlociu i India. Incidena crescut avantaj selectiv al heterozigoilor Na = imunitate natural la malarie. se manifest la homozigoiii aa anemie hemolitic sever. dureri la diverse niveluri (mini, picioare, abdomen splin, mezenter, ficat, pancreas) microinfarcte obstrucia capilarelor. hemoliza cronic splenomegalie pierderea funciei imune a splinei susceptibilitate la infecii bacteriene cauza principal de deces. Mecanism patogenic: Hematii n secer lezarea membranei eritrocitare (capilare) + blocarea microcirculaiei (microtrombusuri). Lezarea membranei distrugerea hematiilor anemie hemolitic microtrombozele dureri cronice n diverse organe 1975 - secvenierea genei -globinei. sicklemie - mutaie punctiform = substituia adeninei cu timina codon 6 lan -globin GAAGTT acid glutamic valin Concluzii: genele = secvene de nucleotide informaia genetic pentru asamblarea specific a aminoacizilor. Mutaiile genice schimbarea secvenei de nucleotide sinteza de proteine anormale boal molecular gena are trei categorii de efecte: efectul primar la nivel molecular n sicklemie substituia acidului glutamic cu valina n poziia 6 a globinei, cu apariia HbS; efectul secundar la nivel celular n sicklemie modificarea formei hematiei (din disc biconcav n secer) efectul teriar la nivel de organ sau organism (semne i simptome) n sicklemie: anemie hemolitic cronic, dureri de tip infarctic, infecii recurente. 20)Transcriptia Mecanismul transcripiei: copierea unui segment limitat din molecula de ADN.

transcripia se face pe o singur caten a moleculei de ADN.. catena transcris are ntotdeauna o polaritate 3' 5'. catena transcris = matri pentru ARNm (TA, GC, CG, AU). molecula de ARNm polaritate i secven nucleotidic identic cu catena de ADN netranscris. catena netranscris = caten sens, catena transcris = caten antisens.Formarea preARNm: Iniierea transcripiei - regiunea promotor a genei, prin fixarea factorilor proteici de transcripie. fixarea ARN-polimerazei II fixare ADN-helicaz scindare legturi de hidrogen. creterea catenei de ARNm n direcia 5 3 formare de legturi esterice ntre riboza i acidul fosforic. copiere exoni + introni transcript primar sau preARNm. ncheiere transcripie situs AATAAA (aval de ultimul exon) oprire 18-20 pb n aval (zon bogat n pb GC) Maturarea preARNm n regiunea 5 a moleculei este adugat un rest de 7-metilguanin rezisten la aciunea ribonucleazelor din citoplasm; o ribonucleaz secioneaz preARNm la 11-30 de nucleotide n aval de situsul AAUAAA fixare poliApolimeraza ataarea mai multor nucleotide cu adenin (50-250) "coad poliadenilic stabilizare preARNm n timpul transportului din nucleu n citoplasm Matisare secionarea capetelor intronilor + eliminarea intronilor racordarea exonilor; recunoaterea balizelor dinucleotidice ale intronilor: GU i AG; Secionare enzimatic; Excludere introni si Racordare exoni. 21) Codul genetic-sistem de coresponden ntre o anumit succesiune de nucleotide din structura unei molecule de ARNm i un anumit aminoacid din structura peptidei sintetizat pe baza informaiei genetice a moleculei de ARNm. Proprieti: triplet;fr echivoc ;degenerat ;are o serie de codoni speciali:AUG;UAA, UAG, UGA;lipsit de semne de punctuaie ;nesuperpozabil; universal .Cunoaterea codului genetic duce la nelegerea mecanismelor mutaiilor. 22)Transmiterea dominanta(criterii) Multi bolnavi Continuitate(fiecare bolnav are cel putin un parinte bolnav) Nu exista consangvinitate Femeie+barbat sanatosi nu pot avea copii bolnavi Femei +barbat bolnav pot avea copii sanatosi 23)transmiterea recesiva(criterii) Putini bolnavi Nu exista continuitatea(bolnavul are parintii sanatosi) Exista consangvinitate Femeie+barbat sanatosi pot avea copii bolnavi Femeie+barbat bolnavi nu pot avea copii sanatosi 24)Boli cu transmitere dominant autosomala Prezinta urmatoarele particularitati: sunt det de o alela anormala,dominanta,situata pe una din perechile de cromosomi autozomi afecteaza in mod egal ambele sexe

pe arborele genealogic se transmit pe verticala sau in cascada (in generatii succesive) pt ca un individ sa fie afectat ,trebuie ca unul dintre parinti sa prezinte aceeasi afectiune individul sanatos nu transmite afectiunea la descendenti riscul de recurenta este mare : 50% cand unul dintre parinti este heterozigot si 75% cand ambii parinti sunt heterozigoti expresivitatea este variabila in cadrul aceleasi familii nu sunt consemnate casatorii consangvine

25) Boli cu transmitere dominant legata de cromosomul X Particularitati: Sunt det de o alela anormala ,dominata,situata pe crs X Afecteaza cu predilectie pers de sex feminin Daca mama este bolnava ea va avea atat baieti cat si fete afectate;raportul dintre copiii afectati si ce normali este de 1:1,la fel ca ereditatea autosomal dominanta Femeile homozigote pt un caracter dominant sunt rar intalnite,de aceea femeile afectate sunt considerate heterozigote Barbatii bolnavi prezinta un fenotip clinic mult mai sever decat al femeilor afectate,heterozigote Daca tatal este bolnav,va transmite afectiunea tuturor fiicelor care vor fi bolnave Niciodata afectiunea nu se transmite de la tata la fiu 26) Boli cu transmitere recesiv autosomala Bolile prezinta urmatoarele particularitati: Sunt determinate de o alela anormala,recesiva,situata pe una dintre perechile de cromosomi aurozomi Afecteaza in mod egal ambele sexe; Nu afecteaza generatiile in succesiunea lor(transmiteresaltatorie)ci mai mult in fratie(transmitere orizontala) Pt ca un individ sa fie fenotipic bolnav,trebuie ca,dpdv genotipic,sa fie obligatoriu homozigot pt alela anormala(recesiva) Indivizii heterozigoti pt alela anormala sunt denumiti purtatori sanatosi purtatorii sanatosi nu manifesta clinic boala ,dar transmit alela anormala la descendenti pt ca un individ sa fie bolnav ,trebuie ca ambii parinti sa fie purtatori sanatosi;in acest caz riscul de recurenta pt fiecare produs de conceptie este de 25% sunt consemnate casatorii consangvine; expresivitatea este constanta in cadrul aceleasi familii. 27)Boli cu transmitere recesiv legata de cromosomul x : Particularitati: sunt det de o alela anormala,recesiva situata pe crs X afecteaza cu predilectie indivizii de sex masculin barbatii care prezinta alela mutanta anormala pe unicul lor cromosom X sunt bolnavi; pt ca o pers de sex feminin sa fie bolnava,ea tre sa fie obligatoriu homozigota pe alela mutanta anormala femeile heterozigote sunt :purtatoare sanatoase,clinic normale;prezinta alela anormala ,dar nu o exprima fenotipic niciodata afectiunea nu se transmite de la tata fiou pt ca un baiat sa fie bolnav tre ca mama sa fie purtatoare sanatoasa: daca mama este :purtatoare sanatoasa,fetele vor fi fenotipic sanatosi,dar fetele heterozigotepurtatoare sanatoase :sindromul x fragil incidenta:1/4000 de nn de sex m mansculin,tip de transmitere:recesiv legat de crs x; genetica: mutatia genei se caracterizeaza prin amplificarea unei secvente trinuclotidice CGG,existenta in regiunea netranslata5`a genei.Patogenie:in cazul prezentei unei amplificari nucleotidice persoana are o premutatie existand un

risc crescut de a avea descenti anormali.diagnostic clinic: fenotipul este caracteristic sindromului X-fragil apare la barbatii adulti si consta in dismorfie faciala cu o fata alungita si urechi mari,proeminente,si retard mintal moderat cu tulburari de comportament.La copil afectiuniea este sugerata de intarzierea aparitiei limbajului si cu deficit de atentie sau chiar cu comportament de tip autist.prognostic:retard mental mediu,fara tratament.

28) VARIABILITATEA GENETIC = ansamblul de fenomene care produc diferenele genetice - ntre indivizii unei populaii, - ntre populaii diferite . Sursele de variabilitate: 1.1. Mutaiile, 1.2. Recombinrile genetice, 1.3. Migraiile. Mutaiile:modificri n secvena sau aranjarea nucleotidelor din ADN Nenaturale, permanente (), ereditare Consecine:fr efect,variaii fenotipice normale,boal. Clasificarea mutaiilor criterii: A.Mrimea materialului genetic:M. Genice; M. Cromozomiale; M. Genomice; B.Tipul de celul afectat: M. germinale ereditare M. somatice clone an. ne-ereditare C.Cauz: M. spontane erori de replicare a ADN erori de recombinare (CO inegal; erori de distribuie (nedisjuncie)M. induse de ag.mutageni D.Consecine fenotipice M. germinale: M. Patogene;M. Neutre; M. benefice M. somatice clone cancer, mbtrnire 1.2. Recombinrile genetice (RG) RG = producerea unor combinaii genetice noi (recombinani), prin rearanjarea materialului genetic cuprins n dou uniti genetice diferite. RG presupune: asociere intim + interaciune / schimb egal RG = proces natural (normal) * cea mai mare surs de variabilitate. RG: genomice, cromozomice, genice R. genomic: - n procesul sexual (F) unirea genomuri gamei R. cromozomial - n gametogenez - R. intercromozomial (anafaza I) = asortarea independent a crz.omologi 223x 223combinaii zigot cu structur genetic unic. - R. intracromozomial(profaz I) = CO egal R. intragenic ->CO egal ntre dou gene gen hibrid (fuziune genic) 29)MUTATII genice: sunt o cauza principala de boala sau de predispozitie la imbolnavire.def:modificari ale secventei nucleotidice sau aranjarii ADN unei gene.. clasificare: dupa mecanism:-modificarea secventei N:-substitutii-inlocuirea unei perechi de baze;deletii=pierderea unei baze;-insertii=introducerea unei baze.-modif aranjariiN:-recombinari omoloage nealelice>deletii sau duplicatii de segmente de ADN.-amplificarea repetitiilor trinucleotidice. dupa dinamica:m.stabile;m instabile; dupa secventele genice implicate:exoni;introni;secvente reglatoare. 30)Anomalii de nr. Si structura ale crs. Bolile cromosomiale sunt produse de anomalii cromosomiale de nr sau structura vizibile la microscop.bolile crs.sunt boli genetice dar nu sunt ereditare. Tipuri de anomalii crs:dobandite;-numerice;omogene;-autozomale. Dupa consecintele fenotipice:neechilibrate si echilibrate. Cauze : anomaliile crs de nr sunt produse prin erori de distributie ,cauzele erorilor sunt necunoscute:varsta materna creste riscul cmm la 45de ani.alte cauze doar 25%din copii cu trisomie 21 au mame peste 35 de ani ,nu

invervin factori externi;gene de nedijunctie.accidente meiotice.anomaliile crs de structura au ca si cauza ruperea crs+reunirea anormala a capetelor rupte->crs derivativi;erori de recombinare. Bolile cromozomiale sunt boli genetice dar (cu rare excepii) NU sunt ereditare. b). Frecvena anomaliilor cromozomiale: nou-nscui vii 0,7 1 % (>1:120)(Hook et al, 1992= 0,83% + sdr cu microdeleii) gamei (brbai/femei normale i fertile): 10 % (spermatozoizi) 25 % (ovule) embrioni (std. preimplantator) 25 % embrioni 5-8 spt. (avorturi spontane) 50 60 % nou-nscui morti 10% c). Tipuri de anomalii cromozomiale (v.LP): Anomaliile cromozomiale: constituionale sau dobndite; numerice (aneuploidii i poliploidii) sau -structurale: *del, r, dup, i, dic, der *inv, t (TRE; rob), ins. omogene sau n mozaic autozomale sau gonozomale. Dup consecinele fenotipice, an. crz. : neechilibrate ( crz) = toate an. numr + struct. neechilibrate fenotip ANORMAL echilibrate (fr modif. crz. cantitative) = TRE, INV, INS fenotip NORMAL d). Cauzele anomaliilor cromozomiale Anomaliile cromozomiale de numr. Produse prin erori de distribuie (nedisjuncie i ntrziere anafazic pt aneuploidii); Cauzele erorilor = necunoscute vrsta matern crete riscul de ND (meioza I) : 1:1000 sub 25 de ani, 1:100 la 37 ani, 1:10 la 45 ani. Explicaie : particularitile meiozei la femeie(ovulele au vrsta femeii); alte cauze: doar 25% din copiii cu trisomie 21 au mame peste 35 ani; NU intervin factori externi (!); gene de nedisjuncie (?); accidente meiotice !?! 31)consecinte fenotipice si reproductive ale anomaliilor crs neechilibrate ->avort spontan sau nn mort .duce la sindroame cromosomice: trisomii complete;monosomie X;;trisomii partiale;monosomii partiale.tulburari de crestere si dez pre si postnatala;retard psiho-motor;tulburari de reproducere manifestate prin sterilitate si sau infertilitate si sindrom plurimalformativ specific fiecarei anomalii in parte.depinde de factori: tipul anomaliei;cant de material genetic activ prezent pe crs implicat;marimea dezechilibrului genic;tipul crs afectat(autosom sau gonosom);nr de celule afectate. Incidena anomaliilor cromosomice neechilibrate la n.n. = 1/250 sindroame cromosomice Trisomii complete Monosomie X Trisomii pariale Monosomii pariale. Indiferent de cromosomul afectat, toate anomaliile cromosomice neechilibrate viabile prezint o serie de trsturi comune:

tulburri de cretere i dezvoltare pre- i postnatal; retard psiho-motor;

tulburri de reproducere, manifestate prin: sterilitate i/sau infertilitate (avorturi repetate sau natere de copii plurimalformai mori sau vii); sindrom plurimalformativ specific fiecrei anomalii n parte.

Consecinele anomaliilor cromosomice neechilibrate numerice i structurale depind de mai muli factori: tipul anomaliei, cantitatea de material genetic activ prezent pe cromosomul implicat mrimea dezechilibrului genic; tipul cromosomului afectat (autosom sau gonosom)

numrul de celule afectate; 32)consecinte fenotipice si reproductive ale anomaliilor echilibrate. inversii i translocaii (inserii, reciproce i Robertsoniene) cauzeaz sterilitate masculin prin afectarea formrii veziculei sexuale datorit prezenei cromosomului(ilor) derivativ(i). Inversiile cromosomilor 1, 2, 3, 5, 6, 7 i 9 au fost asociate cu sterilitatea masculin, incidena lor fiind de 8 ori mai mare dect la persoanele normale. Translocaiile reciproce i inseriile reprezint cauza sterilitii masculine n aproximativ 1% din cazuri, incidena fiind mai mare n azoospermii. Azoospermia este consecina unei blocri a spermatogenezei, indus de modificarea configuraiei meiotice normale. Translocaiile Robertsoniene sunt implicate n circa 0,7% dintre cazurile cu sterilitate masculin, cea mai frecvent fiind translocaia rob(13;14). Afectarea fertilitii variaz de la o spermatogenez cvasinormal pn la blocarea aproape complet a spermatogenezei. 33). BOLILE GENETICE: definiie i clasificare a) Definiia bolilor genetice Boal = orice alterare major a structurii i/sau funciei normale a organismului. Etiologie (cauze) : factori de mediu (f.m.) factori genetici (f.g.) (mutaii); Clasificare etiologic:boli genetice f.g;boli multifactoriale f.g + f.m;boli ecologice (negenetice) f.m. BOLI:- genetice - multifactoriale - ecologice Mutaiile reprezint o cauz major de boal sau predispoziie la boal. n bolile ecologice - efectele agresiunilor exogene sunt influenate de GENOTIP, ce determin: BOLILE GENETICE = boli determinate sau condiionate de mutaii 1.BG sunt numeroase,sunt diverse pot afecta orice organ, la orice vrst ,f frecvente: n fiecare zi se nasc copii afectati; c) Clasificarea bolilor genetice :n funcie de tipul de mutaii, de localizarea i aciunea lor cinci categorii : 1.boli cromozomiale, 2.boli monogenice (mendeliene sau moleculare), 3.boli mitocondriale, 4.boli multifactoriale,5. boli prin mutaii somatice. (1). Bolile cromozomiale (B.crz.) B. crz. - produse de anomalii n numrul sau structura cromozomilor: vizibile la microscop Ex. sdr. Down (trisomia 21); sdr. Turner (monosomia X) Anomaliile cromozomiale consecine fenotipice anomalii crz. neechilibrate - trisomii / monosomii complete sau pariale anomalii crz. echilibrate fenotip normal;

Anomaliile cromozomiale sunt principalele cauze ale malformaiilor congenitale multiple, retardului mental, tulburrilor pubertare sau de reproducere (sterilitate, avorturi spontane, nou-nscui mori (2). Bolile monogenice (B. MG) B. MG - produse de mutaia unei alele (A/n) sau ambelor alele (a/a) ale unei gene nucleare cu efect major protein anormal. B. MG - se pot transmite ereditar, n succesiunea generaiilor : (3). Bolile mitocondriale (B. Mit) Produse prin mutaii germinale n genomul mitocondrial.Afecteaz producerea de energie, n muchi i nervi. Transmisie maternal :mam B toi copiii B;tat B toi copiii S Mutaiile mitocondriale Mutaiile dobndite ale genomului mitocondrial frecvente (4). Bolile multifactoriale (B. MF) B. MF (complexe) produse de interaciunea complex, n proporii diferite, dintre factorii genetici ( predispoziie genetic) i factorii de mediu CARACTERELE GENERALE a). BG sunt determinate de mutaii germinale sau somatice Metode de identificare a mutaiilor : directe -prin analiza ADN;indirecte :prin studiul efectelor primare sau efectelor secunda Mutaiile genice au 3 categorii de efecte: BG sunt congenitale = det prenatal i prezente /existente la natere dar manif clinic n dif perioade de via. BG sunt deseori familiale dar: exist i forme sporadice (b. recesive sau b. dominante-prin mutaii noi);exist boli ne-genetice BG pot fi ereditare, n sensul de transmitere n succesiunea generaiilor. Genetic ereditar (exist BG care NU se transmit la descendeni, fiind letale sau afectnd reproducerea) Exist boli negenetice prezente la bolnavi din generaii diferite (tuberculoza), Caracterul congenital, familial, ereditar se poate stabili prin ANAMNEZ FAMILIAL ANAMNEZA FAMILIAL = informaii despre:relaiile biologice i social/legale;starea fizic i mental sau funcia reproductiv a indivizilor unei familii .Informaiile se nregistreaz ntr-o form standardizat = arbore genealogic. 34)manifestari clinice ale anomaliilor crs.(steri;itate si avorturi spontane,nou nascuti vii plurimalformati..) Anomaliile de numr fenotip anormal cel mai frecvent letal avort spontan sau nou nscut mort. Incidena anomaliilor cromosomice neechilibrate la n.n. = 1/250 sindroame cromosomice Trisomii complete;-Monosomie X;-Trisomii pariale;-Monosomii pariale. Indiferent de cromosomul afectat, toate anomaliile cromosomice neechilibrate viabile prezint o serie de trsturi comune:-tulburri de cretere i dezvoltare pre- i postnatal;-retard psiho-motor;-tulburri de reproducere, manifestate prin: sterilitate i/sau infertilitate (avorturi repetate sau natere de copii plurimalformai mori sau vii);-sindrom plurimalformativ specific fiecrei anomalii n parte.

Consecinele anomaliilor cromosomice neechilibrate numerice i structurale depind de mai muli factori:tipul anomaliei,;-cantitatea de material genetic activ prezent pe cromosomul implicat;-mrimea dezechilibrului genic;-tipul cromosomului afectat (autosom sau gonosom);-numrul de celule afectate; 10-15% din cupluri sunt sterile sterilitate: masculin (20%) feminin (38%) de cuplu (27%) idiopatic (15%). Factorii implicai n sterilitate sunt: genetici, endocrini,

anatomici, imunologici de mediu. factori emoionali sau psihologici. sterilitatea poate fi: hipotalamic hipofizar Gonadic hipogonadism hipergonadotrop, Postgonadic fr hipogonadism. Sterilitatea gonadic: definitiv determinat de mutaii: cromosomice genice. Avorturile spontane pierderea inexplicabil a unei sarcini, nainte ca ftul s fie capabil s supravieuiasc extrauterin (< sptmna 20) Frecvena avorturilor spontane variaz ntre 12 i 50%, dependent de modul de evaluare a sarcinii.

n sarcinile depistate clinic, rata avorturilor spontane este de 12-15%, majoritatea pierderilor de sarcin producndu-se ntre sptmnile 7 i 11 de gestaie. toate tipurile de anomalii cromosomice neechilibrate. 5% din produii de concepie umani prezint aneuploidie, dar este posibil ca aceast valoare s fie subestimat, deoarece muli embrioni aneuploidie i ntrerup evoluia nainte ca sarcina s devin evident clinic. au fost identificate toate tipurile de trisomie. Trisomia 16 este cea mai frecvent trisomie (26,9% dintre trisomii) dar cea mai frecvent aneuploidie este monosomia X (1/4 din totalul aneuploidiilor). Trisomiile gonosomale au o frecven redus n produii de avort (0,2%) ceea ce atest severitatea mic a acestora. Triploidia reprezint aproximativ 15% din totalul anomaliilor citogenetice identificate la produii de avort. Tetraploidia induce 5% din avorturile spontane, majoritatea acestora producndu-se n sptmnile 10-14 de gestaie. Anomaliile cromosomice structurale neechilibrate determin 2% dintre avorturile spontane, jumtate dintre aceste anomalii fiind de novo.

35) SINDROMUL DOWN Determinat de trisomia 21 La nou-nscut i copil:lungime i greutate mic, hipotonie muscular, dismorfie facial - fante palpebrale mongoloide, nas mic cu narine anteversate, protruzie lingual, gt scurt, cu exces de piele pe ceaf, mini scurte i late, cu brahidactilie, pliu palmar transvers unic (pliu simian) ,malformaii viscerale (atrezie duodenal, imperforaie anal, defecte cardiace);retard mental i de dezvoltare (copil) La adult: retard mental sever,hipostatur, obezitate, fante palpebrale mongoloide, pete de culoare maronie localizate pe iris,buze groase i eversate, brahicefalie, microtie, gt scurt Sindromul Down poate fi depistat prin screening i disgnostic prenatal,testul triplu n sngele matern + ecografia fetal.Confirmarea diagnosticului necesit examen citogenetic pe amniocite sau viloziti coriale. Riscul de recuren al sdr. Down la urmtoarele sarcini a unei femei care are un copil cu sdr. Down este dependent de tipul de trisomie 21.

fiind nesemnificativ n trisomii prin mozaic (<0,1%) redus n trisomia 21 liber omogen (aproximativ 1%) dac unul din prini are o translocaie Robertsonian echilibrat: moderat n trisomia 21 prin translocaie Robertsonian ntre cromosomi neomologi (10%) total n trisomia 21 prin translocaie Robertsonian ntre cromosomi omologi (100%) dac copilul are translocaie Robertsonian, iar prinii au formul cromosomic normal risc redus ~1%

36) SINDROMUL TURNER monosomia X, singura monosomie viabil:-Monosomie X omogen;-Monosomie X n mozaic ; -Monosomie X parial prin deleie de X, cromosom X inelar, isocromosom X. Clinic la natere:copil de sex feminin,lungime mai mic dect normal,limfedem (dur, nedureros, tranzitoriu) la nivelul minilor i picioarelor,gt scurt, cu exces de piele pe ceaf i/sau pterygium coli distan intermamelonar mare. Postpubertar hipostatur amenoree primar - caractere sexuale secundare feminine deficitare. sterilitate primar i definitiv. glande mamare puin dezvoltate, pilozitate axilar absent, pilozitate pubian redus. organele genitale externe infantile, uter hipoplazic Tratament. Schemele de tratement n ST sunt difereniate n funcie de vrst i de eventualele complicaii.. Corecia deficitului de cretere este efectuat n trei intervale de vrst:n timpul copilriei (2-10 ani) este util administrarea de supradoze hormon de crestere,dup vrsta de 11 ani se aplic o terapie cu un hormon care stimuleaz creterea pe lungime a oaselor;dup vrsta de 12-13 ani se aplic terapie substitutiv cu hormoni sexuali feminini acest tratament se face cu pilule contraceptive.Dup vrsta normal de debut a pubertii, se face corecia prin administrare de pilule contraceptive. Aceast terapie trebuie continuat pn n apropierea vrstei normale de instalare a menopauzei (40-50 ani). 37) SINDROMUL KLINEFELTER boal genetic determinat de trisomia XXY,cea mai frecvent anomalie gonosomal la sexul masculin .n trisomiile XXY omogene cromosomul X suplimentar matern,prezena n exces a genelor de pe cromosomul X anomalii n formarea testiculilor disgenezie testicular lipsa secreiei de androgeni + azoospermie sterilitate masculin primar i definitiv. Diagnosticat postpubertar ntrzierea dezvoltrii caracterelor sexuale secundare masculine. Semne clinice :statura nalt, asocierea ntre microorhidie i penis normal, sterilitate masculin ,inadaptabilitate social.sexualizare masculin deficitar;pilozitate pubian redus cu aspect ginoid, corp cu conformaie de tip feminin (olduri mai late dect umerii), voce nalt, azoospermie,ginecomastie. 38)cauzele si profilaxia anormaliilor congenitale