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Enfermedades por bacilos Gram negativos: ENTEROBACTERIAS

Los que entrasteis a estas clases estaris de acuerdo en que fueron un poco fuga de ideas He hecho lo que he podido para ponerle algo de orden, pero ante cualquier pregunta que tengis no dudis en buscarme. Muchas gracias a Mamen y Reich por pasarme las grabaciones, y a ElenaDa, Alicia y Reichel por sus magnficos y currados apuntes ^^ Beln .S.

INTRODUCCIN
Las Enterobacterias son habituales comensales de la flora intestinal; estos bacilos Gram negativos pueden producir dos tipos de cuadros clnicos de tipo infeccioso: Infecciones extraintestinales. Infecciones intraintestinales.

Vuelven a ser de nuevo las infecciones ms frecuentes en la comunidad, y que hoy da comportan uno de los cambios epidemiolgicos ms importante de la patologa infecciosa comunitaria, que es la aparicin en la comunidad de cepas de enterobacterias resistentes productoras de betalactamasas de espectro extendido. Fundamentalmente nos estamos refiriendo a E. coli.

Escherichia coli
Es el primer causante de infeccin urinaria e intraabdominal, y del 50% de la gastroenteritis comunitaria y del hospital. Est en todas las superficies, pero hasta hace unos 3 4 aos no se haba visto ese incremento significativo de la resistencia del E.coli a determinados antibiticos por la produccin de betalactamasas de espectro extendido (BLEE o BLEAS). La resistencia a fluorquinolonas (ciprofloxacino) ya era conocida. Por tanto, IMPORTANTE: las dos cosas que han definido el perfil evolutivo han sido: El aumento de resistencias a fluorquinolonas, asociado al consumo. Aparicin de un grupo de riesgo con infecciones por E.coli productoras de betalactamasas de espectro extendido; y esto es el patrn de cambio ms significativo de las infecciones de la comunidad.

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El orden de mayor a menor frecuencia en las infecciones que produce son: urinarias, abdominales, biliares y pulmonares, siendo estas ltimas producidas por broncoaspiracin de contenido gstrico.

Respecto a los factores de virulencia del E.coli, hay que valorar tres cosas: 1. Endotoxinas (lipopolisacaridasas): confieren gravedad a la infeccin, ya que aumentan citoquinas proinflamatorias como el TNF. El perfil de produccin de TNF por los E.coli es inferior al desarrollado por Klebsiella, y muy inferior al producido por Pseudomonas, y de ah la gravedad moderada de estas infecciones y las menores tasas de mortalidad. 2. Fimbrias y enzimas: condicionan la adherencia de E.coli a las paredes de los rganos que tienen la infeccin, y su permanencia en ellas, fundamentalmente en la patologa urinaria, renal y vesical. De ah que se asocie mucho con infecciones recidivantes. 3. Toxinas: por ejemplo las del E.coli enteropatgeno, causante de la diarrea del turista. 4. Cpsula: inhibe la fagocitosis.

EPIDEMIOLOGA
El E.coli es un agente colonizador habitual de las mucosas de los pacientes debilitados, siendo los factores de riesgo que inducen a infecciones en estos pacientes: Diabetes Mellitus. Cirrosis Heptica. Inmunodeprimidos graves.

ADQUISICIN: El E.coli es prototipo prnceps de las infecciones adquiridas en la comunidad (alrededor del 80%). Las nosocomiales suponen solamente un 14%, asocindose a sondas vesicales y ciruga previa (en el hospital es tambin el principal patgeno, pero tiene menos trascendencia al asociarse con otros patgenos).

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FOCOS: Urinario. Abdominal. Biliar

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Pulmn: a nivel de pulmn empieza ahora a ser conocido, pero la realidad es que cuando un paciente llega al hospital con bronconeumona, y tiene factores de riesgo para bacilos Gram negativos, se sigue sin tener en cuenta, y se le da quinolonas o amoxicilina-clavulnico, sin obtener una respuesta adecuada del paciente.

En la actualidad existe mayor frecuencia de infecciones pulmonares por bacilos entricos Gram negativos. Los factores de riesgo para las infecciones de BGN con foco pulmonar son: Aspiracin broncopulmonar, sobre todo en ancianos mayores de 70 aos. As, por ejemplo, ante un paciente de edad avanzada que ha realizado una broncoaspiracin, no slo hay que tratarle los grmenes de broncoaspiracin (anaerobios, estafilococos, neumococo), sino tambin los bacilos gram negativos. Hospitalizacin previa. Presencia de comorbilidad. Cuando hay presencia de hospitalizacin previa o comorbilidad (es decir, enfermedades de base), como por ejemplo un paciente que est hospitalizado por una ciruga de una diverticulitis, o de coledocolitiasis, y en su desarrollo hace una neumona despus de haber vomitado, haber tenido una hemorragia digestiva, o haberle hecho una endoscopia digestiva todo eso son factores de riesgo a tener en cuenta para sosprechar una infeccin por BGN. Por tanto es muy importante tener en cuenta esa comorbilidad, sobre todo si se acompaa de uso previo de antibiticos. Uso previo de antibiticos de amplio espectro, como betalactmicos y quinolonas.

Por tanto, todos los pacientes de edad avanzada con aspiracin, u hospitalizacin previa, comorbilidad, y uso previo de antibiticos (es decir, todos los pacientes que tienen relacin con la atencin sanitaria, y en especial los mayores que viven en la comunidad), por definicin son susceptibles a bacilos gram negativos, y tenemos obligatoriedad de tratar todas estas infecciones sistemticamente de entrada.

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CLNICA

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Lo ms importante de este BGN es que produce una menor mortalidad comparado con el resto de enterobacterias, y sta depende de la gravedad del grupo de pacientes que afecta. Su principal problema radica en el aumento de resistencias: 30-36% frente a ciprofloxacino (fluorquinolona). 9-12% frente a cefalosporinas de tercera generacin (betalactmicos).

El uso previo e inadecuado de antibiticos no solamente favorece su aparicin, sino que adems constituye un gran riesgo mortal para el paciente. La sepsis constituye su cuadro clnico ms grave, con una mortalidad que vara mucho (un 19% en Catalua que contrasta con un 6,6% en Murcia) dependiendo del hospital, ya que la participacin activa el Equipo de Infecciosas en las bacteriemias se ha asociado a una disminucin de la mortalidad.

APARICIN DE BLEAS EN E.COLI

El primer estudio que se realiz sobre este tema lo llevaron a cabo dos catalanes. Es un estudio vlido, en tanto que contiene gran cantidad de enfermos, pero limitado porque se hizo a partir de datos guardados, no en base al estudio detallado de los enfermos, por lo que est carente de datos en muchas caractersticas importantes, como la gravedad de los cuadros. Sin embargo, fue el primer estudio que apareci en el que se valoraban factores de riesgo asociados a E.coli productores de BLEE, y se deca que eran: Estancia hospitalaria. Sonda vesical. Uso de antibiticos (sobre todo cefalosporinas de 3G y fluorquinolonas). Ingreso previo en UCI. Paciente oncolgico. Presencia de ciruga previa.

El problema que aparece es que hay que tener en cuenta que se mezclan poblaciones (poblaciones de UCI, de cncer, quirrgicas), y cuando se evalan metodologas diagnsticas la poblacin debe ser homognea.

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Estudio de Jess Rodrguez Baos: es la persona que ms experiencia tiene en todo el mundo en E. coli con betalactamasas de espectro extendido, estudiando todas las derivaciones de dichas betalactamasas, en un laboratorio de investigacin que slo se dedica a eso.
La incidencia en Espaa de bacteriemias por E.coli puede llegar hasta el 12% segn el estudio de 2006. De la comunidad seran un 19%. Los factores de riesgo en la comunidad eran, segn este estudio: Enfermedad de base: la principal es la patologa obstructiva crnica pacientes con nefrolitiasis y colelitiasis, que haban sido operados y haban recibido antibiticos, especialmente cefalosporinas y fluorquinolonas. o o En los de base renal haban llevado sonda vesical. En los de ciruga biliar haban ido varias veces al hospital a curas.

Trasplantes Estancia hospitalaria (>10 das). Uso previo de antibiticos de amplio espectro, sobre todo cefalosporinas de 3G (fundamentalmente del grupo oximino). Hay dos grupos de cefalosporinas de tercera generacin: o Grupo oximino: sin actividad frente a pseudomonas. Ej: cefotaxima, ceftriaxona o cefepima. o Grupo talividona: con actividad frente a pseudomonas. Ej: ceftazidima.

Sepsis de foco no aclarado

Los principales son la enfermedad de base grave y el uso previo de antibiticos.

El problema vuelve a ser la mezcla de pacientes. Hay que separar entre los que han adquirido el E.coli con BLEE en la comunidad, y los que lo han adquirido en el hospital; para esto, vamos a ver un tipo de familia de betalactamasas denominado CTX-M. Estas betalactamasas pueden seguir dos autovas:

CTX-M14: aparece en el 48%. Es la que ms bloquea a todas las cefalosporinas, y por eso,
por definicin, aunque sean sensibles, los E.coli no sern destruidos. Es la ms importante en la comunidad.

CTX-M15: aparece en el 25% de la serie estudiada por el equipo del HUVA. Inactiva a los
inhibidores de las betalactamasas de espectro extendido, y por ello en estos casos, que son fundamentalmente hospitalarios, no se deben utilizar en principio (pero no est claro).

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Estudio del HUVA: se hizo un estudio multivariante comparativo de E.coli con BLEE y E.coli sin BLEE, de un grupo homogneo.
Se vieron tres cosas fundamentales como factores de riesgo o predictivos de diagnstico: Enfermo con infeccin sistmica de alta gravedad inicial. Relacin previa con la asistencia sanitaria. Uso de cefalosporinas o fluorquinolonas.

Por tanto, ante un enfermo que presente estas caractersticas, con alta gravedad, hay que tratarlo de entrada con carbapenems, porque son los agentes de mayor actividad para E.coli con BLEE, y los frmacos de eleccin.

MORTALIDAD: la mortalidad de la infeccin por E.coli con BLEAS es alta. Segn el equipo del HUVA, es del 29-30%; segn Rodrguez Baos, del 21%, debida la diferencia seguramente a que ste ltimo tuvo experiencia en el tratamiento de estos casos antes de que se tuviera en Murcia. En el grupo de infecciones por E.coli sin BLEE la mortalidad es ms baja en ambos estudios.

ACERCA DEL TRATAMIENTO: actualmente hay discusiones sobre los tratamientos; en el estudio cataln no indican qu tratamiento es adecuado y cul inadecuado; slo sealan que con cefalosporinas de 3G y quinolonas la mortalidad es muy alta, y con inhibidores de las betalactamasas y carbapenems la mortalidad es menor; sin embargo, en el estudio realizado en el HUVA s diferencian el tratamiento con inhibidores de las betalactamasas del realizado con carbapenems. Otros estudios demuestran que el tratamiento emprico inadecuado se asocia ms con mortalidad que el hecho de que el E.coli presente o no BLEAS, pero esto no es as. Lo que sucede es que la gravedad clnica, con la presencia de enfermedad de base grave es lo que ms influye en la evolucin. La presencia de betalactamasas no influye en su evolucin, ni tampoco el tratamiento emprico inadecuado. La mortalidad es mayor cuando se le da menos tratamiento, pero sin diferencias significativas. Eso s, los carbapenems se asocian con mejor evolucin.

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TRES IDEAS CLARAS:

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Las patologas obstructivas, las sondas, y el uso previo de betalactmicos o quinolonas induce la produccin de betalactamasas de espectro extendido. Las BLEE se dividen en varios grupos, pero la ms importante y la que constituye el cambio epidemiolgico de la comunidad, es la autova CTX-M14 (en el hospital es ms frecuente la CTX-M15 o el SHV). Sin embargo, que el tratamiento antibitico influya significativamente en la mortalidad se ha visto slo en la comunidad, porque no se sospecha el diagnstico, no se trata, y aumenta la mortalidad; sin embargo como en el hospital hay mayor gravedad, se da tratamiento antes, y la mortalidad es menor.

PRONSTICO: se debe tener en cuenta: La gravedad clnica inicial, que es un importante factor predictivo. La existencia de neoplasia. Es de gran importancia de la valoracin de antecedentes. Los aspectos epidemiolgicos de adquisicin de infeccin, que puede ser comunitaria intrnseca, comunitaria pero asociada a instituciones sanitarias, o nosocomial. La segunda hoy en da es el aspecto ms relevante, porque tienen ms resistencias.

Proteus mirabilis
EPIDEMIOLOGA
A diferencia de E.coli, que es el agente patognomnico clave de infeccin de la comunidad y el hospital, el proteus tiene una incidencia mucho menor. Representa entre el 4-17% de las sepsis por Gram negativos. Se da con mayor frecuencia en hombres, y en pacientes o personal relacionados con servicios mdicos. Los factores de riesgo para desarrollar una infeccin por P.mirabilis son: Nefrolitiasis (ya no biliar), pero no hace falta que exista obstruccin. Es lo ms frecuente. Enfermedades cardiovasculares y neurolgicas. El resto de factores de riesgo son comunes al resto: instrumentacin previa, ciruga, uso previo de antibiticos

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El uso previo de antibiticos en el Proteus, aunque tambin condiciona, influye menos. Parece ser que la capacidad de resistencia de hidrlisis que tienen las enzimas del Proteus es ms fuertes, de mayor potencia que E.coli; de ah la menor frecuencia de aparicin de infecciones de Proteus con BLEAS.

FOCOS: El foco ms frecuente es la orina (casi siempre asociado a nefrolitiasis). Supone el 70%. Adems hay otros dos que no se deben olvidar: otitis, y como consecuencia abscesos cerebrales; as, en abscesos cerebrales a partir de otitis, sospechar Proteus (+anaerobios).

CLNICA
La bacteriemia por Proteus mirabilis se asocia con ITU en el 47,6% de los casos. Otra especie, Morganella morganii, se asocia con sepsis biliares en el 49,2% de los casos. Hace unos 30 aos eran frecuentes en Murcia los pacientes con litiasis y patologa biliar complicada. Despus la frecuencia disminuy. Actualmente, la poblacin ha envejecido y ha vuelto a emerger la sepsis biliar, que haba disminuido. Por ejemplo, en sepsis biliares con drenajes en enfermos con colangitis por obstruccin biliar de tipo coledocolitiasis, o con colangiocarcinomas, puede aparecer Morganella, que se asocia ms con el foco biliar.

MORTALIDAD: es similar a la de E.coli (15-22%). Sin embargo, es de obligada estancia hospitalaria. Est asociada a tratamientos inadecuados y a la gravedad de la enfermedad de base.

RESISTENCIAS: presenta menor resistencia con BLEAS (segn la experiencia del HUVA, la presencia de BLEAS en Proteus es prcticamente inexistente). En caso de desarrollar dicha resistencia, se asociara a adquisicin hospitalaria de Proteus y a la larga estancia. La resistencia a ciprofloxacino no es tan importante como en E.coli, aproximadamente 5-14% (la capacidad de mantener la hidrlisis de las enzimas del Proteus es superior).

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Prof. Gmez Klebsiella pneumoniae

EPIDEMIOLOGA

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Es uno de los microorganismos ms frecuentemente asociado a enfermedades nosocomiales (77% de adquisicin nosocomial). . Es la tercera causa de bacteriemias por BGN. Respecto a los factores de riesgo: Ms o menos la misma patologa de base que el resto (DM, neoplasias, enfermedad cardiovascular, enfermedades hepatobiliares, enfermedad renal crnica, colelitiasis). Instrumentacin: traqueostoma, catter intravenoso, drenaje biliar. Estancias hospitalarias largas, UCI. Uso previo de antibiticos de amplio espectro: un aspecto fundamental es valorar el uso previo de betalactmicos con grupo oximino, y no slo oximino, en este caso tambin el grupo talividona, que influyen en el desarrollo de BLEAS en la Klebsiella. A diferencia del Enterobacter, Klebsiella no tiene una resistencia intrnseca por betalactamasas; la resistencia es inducida (la produce el tratamiento). Por ello, cuando microbiologa informa de que aparece Klebsiella, aunque ponga que es sensible a cefalosporinas de 3G, esta sensibilidad puede no correlacionarse in vivo por el desarrollo de resistencias por BLEAS.

Todo esto es ms importante y tiene mayor traduccin clnica en el Enterobacter. Se pensaba que eran parecidos pero no lo son. Se ver a continuacin.

Jess Rodrguez Baos y lvaro Pascual han estudiado la Klebsiella, y han visto que aunque desarrolla resistencias, y sobre todo por el uso de cefalosporinas de 3G, no es tan importante como antes pareca. Parece que depende de: La dosis de betalactmico que se use. Sobre todo del foco: no es lo mismo un foco mantenido, de una endocarditis, de una osteomielitis por cuerpo extrao, una osteomielitis, una neumona de alta gravedad, o de una meningitis (donde las concentraciones bacterianas son muy altas, y se inducen mayores resistencias), que el foco urinario (donde las concentraciones bacterianas, aun siendo altas, son menores, y por tanto hay una menor induccin de resistencias). La mayora de Klebsiellas son de origen urinario.

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CLNICA

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La mayora de Klebsiella, cuando se asla, si procede de la comunidad hay que sospechar absceso heptico (sobre todo en DIABTICOS).

CASO CLNICO: paciente joven (36 aos) que proceda de Ecuador, acude al hospital con fiebre, escalofros, afectacin del estado general y dolor en hipocondrio derecho. Posea una exploracin anodina pero estaba sptico: leucocitosis, PCR elevada, etc. Se le realiz una eco y se observ una imagen compatible con absceso heptico en el segmento 6 del hgado. Se le realiz un drenaje quirrgico, cultivo, y se aisl Klebsiella. As, ante un paciente joven, que acuda con dolor en hipocondrio derecho, fiebre y escalofros, sospechar absceso heptico por Klebsiella.

EN ALCOHLICOS: se pueden encontrar neumonas comunitarias asociadas con Klebsiella. Se caracteriza por afectacin del lbulo medio y dar una imagen de encorsetamiento del pulmn (tira hacia arriba), imagen diferente a la neumona comunitaria por neumococo.

E.coli y Proteus se diferencian en las resistencias; Klebsiella realmente no tiene tantas resistencias, el problema es que se enquista y se presenta en los enfermos de forma un tanto extraa, y es por ello que desarrolla resistencias.

Lo ms frecuente es que producen sepsis de foco no aclarado en el 58% de los casos, es decir, producen una sepsis por enterobacterias de origen desconocido nosocomial. Son menos frecuentes las sepsis con foco conocido, como aqullas con foco localizado a nivel urinario, biliar o un catter. Si adems aparecen algunas de sus complicaciones caractersticas como endoftalmitis, abscesos hepticos, etc, son ms fciles de reconocer. Tambin son causa de sepsis en el recin nacido y de bacteriemia con neutropenia febril. Los factores de mal pronstico son: Edad >65 aos. Bacteriemia secundaria. Shock. Resistencia a ceftazidima. Tratamiento antibitico inadecuado. copiservicio Galera Comisin de Apuntes 6 MEDICINA 2010/11 Pgina 10

Prof. Gmez Enterobacter y Serratia

EPIDEMIOLOGA

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Su estudio tiene un gran inters, pues hay muchos errores en el tratamiento de las enterobacterias. El 90% son de adquisicin nosocomial; en el HUVA, por ejemplo, no hay prcticamente, pero en los hospitales de Yecla y Caravaca es relativamente frecuente encontrarlos, aunque tienen menos frecuencia de Pseudomona que el HUVA. Y es que, en cada hospital las infecciones nosocomiales son diferentes, incluso en hospitales dentro del mismo rea puede haber diferencias. Son factores de riesgo: Antecedentes de cateterismo central. Antecedentes de perfusin de analgesia (Serratia) o ciruga previa con larga hospitalizacin (Enterobacter). Ciruga previa de alto riesgo: ciruga neoplsica o de gran amplitud. Se ve mucho como infeccin de herida quirrgica de ciruga intraabdominal, maxilofacial, otorrinolaringolgica.

RESISTENCIAS: La mayora de casos presentan resistencia a ceftazidima (45%) y piperacilinatazobactam (21%), por lo tanto, el uso de estos agentes como tratamiento emprico est muy limitado. 15% de resistencias a ciprofloxacino.

Las bacteriemias por enterobacter se asocian a mortalidad ms elevada por los errores en el tratamiento, debido a estas resistencias y a una produccin intrnseca de BLEAS. Si a un paciente con esta infeccin se le trata con ceftazidima (y si no es de ese 60% que son sensibles a ella), en 24-48horas, es decir, de forma inmediata, el microorganismo produce (intrnsecamente) BLEAS, llevando al fracaso del tratamiento. No es como ocurra con la Klebsiella, que puede desarrollar resistencia cuando hay un enquistamiento, que si lleva mucho tiempo y el foco es muy persistente dar lugar al desarrollo de BLEAS.

El factor de riesgo fundamental de desarrollo de resistencias es el uso previo de cefalosporinas de 2 y 3 generacin (segn estudios realizados en Inglaterra). La mortalidad es del 12,5-25%, y se consideran factores de mal pronstico el shock, grupo 1 de la clasificacin de Mc Cabe, ventilacin mecnica, y foco no aclarado. copiservicio Galera Comisin de Apuntes 6 MEDICINA 2010/11 Pgina 11

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DIAGNSTICO DE INFECCIONES POR ENTEROBACTERIAS

Criterios clnico-epidemiolgicos (teniendo muy en cuenta los factores de riesgo). Cultivos positivos: sin un cultivo positivo es difcil tipificar qu tipo de enterobacteria causa
la infeccin. La ms frecuente es E.coli. Se realizarn Hemocultivos seriados y cultivos de otras muestras segn dnde se encuentre el foco clnico.

BASES MICROBIOLGICAS DEL TRATAMIENTO

Vamos a ver las sensibilidades de las diferentes enterobacterias a los distintos antibiticos usados en su tratamiento. Estas cifras se basan en unos estudios que se realizaron en el HUVA. INFECCIONES URINARIAS HUVA 2005 E.coli (con y sin BLEAS) Comunitaria Nosocomial P. mirabilis K. pneumoniae 96% 96% 58% 75% 26,7% 94% 95% 90% 89% 97% 85% 68% 66% 85% 85% Fosfomicina Furantona Amoxicilinaclavulnico Ciprofloxacino

INFECCIONES URINARIAS HUVA 2005 E.coli Comunitaria Nosocomial P. mirabilis

Ceftazidima

Piperacilinatazobactam

Tobramicina

Imipenem/ Meropenem

Ciprofloxacino

89% 86% 99%

95% 95% 99%

97% 96% 96%

100% 100% 100%

68% 66% 91%

INFECCIONES URINARIAS HUVA 2005 P.aeruginosa Comunitaria Nosocomial K.pneumoniae

Ceftazidima

Piperacilinatazobactam

Amikacina

Tobramicina

Imipenem/ Meropenem

Ciprofloxacino

92% 86% 80%

90% 89% 86%

94% 91% 99%

89% 87% 86%

96% 92% 99%

80% 85% 85%

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BACTERIEMIAS HUVA 2005 E. cloacae Ceftazidima 55%

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Piperacilinatazobactam 79% Amikacina 94%

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Imipenem/ Meropenem 100%

Ciprofloxacino 94%

E.coli (con o sin BLEAS, en infecciones urinarias).

Fosfomicina: 96% de sensibilidad (por tanto, tiene mucha actividad). Furantona: mucha actividad tambin.
Sin embargo, ciprofloxacino presenta un 20% de resistencias, y amoxicilinaclavulnico 17% de resistencias. Si miris las tablas no son sos los porcentajes que se ven, sino un 33% de resistencia para ciprofloxacino y un 10% para clavulnico, pero esto es lo que dijo en clase mirando esas mismas tablas. El aumento del consumo de determinados frmacos determina mayores resistencias. En la calle se da como tratamiento estndar amoxicilina-clavulnico, y en el hospital ciprofloxacino; de ah el desarrollo de estas resistencias.

Proteus mirabilis:

Fosfomicina: no tiene actividad intrnseca.

Klebsiella:

Fosfomicina: s tiene una buena actividad intrnseca, pero in vivo no tiene una buena
correlacin. Si se trata una infeccin de vas bajas por Klebsiella con fosfomicina es posible que mejore inicialmente, pero al mes hay recidivas (por el inculo bacteriano).

Ciprofloxacino: menos resistencia que la que presenta E.coli. Se debe a la mayor

potencia de Klebsiella para evitar la hidrlisis enzimtica.

El uso previo de cefalosporinas de 3G o fluorquinolonas predispone al desarrollo de BLEAS; por tanto, de entrada, si hay antecedentes de uso previo, no usarlas.

En cuanto a piperacilina-tazobactam se podrn usar si la gravedad es moderada. Si la gravedad es elevada tampoco, porque dentro de las BLEAS est la autova CTX-M15, que son muy resistentes a los inhibidores de betalactamasas. Para su uso habr que determinar en laboratorio la CMI de estos microorganismos para estos antibiticos. Se podr usar piperacilina-tazobactam si CMI<4. Entre 4-16 no se usa, aunque aparentemente sea sensible, pues indica slo la sensibilidad in vitro (in vivo ser hidrolizado rpidamente).

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CASO CLNICO: enfermo hospitalizado por infeccin intraabdominal, fstula importante, operacin de metstasis, etc. Con una CMI<4. Se le pone tratamiento y se cura. En esta infeccin el seguimiento no es slo clnico, sino tambin microbiolgico (cultivos seriados todas las semanas). Es importante que exista, adems de curacin clnica, erradicacin bacteriana al final del tratamiento, al dar el alta, ya que si sigue existiendo concentracin bacteriana, si vuelve a aparecer la patologa o se le da quimioterapia por ejemplo, la infeccin recidivar.

Lo mismo ocurre con las cefalosporinas de 3G. Si la CMI<4, se podr usar. Si est entre 8 y 16 no. El microorganismo desarrolla enseguida betalactamasas. Esto, donde ms se produce es en la autova CTX-M14, asociada al uso de cefalosporinas.

Por tanto, es MUY IMPORTANTE tener claro que: AUTOVA M15: inducida por el uso de piperacilina-tazobactam se ve ms en hospitales. AUTOVA M14: inducida por el tratamiento con cefalosporinas se ve ms en la calle.

Aqu, aproximadamente ms del 50% de infecciones son nosocomiales en un 20% desarrollan resistencias por la autova M15. Por eso se dice que en el HUVA el tratamiento con inhibidores de betalactamasas no se considera adecuado.

Qu se hara si hay antecedente de uso de antibiticos, pero la CMI para dicho frmaco es menor de 4?
Esto es muy raro que ocurra, ya que si existe dicho antecedente, la CMI suele ser mayor; en cualquier caso, y aunque el microorganismo sea muy sensible (CMI<4), siempre ser mejor elegir otro frmaco.

En general, el tratamiento con piperacilina-tazobactam da mejores resultados. Si la CMI<4, mejor usar inhibidores de betalactamasas que cefalosporinas, pues la capacidad de hidrlisis es mayor a la cefalosporina que al tazobactam. As, a igual sensibilidad, mejor usar piperacilina-tazobactam (a pesar de que la CMI para cefalosporina sea baja). Ninguno de los dos son el tratamiento de eleccin.

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El principal factor para valorar el uso de antibiticos es la gravedad. En infecciones por E.coli comunitarias podra usarse amoxicilina-clavulnico, si la CMI<4 y si se dan buenas dosis cada 8 horas. Pero si el enfermo est grave no se puede dar amoxicilina-clavulnico porque su poder bactericida es limitado. MUY IMPORTANTE!!! Para valorar el tratamiento, es de vital importancia tener en cuenta la GRAVEDAD.

Por otra parte, se ha visto que ante infecciones por BGN multirresistentes, el uso de colistina+rifampicina es eficaz incluso en pulmn. La eficacia de este sinergismo est asociada a la dosis (en las infecciones por coco gram positivo se usan cada 12 horas, y en bacilos gram negativos cada 6 u 8 horas). Aun as, no est muy claro el porqu del buen resultado de esta asociacin.

En la tercera tabla se observa que, para los dos microorganismos que desarrollan ms resistencias, se indica en su tratamiento la asociacin de aminoglucsidos (amikacina) y carbapenems (Imipenem/Meropenem).

En la cuarta tabla se deduce que las resistencias del Enterobacter a la ceftazidima son del 45% y a la piperacilina-tazobactam de un 20%, por lo que en el tratamiento de este microorganismo no estn indicados. Se utilizara la combinacin de aminoglucsidos y carbapenems. La diferencia del Enterobacter cloacae es que es muy sensible al ciprofloxacino.

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INFECCIN LEVE-MODERADA

Amoxicilina clavulnico o cefixima (inicialmente cada 12 horas [los primeros das]

porque las concentraciones plasmticas son limitadas, no muy buenas; luego cada 24 horas). Si el paciente presenta alergia a penicilina: o o Cistitis fosfomicina. Pielonefritis No se puede usar fosfomicina oral ante una pielonefritis porque las concentraciones plasmticas son insignificantes, y en una pielonefritis con bacteriemia no se alcanzan los niveles adecuados. S se alcanzan los niveles va oral con quinolonas, siempre y cuando el paciente no haya tomado antibiticos previamente. Pero si han tomado frmacos o son infecciones recidivantes (vejigas neurgenas, o infecciones en pacientes diabticos), el tratamiento inicial se har con aminoglucsidos; stos, a pesar de su toxicidad, son agentes seguros si se usan de forma adecuada.

Para uso adecuado de aminoglucsidos: Dar slo 1 dosis/da: Se ha visto que las concentraciones asociadas a toxicidad no se producen en el pico sino en el valle. Al dar mucha dosis, la bajada ser menos rpida y no habr mucha dosis valle. Darlo por la tarde: Se pone por la tarde porque con el lquido que se toma junto con la comida el rin tendr ms capacidad de filtrar, eliminndose as ms el frmaco y evitando que quede estancado en el rgano de Golgi, que es donde se produce la nefrotoxicidad.

Qu aminoglucsido? El aminoglucsido menos txico es la tobramicina; se puede usar, intramuscular, en pacientes alrgicos o que hayan tomado antibiticos previos para infecciones de la comunidad; pero para las enterobacterias del hospital, la tobramicina hoy da no mantiene niveles adecuados, porque en el 50% de los casos se desarrollan BLEAS frente a gentamicina y a tobramicina. Por tanto, en infecciones nosocomiales habr que dar amikacina.

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INFECCIN MODERADA-GRAVE
SI NO HA RECIBIDO BETALACTMICOS: se dan cefalosporinas de 3G. Segn la experiencia del HUVA, con ceftazidima se logran resultados de mayor seguridad que con ceftriaxona. Probablemente debido al mayor poder bactericida de ceftazidima que ceftriaxona frente a bacilos entricos gram negativos. Es preciso mantener un nivel de ceftriaxona: con 1-2gr/da mantiene niveles urinarios muy buenos, pero si no es foco urinario, la ceftriaxona (con radical oximino) tiene una resistencia menor a la hidrlisis por betalactamasas que ceftazidima. Lo normal es que primero se use ceftriaxona (1-2g iv/24h) y despus ceftazidima (1g iv/6h), pero en el servicio suelen usar ms ceftazidima directamente.

SI

RECIBIDO BETALACTMICOS carbapenems son el frmaco de eleccin.

HAN

PREVIOS

FLUORQUINOLONAS:

los

El tratamiento ser ertapenem (1g iv/24h) o piperacilina-tazobactam (4g iv/6-8h) amikacina. A la piperacilina-tazobactam se asocia amikacina por la existencia de la autova M15 (hay que asociar siempre aminoglucsidos). Por qu ertapenem y no imipinem? Porque imipinem para enterobacterias: 1. Tiene menos actividad in vitro. 2. No se encuentra mayor eficacia. 3. Predispone al desarrollo mayor de resistencias. 4. Favorece las superinfecciones por Acynetobacter baumanii multirresistente. El ertapenem, aunque no hay muchos estudios y est sujeto a controversia, segn los estudios del HUVA, su uso previo (lo han estado usando 3 4 aos) no se ha visto que induzca resistencias ni superinfeccin por Acynetobacter, a diferencia del uso previo de imipenem o meropenem, en los que s se ha encontrado.

CUANDO HAY ALERGIA A BETALACTMICOS, SI ES TIPO I: estara indicado el tratamiento con fluorquinolona + aminoglucsidos. La quinolona sola jams se puede dar como nico agente teraputico en una infeccin grave, sea del tipo que sea, incluida la infeccin comunitaria (pues tiene ms de un 30% de resistencias). Ejemplo: paciente joven con pielonefritis bacterimica; la enferma est grave, preshock, hipotensa, sudorosa, etc. Aunque no haya tomado ningn antibitico previo, mejor no dar

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fluoquinolona. Aunque podra resolver el problema, es mejor no arriesgar y los 2-3 primeros das asociar quinolonas + aminoglucsidos. Cuando la enferma est mejor, se podr dar slo quinolona. Por tanto, es muy importante COMBINAR ANTIBITICOS EN INFECCIONES GRAVES

SI EXISTE ALERGIA TIPO II: o o

Aztreonam (1g iv/6-8h).

Hoy da existe otro frmaco, una tetraciclina, que aunque d algunos problemas, si se da asociado en los casos de foco abdominal o partes blandas la experiencia es muy buena, sobre todo en enfermos alrgicos a betalactmicos tipo II (o tambin tipo I si el foco es abdomen o partes blandas): tigeciclina + amikacina. La tigeciclina ha sido el frmaco de eleccin del Acynetobacter multirresistente. Es un frmaco que selecciona durante el tratamiento microorganismos como Pseudomonas. Por ello no se debe usar solo. Dando los dos juntos la eficacia es buena.

Sepsis grave por Acynetobacter multirresistente combinacin de 3 antibiticos (colistina + tigeciclina + rifampicina). Ya se ver en el tema correspondiente.

SITUACIONES DE ALTA GRAVEDAD: CRTICAS O REFRACTARIAS

En espera de tener la confirmacin, usar carbapenem de mayor espectro (ertapenem 1g/24h iv o meropenem 1g/8h iv), y adems, asociarlo las primeras 24-48 horas con amikacina 1g/24 iv (esto se hace en casos de alta gravedad o tratados previamente con otros antibiticos a los que no han respondido). CASO CLNICO: Ante un paciente de 85 aos, diabtico, cardipata, EPOC, desorientado, etc. Con un cuadro de nuseas, vmitos. A las 2-3 horas comienza con diarrea, fiebre, fallo respiratorio, y acude al hospital. Tiene una enfermedad de base que limita su actividad diaria, precisa oxgeno, y hace vida cama-silln. Presenta una neumona aspirativa y factores de riesgo por edad de una infeccin por bacilos gram negativos resistentes (no responde a cualquier frmaco). En este caso, se aplica un tratamiento agresivo o un tratamiento estndar? Depender del paciente y de la enfermedad de base: o Si el estado o nivel de conciencia es bueno, es definitorio en la eleccin de un frmaco u otro, y se dar el techo de los antibiticos. Si son casos muy evolucionados, con un nivel de conciencia bajo, mejor dar un tratamiento estndar (con el que respondern ms del 90%), porque no est claro que darle un tratamiento agresivo sea mejor.

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ERTAPENEM
o Carbapenmico metilado: Al estar metilado posee mayor potencia y mayor unin a protenas plasmticas PBP2 y PBP3 la PBP2 es mucho ms importante, porque la PBP3 se hidroliza ms fcilmente. Por tanto, tiene mayor potencia que ceftriaxona y que imipenem para las enterobacterias. Menor costo y mayor comodidad.

o o

CARACTERSTICAS
o Gran actividad frente a bacilos gram negativos. De hecho, surge debido al aumento de infecciones graves por BGN con BLEAS. Para cocos gram positivos tambin son buenos (aunque para stos es mejor el imipenem). Buena actividad para anaerobios: excepto para Bacteroides thetaiotaomicron, que es multirresistente y productor de peritonitis terciarias, en las que el frmaco de eleccin es el metronidazol. Pero ya hay un 10% de incremento de la CMI a metronidazol por este microorganismo, y es por el aumento del consumo (como se han usado ms carbapenmicos que piperacilina-tazobactam para este grupo de microorganismos, tienen ya mayor resistencia). Pero se presentan siempre en peritonitis terciarias, no secundarias. Puede tener resistencia cruzada con otros betalactmicos.

o o

MICROBIOLOGA
o o Como acta ms sobre la PBP2, no es inductor cruzado de betalactamasas. No tiene efecto inculo: a mayor concentracin de bacterias, va a requerir ms dosis de betalactmicos estndar, porque los va a hidrolizar ms rpidamente. Los nicos antimicrobianos que no tienen efecto inculo son los carbapenems. Las quinolonas en parte pueden no tenerlo. Los mejores son los carbapenmicos, que no tienen ningn efecto inculo. o No actividad para Pseudomona, Acynetobacter baumanii, SAMR y enterococo. Esto es bueno, porque cubre slo unos pocos, pero los cubre muy bien. Adems, no induce resistencias. Se hizo un estudio de coprocultivos en pacientes que estaban hospitalizados. Unos reciban tratamiento con ceftriaxona y otros con ertapenem. Se vio que los que reciban ceftriaxona, cerca de un 30% tenan heces con E.coli con BLEAS (induccin BLEAS con ceftriaxona), mientras que ertapenem no llegaba al 3%. copiservicio Galera Comisin de Apuntes 6 MEDICINA 2010/11 Pgina 19

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o

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Mayor rapidez de actuacin, mayor poder bactericida globalmente (para las BLEAS especialmente el mximo). Pseudomonas: a igualdad de sensibilidad in vitro, la ceftazidima es lo mejor. Es lo ms especfico. Sin embargo, ya hay resistencias a ceftazidima, por lo que en los casos en que el enfermo la ha recibido previamente no se podr utilizar. Es poco inductor de endotoxinas: acta sobre PBP2, por lo que no libera enzimas proinflamatorias, y no produce gran afectacin pulmonar de empeoramiento. Por eso, en cuadros neumnicos de alta gravedad, el ertapenem est emergiendo como frmaco de eleccin (en pacientes con neumona de alta gravead de la comunidad y que no tienen factores de riesgo de Pseudomona).

Desde el punto de vista microbiolgico, se ha visto desde hace unos 2 aos que en las bacteriemias por Klebsiella se producen carbapenemasas especficas (OKT3). Al dar ertapenem en estas bacteriemias por Klebsiella, aparecen a veces carbapenemasas y con ello resistencias (aunque en el HUVA esto no se ha visto). Algunos autores, para evitarlo, dicen que la solucin es incrementar la dosis: en lugar de 1gr/da dar 2gr/da.

1 dosis al da, porque como ya se ha dicho tiene una unin a protenas plasmticas muy elevada. Vida media de 4 horas. Penetran muy bien. Mantienen concentraciones por encima de la CMI ms de 6 horas. Si insuficiencia renal: no modificar dosis, salvo en ancianos o pacientes con antecedentes de epilepsia (porque ertapenem contiene radical metilado y mayor capacidad de irritacin subcortical que imipenem, que tambin puede causar convulsiones en un pequeo porcentaje de casos). En estos casos se debe ajustar la dosis o disminuirla. Piperacilina-tazobactam se tiene que dar cada 6 horas (y no cada 8horas como se dice, porque la bacteriolimia de los BGN como Enterobacter, Serratia y Pseudomona es cada 3-4 horas. Si se da cada 8 horas, estar 4 horas sin nivel, y fallar). An as, en Pseudomonas, cada 6 horas, si las CMI no son bajas, la eficacia es menor que con ceftazidima. Esto se debe a que la ceftazidima tiene ms poder bactericida para Pseudomona, mucho ms que piperacilina-tazobactam, siempre que se d cada 6 horas, porque as mantiene los niveles. Si el nivel baja y el enfermo est grave puede volver a producirse una recidiva, reactivacin o bacteriemia en brecha (si durante el tratamiento emerge porque el nivel ha disminuido).

o o o o

En infecciones por enterobacterias graves productoras de BLEAS es probablemente el frmaco de eleccin.

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