IMUNOLOGIE

Sistem imun

Istoricul imunologiei

Imunologia este o stiinta biologica - dezvoltare spectaculoasa abia in decursul

secolului XX *

Jenner (sec. al XVIII-lea) bazele stiintifice ale explorarii fenomenelor imunologice

(studiul rujeolei)

L. Pasteur si Mac Farlane Burnet -imunitatea nu este numai un proces activ

de aparare, ci si un proces de mentinere a integritatii individuale

I. Mecinikov (in 1883) - mecanismul fagocitozei Paul Erlich - a elaborat o teorie originala asupra mecanismelor de sinteza a
anticorpilor, si despre functiile lor; receptorii celulari membranari.

K. Landsteiner si M. Heidelberg (sec. al XX-lea)-cercetare imunologica a

anticorpilor si a structurilor moleculare. teoria supravegherii imunologice.

Mac Farlane Burnet (dupa al II-lea razboi mondial) -teoria selectiei clonale si H. Claman (in 1966) - imunologia transplantului, afectiuni maligne, genetica
moleculara.
2

Definitie: imunologie, sistem imun

Imunologia ca stiinta se concentreaza in studiul mecanismelor de

supraveghere, care au abilitatea de a distinge intre structurile self (structuri proprii, pe care le accepta) si structuri non-self /antigene (structuri straine, pe care vor incerca sa le elimine).

Supravegherea imunologica este efectuata de catre un sistem

complex, numit Sistem Imun, organizat in organe, celule si molecule si care recunoaste antigenele (mecanisme: la nivel molecular, cu participarea anticorpilor si a receptorilor pentru antigene).

Deosebit de important este ca in conditii normale, raspunsul imun se stinge dupa eliminarea antigenului. Azi, imunitatea este considerata un proces complex, ce asigura homeostazia specifica a fiecarui individ, in concordanta cu codul genetic propriu.
3

Antigen.definitie

y Antigenul poate fi definit ca si orice molecula, ce poate fi

recunoscuta in mod specific de catre elementele adaptative ale sistemului imun (limfocite T si B).
y Sursa antigenelor poate fi: y externa (aerogena, alimentara, sursa umana etc.) y interna in cazul careia se identifica 2 situatii distincte: aparitia de

modificari structurale la nivel molecular ale structurilor self sau eliberarea in circulatie a unor structuri proprii, care in mod fiziologic sunt sechestrate intra-organic (testicule, tiroida, cristalin etc).

Sistem imun- design de abordare

Mecanismele

neimunologic, Imunopatologia

de

aparare

immunologic;

ale

organismului. Raspuns nespecific

Raspuns specific

immunologic;

Componentele structurale ale sistemului imun umoral si celular.

Organele limfoide. Celulele implicate in raspunsul imun Raspunsul inflamator. Febra

Antigenele Anticorpii Sistemul complement Structuri membranare moleculare cu rol immunologic. Markeri i
receptori membranari CMH I, II

Complexul Major de Histocompatibilitate. Structura moleculelor clasei Citokinele. Molecule de adeziune Raspunsul imun in inflamatie Raspunsul imun impotriva

antibacteriana , antiviral, antiparazitar Reactii de hipersensibilitate. Tipul I, II, III, IV de hipersensibilitate

5

agentilor

infectiosi.

Imunitatea

Componentele structurale ale sistemului imun umoral si celular Organele limfoide

y primare: timusul si maduva osoasa y secundare: splina, ganglionii limfatici, apendicele, amigdalele, placile Payer etc.

Celulele
y y y y y

PMN (polimorfonucleare neutrofile) Macrofage Limfocite T si B Celule K (killer) Celule NK (Natural Killer). imunoglobuline limfokine (secretate de limfocitele T) monokine (secretate de monocite si de macrofage) proteinele sistemului Complement.

Mediatori solubili
y y y y

Markerii si receptorii celulari (CD, Ig-like etc)

Structurile non-self (virusuri, bacterii, celule animale, molecule proteice) supuse: y direct limfocite B sau T efectoare - imunitatea mediata celular y Indirect -limfocitele B efectoare (plasmocite), capabile sa sintetizeze molecule de Ig imunitatea mediata umoral.
6

Slide 8. Organe limfatice primare si secundare

Slide 9. Maturarea seriilor celulare

Slide 13. a, b, c monocite; macrofage

eozinofil, bazofil, mastocit

Slide 10. Polimorfonucleare neutrofile- microscop optic (m) si electronic (nm)

10

Slide 14. Markeri celulari (imunohistochimie)/receptori celulari

11

Slide 11. Imunglobuline, sistemul Complement

12

patologia infectioasa

Boala infectioasa poate fi privita ca un proces dinamic, o interrelatie intre gazda /mecanisme de aparare/ si agresor. In patologia infectioasa: y patogenitatea (capacitatea unui agent infectios de a produce boala) si y virulenta (gradul patogenitatii unui agent infectios aceeasi agresori pot fi nevirulenti in cazul indivizilor sanatosi sau inalt virulenti, la gazda imunocompromisa). Majoritatea agentilor infectiosi au viata scurta in gazda, dar lasa in urma cicatrici minore, permanente (participarea sistemului imun)
13

Raspuns inflamator Situsurile stimulate inflamator: moleculele de adeziune expuse de endoteliu iritat recunoscute /receptorii localizati pe limfocitele activate sau pe fagocite/ dirijarea traficului celular catre situsurile agresionate. Participantii la reactiile inflamatoare : y circulatia sanguina - aport de elemente figurate (fagocite , limfocite) molecule serice y cresterea permeabilitatii capilare -exsudarea proteinelor serice (prin participarea in special a moleculelor de anticorpi si sistemului Complement) y migrarea leucocitara. Celulele implicate : y Neutrofilele prima linie de aparare inflamatie acuta /cateva zile/
y de obicei limfocitele Th (CD4+) si limfocitele B, sosesc mai tarziu ; y daca nu se reuseste neutralizarea agentului infectios

inflamatia cronica /mai putine PMN / si a unui numar mare de limfocite T CD4+ si fagocite mononucleare ; infiltrat cu eozinofile, bazofile si macrofage (slide 13).

y in cursul crizelor astmatice (hipersensibilitatea de tip I) peretele bronsic este

14

Mecanismele de aparare ale organismului

y actiune: specifica sau nespecifica y aparitie: naturala sau dobandita (tabel I):

Tip de raspuns Raspuns nespecific neimunologic

Mecanisme efectoare Bariere fiziologice la nivelul portii de intrare: a. Bariere mecanice: integritatea suprafetelor tegumentare si mucoase b. Bariere chimice: lizozim, IgA secretor, pH local, lichidul de sudoratie, lacrimile, acizii grasi c. Bariere biologice:: microbiocenoze imunitatea naturala imunitatea dobandita toleranta imuna imunitatea de protectie imunitatea antitumorala hipersensibilitatea autoimunitatea deficiente imune

Rapuns nespecific imunologic Fagocitoza Raspuns specific imunologic

Patologia imuna

15

Raspunsul nespecific neimunologic

a. Mecanismele mecanice - bariera eficienta impotriva majoritatii microorganismelor (exceptie: Treponema pallidum, schistosome, larva migrans etc)- integritatea tegumentara datorita stratului de keratina; - integritatea suprafetelor mucoase; b. Bariere chimice: pH-ul local, secretiile sebacee, secretiile lacrimale, lichidul de sudoratie, acizii grasi toate avand actiune antibacteriana; lizozimul - prezent in lacrimi, saliva, secretiile tractului respirator si de la nivelul cervix-ului, la nivel tegumentar si care poseda activitate antibacteriana nespecifica. c. Microbiocenozele locale sunt reprezentate de germeni cu rol in popularea receptorilor celulari (streptococii comensali, stafilococii nepatogeni, bacilii difteromorfi, lactobacillus etc.), care in anumite circumstante pot invada local si pot produce infectie secundara.
16 y

(1) Poarta de intrare . (2)Tipul patogenilor. (3)Locul infectiei/tip patogeni

(1) porti de intrare: peretele tractului intestinal, genito-urinar, mucoasa rino-faringelui, tesutul bronho-pulmonar, ori direct in torentul circulator (Plasmodiile, virusurile hepatitelor B, C). (2) majoritatea patogenilor: intra, extracelulari, mecanismele de aparare - prezinta diferente fundamentale: patogenii extracelulari intentia este de a distruge patogenul si a neutraliza produsii sintetizati de acestia patogenii intracelulari: activarea limfocitelor T (printr-un mecanism de citotoxicitate), fie celulele infectate vor fi activate (citokinele sintetizate de macrofage) si invatate sa neutralizeze antigenele internalizate. (3) sistemul imun de tip umoral (prin intermediul anticorpilor circulanti) distruge antigenele libere (extracelular) sistemul imun de tip celular recunoaste celulele infectate de catre bacteriile si protozoarele care se replica intracelular
17

locul infectiei si tipul de patogeni tipul raspunsului imun

Mucoasa tractului respirator: perisorii nazali, reflexul de tuse, stratul de mucus (miscare antiperistaltica)+ lizozim si IgA secretor (IgAs) (inhiba atasarea bacteriana) Mucoasa tractului gastro-intestinal: saliva (enzime hidrolitice, IgA secretor) aciditatea extrema (pH cu valori intre 1-3) a sucului gastric, lichidul biliar, secretiile (enzimele proteolitice, macrofage activate) si miscarile peristaltiintestinului gros (un ecosistem complex, cu peste 400 specii bacteriene, mai ales anaerobe/sintetizeaza substante cu actiune antibacteriana: bacteriocinele , acizii grasi) Mucoasa vaginala - femeia adulta - pH acid, (colonizarea cu Lactobacili) ocupa receptorii celulari Patrundere - strabaterea suprafetelor mucoase - preluate de catre macrofagele locale - la nivelul ganglionilor limfatici (via vasele limfatice) = bariere impotriva raspandirii microorganismelor. 18

(1) Mecanisme nespecifice imunologice.

(1) In decursul inflamatiei au loc 3 evenimente majore:

cresterea fluxului sanguin (hiperemie), cresterea permeabilitatii capilare ceea ce conduce la evadarea molecule de diametru mare din capilare (inclusiv mediatori ai inflamatiei/citokine), traversarea peretilor venulelor de catre leucocite, care ajung la nivelul tesuturilor inconjuratoare (la nivelul situsului iritativ, primele care ajung sunt polimorfonuclearele, urmate de monocite si limfocite).

19

(2) Fagocitoza

reprezinta ingestia, digestia si distructia substantelor straine de catre celulele fagocitare, reprezentate de: polimorfonucleare neutrofile (granulocite), monocite (macrofage circulante) si macrofage fixe apartinand sistemului reticulo-endotelial In cursul infectiei bacteriene, numarul celulelor fagocitare circulante este crescut y functii ale celulelor fagocitare sunt: chemotaxia, migratia, ingestia si distrugerea microorganismelor. y Chemotaxia reprezinta migrarea celulara, controlata de catre celulele de adeziune, la endoteliul tesuturilor inflamate (proces cunoscut sub numele de pavimentare); y moleculele de pe suprafata leucocitelor interactioneaza cu moleculele corespunzatoare de pe endoteliul activat, proces urmat de etapa migrarii fagocitelor catre situsul iritativ.
20

Factori care influenteaza fagocitoza

1. Anumiti anticorpi (opsonine) care invelesc suprafata bacteriei si faciliteaza ingestia. Opsonizarea - 3 mecanisme: y anticorpul singur, poate actiona ca si opsonina y complexul Ag-Ac poate activa cascada sistemului Complement, via calea clasica, pentru a induce productie de opsonine y pot fi produse de catre un sistem termo-labil in care Ag sau alti factori, activeaza fractiunea C3, practic Sistemul Complement, via calea alternativa; 2. Hiperosmolalitatea inhiba fagocitoza (deshidratare hipertona) 3. Starile insotite de hipofosfatemie, duc la depletia granulocitelor in ATP (scade eficienta fagocitozei) 4. Tulburari metabolice, in care neutrofilele au abilitatea de a ingera bacteriile, dar sunt ineficiente in etapele ulterioare(de exemplu, in diabetul zaharat).
21

Interactiunea dintre limfocite si fagocite. Sistemul reticulo-endotelial

Ag sunt preluate de catre fagocite, sunt prelucrate, apoi prezentate limfocitelor T (procesul de prezentare a Ag). Limfocitele T, la randul lor, elibereaza factori solubili (citokine) ce activeaza fagocitele (favorizand distrugerea Ag internalizate), iar fagocitele folosesc Ac (sintetizati de limfocitele B activate) pentru o recunoastere mai usoara a Ag. Sistemul Reticulo-Endotelial (SRE) este format din: y monocite circulante, y macrofage rezidente la nivelul diferitelor tesuturi (ficat, splina, ganglioni limfatici, timus etc), cu actiuni diferite: y celulele servesc ca si celule Antigen-procesoare si Antigenprezentatoare (APC) y au efect citotoxic cand sunt inarmate cu molecule IgG specifice y sunt expuse influentei diferitelor citokine;
22

Sistemul reticulo-endotelial

y celulele SRE sunt implicate in imunitatea naturala impotriva y y y y

microorganismelor, prin: procesul de fagocitoza si distrugere intracelulara recrutarea altor celule inflamatoare, prin producere de citokine prezentarea peptidelor antigenice la nivelul limfocitelor, etapa ce apartine imunitatii specifice. leucocitele sunt celule derivate din liniile mieloida si limfoida a maduvei rosii formatoare si participa atat la sistemul adaptativ innascut, cat si la imunitatea adaptativa specifica.

y Celulele mieloide sunt celule cu un potential fagocitic foarte inalt:

neutrofile motile, monocite si macrofage reprezentand prima linie de aparare;

23

Sistemul reticulo-endotelial

y Eozinofilele, bazofilele si celulele mastocitare au rol in apararea

antiparazitara si in generarea reactiilor de tip alergic.

y Neutrofilele au functii care depind de anumite proteine specifice,

cum sunt moleculele de aderenta si de caile biochimice pe care le urmeaza (de exemplu in lantul respirator de citocromi).
y Eozinofilele, cat si bazofilele, au citoplasma bogata in granule, al

24

caror continut este citotoxic (proteine cationice); de asemenea produc citokine; existenta receptorilor cu afinitate pentru moleculele de IgE, fac ca o data ce aceasta legatura a fost formata (celula IgE) sa apara degranularea celulelor cu eliberarea de mediatori vasoactivi, cu greutate moleculara mica si aparitia efectelor biologice locale (vasodilatatie, exsudatie, bronhoconstrictie etc).