IMUNODEFICIEN ELE

Organismele imunodeficitare reprezint, din punct de vedere clinic, adevrate experien e ale naturii , care, alturi de studiile experimentale, au contribuit decisiv la fundamentarea concep iei actuale cu privire la organizarea i func ionarea sistemului imunitar. Analiza cazurilor clinice ale indivizilor imunodeficien i, a eviden iat faptul c cele dou compartimente celulare ale sistemului limfoid sunt semiautonome, deoarece ntre ele exist multiple interdependen e func ionale. Maladiile cu substrat imunitar (imunodeficien ele) sunt heterogene, att n expresia lor imunologic-clinic, ct i n privin a mecanismelor celulare i moleculare implicate. Imunodeficien ele pot fi nscute (primare) sau dobndite (secundare) i se datoreaz mai multor cauze: - pot fi rezultatul unor defecte genetice intrinsece ale celulelor limfoide, care se manifest prin erori ale diferitelor trepte de maturare, care se succed de la celula stem pluripotent, pn la celula T matur i respectiv, pn la plasmocit. Deficien a poate fi datorat lipsei unor enzime esen iale pentru metabolismul celulei (de exemplu, metabolismul purinelor). Consecin a este absen a limfocitelor din organele limfoide i din circula ie; - alteori se produc dele ii ale genelor care codific unele izotipuri de lan greu (H). Astfel, apar deficien ele selective ale claselor de imunoglobuline;  imunodeficien ele se pot datora slabei dezvoltrii a mediului necesar diferen ierii i maturrii celulelor limfoide (timus, GALT); - imunodeficien ele pot fi rezultatul perturbrii mecanismelor reglatoare ale celulelor Th i Ts, care controleaz rspunsul imun mediat celular i humoral; - imunodeficien ele pot surveni ca rezultat al catabolizrii imunoglobulinelor cu o rat excesiv, sau chiar datorit pierderii imunoglobulinelor din snge i din secre ii, de i celulele limfoide i imunoglobulinele sunt normale sub aspect numeric i respectiv, cantitativ; Circa 50% din imunodeficien e se datoreaz sintezei deficitare a anticorpilor, 10% sunt imunodeficien e celulare, 20% sunt imunodeficien e combinate, 18% sunt deficien e ale fagocitelor i 2% sunt deficien e ale proteinelor complementului.

Imunodeficien ele nnscute

Imunodeficien ele nnscute (primare) au fost descoperite de O. Bruton (1952), odat cu descrierea agamaglobulinemiei i hipogamaglobulinemiei infantile sex-lincat. Maladia afecteaz bie ii i se transmite prin cromosomul X. Pacien ii rmn asimptomatici n primele luni de via , deoarece n aceast perioad imunoglobulinele materne asigur protec ia antiinfec ioas. Dup vrsta de 5-6 luni, pacien ii devin foarte sensibili la infec iile tegumentare cu bacterii piogene i la infec ii ale tractului respirator cu streptococi, meningococi, H. influenzae. Pacien ii sunt lipsi i de reactivitatea imunitar mediat humoral. In esuturile limfoide lipsesc plasmocitele, iar foliculii limfoizi nu se formeaz nici dup stimularea antigenic repetat. La electroforez, serul pacien ilor nu relev frac ia gamaglobulinic. IgG are concentra ia de 1/10 (1 mg/ml fa de 10 mg/ml), iar IgM are concentra ia de 1/100 din valorile normale. Lipse te IgA, dar lipsesc i hemaglutininele i . n mod normal limfocitele B reprezint 5-18% din totalul limfocitelor circulante, dar la ace ti pacien i, propor ia lor este foarte mic (mai pu in de 0,1%). Absen a limfocitelor B mature se datoreaz defectelor de maturare, determinate de tirozin-kinaza nefunc ional, codificat de gena mutant. Pacien ii au reactivitate normal a imunit ii mediate celular: testul hipersensibilit ii ntrziate la tuberculin este pozitiv, resping alogregele, limiteaz infec iile virale, cu excep ia hepatitei B (care evolueaz rapid spre ciroz) i a celor cu enterovirusuri. Limfocitele T au valori numerice normale. Vaccinurile virale atenuate sunt bine suportate i nu produc infec ii clinice. Disgamaglobulinemiile selective se caracterizeaz prin incapacitatea sintezei unui anumit izotip imunoglobulinic. Se cunosc deficien e selective ale IgM, IgA sau ale IgM i IgA, IgA i IgG, IgM i IgG. Deficien ele IgA se asociaz cu o frecven crescut a infec iilor tractului digestiv i respirator, iar deficien ele sintezei IgG i IgM se nso esc cu cre terea sensibilit ii fa de infec iile tegumentare cu bacterii piogene: Streptococcus, Staphylococcus. Agama-, hipogama- i disgamaglobulinemiile selective se amelioreaz net, prin administrarea intravenoas a gamaglobulinelor. Sindromul Di George este consecin a hipoplaziei sau ageneziei timice. In cursul vie ii embrionare se produce o perturbare a dezvoltrii structurilor derivate din perechile a 3-a i a 4-a de pungi faringiene. Agenezia timic este nso it de absen a paratiroidelor i de aceea, pacien ii, ini ial, prezint alte simptome: hipocalcemie, malforma ii cardiace. Timusul este foarte redus ca dimensiuni sau chiar lipse te la 1/3 dintre pacien i. Adeseori, timusul exist sub forma glandelor ectopice. Imunitatea mediat humoral este normal, reflectat n valorile normale ale concenta iei imunoglobulinelor. Dac supravie uiesc, la c iva ani, pacien ii manifest sensibilitate nalt fa de infec iile virale, fa de bacteriile intracelulare sau fa de infec ia fungic cu Pneumocystis carinii.

Imunodeficien a sever combinat (SCID) se caracterizeaz prin deficitul ambelor compartimente ale imunit ii, att celular, ct i cel humoral. Deficien a se datoreaz absen ei celulelor stem de origine a limfocitelor. Lipsesc limfocitele T, B i granulocitele, datorit hipoplaziei generalizate a esutului reticular hematopoetic. Organele limfoide secundare sunt hipoplazice, iar timusul este absent. Lipsesc imunoglobulinele serice. Pentru restabilirea func iei imunitare se impune transplantul mduvei osoase.

Imunodeficien ele dobndite

Imunodeficien ele dobndite (secundare) cuprind diverse maladii, datorate unor cauze patologice care interfer direct sau indirect cu func ia imunitar. Imunodeficien ele dobndite pot fi cauzate de hipercatabolismul imunoglobulinelor. Concentra iile serice ale imunoglobulinelor reflect raportul dintre rata sintezei i rata catabolismului acestor molecule. Cre terea ratei catabolismului poate s conduc la o deficien selectiv a unei clase de imunoglobuline, ce se manifest prin hipoproteinemie. Imunodeficien ele dobndite se pot datora pierderii excesive a imunoglobulinelor, la nivelul tractului urinar sau gastrointestnal. Pierderea urinar este consecin a defectelor renale glomerulare, a unor disfunc ii tubulare sau unor defecte combinate. Deficien ele glomerulare sunt asociate cu pierderea propriet ilor de sit ale endoteliului capilarelor glomerulare. Moleculele imunoglobulinice mici (IgG) trec n urin cu o rat superioar fa de moleculele mari (IgM). Totu i, IgG3 i IgG4 rmn normale, ceea ce sugereaz c, n afara greut ii moleculare, sunt importan i i al i factori care condi ioneaz func ia filtrului renal. Nivelul seric al IgG scade, propor ional cu gradul perturbrii func iei de sit a endoteliului glomerular, iar IgM rmne normal. A II-a cale major a pierderii majore a imunoglobulinelor este tractul gastrointestinal, la nivelul vaselor limfatice. Cele mai multe situa ii patologice la acest nivel nu induc hipogamaglobulinemie, cu excep ia limfangiectaziei intestinale. Aceasta se caracterizeaz prin dilatarea excesiv a canalelor limfatice i este nso it de pierderea masiv de proteine i chiar a limfocitelor. Dilatarea vaselor limfatice este cauzat de obstruc ia limfatic, datorit unei infec ii (de exemplu, tuberculoza), unei malignit i (limfom) sau datorit cre terii presiunii hidrostatice n insuficien a cardiac sever congestiv. Rata sintezei imunoglobulinelor este normal sau crescut, dar turnover-ul este rapid, datorit pierderii excesive a proteinelor la nivel intestinal. Imunodeficien e datorate micronutrien ilor. Deficien a fierului creeaz condi ii predispozante pentru candidoza mucocutanat cronic. Deficien a zincului supreseaz

func ia celulelor T i predispune la infec ii oportuniste. Seleniul este important pentru func ia celulelor T. Deficien a par ial la copii, predispune la infec ii. Imunodeficien e induse de medicamente. Cele mai multe medicamente citotoxice i imunosupresoare, utilizate n tratamentul malignit ilor, al inflama iilor i n imunosupresia pacien ilor cu transplant de organe, deprim func ia imunitar celular i humoral, iar neutropenia predispune la infec ii cu bacterii Gram negative i la infec ii fungice. Compu ii steroidici utiliza i n tratamentul maladiei reumatismale, ciclofosfamida i azatioprina, folosite n tratamentul neoplaziilor, dup administrare prelungit, deprim imunitatea mediat celular, dar i nivelul seric al imunoglobulinelor. Unele imunodeficien e sunt consecutive altor procese patologice, care interfer cu efectorii sistemului imunitar: deficien a renal sau hepatic are ca efect acumularea substan elor toxice n organism, cu efect supresor asupra reactivit ii imunitare. Dezechilibrul endocrin, cu producerea n exces a cortizonului suprarenalian (n maladia Cushing) este asociat cu imunodeficien a. Cortizonul lizeaz limfocitele T i B circulante i diminu monocitele periferice. Strile neoplazice, n special cele care afecteaz sistemul imunocitar, monocitar sau granulocitar induc un deficit al func iei imunitare. In maladia Hodgkin neoplazia liniei monocitare a ganglionilor limfatici se instaleaz deficien a imunit ii mediate celular, dar imunitatea humoral este normal. In alte malignit i, efectele neoplaziei asupra sistemului imunitar, nu s-au putut disocia de efectele provocate de ca exie. Mielomul multiplu (tumor plasmocitar localizat n mduva osoas) este nso it de scderea cantitativ sever a tuturor claselor de imunoglobuline normale i de aici, deficien e ample ale imunit ii humorale, dar imunitatea celular rmne normal.

Imunodeficien a consecutiv infec iei cu HIV

Imunodeficien a consecutiv infec iei cu virusul HIV este, n esen , expresia incapacit ii organismului uman de a neutraliza virionii, n timpul fazei acute a infec iei. Dup contactul primar cu antigenele HIV, organismul se apr prin mecanisme imunitare specifice. Se sintetizeaz anticorpi specifici, la un titru crescut. Testul ELISA pentru diagnosticul infec iei cu HIV se bazeaz pe detectarea anticorpilor anti-HIV. Titrul maxim al anticorpilor se coreleaz n timp, cu nivelul viremiei. Imunitatea mediat celular anti-HIV se detecteaz foarte timpuriu dup infec ie i este dominat de numrul mare de limfocite TCD8, al cror numr cre te de 10-20 de ori fa de valorile normale (200-600/ l). Ele manifest activitate citotoxic specific

anti-HIV i lizeaz limfocitele infectate, care expun pe suprafa a lor, proteinele env (SU i TM). Limfocitele TCD8 diminu viremia primar, att prin efect citotoxic direct asupra celulelor n care virusul se replic, ct i prin efect represor asupra replicrii virale, mediat de citochine. Celulele NK lizeaz celulele infectate prin mecanismul ADCC. Rspunsul imun primar, humoral i celular represeaz replicarea viral dup infec ie. De i foarte energic, rspunsul imun primar nu elimin complet virusul i nici celulele infectate. Organismul nu se sterilizeaz deoarece anticorpii specifici anti-HIV, produ i n timpul infec iei primare, nu au activitate neutralizant optim. Anticorpii rspunsului imun primar, n esen , nu au efect protector, deoarece rspunsul imun este neadecvat, fie cantitativ, fie calitativ. O propor ie important a virionilor nu este neutralizat, pstrndu- i infec iozitatea. Rmn de asemenea, multe celule infectate cu virus, n special n ganglionii limfatici, att limfocite ct i celule foliculare dendritice. Anticorpii neutralizan i se detecteaz mai trziu, dup trecerea de la faza acut a infec iei, la faza cronic. Probabil c anticorpii neutralizan i sunt specifici fa de epitopii care nu sunt expu i pe virionii asambla i n cursul infec iei primare sau anticorpii rspunsului imun secundar sufer fenomenul maturrii de afinitate i se leag mai eficient de epitopi. Pe msur ce infec ia progreseaz, anticorpii neutralizan i sunt nlocui i cu anticorpi stimulatori (enhancing) ai infec iei. Anticorpii stimulatori favorizeaz infec ia celulelor, prin intermediul receptorului pentu C3 sau pentru Fc. Ineficien a anticorpilor este explicat prin aceea c una din glicoproteinele de nveli al virionilor este foarte glicozilat (circa 24 de situsuri de glicozilare), pe o secven de 481 aminoacizi. Gruprile glucidice mascheaz epitopii antigenici i mpiedic neutralizarea virusului. Imunodeficien a grav este consecin a direct a scderii dramatice a numrului de limfocite TCD4 circulante, de la circa 1000 la 100/ l. Dac n stadiul preclinic, propor ia limfocitelor productoare de virus este de 1/40, n stadiile avansate, propor ia este 1/10. Cauza principal a scderii numrului de limfocite TCD4 este liza consecutiv infec iei cu HIV. Proteinele virale sintetizate n celul au efect toxic. Legarea HIV de membran i penetrarea n celul, este asociat cu cre terea volumului celular. Celula pierde controlul influxului ionilor i al apei. Aceste modificri s-au reprodus in vitro cu glicoproteina 120 de HIV. Efectul toxic al glicoproteinelor virale este reversat de antagoni tii canalelor de Ca2+, utiliza i n clinic pentru a atenua anomaliile neurologice consecutive infec iei cu HIV. La pacien ii infecta i cu HIV, o propor ie semnificativ de limfocite, dup stimularea cu antigenele virale, n loc s se activeze i s se divid, se sinucid prin apoptoz, adic prin activarea programului genetic al mor ii.

O alt cauz a imunodeficien ei o constituie anergia limfocitelor. Cele dou glicoproteine (120 i 41)rezult prin clivajul enzimatic al proteinei precursoare 160. Clivajul proteinei 160 este esen ial pentru infec iozitatea viral. Glicoproteina 120 asociat necovalent cu gp 41pe suprafa a nveli ului viral, este u or eliberat de pe suprafa a celulei i a nveli ului. Glicoproteina 120 sintetizat n exces, se gse te liber( solubil ) n snge i se leag de receptorul CD4, producnd perturbri ale reactivit ii imunitare, prin blocarea reactivit ii limfocitelor. Afinitatea interac iunii gp 120 cu CD4 este conferit de resturile sale glucidice. Starea de anergie poate fi reversat sub ac iunea stimulatoare a IL-2. Complexele imune gp 120-anti gp 120 s-au identificat pe suprafa a limfocitelor, la pacien ii infecta i cu HIV. HIV-1 infecteaz limfocitele TCD4, dar i monocitele, macrofagele, celulele dendritice, celulele Langerhans, celulele trofoblastice placentare, neuronii. Scderea ampl a numrului de limfocite TCD4, detectabil n testul transformrii blastice cu mitogene, anuleaz func ia lor reglatoare asupra func iei imunitare. Limfocitele viabile asigur persisten a infec iei. Diminuarea sintezei IL-2 ncetine te proliferarea i diferen ierea limfocitelor Tc. In absen a celulelor Tc activate, multiplicarea viral este necontrolat. Consecutiv scderii sintezei IL-2, diminu activitatea macrofagelor i a celulelor NK. La organismele infectate cu HIV, numrul limfocitelor B este normal, iar concentra ia imunoglobulinelor este de circa 10 ori mai mare dect la persoanele sntoase. Explica ia cre terii titrului anticorpilor este c, n absen a limfocitelor TCD4, celulele Ts nu- i ndeplinesc rolul fiziologic de a supresa activarea limfocitelor B, diferen ierea lor i sinteza Ig. Limfocitele B se activeaz nespecific,policlonal. Se sintetizeaz anticorpi la un titru crescut, dar nu au specificitate anti-HIV i nu sunt protectori nici fa de al i agen i patogeni sau poten ial patogeni. Dat fiind specificitatea interac iunii gp 120 cu receptorul limfocitar CD4, s-a ncercat utilizarea CD4 solubil ca agent imunoterapeutic. Tulpinile virale de laborator au fost neutralizate eficient de preparatele CD4, dar izolatele primare de HIV-1 sunt relativ rezistente. Absen a neutralizrii infec iozit ii s-a atribuit mecanismelor complexe de intrare a virusului n celul. CD4 solubil stimuleaz eliberarea gp 120 din nveli ul viral, ceea ce determin cre terea infec iozit ii. Grupurile cu risc major de mbolnvire sunt cele ale homosexualilor i ale consumatorilor de droguri. Virusul se transmite i pe cale heterosexual, mai ales la femei, care transmit infec ia ftului.