Sunteți pe pagina 1din 10

CAPITOLUL VI ANALIZA MODULUI DE TRANSMITERE A CARACTERELOR MONOGENICE I POLIGENICE (MULTIFACTORIALE) VI.1.

EREDITATEA MONOGENIC
1. Legile lui Mendel
1) Prima lege a lui Mendel - legea segregrii sau legea puritii gameilor poate fi formulat astfel: orice individ primete, n mod egal, material genetic (gene) de la ambii prini; genele parentale se separ (segreg) atunci cnd acel individ produce, la rndul lui, gamei; -

gameii vor fi genetic puri, adic au o singur gen din perechea de alele; prin combinarea ntmpltoare a gameilor n F2, se produce o separare, o disjuncie a caracterelor parentale, n proporie de de 3 dominani la 1 recesiv.

2) A doua lege a lui Mendel - legea segregrii (asortrii) independente a caracterelor poate fi formulat astfel: genele care determin un caracter segreg independent de genele care determin un alt caracter; n momentul formrii gameilor, genele care alctuiesc diferite perechi de alele se asorteaz (se combin) independent una de alta;
-

n cazul a dou perechi de caractere, raportul de segregare fenotipic n F2 este 9:3:3:1.

Caracterele umane sunt investigate n primul rnd observnd modul n care acestea sunt transmise n cadrul familiilor. Datele familiale sunt cuprinse ntr-un arbore genealogic (pedigree). Alctuirea arborelui genealogic ncepe prin nregistrarea primului individ afectat, denumit proband. Prin efectuarea unei anchete amnunite se obin apoi detalii referitoare la membrii familiei i la relaiile dintre ei.
1

2. Transmiterea caracterelor monogenice


Caracterele monogenice sunt cele mai simple caractere genetice, determinate de alelele, normale sau mutante, ale unui singur locus situat pe autozomi sau pe cromozomii sexuali. Caracterele monogenice se motenesc, de obicei, simplu, identic sau asemntor modelului descris de Mendel; de aceea, ele se numesc i caractere mendeliene. Modul de transmitere ereditar a unui caracter monogenic depinde de localizarea genei (pe cromozom somatic - caracter autozomal, sau pe cromozomii sexuali - caracter legat de X sau de Y) i de fenotipul dominant sau recesiv determinat de gen. Se deosebesc astfel cinci modele de baz pentru transmiterea monogenic: autozomal dominant, autozomal recesiv, recesiv legat de X, dominant legat de X i legat de Y.

2.1. Transmiterea autozomal dominant


Peste 50% din caracterele monogenice sunt caractere transmise autozomal dominant (AD). Cele mai frecvente i mai grave boli AD sunt: hipercolesterolemia familial, boala polichistic renal a adultului, boala Huntington, neurofibromatoza de tip I, cancerele ereditare de sn sau colon, etc. Caracterul este determinat de o pereche de gene alele, situat n loci omologi, pe unul dintre cromozomii somatici (autozomi). Una dintre alele sufer o mutaie (A) i se manifest fenotipic la heterozigoi (An), deoarece alela normal (n) nu poate compensa efectul alelei mutante. Genotipurile pe care le pot forma alelele A i n sunt An (cel mai frecvent), AA (rar) i nn; genotipurile An i AA vor determina o boal autozomal dominant, n care femeile i brbaii vor fi afectai egal. Teoretic, cu cele trei genotipuri se pot realiza ase combinaii , dar practic, frecvena lor n populaie depinde de severitatea manifestrii clinice, care permite sau nu supravieuirea pn la vrsta reproducerii i fertilitatea. Combinaii genotipice parentale nn + nn An + nn An + An AA + nn
2

Descendeni Gamei n x (A+n) x n n Genotipuri nn An nn AA; An nn An Fenotipuri toi sntoi bolnavi sntoi bolnavi sntoi toi bolnavi

(A+n) x (A+n) A x n

AA + An AA + AA

x (A+

AA; An AA

toi bolnavi toi bolnavi

n) A x A

Cele mai frecvente combinaii sunt (nn + nn) i (An + nn). Din analiza diferitelor combinaii rezult o serie de caracteristici (reguli) ale transmiterii autozomal dominante. a) Criterii majore de diagnostic ale bolilor monogenice cu transmitere AD: 1. O persoan sntoas nu transmite boala copiilor. Doi indivizi sntoi (nn + nn) nu pot avea copii cu boli AD, deoarece, teoretic, nu exist purttori sntoi de gen mutant. 2. Din ncruciarea ntre un bolnav heterozigot (An) i un sntos (nn) rezult, teoretic, bolnavi (An) i sntoi (nn). Astfel, fiecare individ afectat are un printe cu aceeai boal, deci boala este prezent n fiecare generaie, iar n arborele genealogic al familiei se observ un numr relativ mare de bolnavi i o transmitere vertical. 3. n ceea ce privete frecvena i severitatea, boala se manifest egal att la brbai, ct i la femei i poate fi transmis cu o probabilitate egal de brbai i de femei la descendenii lor de ambele sexe (deci independent de sex); faptul c este posibil transmiterea tat fiu caracterizeaz transmiterea AD. 4. Boala este transmis de ctre o persoan afectat n medie la din copiii si. dintre gameii purttorului conin gena mutant, iar gameii au probabiliti egale de fecundare (n sensul c nu sunt dezavantajai), deci riscul de este valabil la fiecare sarcin. Dar transmiterea gameilor este ntmpltoare i este posibil ca toi copiii sau nici unul dintre ei s fie afectai. 5. Doi bolnavi (An + An) pot avea descendei sntoi de ambele sexe, iar dintre copiii afectai, o parte pot fi homozigoi, cu o form mai grav de boal; aceast afirmaie este valabil numai atunci cnd boala este compatibil cu supravieuirea i reproducerea (adic nu este afectat fitness-ul).

2.2. Transmiterea autozomal recesiv


Aproximativ 1/3 din caracterele monogenice se transmit autozomal recesiv (AR). n Europa, cele mai frecvente boli AR sunt hemocromatoza i fibroza chistic (mucoviscidoza); alte exemple de afeciuni AR sunt: anemia drepanocitar, talasemia, albinismul oculo-cutanat, fenilcetonuria, unele forme de surditate, sindromul adrenogenital, cecitatea recesiv, precum i marea majoritatea erorilor nnscute de metabolism.
3

O gen recesiv (a) se manifest numai n stare homozigot (aa); n stare heterozigot (Na), boala nu apare, deoarece pentru realizarea funciei este suficient alela normal (N). Spre deosebire de transmiterea autozomal dominant, indivizii afectai motenesc cte o gen mutant de la ambii prini, acetia fiind, de cele mai multe ori, sntoi i purttori de gen mutant, deci heterozigoi: (Na) + (Na). Combinaii genotipice parentale Na + Na Na + NN aa + NN aa + Na aa + aa Gamei (N+a) x (N+a) (N+a) x N a x N a x (N+ a) a x a Genotipuri NN; Na aa NN; Na Na Na; aa aa Descendeni Fenotipuri sntoi (2/3 purttori); bolnavi Toi sntoi, purttori Toi sntoi i purttori sntoi i purttori; bolnavi Toi bolnavi

1. Criterii majore de diagnostic ale bolilor monogenice cu transmitere AR: 1. Marea majoritate a persoanelor afectate sunt descendeni ai unor prini aparent sntoi, dar purttori (heterozigoi); riscul lor de a avea un copil bolnav este de , indiferent de sex. Ambele sexe sunt afectate n mod egal i pot transmite boala cu aceeai probabilitate. 2. Deoarece prinii bolnavului sunt sntoi, n arborele genealogic se observ c boala se transmite discontinuu (saltatoriu) n succesiunea generaiilor. Bolnavul poate fi singurul membru afectat din familie; dac apar i alte cazuri, ele sunt ntlnite, de obicei, la fraii individului afectat, dnd aspectul de transmitere pe orizontal. 3. Purttorii se cstoresc, de regul, cu persoane sntoase i homozigote; astfel, gena patologic recesiv se va transmite din generaie n generaie n stare latent, pn cnd, datorit ntmplrii, purttorul ei se va ntlni cu un partener avnd aceeai alel anormal. 4. Dac bolnavii se cstoresc cu persoane normale i homozigote, toi copiii vor fi sntoi (dar purttori). 5. Dac un bolnav se cstorete cu o persoan sntoas i heterozigot, riscul de a avea copii bolnavi (de ambele sexe) este de 50%, iar pe arborele genealogic se constat c transmiterea este aseamntoare celei dominante, denumit pseudodominant.

6. Toi copiii unui cuplu afectat (homozigoi pentru aceeai gen) prezint boala. Acest tip de cuplu este observat n colectiviti speciale (surzi, orbi, .a.) i pentru boli care nu limiteaz capacitatea de reproducere. 7. Prinii unui copil afectat sunt de cele mai multe ori consanguini (consanguinitatea asigur homozigozitate prin descenden), mai ales atunci cnd boala este rar n populaie. 2) Consanguinitatea n bolile recesive. Probabilitatea ca doi indivizi consanguini s aib aceeai alel patologic este direct proporional cu gradul de rudenie. Cu ct o boal este mai rar, cu att consanguinitatea la prini este mai frecvent. Deoarece prinii nrudii au un numr mai mare de gene n comun, consanguinitatea crete riscul ntlnirii heterozigoilor i apariia descendenilor homozigoi afectai.

2.3. Transmiterea legat de sex


Transmiterea legat de sex se refer la transmiterea genelor situate pe unul sau altul din cei doi cromozomi sexuali (gonozomi), altele dect cele care intervin n procesul de sexualizare. Morfologia, genele, rolurile i distribuia cromozomilor sexuali difer la cele dou sexe. Brbaii XY au un singur cromozom X i deci nu sunt homozigoi sau heterozigoi pentru genele localizate pe cromozomii sexuali, ci sunt hemizigoi. Femeile normale XX sunt homozigote pentru genele aflate pe cromozomii sexuali. Se deosebesc astfel urmtoarele tipuri de transmitere legat de sex: transmiterea caracterelor legate de X i transmiterea caracterelor legate de Y.

2.3.1. Transmiterea legat de cromozomul X (X-linkat)


S-a constatat c circa din cele peste 1.000 de gene localizate pe cromozomul X sunt implicate n determinarea unor unor fenotipuri anormale. Ele sunt distribuite diferit la cele dou sexe i transmise n mod particular. Dac XA este cromozomul ce prezint gena mutant i XN cromozomul normal, sunt posibile urmtoarele genotipuri: XN Y i XA Y la brbat; XN XN, XN XA i XAXA la femei. La brbai (hemizigoi), avnd un singur cromozom X, o gen mutant pe cromozomul X se va manifesta ntotdeauna, indiferent dac manifestarea ei fenotipic este dominant sau recesiv. La femeile heterozigote XN XA, o gen anormal pe cromozomul X poate fi, teroretic, dominant sau recesiv n expresie; n realitate ns, datorit inactivrii ntmpltoare a
5

cromozomului X, alela mutant se poate exprima n din celule, indiferent dac ea produce un fenotip recesiv (cel mai frecvent) sau dominant (rar). Se poate vorbi, astfel, la femei, despre o hemizigoie funcional. Mai mult, unele mutaii pot determina o inactivare preferenial a cromozomului XA la femei. Cu toate acestea, bolile legate de X se clasific n continuare n dominante i recesive, deoarece genele dominante se exprim la heterozigote, n timp ce cele recesive de obicei nu se manifest. 1) Transmiterea recesiv legat de cromozomul X Cele mai cunoscute boli recesive legate de cromozomul X (XR) sunt hemofilia, distrofia muscular Duchenne, daltonismul (cecitatea pentru culori), deficitul de glucozo-6-fosfat dehidrogenaz (G6PD), sindrom X fragil .a. O mutaie XR se manifest la brbai XaY (care, fiind hemizigoi pentru genele situate pe cromozomul X, nu au o gen care s compenseze efectele unei alele anormale). Femeile, avnd doi cromozomi X, sunt afectate numai dac sunt homozigote XaXa (stare care se realizeaz foarte rar); femeile heterozigote XaXN, denumite purttoare, sunt n general sntoase (efectele alelei anormale sunt contracarate de alela normal de pe cellalt cromozom X). Din combinaiile celor cinci genotipuri se pot realiza urmtoarele fenotipuri la urmai (tabel); dintre acestea, n practic, n funcie de boal, se ntlnesc numai o parte. a) Criteriile transmiterii bolilor recesive legate de cromozomul X 1. De boli XR sunt afectai aproape exclusiv brbaii. Acetia apar, de regul, din prini sntoi (o purttoare XaXN i un brbat XNY); brbatul afectat primete un cromozom Y de la tat, iar gena mutant recesiv provine, obligatoriu, de la mam. ntr-o astfel de cstorie, din fii vor fi afectai i normali, iar din fiice sunt purttoare i normale. 2. Dac un brbat afectat se cstorete cu o femeie sntoas i homozigot, nu va transmite boala fiilor (transmiterea tat fiu este deci imposibil, deoarece acetia nu pot moteni gena anormal de pe cromozomul X) sau prin fii la generaiile urmtoare; n schimb, toate fetele vor fi heterozigote, purttoare (deoarece ele primesc cromozomul X afectat). Combinaii genotipice parentale XaXN + XNY Gamei (Xa+XN) x (XN +Y) Genotipuri Xa XN ; XN XN XaY ; XNY
6

Descendeni Fenotipuri
Un sfert dintre copii sunt bolnavi (1/2 biei); toate fetele sunt sntoase (1/2

XNXN + XaY XaXN + XaY XaXa + XnY

(XN+XN) x (Xa+Y) (Xa+XN) x (Xa+Y) (Xa+Xa) x (XN+Y)

XaXN ; x XNY XaXa ; XaXN ; XaY ; XNY XaXN ; XaY

purttoare) Toi copiii sntoi, dar fetele sunt purttoare fete bolnave; fete purttoare biei bolnavi Toi bieii sunt bolnavi, toate fetele sunt purttoare Toi copiii (biei i fete) sunt bolnavi Toi copiii sunt sntoi

XaXa + XaY (Xa+Xa) x (Xa+Y) XaXa ; XaY XnXN + XNY (XN+XN) x (XN+Y) XNXN ; XNY Sntoi (XaXN ; XNY ; XNXN ); bolnavi (XaY; XaXa)

3. Femeile purttoare, heterozigote sunt, de obicei, clinic sntoase, dar pot avea biei bolnavi (), indiferent de tipul de cstorie. Un caracter recesiv legat de cromozomul X poate fi transmis printr-o serie de purttoare nainte de a deveni manifest la un biat afectat. 4. n arborele genealogic se constat adesea o transmitere discontinu, de la un brbat bolnav (bunic, strbunic), prin femei sntoase, dar purttoare, la un biat bolnav. 4. O femeie bolnav (XaXa) va transmite boala la toi bieii (situaie caracteristic transmiterii XR). n practic, se consider c o boal XR se transmite n familii fie prin femei purttoare sntoase, dac boala este grav i conduce la moarte timpurie sau att prin femei purttoare sntoase, ct i prin brbai afectai, dac boala permite supravieuire pn la vrsta reproducerii i dac nu scade apreciabil fertilitatea. 2) Transmiterea dominant legat de cromozomul X Bolile dominante legate de cromozomul X (XD) sunt mult mai rare dect cele recesive (XR). Cel mai cunoscut exemplu este rahitismul hipofosfatemic (rezistent la vitamina D), caracterizat prin nanism, modificri osoase de tip rahitic i eliminare crescut a fosfailor prin urin, sindromul Rett (retard mental sever, apraxia micrilor minii, convulsii; apare numai la femei, fiind letal la copiii de sex masculin), incontinentia pigmenti. Bolile XD se manifest ntotdeauna la femeile heterozigote (XNXA) i la brbaii hemizigoi (la care, oricum, nu se pune problema diferenierii caracterului dominant de cel recesiv). Brbaii afectai (XAY) prezint, ns, forme mai grave de boal dect femeile (majoritatea heterozigote XAXN) la care se produce inactivarea X. Unele boli se manifest aproape exclusiv la femei, deoarece la sexul masculin sunt letale.

Modelul de transmitere n bolile XD este asemntor celor AD. Astfel boala are continuitate n succesiunea generaiilor, fiecare bolnav avnd cel puin un printe afectat. Femeile bolnave heterozigote pot transmite afeciunea la din copiii de ambele sexe. Ceea ce caracterizeaz transmiterea XD este faptul c brbaii afectai (XA Y) transmit boala tuturor fiicelor, dar niciodat fiilor. n arborele genealogic se constat adesea predominana femeilor bolnave. Transmiterea XD poate fi recunoscut doar prin descendenii brbailor afectai, nu i prin descendenii femeilor afectate.

2.3.2. Transmiterea legat de cromozomul Y (holandric)


Caracterele legat de Y sunt transmise de la tat, prin cromozomul Y, la toi fiii si (transmitere holandric). Cromozomul Y este un cromozom mic, cu puine gene; se cunosc extrem de puine caractere nesexuale transmise dup modelul holandric: hipertricoza urechilor, o form de retinit pigmentar.

VI.2. EREDITATEA POLIGENIC, MULTIFACTORIAL


Ereditatea poligenic, multifactorial este responsabil de producerea majoritii diferenelor fenotipice interindividuale, precum i de apariia multor anomalii congenitale i boli comune ale adultului. Un numr mare de caractere normale i anormale nu sunt determinate monogenic, cu toate c sunt prezente la mai muli membri ai unei familii, ci sunt caractere poligenice sau
8

multifactoriale (tabel). Termenul multifactorial este folosit pentru a defini faptul c n determinismul acestor caractere sunt implicai att factori genetici, ct i factori de mediu. Factorii de mediu sunt factori negenetici care influeneaz fenotipul: alimentaie, regiune geografic, stare socio-economic etc. Predipoziia genetic la realizarea caracterelor multifactoriale este motenit de la ambii prini. Genele i factorii de mediu variaz de la un individ la altul.

1) Ereditatea poligenic a caracterele cantitative


Caracterele poligenice normale care pot fi msurate sunt denumite caractere cantitative i prezint urmtoarele trsturi: Un caracter cantitativ este determinat de simultan de mai multe de gene nealele (poligenie), care acioneaz independent unele fa de altele;
Caractere normale Morfologice: nlime, greutate corporal, masa muscular, culoarea pielii, a prului, a ochilor, fizionomia feei, dermatoglifele etc.; Fiziologice: tensiune arterial, ritm respirator, ritm cardiac, glicemie, colesterolemie, gametogenez, imunitate, termogenez, termoliz, rezisten fizic .a.; Psiho-comportamentale: coeficient de inteligen, personalitate, temperament, randament de memorare, imaginaie, seriozitate, superficialitate .a. Caractere anormale Boala coronarian, hipertensiunea arterial esenial, obezitatea, ulcerul gastric i duodenal, diabetul zaharat, astmul bronic, diskineziile biliare, unele forme de retard mental, schizofrenia, autismul, psihoza maniaco-depresiv, reumatismele, unele forme de cancer, caria dentar, boala atopic, malformaiile congenitale nesindromice (despicturi labio-palatine, defecte de tub neural, luxaia congenital de old, malformaiile congenitale de cord etc.) .a.

Fiecare gen codific o component a caracterului complex cantitativ, avnd deci efecte mici, sumative (aditive) (spre deosebire de caracterele monogenice, care au efecte mari i calitative); Caracterele poligenice cantitative sunt distribuite normal, continuu (gaussian, n form de clopot) n populaie. Caracterele monogenice sunt distribuite ntotdeauna discontinuu, cu trei fenotipuri distincte, corespunztoare celor dou valori extreme i a uneia medii (fenotipuri tot sau nimic). Cu ct numrul locilor implicai n determinismul caracterului crete, distribuia capt aspect de clopot. Caracterele cantitative variaz de obicei continuu, adic ntre valorile extreme pot exista nenumrate valori intermediare; valorile extreme sunt cele mai rare, iar media este ntlnit cel mai frecvent (distribuie gaussian). Expresia fenotipic a caracterelor poligenice poate fi influenat de factorii de mediu. Se constat o agregare familial a caracterului, deoarece rudele au gene n comun.
9

2) Ereditatea poligenic cu prag


Numeroase boli comune ale adultului (boli ntlnite frecvent sau cotidian n practica medical, prezente n toate specialitile medicale) i malformaii congenitale nesindromice, care au caracter familial i nu se transmit monogenic, sunt determinate de interaciunea genemediu (poligenice, mutifactoriale), dar au o distribuie discontinu n populaie (sunt prezente sau nu la o anumit persoan). Factorii genetici sunt gene mutante cu efecte reduse, dar aditive. Aceste gene sunt considerate factori de risc, astfel nct, atingerea unui numr critic de mutaii reprezint pragul dincolo de care se poate s apar n condiii de mediu nefavorabile starea de boal. Cu alte cuvinte, nu se motenete boala, ci o susceptibilitate sau predispoziie la boal, dar transformarea predispoziiei n boal este determinat de intervenia factorilor de mediu. Bolnavii motenesc deci o combinaie de gene cu risc, iar ponderea componentei ereditare difer de la o boal la alta. Atingerea i depirea pragului depinde numrul de gne cu risc pe care o persoan le motenete de la ambii prini. Astfel, bolile multifactoriale cu predispoziie genetic prezint urmtoarele caracteristici: 1. Boala are un caracter familial (explicat prin faptul c membrii aceleiai familii au un numr mai mare de gene identice), dar nu se transmit mendelian. 2. Prinii pot fi sntoi sau unul dintre ei poate fi bolnav. 3. n comparaie cu indivizii din populaia general, un bolnav are un risc mai mare de a a avea copii bolnavi. 4. Boala se ntlnete frecvent printre rudele indivizilor afectai, direct proporional cu gradul de rudenie. 6. Unele boli multifactoriale afecteaz mai frecvent unul dintre sexe; de exemplu stenoza piloric este mai frecvent la sexul masculin, iar luxaia congenital de old mai frecvent la femei. n practic, diagnosticul de ereditate multifactorial este un diagnostic de excludere.

10