PSICOFARMACOLOGA CAPITULO 2

FARMACOLOGIA DE LAS BENZODIAZEPINAS Y DE LA TRANSMISIN GABAERGICA

Dra. Mabel Valsecia - Dr. Luis Malgor

Las benzodiazepinas (BZ) (benzo 1,4, diazepinas), son psicofrmacos sintticos ansiolticos cuyo uso clnico farmacolgico comenz en la dcada de 1960 con el primer agente, clordiacepxido. Desde entonces se sintetizaron ms de 2000 diferentes BZ aunque solo algunas de ellas alcanzaron uso clnico. Poseen en comn las siguientes propiedades farmacolgicas: Son ansiolticas, sedativashipnticas, miorrelajantes, anticonvulsivantes, son tiles en la medicacin preanestsica y con dosis mayores como inductores de la anestesia general y para el mantenimiento de la misma (en realidad producen amnesia de la memoria reciente o antergrada). Estos agentes pueden tambin producir efecto orexgeno, disartria y ataxia con dosis altas. Su uso crnico e indiscriminado puede producir dependencia psquica y fsica y ante la supresin brusca pueden desencadenar un sndrome de abstinencia con efectos contrarios a los que producan o efecto rebote. Posiblemente por sus propiedades ansiolticas, las Bz son en la actualidad las drogas ms ampliamente prescriptas en el mundo y su utilizacin indiscriminada e irracional ha producido millones de usuarios crnicos.

las distintas benzodiacepinas con predominio de algunas propiedades: ansiolticas, hipnticas, anticonvulsivantes o antagonistas del receptor.

QUMICA Qumicamente estn constituidas por un sistema anular heterocclico formado por la unin de un anillo bencnico (A) y un anillo (B) que contiene dos tomos de nitrgeno, este es el anillo diacepnico, las benzodiacepinas importantes contienen un sustituyente 5 arilo en el anillo C, (5-aril-1,4 benzodiazepinas). Las diferentes sustituciones en los radicales originan

MECANISMO DE ACCIN Las BZ son agentes GABA agonistas indirectos (GABA: cido gamma amino butrico) es decir que potencian o amplifican la neurotransmisin gabargica inhibitoria. La administracin de bicucullina o pitrazepina que son antagonistas o bloqueadores del receptor GABA-A, anulan las acciones de las BZ. Lo mismo ocurre experimentalmente cuando se a dministran inhibidores de la sntesis del GABA como la tiosemicarbazida. Es decir que las BZ necesitan una transmisin g abargica intacta para producir sus acciones farmacolgicas.

El GABA es el neurotransmisor inhibitorio ms importante del SNC de los mamferos y se estima que entre el 30 y 50% de las sinapsis del cerebro son gabargicas. La sntesis y liberacin del GABA no se encuentra bajo la influencia o el control de las BZ ya que estos procesos son controlados por mecanismos de autorregulacin neuronal. Como las acciones de las BZ se deben a la accin reforzadora o amplificadora de la neurotransmisin gabargica es importante el conocimiento de la misma.

y se transforma en cido succnico. El cido succnico en la mitocondria reingresa al ciclo de Krebs, pudiendo por esta va contribuir a la sntesis de nuevo neurotransmisor. Algunas drogas interfieren con el GABA, facilitando o amplificando sus acciones. Las BZ como vimos son gaba-agonistas indirectas. Otras drogas como el cido valproico, que es un agente antiepilptico inhibe a la GABA-T y a la SSDH, de ese modo, al inhibir la degradacin del GABA aumenta la cantidad de GABA disponible para ser liberado incrementando sus efectos inhibitorios, aunque ste no es el nico mecanismo de la accin antiepilptica del valproato. Receptores GABA: El GABA en el espacio intersinptico interacciona con sus receptores especficos. Han sido identificados por lo menos dos receptores con propiedades diferentes: el Receptor G ABA-A y el Receptor GABA-B. El receptor GABA-A sera el ms importante, es postsinptico y predomina a nivel cerebral supraespinal. Cuando se activa este receptor se desencadenan efectos inhibitorios por hiperpolarizacin. Opera con apertura de canales de cloro y aumento de la conductancia a este ion.

Biosntesis del GABA: El GABA se sintetiza en la terminacin axonal y se almacena al igual que otros neurotransmisores en pools o vesculas sinpticas. Se sintetiza utilizando una va alternativa del ciclo del cido ctrico o de Krebs. La glucosa es captada por el axn y en el proceso glucoltico se produce cido pirvico. El piruvato es sustrato de la acetilcoenzima-A mitocondrial, ingresando as al ciclo del cido ctrico. Reacciones enzimticas encadenadas van produciendo cido oxalactico y alfacetoglutrico, que por transaminacin produce cido glutmico que sale del ciclo por un shunt o va colateral alternativa. Extramitocondrialmente, por accin de la enzima cido glutmico d ecarboxilasa (GAD), el cido glutmico se transforma en cido gamma amino butrico (GABA) con liberacin de CO2. Por otro lado el ciclo de Krebs contina en la mitocondria formandose cido succnico, acetilcoenzima A, oxalactico, etc. Una vez formado el GABA se almacena en vesculas sinpticas axoplasmticas, de donde se libera al espacio intersinptico por un proceso de exocitosis. El GABA interacciona con receptores especficos en la membrana neuronal postsinptica. Luego de interaccionar con el receptor, la mayor parte de las molculas de GABA sufren un proceso de recaptacin activa en las terminales g abargicas y gliales (recaptacin axonal y glial). El GABA recaptado por las terminaciones nerviosas puede ser reutilizado incorporandose a las vesculas sinpticas o metabolizado. El GABA es sustrato de la enzima GABA transaminasa (GABA-T) que por transaminacin lo transforma en cido succnico semialdehdo (SSA). Este sufre oxidacin por medio de la enzima succinilsemialdehdo deshidrogenasa (SSDH)

El receptor GABA-B es tambin inhibitorio pero predomina a nivel espinal y es preferentemente presinptico. Se ha postulado que la activacin del receptor GABA-B puede reducir la liberacin de neurotransmisores excitatorios como aspartato y glutamato. El receptor GA-

BA-B no tiene receptor para BZ. El Baclofeno, un agonista selectivo del receptor GABA-B desencadena efectos inhibitorios por bloqueo o inhibicin de la entrada del calcio y/o aumento de la conductancia al potasio. Se producen de este modo los efectos antiespasticidad o miorrelajantes que posee este agente; siendo estas acciones tiles para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y otros trastornos que cursan con rigidez y espasticidad muscular. Tiene la ventaja de producir menos efectos sedativos que las BZ. El antagonista del r eceptor GABA-B llamado Phaclofen revierte los efectos antiespasticidad. El receptor GABA-A, es el ms importante en cantidad y por su amplia distribucin y es el que posee un sitio aceptor para BZ. Este receptor es postsinptico y de membrana. Es una molcula compleja formada por cuatro monmeros y cada u de estos monmeros no posee a su vez tres subunidades: 1 -Un sitio receptor especfico para el GABA, 2 -Un sitio receptor o aceptor para BZ y 3-Un ionoforo de cloro (canal inico). El ionoforo de cloro sera tambin el receptor para barbitricos, picrotoxina y el etanol. El rol de una protena llamada GABA modulina fue descartado en la actualidad.

tenso buscando el desarrollo de efectos anticonvulsivantes. El muscimol se une al sitio aceptor para GABA, en el receptor GABA-A y por eso es un GABA agonista directo. Sin embargo por su escasa vida media y el desarrollo de efectos colaterales txicos, no ha demostrado eficacia teraputica hasta la a ctualidad. Adems posiblemente, por sobreocupacin del receptor o por el desarrollo de agonismo inverso puede desencadenar efectos contrarios a los buscados e incluso acciones convulsivas. Tambin fue extensamente estudiada una prodroga llamada Progabide, que en el organismo se transforma en varios metabolitos activos, uno de ellos el GABA, que puede actuar como agente anticonvulsivante. Aunque los estudios iniciales a menudo demuestran la eficacia de los nuevos agentes, se debe recordar que el entusiasmo inicial para muchas drogas se puede esfumar con el tiempo (por ejemplo GABA gama vinlico, progabide, cinromide). Muchas de estas y otras drogas (flunarazina zonisamida, gabapentina, lamotrigine, org 6370) an estn siendo investigadas o usadas en algunos pases. Se estn investigando otras drogas en modelos animales. La vigabatrina, una droga inhibidora irreversible de la enzima GABA-T (GABA transaminasa), ha demostrado poseer eficacia en el control de las crisis parciales, simples y complejas logr reducir un 50% de las crisis a ms de un 50% de pacientes con epilepsia parcial simple o compleja refractaria a otras drogas. Los barbitricos son agentes depresores no selectivos del SNC de acciones hipnticas, sedativas y anticonvulsivantes. Tambin actan en el receptor GABA-A. Su sitio aceptor o receptor es el ionforo de cloro sobre el que producen una apertura persistente y el desarrollo de acciones inhibitorias. En dosis txicas pueden producir depresin respiratoria y muerte por paro respiratorio. Sus efectos son dosis-dependiente ya que estos agentes producen una apertura directa de los canales de cloro. Las BZ, por el contrario, tienen efectos limitados ya que dependen del GABA. Como veremos son GABA agonistas indirectos facilitando o incrementando la afinidad del GABA en su receptor. La picrotoxina es un estimulante del SNC y en dosis txicas puede producir convulsiones. Como puede observarse, un agente de acciones inversas a los barbitricos. Ello ocurre porque la picrotoxina, en vez

Varias drogas actan en el receptor GABA-A. El GABA ha sido utilizado en teraputica pero sus efectos son muy poco evidentes ya que este aminocido atraviesa con dificultad la barrera hemaoenceflica. Por ello se buscaron GABA agonistas. Uno de ellos el muscimol, ha sido estudiado experimentalmente in e x-

de abrir el canal de cloro, lo bloquea en forma persistente y dosis dependiente. La bicuculina es un antagonista del GABA y como tal ocupa competitivamente el receptor GABA-A en el sitio especfico. Produce efectos estimulantes del SNC ,incluso hasta convulsiones. Pero sus acciones son indirectas, GABA-dependientes, y por eso limitadas. El ion cloro juega un rol muy importante en las funciones del GABA y drogas relacionadas. El cloro est en mayor concentracin en el lquido extracelular(103 mEq/l) que en el intracelular (4 mEq/l). Cuando las BZ de unen a su sitio aceptor en el complejo receptor GABA-A se produce una potenciacin o facilitacin de la accin del GABA sobre el ionforo de Cl. El GABA produce una apertura del canal y una corriente inica de Cl hacia el medio intracelular con la produccin de un potencial postsinptico inhibitorio. En otras palabras, las BZ incrementan intensamente la afinidad del GABA por su receptor especfico.

administracin del antagonistas de las BZ como el flumazenil y el Ro l5-4513. Esta novel hiptesis se encuentra en pleno desarrollo necesitando una corroboracin posterior. En experimentos animales en ratas se hall un agonista inverso endgeno del receptor de BZ, el pptido DBI (diazepam binding inhibitor) que se encuentra tanto en neuronas como en la gla, y sus fragmentos activos, las llamadas beta carbolinas tendran acciones ansigenasproconvulsivas, debido a sus acciones agonistas inversas del receptor de BZ. La pregunta es porqu existe un mecanismo endgeno productor de ansiedad, podra especularse que actuara en determinadas situaciones para la supervivencia y en lugar de ansiedad debiramos decir miedo, o sino el grado de a nsiedad que se e ntiende como alerta, el cual muchas veces es necesario incluso para el aprendizaje. Se ha propuesto que el material tipo benzodiacepina endgena (probablemente Ndesmetildiazepam) liberado en situaciones de stress intenso en el septum, amgdala y el hipocampo podra producir disminucin del aprendizaje por disminucin de los procesos de consolidacin de la memoria reciente. Los antagonistas del receptor de BZ (flumazenil) y los agonistas inversos (DBI) se oponen a estos efectos y en determinadas circunstancias pueden favorecer el aprendizaje (Izquierdo y Medina. GABA receptor modulation of memory: the rol the endogenous benzodiazepines. Trends in Pharmacol.Sci. 12, 260-65, 1991) Parecera, por lo expresado, que las benzodiacepinas agonistas naturales jugaran un rol fisiolgico amnesiante. Cuando se utilizan crnicamente las benzodiacepinas se altera la capacidad de respuesta de los receptores y los mecanismos de ajuste fisiolgico mediados por las sustancias endgenas agonistas y agonistas inversas.. La amplificacin de mecanismos gabargicos, como vimos, produce efecto ansioltico. Se sabe que las benzodiacepinas disminuyen mecanismos serotoninrgicos en el SNC y que la utilizacin de antagonistas de serotonina o la interrupcin experimental de vas sero-

BENZODIAZEPINAS ENDOGENAS Desde la sntesis y la demostracin de los efectos psicofarmacolgicos de las BZ y el hallazgo posterior de receptores especficos para ellas, se pens en la existencia de alguna substancia endgena capaz de producir la activacin de esos receptores. En los ltimos aos se logr aislar del cerebro de mamferos una substancia que podra ser la BZ endgena, el N-desmetildiazepan. Este agente est siendo an estudiado, desarrolla los mismos (o similares) efectos que las BZ pero todava existen algunas dudas sobre su real origen endgeno. El N -desmetildiazepan fue tambin aislado de algunos vegetales como la papa, el trigo y algunos hongos por lo que podra ingresar al organismo por va digestiva. Tambin se encuentra en la leche, huevos y cereales. Sin embargo, numerosos estudios parecen indicar que sera la BZ natural. Recientemente (N.Eng.J.Med.325:473,1991), se ha relacionado la gnesis de la encefalopata o coma heptico con la presencia de BZ endgenas en concentraciones elevadas en cerebro de los pacientes. Ello pudo d eterminarse a travs del efecto beneficioso de la

toninrgicas ascendentes (ncleos del rafe: va septohipocampal) produce efectos anticonflicto (accin ansioltica experimental). Parecera que las BZ al estimular la accin del GABA inhibe la va serotoninrgica septohipocampal. Sera ideal poder inhibir esta va y s conseguiran efectos ansiolticos sin las otras acciones, sedantes, miorrelajantes, anticonvulsivantes, etc. que son indeseables al tratar la a nsiedad. Pero los antiserotonnicos clsicos son inespecficos. Existen drogas agonistas de receptores presinpticos de serotonina (5HT1A) que inhiben la liberacin de 5HT en esta va como la buspirona, gepirona e ipsapirona que son ansiolticos sin producir efecto miorrelajante, sedante y no producen adiccin, pero su efecto ansioltico tiene una latencia de una semana o ms. Tambin se estudian antagonistas de 5HT2 como el ritansern y de 5HT3, el o ndansetrn, aunque los resultados son insuficientes hasta ahora.

(antes se pensaba justamente lo contrario que el BZ1 era ansioltico). El quazepam (una benzodiacepina) y el zolpidem (una imidazopiridina) son agonistas selectivos de los receptores BZ1 se utilizan como hipnticos. Receptor BZ2 u 2: es un receptor que al ser activado produce un efecto ansioltico predominante. No est muy bien caracterizado, tiene una muy amplia distribucin aunque predomina en sistema lmbico y cerebelo. Todava no hay agonistas selectivos de BZ2. Muy recientemente se han desarrollado a lgunas drogas agonistas parciales del receptor de BZ, siendo una de las ms estudiadas el bretazenil. Se ha sugerido que las neuronas que median las respuestas ansiolticas y anticonvulsivantes poseen una mayor densidad de receptores con respecto a otras neuronas que median los efectos indeseables como sedacin tolerancia y adiccin. Estos hallazgos generan interesantes expectativas sobre potenciales usos teraputicos. Los agonistas parciales son drogas de baja eficacia o actividad intrnseca por lo que se disminuiran los problemas de sobredosis, la tolerancia por regulacin en descenso de los receptores (down regulation) y de adaptacin o dependencia. La posibilidad de contar en clnica con agonistas parciales radica en tener agentes con propiedades solo ansiolticas o anticonvulsivantes que a las dosis habituales no produzcan sedacin ni relajacin muscular, ataxia o tolerancia. El clonazepam es tambin un agonista parcial central. No posee acciones perifricas, los efectos hipnticos son dbiles a dosis teraputicas y producen un menor desarrollo de tolerancia con respecto a los agonistas totales. Posee sin embargo acciones anticonvulsivantes en mioclonos infantiles y petit mal r efractario a otras drogas. Recientemente tambin se lo hall til en el tratamiento de ataques de pnico. La aplicacin de tcnicas de biologa molecular para estudiar receptores de BZ, ha puesto de manifiesto que la divisin en receptores BZ1 y BZ2 sera insuficiente.

CLASIFICACIN DE LAS BENZODIAZEPINAS. Receptores de benzodiazepinas. En general todas las BZ comparten propiedades ansiolticas, hipnticas, anticonvulsivantes y miorrelajantes. Sin embargo muchas de las BZ tienen una accin predominante sobre algunas de las mencionadas acciones, lo que permite su clasificacin de acuerdo a las mismas. Por ejemplo algunas BZ son ms ansiolticas que hipnticas o a la inversa, debido a que poseen una mayor afinidad por un determinado subtipo de receptor de BZ. En tal sentido fueron demostrados dos subtipos de r eceptores BZ1 (1) y BZ2 (2), los cuales son centrales y se ubican en el receptor GABA-A, tambin .se hallaron receptores de tipo perifrico sin relacin con el receptor G ABA-A, los cuales son denominados 3, no parecen mediar ninguna de las acciones psicofarmacolgicas de las benzodiacepinas. Receptor BZ1 u 1: este receptor al ser activado produce predominantemente efectos hipnticos y miorrelajantes. Su distribucin es ms amplia en la sustancia reticular, corteza e hipocampo. Posiblemente la activacin y sobreocupacin de BZ1 de hipocampo sea responsable de los efectos amnsicos de las BZ.

Los receptores de las BZ son principalmente centrales y estn asociados al receptor G ABA-A. Como vimos, existen adems receptores BZ-perifricos, no neuronales y no asociados al receptor GABA-A, estos receptores predominan en la corteza adrenal, hgado, rin, corazn y en la gla. Al ser activados estos receptores inhiben procesos calcio d ependientes como la actividad de proteinkinasas activada por calmodulina calcio. BENZODIAZEPINAS PRINCIPALMENTE ANSIOLITICAS Vida media prolongada (>24 h) *DIAZEPAM (Valium, Lembrol, Plidan) t h 50 NDDz: 73h (full agonista) BROMAZEPAM (Lexotanil) 8 a 32 hs CLORDIACEPOXIDO (Librium) t a 30 h 5 CLOBAZEPAM O CLOBAZAM (Karidium) t 24 h (metabolitos 106 h) KETAZOLAM (Ansieten) t h (semeante 50 diazepam) LOFLAZEPATO (Victan) (no existen ensayos clnicos ni otros estudios farmacoepidemiolgicos con este agente) CLOXAZOLAM (Tolestan) t 72hs #CLORAZEPATO (Tranxilium, Moderane) 2h #PRAZEPAM (Equipaz) 1 a 3h #Prodrogas: se transforman en Ndesmetildiazepam t h 73 Vida media intermedia (<24 h) LORAZEPAM (Trapax, Emotival) t h 14 OXAZEPAM (Nesontil) t h 14 TEMAZEPAM (Lenal, Cerepax) t h 11 ALPRAZOLAM (Xanax, Alplax) t 12h +- 2h

ESTAZOLAM (Somnatrol) 6-24 h LORMETAZEPAM (Loramet) LOPRAZOLAM (Dormonoct) t h 15 Vida media corta (< 6h) MIDAZOLAM (Dormicum) 1.9h +- 0.6h QUAZEPAM(Hipnodane) 6 h TRIAZOLAM < 6h(se retir del mercado por reacciones adversas severas en SNC)

BENZODIAZEPINAS PREDOMINANTEMENTE ANTICONVULSIVANTES CLONAZEPAM (Rivotril) (23 h) {mioclonos infantiles y petit mal refractario} DIAZEPAM (Valium) {estado de mal epilptico} LORAZEPAM (Trapax) t h 14 {estado de mal epilptico}

BENZODIAZEPINAS ESPECIALES Y COMPUESTOS RELACIONADOS Agonistas BZ1 selectivos: ZOLPIDEM (Accin hipntica) t h 2 ZOPICLONA (Insomnium) t 5-6 h(estructura no benzodiazepnica agonista BZ1 u omega 1) Agonista parcial: BRETAZENIL Agonistas inversos: SARMAZENIL (revierte efectos narcticos del etanol) BETA CARBOLINAS (Metil beta-carbolina-3carboxilato) Antagonista de las BZ: FLUMAZENIL (Lanexat) 1 h

BENZODIAZEPINAS PRINCIPALMENTE HIPNTICAS El clorazepato y el prazepam son en realidad prodrogas que se transforman en Ndesmetildiazepam, metabolito activo, en hgado y aparato gastrointestinal. El lorazepam y el oxazepam, por otra parte se metabolizan directamente por glucuronoconjugacin, sin previa oxidacin como la mayora de las BZ. El alprazolam es una BZ atpica debido que adems es antidepresiva.

Vida media prolongada (>24h) NITRAZEPAM (Mogadan) 26h FLURAZEPAM (Natan, Somlan) 2 a 3 hs pero el metabolito activo n-desalkil-flurazepam dura 74 +/- 24h Vida media intermedia (<24 h) FLUNITRAZEPAM (Rohypnol, Primun) 15 h

El midazolam, BZ hipntica, por su accin rpida y efectos amnsicos se combina frecuentemente con el fentanilo (hipnoanalgsico) en procedimientos de anestesia general. El diazepam es agonista total de los receptores BZ1 (u omega 1) y BZ2 (u omega 2) a los que activa en igual proporcin. Tambin activa a los receptores perifricos de BZ (omega 3) no acoplados al GABA, es el agente prototipo de las BZ. El flumazenil o flumazepil, es un antagonista que bloquea los receptores BZ1 y BZ2. No produce cambios conformacionales, ocupa el receptor e impide la interaccin del mismo con las BZ. De esta manera el receptor GABA opera exclusivamente por la accin de dicho neurotransmisor. La utilizacin del flumazenil se orienta en el tratamiento de intoxicaciones por BZ y por agentes depresores del SNC. Tambin en la recuperacin de la anestesia general con previo uso de BZ en la induccin. El bromazepam, es la BZ de mayor comercializacin en la Argentina y en otros pases. El zolpiden es un agonista selectivo BZ1 (predominantemente hipntico). Tambin produce efectos miorrelajantes y anticonvulsivantes. La metilbetacarbolina 3 carboxilato (MBCC) es un agonista inverso del receptor de las BZ, es decir que posee afinidad por el receptor BZ, pero su eficacia o actividad intrnseca induce efectos inversos sobre el mismo: Ansiedad intensa, agresividad, excitacin y hasta convulsiones. El sndrome de abstinencia que se produce por la brusca supresin de BZ se debera en parte por lo menos, a la accin de agonistas inversos endgenos, aunque tambin podra existir regulacin en descenso o down regulation de los receptores BZ. El sarmazepil o sarmazenil es un agonista parcial inverso del receptor de BZ , que bloquea en forma relativamente selectiva los efectos narcticos del etanol.

La mayora de las acciones de las BZ son centrales: Accin ansioltica, orexgena, sedativa, hipntica, miorrelajante y anticonvulsivante. Algunas de las BZ como el alprazolam, poseen adems acciones antidepresivas, que se ponen de manifiesto luego de aproximadamente 15 das de utilizacin. A nivel perifrico solo se han descripto dos acciones farmacolgicas de las BZ, vasodilatacin coronaria cuando se administra por va intravenosa y bloqueo neuromuscular tipo curare, cuando se administran en dosis suprafarmacolgicas. Las BZ son depresoras selectivas del SNC. Aunque poseen el mismo perfil farmacolgico existen diferencias famacocinticas y farmacodinmicas que permiten seleccionarlas en su indicacin clnica. Accin ansioltica: A raz de estas acciones las BZ estn indicadas en cuadros de ansiedad y stress acompaados de tensin nerviosa y aprehensin. Su utilizacin debe ser siempre por cortos perodos de tiempo en cuadros agudos a fin de evitar el desarrollo de dependencia fsica. Las acciones ansiolticas parecen ocurrir merced a la accin de las BZ sobre receptores del sistema lmbico (amigdala, hipotlamo medio, hipocampo y ncleos del septum) y del rea gris periacueductal, potenciando la inhibicin gabargica y disminuyendo la actividad de neuronas noradrenrgicas, serotoninrgicas y colinrgicas, que se activan en situaciones de temor o ansiedad. La tolerancia a los efectos ansiolticos se desarrolla ms lentamente que para los efectos hipnticos; sin embargo luego de 30 a 60 das de tratamiento continuo con estos agentes deja de observarse con claridad la superioridad de estos frmacos frente al placebo. Accin orexgena: Las BZ producen un incremento del apetito posiblemente por activacin de receptores hipotalmicos del centro del apetito, que tambin pertenecen al sistema lmbico. A raz de esta accin las BZ pueden producir un incremento del peso corporal. Accin miorrelajante: Las BZ producen una accin miorrelajante, hipotona muscular sin afectar la locomocin normal. El efecto es

ACCIONES FARMACOLGICAS DE LAS BENZODIAZEPINAS

central por depresin de circuitos polisinpticos en reas supraespinales. Salvo en dosis muy altas, no actan a nivel perifrico. El efecto miorrelajante puede producir disartria por relajacin de los msculos de la lengua. El efecto miorrelajante es de utilidad en el estado de mal epilptico y en el tratamiento del ttanos. Para este efecto miorrelajante se desarrolla rpida tolerancia. Sedacin- hipnosis: Es raro encontrar en la actualidad un insomnio verdadero, es decir que no responda en forma secundaria a otra patologa de base. Se debe hacer un buen diagnstico de la patologa y en muchos casos no es necesario prescribir hipnticos. Si se realiza tratamiento debe ser breve, para evitar el desarrollo de tolerancia y dependencia. Las BZ producen sedacin (etapa previa al sueo) y tambin son inductoras del sueo. Estos efectos se desarrollan por activacin de los receptores BZ1 ubicados en rea gris reticular del mesencfalo, centro de la vigilia. Algunas BZ son ms hipnticas que ansiolticas (Flurazepam, flunitrazepam, midazolam). Estos agentes actan en forma selectiva sobre algunas de las etapas del sueo, por eso es conveniente considerar aspectos de la fisiologa del sueo.

llas y el cuerpo est relajado. En el sexo masculino puede ocurrir ereccin. Las BZ deprimen el sueo REM. Los sueos o ensoaciones ocurren preferentemente en esta etapa. El orden de las etapas del sueo sera el siguiente: 0 -1-2-3-4-REM. La etapa cero puede repetirse sobre todo en pacientes insomnes. Cada ciclo dura aproximadamente 90 minutos y se repiten varias veces durante las horas del sueo. Las BZ disminuyen el tiempo de latencia, el nmero de despertares y el tiempo transcurrido en etapa cero. Concretamente disminuyen las etapas 0 - 1, incrementan el tiempo de la etapa 2 ( que es la fraccin principal del sueo no REM) y reducen o acortan las etapas 3 - 4, con tendencia a suprimir la etapa 4. Por eso las BZ son tiles en el tratamiento del sonambulismo y el terror nocturno. El efecto ms importante sera la prolongacin de la etapa 2 que imparte una sensacin de sueo profundo y refrescante y la disminucin del sueo REM. Tambin producen una prolongacin del tiempo total del sueo. La administracin de BZ para inducir sueo debe ser cuidadosa y por cortos perodos de tiempo. La utilizacin por ms de dos o tres semanas induce con mucha frecuencia, ante la supresin, un efecto rebote, por dependencia fsica. En estos casos es dable de observar un insomnio pertinaz, irritacin y tensin psquica, que se confunden fcilmente con los sntomas iniciales. Puede tambin aumentar el sueo REM, las pesadillas y el tiempo total de la etapa cero (despierto). Por ello es racional retirar la medicacin hipntica gradualmente. La dependencia a las BZ hipnticas por el uso masivo que se hace de las mismas, es uno de los problemas mdicos ms importantes en la actualidad. El uso crnico de BZ como hipnticas induce tolerancia para este efecto, a tal punto que ya a los 30 das de iniciado el tratamiento no se observan diferencias entre estos frmacos y el placebo en el tiempo total de sueo REM, en el tiempo total de sueo de la fase 2, ni en el nmero de despertares. Existen diferentes tipos de insomnio: de conciliacin, insomnio medio e insomnio tardo; la eleccin de la BZ hipntica depende del cua-

Etapas del sueo: Los REM (rapid eye movement) son movimientos oculares involuntarios que aparecen fisiolgicamente en determinada fase del sueo y que permite clasificarlo en sueo no-REM y sueo REM. Sueo no-REM: Incluye las siguientes etapas iniciales del sueo: 0 - Despierto 1 - Sueo descendente (dormitar, cabeceo) 2 - Sueo inequvoco (fcil de despertar, etapa ms importante del sueo no-REM) 3 - Sueo profundo (difcil de despertar) 4 - Sueo cerebral (muy profundo, muy difcil de despertar. En esta etapa puede ocurrir sonambulismo y terror nocturno) Sueo REM: en esta etapa aparecen los movimientos oculares rpidos. Ocurren sueos recordables, desinhibidos, sexuales, pesadi-

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dro. La mayora de los hipnticos utilizados son BZ de rpido comienzo de accin que pierden el efecto en pocas horas, para evitar cansancio o falta de lucidez en la maana siguiente (hang over). Las BZ de accin corta o ultracorta estaran indicadas en insomnio de conciliacin o medio, que por su rpido metabolismo no presentan hang-over, pero se d eben discontinuar gradualmente para evitar el efector rebote, ya que el riesgo es mayor con las BZ de accin corta que las de vida media larga. Accin anticonvulsivante: Varias BZ son anticonvulsivantes, aunque solo el CLONAZEPAM se utiliza para el tratamiento crnico de la epilepsia. En recientes estudios electrofisiolgicos y de comportamiento se demostr que el clonazepam posee menor actividad intrnseca que el diazepam, debido a que el clonazepam es probablemente un agonista parcial, es por ello que posee menor desarrollo de tolerancia que el diazepam. El clonazepam es un antiepilptico de amplio espectro, pero en tratamientos prolongados puede desarrollar tolerancia a los efectos anticonvulsivantes, letargo, fatiga y sueo, incoordinacin muscular y ataxia, perturbacin de la conducta (en nios sobre todo se observa agresividad y dificultad para concentrarse), si se suspenden bruscamente pueden producir un estado de mal epilptico, por todo ello solo estaran indicadas en mioclonos infantiles o en crisis de ausencias atpicas o refractarias a otro tratamiento. En el estado de mal epilptico se utiliza el diazepam por va intravenosa, en otros pases tambin se utiliza el lorazepam por la misma va. En nios, sobre todo cuando no se e ncuentra una va permeable se pueden utilizar estos agentes por va rectal (administrando el contenido de la ampolla en el recto). Estos agentes tambin son tiles en las convulsiones tetnicas o por intoxicaciones, reduciendo las descargas espontneas y bloqueando todo tipo de actividad convulsiva, ya sea de origen qumico o por electroshock. Las BZ no eliminan la descarga anormal del foco, sino que impiden la difusin del mismo o la propagacin postetnica de la descarga. La depresin de los circuitos polisinpticos (ac-

cin miorrelajante) tambin contribuye al efecto antiepilptico. Electroencefalograma: Los efectos de las BZ sobre el EEC son semejante a los que producen otros hipnticos. El cambio de actividad ocurre ms en reas rolndica y frontal que en otras partes del cerebro. Diferente a los barbitricos hay pequea o ninguna extensin posterior. Accin anestsica general y medicacin preanestsica: Algunas BZ se utilizan como inductores de la anestesia general debido a que a dosis altas aumentan sus efectos d epresores sobre el SNC, estos agentes no causan una verdadera anestesia general, no producen profunda analgesia o anestesia y no se logra una suficiente relajacin para realizar una ciruga. En realidad estos agentes producen amnesia antergrada, deterioro en la consolidacin de la memoria reciente, creando una ilusin de anestesia. A diferencia de los barbitricos que son depresores no selectivos del SNC. Actualmente se utiliza en anestesiologa una BZ de vida media corta, como el MIDAZOLAM, para producir induccin a la anestesia o para realizar maniobras ortopdicas, como la reduccin de fracturas, se utiliza el midazolam asociado al fentanilo (hipnoanalgsico potente) que por va intravenosa acta en 1-3min. y para ambos agentes existen antagonistas competitivos, para el primero el antagonista se llama flumazenil y para el segundo agente la naloxona. Esta combinacin puede utilizarse en lugar de tiopental sdico en anestesiologa. El DIAZEPAM, debido a su efecto ansioltico y amnsico, puede utilizarse como medicacin preanestsica, pudiendo por ejemplo administrarse 10 mg de diazepam, por va oral, la noche anterior a la ciruga. El diazepam puede utilizarse tambin como inductor a la anestesia general. Se administran 20 mg de diazepam, por va intravenosa, previo a la anestesia general con lquidos voltiles o gases anestsicos. El diazepam se emplea tambin de este modo en endoscopas. En terapia intensiva se utiliza para intubacin naso u orotraqueal, para conectar pacientes consientes o comatosos al respirador automtico. Tambin el flunitrazepam se puede utilizar del mismo modo.

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Las BZ de accin ultracorta como el midazolan suelen tambin utilizarse como medicacin preanestsica y tambin en suturas sencillas en nios (por va nasal). Efectos sobre la memoria: Tanto en personas sanas como en animales de experimentacin se observ que las BZ afectan las tres fases de la memoria: Adquisicin, retencin y evocacin. Aunque esto puede ser indeseable en la mayora de las situaciones teraputicas, es uno de los fundamentos del uso de estos agentes en la medicacin preanestsica. Se ha demostrado que las BZ inducen amnesia del acto quirrgico y sus preparativos, lo cual es deseable para el paciente. Efectos sobre la respiracin: Las BZ tienen pocos efectos sobre la respiracin, pero se vio que estos agentes pueden afectar el control ventilatorio durante el sueo en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC), en insuficientes cardacos y en ancianos pudiendo producir apneas peligrosas durante el sueo. Las dosis preanestsicas de diazepam, flurazepam o midazolam pueden disminuir la ventilacin alveolar y producir acidosis respiratoria. Estos efectos se deben a disminucin del manejo hipxico y no del hipercpnico ya que la respuesta a la CO2 no se altera, salvo con dosis muy altas de lorazepam se logr disminuir la respuesta a la CO2. La disminucin de la ventilacin alveolar y PO2 y el incremento de la PCO2 puede producir narcosis por CO2 en pacientes con EPOC, pudiendo ocurrir apneas durante la anestesia o cuando se combinan con opioides. Efectos sobre el aparato cardiovascular: La BZ no son depresoras del centro vasomotor. Las acciones sobre el aparato cardiovascular son menores salvo en intoxicacin severa. Las dosis hipnticas no afectan la funcin cardiovascular en el hombre. Las dosis anestsicas pueden disminuir la presin arterial y aumentar la frecuencia cardaca. Debe recordarse que el vehculo de la forma farmacutica parenteral, es el polietilenglicol que es un polialcohol y es un depresor inespecfico del SNC.

Otras acciones farmacolgicas: Las BZ ejercen efectos depresores sobre el tero, especialmente el grvido. Si se utilizan durante el parto pueden producir hipotona, hipotermia y depresin respiratoria en el neonato. Las BZ protegen en parte frente a las lceras de stress en la rata, y reducen la secrecin cida nocturna en el hombre, por lo que suelen utilizarse como coadyuvantes en el tratamiento de la lcera, aunque hasta ahora hay pocas evidencias de un efecto directo sobre el aparato gastrointestinal.

EFECTOS COLATERALES Las benzodiacepinas son drogas poco txicas, con un amplio margen de seguridad, los efectos colaterales se relacionan directamente con la automedicacin y la medicacin crnica o excesiva. Los efectos colaterales son parcialmente d osis-dependientes, por ejemplo 30 mg de flurazepam empeoran la perfomance y las respuestas cognoscitivas si se comparan con 15 mg de la misma droga. El riesgo de efectos colaterales sobre el SNC aumenta con la edad y la dosis. Los efectos colaterales como aturdimiento, lasitud, incoordinacin motora, ataxia, debilitamiento de funciones psicomotoras y mentales, desorganizacin del pensamiento, confusin mental, disartria, amnesia antergrada, boca seca y gusto amargo. Los conocimientos parecen afectarse menos que la perfomance motora. Todos estos efectos impiden la conduccin con destreza, en horas de sueo no se notan, pero la persistencia en horas de vigilia puede ser peligrosa. Se sabe actualmente que las BZ aumentaron el nmero de accidentes de trnsito. Otros efectos indeseables de las BZ son cefalea, debilidad, visin borrosa, vrtigo, nauseas, vmitos y dolor epigstrico. Con menos frecuencia puede observarse dolor articular, dolor de pecho o incontinencia. Como vimos, las BZ producen amnesia antergrada con prdida de la memoria reciente, debido a que impiden la consolidacin de la

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memoria por activacin de receptores ubicados en hipocampo, este efecto amnsico puede antagonizarse con la naloxona que es un antagonista de los receptores opiodes, capaz de facilitar la memoria. Se ha determinado que el lorazepam y el triazolam son las BZ con mayor incidencia de amnesia. La ataxia se produce por activacin de receptores de BZ del cerebelo, que son capaces de disminuir las descargas de las clulas de Purkinge. Efectos paradojales o psicolgicos adversos Las BZ pueden producir efectos paradojales, pudiendo aumentar la incidencia de pesadillas, principalmente en los primeros das de utilizacin como hipnticos. En algunos pacientes se observ locuacidad, ansiedad, irritabilidad, taquicardia y sudoracin. En otros casos se observ comportamiento desinhibido y grotesco, no se sabe si se debe a un desorden emocional primario potenciado por la droga o si son producidos por las BZ. Aumento de secrecin bronquial y salival en nios que reciben BZ antiepilpticas. Aumento de peso y del apetito (accin orexgena) Retencin urinaria y glaucoma agudo.

En madres medicadas con BZ durante el parto se ha observado hipotona, hipotermia y d epresin respiratoria del RN. Lo ms grave y que probablemente pasa desapercibido en el momento del nacimiento es la teratogenicidad del comportamiento que pueden padecer los hijos de tomadoras de BZ. Las BZ utilizadas por la madre pueden producir en el nio trastornos de conducta, de memoria, de aprendizaje, cambios de comportamiento; por ej. comportamiento de sumisin, anestesia afectiva, es decir que no se observa una malformacin estructural, sin embargo se afecta el sistema nervioso del embrin-feto, observndose dicha afectacin durante el d esarrollo y crecimiento. Abuso y dependencia son los peligros ms serios de las benzodiacepinas, se pueden evitar con una prescripcin precisa y por cortos perodos de tiempo.

FARMACOCINETICA Las propiedades fsico-qumicas y farmacocinticas de las BZ influyen mucho sobre su utilidad clnica. Todas las BZ son bases orgnicas dbiles, son muy liposolubles y se absorben rpido y completamente por va oral, salvo el clorazepato que es una prodroga y se descarboxila rpidamente en el jugo gstrico a Ndesmetildiazepam (o nordiazepam) y luego se absorbe por completo. El midazolam es el compuesto ms liposoluble y el flumazenil el menos liposoluble. La absorcin por va i.m. es irregular, en caso de ser necesaria la va parenteral, la de eleccin es la i.v. Generalmente, el solvente que poseen es el polietilenglicol, es un polialcohol muy irritante que hace precipitar la BZ en el tejido muscular y por lo tanto se absorbe mal la droga. En caso de elegirse la va i.m., el msculo que se prefiere es el deltoides y la inyeccin debe ser profunda para evitar prdida de biodisponibilidad en el tejido adiposo. El lorazepam es la nica BZ que se absorbe completamente por v.i.m. Cuando se administran por va oral a los 30min. aparecen los efectos ansiolticos o

TERATOGENIA En animales de experimentacin, ratas principalmente se observ que las BZ aumentan la incidencia de fisura labio-palatina. Las madres tomadoras de BZ pueden ocasionar sndrome de abstinencia en el neonato, que se hace evidente varios das despus del nacimiento, debido al clearance ms lento, observndose irritabilidad y llanto incontrolable.

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hipnticos. Como vimos, son muy lipoflicas, el comienzo de accin despus de una dosis oral refleja el grado de absorcin gastrointestinal (aproximadamente 30 min.); la duracin de accin demuestra el porcentaje de distribucin en tejidos perifricos, el grado de unin a protenas plasmticas y el porcentaje de clearance y eliminacin. Las BZ son transportadas por la circulacin sistmica a la circulacin cerebral capilar, estos agentes tienen alto grado de unin a protenas plasmticas 80-95%, albmina principalmente y debido a su escasa fraccin libre pasan poco al lquido cefalorraqudeo. La BZ ms soluble es el diazepam, es por ello que atraviesa rpidamente la barrera hematoenceflica, realiza un rpido equilibrio entre la sangre y el tejido cerebral y se concentra en este ltimo. Otras BZ menos liposolubles como el lorazepam difunden con menor extensin y rapidez al cerebro, aunque finalmente (aprox.30 min.) se logra el equilibrio entre la sangre y el cerebro. Como sabemos, solo la fraccin libre es farmacolgicamente activa y es la que difunde a travs de las membranas biolgicas. La alta unin a protenas plasmticas tambin influencia en la cantidad de droga captada por el cerebro, as la concentracin de droga libre en plasma refleja la concentracin cerebral (A.J.Medicine, march, 90). El volumen de distribucin aparente es amplio ( 1-2 litros/kg), debido a que estas drogas luego de concentrarse en el cerebro sufren una redistribucin tisular perifrica sobre todo en lpidos y msculo. En general las BZ son metabolizadas primariamente por enzimas microsomales hepticas, sufriendo oxidacin microsomal (fase I) y luego glucuronoconjugacin (fase II). A diferencia de los barbitricos no son potentes inductores enzimticos hepticos. La mayora de las BZ deben ser primero oxidadas (metabolitos activos, fase I) y luego conjugadas (metabolitos inactivos, fase II). Los metabolitos oxidados son activos y pueden ligarse o unirse al receptor de BZ (aunque en general poseen menos actividad que la droga madre).

Los metabolitos glucuronoconjugados son inactivos y se excretan con facilidad. Los ancianos tienen disminuidos: la masa heptica, el flujo heptico, la oxidacin, la reduccin y la hidrlisis; esto hace que la fase I se demore y se acumulen droga activa y metabolitos activos. De este modo aumentan los niveles plasmticos de la BZ y por lo tanto aumentan los efectos adversos. La glucuronacin, sulfatacin y acetilacin no estn afectadas en ancianos (fase II). Algunas BZ como flurazepam (Somlan) poseen una vida media corta (1-3 hs), sin embargo su metabolito oxidado el desalkilflurazepam circula en plasma por ms de 50 hs., si las dosis son repetidas, se acumulan pudiendo producir efectos depresores no d eseados, como por ejemplo sedacin matinal. (hang-over) Otros agentes de vida media ms larga producen metabolitos que circulan por ms de 200 horas en plasma como el metabolito Ndesmetildiazepam, o el metabolito oxazepam que circula en plasma 24 hs. Cuando se utilizan drogas de vida media ms larga, las dosis repetidas se acumulan pudiendo producir sedacin matinal, pero no aparece el insomnio rebote. El triazolam (Halcin) que es un agente de vida media corta, no produce metabolitos activos, esto podra asociarse al insomnio rebote, con ansiedad, agitacin, amnesia, disturbios afectivos, sonambulismo cuando son retirados bruscamente. Esto sera un sndrome de abstinencia severo y de rpida instalacin. La oxidacin de las BZ podra estar comprometida en ancianos o en hepatopatas, trayendo como consecuencia acumulacin de BZ y sus metabolitos y prolongacin de la vida media. Lo mismo puede ocurrir con la administracin conjunta con cimetidina, e strgenos, disulfiram, eritromicina, isoniacida que compiten con las mismas enzimas m icrosomales para la biotransformacin, p udiendo acumular las BZ. En pacientes con cirrosis, enfermedad heptica avanzada, ancianos o pacientes tratados

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con otras drogas, no se afecta la actividad enzimtica conjugativa. En estos casos especiales se puede administrar oxazepam (Nesontil), temazepam ( enal) o lorazepam (TraL pax), los cuales son metabolizados e xclusivamente por conjugacin, teniendo especial cuidado con el lorazepam, sobre todo en a ncianos por la alta incidencia de amnesia y confusin mental que produce. Podemos decir que las BZ de accin intermedia y prolongada son ms susceptibles de acumulacin y son las que necesitan mayores ajustes de las dosis y/o intervalos entre las mismas en hepticos y ancianos. Las BZ atraviesan con facilidad la placenta y son capaces de producir efectos depresores en el feto y/o teratogenicidad del comportamiento. Se excretan por la leche materna en un 1015% de la concentracin plasmtica, lo cual puede producir sedacin en el lactante. La leche de vaca (tambin la leche en polvo) contienen N -desmetildiazepam, debido a que el diazepam se encuentra en algunos hongos y vegetales (trigo, papas). La eliminacin se realiza por filtracin y secrecin tubular principalmente metabolitos glucuronoconjugados y en menor cantidad los oxidados.

Los efectos depresores incrementan con la edad, hepatopatas y con la dosis. Se han hallado casos de sobredosis fatales en ancianos que tomaron triazolam con otros depresores del SNC como el alcohol. Las Bz pueden potenciar: la depresin cardiovascular y del centro respiratorio producida por los opiceos, el efecto de los curarizantes. Las interacciones FARMACOCINETICAS son de menos importancia: pueden ocurrir a nivel del transporte, las BZ pueden desplazar a T3T4, fenitona, de las protenas plasmticas aumentando los niveles de estas sustancias en plasma. A nivel del metabolismo la cimetidina, cloramfenicol, eritromicina, isoniacida, disulfiram pueden inhibir las enzimas que metabolizan las BZ, aumentando de este modo sus niveles plasmticos. Las Bz pueden desencadenar cuadros psicticos con valproato. TOXICIDAD Las BZ poseen amplio margen teraputico es decir que la dosis efectiva 50 y la dosis letal 50 estn muy distanciadas una de otra. Es por eso que una sobredosis de Bz (pura, no con otros depresores) como intento de suicidio, por ejemplo, raramente es mortal y cuando lo es seguramente la BZ se asoci a otra droga (ejemplo: alcohol). En casos de intoxicacin aguda mantener libres las vas areas, monitorear signos vitales y administrar el antagonista flumazenil.

INTERACCIONES Las interacciones ms importantes son FARMACODINAMICAS debido a los efectos de sumacin o potenciacin que ocurren con otros depresores del SNC como por ejemplo: barbitricos, antidepresivos, tranquilizantes mayores, antihistamnicos, hipnoanalgsicos y etanol. Una de las asociaciones ms comunes y peligrosas es con el alcohol. Pudiendo ser impredecibles los efectos colaterales objetivos y subjetivos debido a la complicada farmacocintica de las BZ y sus metabolitos. INDICACIONES Las BZ son agentes sintomticos y solo son tiles en tratamientos a corto plazo debido al desarrollo de tolerancia de sus acciones farmacolgicas. Estn indicadas en enfermedades orgnicas donde la ansiedad es un componente (lcera, neurodermitis) o importante factor etiolgico como las alteraciones psiconeurticas que cursan con ansiedad, insomnio, tensin emocional. En alteraciones neuromusculares se comprob que el diazepam es superior a cualquier otro relajante muscular como por ejemplo cari-

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soprodol, clormezanona, baclofeno. Tambin alivia las contracturas musculares, el dolor discal de las lesiones de la columna y tambin el ttanos. En la abstinencia alcohlica aguda, el diazepam es el agente de eleccin ya que controla el insomnio y la agitacin. Tambin son tiles para evitar o controlar el sndrome de abstinencia alcohlica (delirium tremens). Se utilizan dosis de 10mg diazepam i.v. y luego 5mg cada 5 minutos hasta calmar al paciente sin dormirlo. Luego se administran dosis de mantenimiento. La BZ son tiles en todo tipo de convulsiones, en la medicacin preanestsica y en anestesiologa combinadas con otros agentes (midazolam+fentanilo por ejemplo). Estn indicadas en el insomnio sobre todo cuando es debido a mioclonos, o secundario a otra medicacin o en el insomnio por dolor o stress (cambio de trabajo, fallecimiento de un ser querido, etc). El triazolam se prefiere en pacientes que les cuesta conciliar el sueo, por su accin rpida y vida media corta (5 horas) evitando el efecto residual matinal. El flunitrazepam, flurazepam y nitrazepam poseen accin prolongada, producen sedacin matinal, pero no insomnio rebote. El flunitrazepam es el que menores efectos residuales produce si se utiliza ocasionalmente, aunque usado habitualmente puede acumularse. Los agentes de vida media prolongada se prefieren en aquellos pacientes que duermen bien, pero se despiertan a la madrugada y no pueden volver a conciliar el sueo. En tratamientos prolongados se produce tolerancia al efecto hipntico. En los trastornos orgnicos considerados psicosomticos por ejemplo colon irritable, lcera gstrica, algunas afecciones cardiovasculares, no se justifica el empleo de BZ, salvo si existe ansiedad que tratar. En Argentina existen preparados comerciales en los que se asocian en proporcin fija una BZ y un antiulceroso (a veces otras drogas ms), esto refleja un empleo irracional de estos agentes.

ABUSO Y FARMACODEPENDENCIA Los sntomas de abstinencia son ms importantes con las BZ hipnticas. El peligro de abuso es relativamente bajo para muchas BZ, aunque el uso indiscriminado de estos agentes lleva a una tercera parte de los que toman BZ por ms de 6 meses a desarrollar dependencia, algunos pacientes la desarrollan en pocas semanas (3-5). El lorazepam, triazolam y flurazepam pueden producir en algunos casos dependencia en una semana. Actualmente fue observado un incremento de la dependencia fsica. Los sntomas graves de abstinencia como convulsiones generalizadas son raros, generalmente se presentan cuando reciben adems tranquilizantes mayores o antidepresivos que son proconvulsivos. Una posible excepcin es el alprazolam que puede producir sndrome de abstinencia severo despus de la retirada brusca. Existen muchas evidencias de sndrome de abstinencia moderado que aparece luego de discontinuacin de dosis teraputicas de BZ, especialmente cuando se usan por largos perodos. Estos efectos de abstinencia incluyen: efecto rebote, hiperexcitabilidad, ansiedad, confusin amnesia, disturbios afectivos y sonambulismo. Tambin pueden observarse: a) sntomas neurolgicos: parestesia, entumecimiento muscular, rigidez, temblores, fasciculaciones, alteraciones de la percepcin: caminar sobre algodones, vaivenes de objetos, hipersensibilidad al sonido, luz, gusto y olfato, tinnitus, cefalea, b)sntomas gastrointestinales: colon irritable, vmitos, diarrea, clicos. c)Sntomas cardiovasculares: palpitaciones y dolor precordial. d)Otros sntomas: hiperventilacin, enrojecimiento facial, polaquiuria, incontinencia, prdida de la libido, cuadro seudogripal. El cuadro de ansiedad intensa se puede confundir con el sntoma que origin la utilizacin de la BZ. Si el paciente se administra la BZ. Si el paciente se autoadministra la BZ suprime totalmente el cuadro y produce el SNDROME DE REFORZAMIENTO se convence que era la repeticin de su enfermedad y hace uso compulsivo, con deseos irresistibles a continuar con estos agentes (dependencia psquica y fsica). MECANISMO DE TOLERANCIA. DENCIA Y ABSTINENCIA DEPEN-

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El uso continuado de las BZ, produce por sobreestimulacin una regulacin en descenso (down regulation) de los receptores de BZ y un incremento de la afinidad de betacarbolinas (agonistas inversos endgenos) produciendo una actividad inversa sobre los receptores de BZ. Tambin se hallaron alteraciones en las monoaminas cerebrales: 5-HT y DA (dopamina) a nivel mesolmbico y mesocortical (cerebro medio: centros de placer y recompensa (mesolmbico y centros de disconfort y stress: mesocortical) PRECAUCIONES -Las BZ estn contraindicadas en el embarazo y lactancia. Deben evitarse en el embarazo por ser teratognicas y adems pueden producir sndrome de abstinencia neonatal. Durante la lactancia no deben utilizarse porque pasan la leche materna. -Otra contraindicacin es la hipersensibilidad a la droga. -Las Bz estn contraindicadas en glaucoma de ngulo estrecho (medicado o no) y en pacientes con glaucoma en ngulo abierto no medicado. -En los ancianos debe disminuirse la dosis a la mitad. Los ancianos, como vimos, son ms susceptibles a los efectos depresores y pueden presentar adems sndrome paradojal y sndrome confusional. Puede prolongarse la vida media y producirse acumulacin. -En la insuficiencia heptica, puede haber acumulacin de BZ, debe tenerse en cuenta que sustancias tipo BZ podran ser importantes en el desarrollo del coma heptico. -Los pacientes con insuficiencia renal son ms sensibles a los efectos depresores del SNC. -En el asma severo, enfermedad pulmonar obstructiva crnica, debido al peligro de producir apneas nocturnas y por la relajacin muscular que producen las BZ podra disminuirse la capacidad ventilatoria. -En pacientes con porfiria se puede producir un ataque agudo. - La miastenia es otra contraindicacin de las BZ, debido al efecto miorrelajante que producen.. -Tener siempre presente las interacciones con depresores del SNC, los cuales potencian las BZ.

USO INDEBIDO DE ANSIOLTICOS DEPENDENCIA Y EFECTOS DE SOBREDOSIS

Las benzodiacepinas (Bz) son las drogas de mayor prescripcin en el mundo occidental. En la Argentina el bromazepan es el frmaco que ocupa el lugar entre los ms recetados entre y entre los 10 primeros aparece tambin otra Bz, el lorazepam. Por lo tanto el uso clnico teraputico de estas drogas es sumamente amplio p redominando las indicaciones para el tratamiento de la ansiedad y ciertas neurosis y como hipntico-sedativo. La Bz poseen adems acciones anticonvulsivantes, relajantes musculares y amnsicas. Poseen un ndice teraputico amplio, como consecuencia de su mecanismo de accin, por lo que su toxicidad directa por sobredosis, no es muy elevada cuando se administran por va oral. Debido a estas caractersticas farmacolgicas, su utilizacin clnica muy frecuentemente es irracional, induciendose un uso indebido, autoadministracin y abuso de las mismas. Sin embargo, las Bz no son drogas inocuas y como el nmero de usuarios se incrementa da a da, el problema mdico-sanitario creado adquiere proporciones cada vez ms alarmantes. Adems, como son drogas modernas, an no existen pacientes con ms de 20 aos de uso indiscriminado, como para poder evaluar en el tiempo, los efectos adversos del uso permanente. En este sentido, ya se ha descripto el desarrollo de efectos neurotxicos permanentes en personas mayores de 70 aos que usaron Bz por ms de 15 aos. El uso crnico de Bz, luego de algunas semanas o meses, determina que un nmero de pacientes ya no puedan suspender su utilizacin, debido al desarrollo de dependencia fsica y tolerancia selectiva. La autoadministracin es entonces una situacin habitual, lo que a su vez determina el uso irracional y la aparicin de efectos adversos que son consecuencia de sobredosis o

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del incremento de las acciones farmacolgicas propias de las Bz. Los efectos clnicos del uso indebido de Bz pueden esquematizarse en dos grandes grupos: 1) Reacciones adversas por sobreutilizacin 2) Farmacodependencia 1)Reacciones adversas por sobreutilizacin, sobredosis e incremento de las acciones farmacolgicas: a-Excesiva sedacin y depresin del SNC: Estas acciones son habituales en los usuarios crnicos. -Debilidad muscular: por su accin miorrelajante central, las Bz inhiben circuitos polisinpticos en reas supraespinales y tambin posiblemente activando receptores Bz2 (2). -Disartria y diplopa: debido a a una excesiva relajacin de los msculos de la lengua y los propios del ojo. -Ataxia: incoordinacin muscular, prdida de equilibrio, prdida de equilibrio: efectos tpicos de sobredosis que se relacionan con el a umento de los accidentes de trnsito, (tanto de conductores como de peatones), aumento de fracturas de cuello de fmur en personas de edad. -Somnolencia: sedacin permanente , mucho ms frecuente en persona de edad avanzada. Algunas Bz son ms hipnticas que ansiolticas, como el nitrazepam, el flunitrazepam, el midazolam se enlazan preferentemente a receptores ubicados en el rea gris reticular y del mesencfalo. Los fenmenos de excesiva depresin del SNC ocurren por acumulacin, sobre todo con Bz de accin prolongada o intermedia, por la presencia de metabolitos activos de vida media prolongada y por disminucin del metabolismo y de la excrecin renal y mayor susceptibilidad del SNC en personas de edad avanzada. b-Reacciones psicoafectivas y emocionales: La administracin continuada e irracional

de Bz puede tambin producir profundos efectos afectivos y emocionales. -Apata, confusin mental y retardo psicomotor: disminucin de la perfomance motora y cognoscitiva. -Indiferencia afectiva: Anestesia emocional. -Agravacin de depresiones psquicas reactivas o endgenas: llanto fcil, intensa depresin, tendencia suicida, agitacin psquica. -Reacciones psicoafectivas paradojalles: Las Bz utilizadas como hipnticos o ansiolticos pueden incrementar la irritabilidad y depresin y menos comnmente pueden causar episodios manacos . Tambin pueden causar cambios en los patrones de sueo. Cuando se administran como tranquilizantes, en algunos individuos y particularmente cuando se combinan con alcohol, pueden causar liberacin de un comportamiento agresivo y antisocial. La combinacin de comportamiento anormal y amnesia puede ser peligrosa. Con el clonazepam se ha descripto la aparicin de excitacin psquica, convulsiones, agresividad, hiperactividad y euforia. La administracin de triazolam puede ocasionalmente producir un sndrome de ansiedad grave: tensin psquica, insomnio pesadillas, alucinaciones, irritabilidad, paranoia, hiperacusia. El triazolam es una Bz de vida media muy corta (2-5 hs), ampliamente utilizada en el tratamiento del insomnio, que se retir del mercado en 1992 debido a que en comparacin con otras Bz, se asocia con una frecuencia mucho ms elevada de efectos indeseables psiquatricos, sobre todo prdida de memoria y depresin. Se realizaron numerosas comunicaciones de efectos neuropsiquitricos graves y variados como angustia, agitacin, disestesias (percepcin anormalmente aguda del ruido y de la luz de intensidad normal, que llega a hiperacusia y a fotofobia, trastornos gustativos y olfativos, parestesias y dolores) depresin, alucinaciones, estado paranoide, despersonalizacin y desrealizacin, y amnesia. Se observa ms con triazolam que con temazepam o flurazepam. Tambin se describieron alteraciones del comportamiento y del sistema vegetativo, el conjunto de todos estos trastornos se conocen con el nombre de Sndrome de Van der

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Kroef, que fue el psiquiatra que lo describi por primera vez. Fue sobre todo debido a que estos sntomas se asociaban con frecuencia trastornos poco habituales, como fotofobia, hiperacusia y otras disestesias, lo que llevo a concluir que estos pacientes padecan la misma enfermedad. Este cuadro tiene una similitud con el sndrome de abstinencia de las Bz, en el que se pueden observar hiperacusia, fotofobia, y otras disestesias, angustia, depresin, despersonalizacin, desrealizacin y estado paranoide. Otras Bz pueden producir la sintomatologa descripta para el triazolam pero con menor frecuencia. (por ejemplo alprazolam).
Julio de 1991- En EEUU, en el estado de Utah, una mujer haba matado a tiros a su madre, la acusacin contra ella fue sobreseda porque los psiquiatras que la visitaron certificaron que esta ba bajo los efectos del triazolam.

tos selectivos sobre componentes de la memoria. Dao cerebral: Ha sido revisado recientemente. Se han observado dificultades cognoscitivas en usuarios crnicos. Se comprob con tomografa axial computada (TAC) en pacientes que tomaron Bz por ms de 20 aos una relacin ventrculo/cerebro mayor que los testigos pero menor que los alcohlicos. Existen evidencias y sospechas de daos estructurales del cerebro, pero se requieren ms estudios. Test de memoria (Aprender de memoria 16 palabras y recordarlas 3 y 24 horas despus)
A las 3 hs Placebo 96% Lorazepam 79% 1,5mg Lorazepam 62% 44% 3 mg (R.I.Shader y col.; Clin. Pharm. Ther. 39:526,1986) a las 24hs 92% 52%

-Comportamiento antisocial: El uso indiscriminado de Bz puede inducir cleptomana, (en tiendas, supermercados) ataques de ira, ofensas sexuales o exhibicionismo, a veces maltrato o castigos a nios o ancianos, por deshinibicin de comportamientos reprimidos en personalidades psicopticas)

Confusin: Es un efecto comn, particularmente en a ncianos que poseen dificultad para metabolizar y eliminar las Bz. Los efectos adversos sobre el SNC son dosis y edad dependientes. Hipnosis: El uso de Bz como hipnticas, principalmente las de corta duracin de accin (como el triazolam) ha provocado grandes discusiones cientficas. El debate es sobre riesgo/beneficio de estos compuestos de vida media corta, debido a que inducen trastornos de conducta, rpido sndrome de abstinencia con hiperexcitabilidad a la maana siguiente comparada con la resaca (hang over) matinal. d)Efectos endcrinos: Pueden influenciar la funcin endcrina por acciones desarrolladas en el hipotlamo, sobre factores de liberacin y sobre la secrecin de hormonas en hipfisis anterior. Pueden ocurrir con administracin prolongada de diazepam, temazepam u oxazepam. Fue observado aumento de la secrecin de prolactina, que puede producir congestin mamaria, aumento de la secrecin de somato-

En algunos pacientes las Bz producen euforia y rpida farmacodependencia. c-Trastornos de la memoria: Los efectos amnsicos de las benzodiazepinas se utilizan en procedimientos de ciruga menor. (midazolam y otras Bz de accin ultracorta). Sin embargo puede ocurrir amnesia no deseada importante con cualquier Bz, el triazolam o lorazepam son los agentes que mayores trastornos amnsicos son capaces de producir, especialmente para cosas aprendidas 2-4 horas antes. Las Bz dificultan la consolidacin de la memoria reciente (amnesia antergrada) Se hicieron cuidadosas disecciones de componentes de la atencin y la memoria y se vio que el triazolam y el diazepam tienen efec-

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trofina y cortisol e interferencia con la produccin normal de gonadotrofinas. Se observ tensin premenstrual, irregularidades menstruales. En otros casos se hall ginecomastia con aumento de la secrecin de estradiol en hombre que utilizaban crnicamente diazepam. Las Bz pueden producir inhibicin del orgasmo femenino, como numerosos depresores del SNC. Efectos Adversos en el embarazo: Las benzodiacepinas pueden producir tero inhibicin, prolongacin del parto, dificultades en el ajuste funcional neonatal, depresin respiratoria y sndrome de abstinencia del RN. Las Bz, como otros depresores del SNC pueden producir teratogenicidad del comportamiento, es decir que no se observa una malformacin estructural, sino cambios de comportamiento, dificultades en el aprendizaje y memoria, anestesia afectiva, etc.. II-Farmacodependencia a las Benzodiazepinas Dependencia y sndrome de abstinencia:
USO INDEBIDO DE ANSIOLTICOS I - Reacciones adversas por sobreutilizacin a-Excesiva sedacin y depresin del SNC -Debilidad muscular -Disartria y diplopa -Ataxia, vrtigo, prdida del equilibrio -Confusin mental -Sedacin residual matinal b- Efectos cognoscitivos -Alteraciones del aprendizaje -Alteraciones de la memoria c- Reacciones psicoafectivas y emocionales -Apata, confusin mental, indiferencia afectiva, "anestesia emocional" -Agravacin de depresiones psquicas (reactivas o endgenas). d - Reacciones psicoafectivas paradojales -Sndrome de ansiedad de grave -Comportamiento antisocial -Ataques de ira, irritabilidad -Pesadillas y alucinaciones e - Efectos endocrinos -Ginecomastia, aumento estradiol en el hombre -Tensin premenstrual, irregularidades menstruales,

galactorrea. Inhibicin del orgasmo femenino. - Aumento cortisol, prolactina y somatotrofina f - Efectos neurotxicos -Mayor relacin ventrculo cerebral. Daos estructurales. g- Efectos adversos en el embarazo: -Utero inhibicin, prolongacin del parto - Dificultades en el ajuste funcional neonatal - Depresin respiratoria y sndrome de abstinencia del RN - Teratogenicidad del comportamiento.

Los sntomas de abstinencia a las benzodiacepinas pueden ocurrir en 1/3 de usadores crnicos. Los sntomas comienzan a los 2 -3 das de suspendida la Bz de accin corta o intermedia, o 7 -10 das de suspendida las Bz de accin prolongada. Los sntomas persisten 1 a 6 semanas pero pueden durar meses, llevando al paciente a un estado vulnerable de recurrencia de sntomas, que lo inducen a volver a administrarse Bz (conducta de reforzamiento) . Al administrarse el agente desaparecen los sntomas, el paciente hace una conducta de reforzamiento y no puede dejar de utilizar el agente. Los sntomas de abstinencia son variables . Insomnio "rebote" puede observarse 1 o 2 noches despus de suspendida la Bz de accin corta. La ansiedad es un sntoma comn con manifestaciones fsicas y psquicas, con aprehensin, insomnio, palpitaciones, sudoracin, temblores, trastornos gastrointestinales, posibilidad de agorafobia y ataque de pnico. Tambin se hall depresin despus de la retirada de Bz. Incrementada o distorcionada percepcin sensorial como alteracin del gusto (sabor metlico), fotofobia, hipersensibilidad a los ruidos y al dolor. Espasmo y dolor muscular y tensin muscular son comunes. Distorsin perceptual incluyendo crepitacin o sensacin de quemaduras en la piel. Malestar general con prdida del apetito, puede ocurrir Psicosis paranoide y delirio o confusin, o al igual que en la retirada del alcohol pueden aparecer ataques convulsivos.
II - Farmacodependencia a las Benzodiacepinas -Se desarrolla en 1/3 de los pacientes -Los sntomas de abstinencia aparecen 2-10 das despus de la supresin (Bz de corta, media o larga duracin)

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-Todas pueden producir dependencia. Lorazepam, flurazepam, triazolam y alprazolam, pueden producir dependencia en una semana. SINDROME DE ABSTINENCIA: -Sntomas psicolgicos -Sntomas neurolgicos -Stomas G-I -Sntomas cardiovasculares -Otros: respiratorios, urinarios, prdida de la lbido, sndrome "gripal" prolongado. SNDROME DE REFORZAMIENTO

en 6 a 8 semanas, En tratamientos mayores de 3 meses retirar gradualmente ZOPICLONA Y ZOLPIDEM: A TRAVS DE FVG SE REPORT CONFUSIN, DEPRESIN, DEPENDENCIA, SNTOMAS PSIQUITRICOS, DFICIT DE MEMORIA ANSIEDAD AGUDA O SITUACIONAL: PROPRANOLOL O BZ DE T LARGA, POR LA NOCHE ANSIEDAD GENERALIZADA: SON DE ELECCIN, 60-80% DE PACIENTES (BZ de accin larga 4-6 semanas, disminucin gradual de la dosis hasta 8 semanas) TIPOS DE INSOMNIO Transitorio: no tratar o sino una sola dosis de diazepam De corta duracin: (menor de 3 semanas: stress emocional, prdida afectiva, laboral) : Bz de accin intermedia (no ms de 2 semanas) Crnico: Tratar la causa subyacente(farmacolgica, mdica o psiquitrica), Bz de corta duracin, a menos que el insomnio se acompae de ansiedad. Si el tratamiento es mayor de un mes debe ser intermitente y la retirada debe ser gradual. Eleccin de Bz: accin corta: Insomnio-ansiedad rebote, abstinencia, amnesia antergrada Accin intermedia: acumulacin efectos residuales Efectos Indeseables.: fenmenos residuales: Reflejos disminuidos, ataxia, disartria, fracturas de fmur, tolerancia, dependencia y abstinencia Reacciones paradojales: marcadas en anciano, nios, contraria a efectos esperados, a umento ansiedad, hostilidad, alteracin conducta social Sndrome Abstinencia: 1) leve: anorexia, ansiedad leve 2)Moderado: ansiedad, nerviosismo, irritabilidad, pnico, temblor, sudoracin, p alpitaciones, disestesias, sindrome gripal-like, alteraciones de la memoria.

SINTOMAS DE ABSTINENCIA A LAS BENZODIAZEPINAS Despus de dosis moderadas Ansiedad, agitacin Aumento de la sensibilidad a la luz y a los ruidos Parestesias, Calambres musculares Crisis mioclnicas Disturbios del sueo V rtigos Despus de altas dosis Convulsiones Delirios

FACTORES QUE PREDICEN DEPENDENCIA A BENZODIACEPINAS FACTORES PUNTAJE Bz t larga: 1, inter 2, cor- 3 : ta: 3 Dosis elevada (0-1-2) 2 Tratamiento mayor de 3 2 meses (2) tratamiento mayor de 2 semanas (1) menor de 2 semanas (0) Caractersticas de la perso- 2 nalidad (0-2) t eliminacin corta (0 de 2 2) Evidencias de tolerancia o 2 escalada (0 - 2) Total mximo puntaje 13 PUNTA- RESULTADOS JE 1 NO DEPENDENCIA 2-4 CIERTA DEPENDENCIA (RETIRADA GRADUAL) 5-8 RETIRADA EN 12 MESES 8-13 ASEGURA QUE HABR SNDROME DE ABSTINENCIA En tratamientos mayores de 3 semanas para retirar se comienza reduciendo la dosis; retirar

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REPORTES DE EFECTOS ADVERSOS DE BENZODIACEPINAS COMUNICADOS EN EL NORDESTE ARGENTINO CON LAS FICHAS AMARILLAS DE FARMACOVIGILANCIA

Dra Mabel Valsecia Prof. Adjunta Farmacologa - Dr Luis Malgor Prof. Titular Farmacologa Facultad de Medicina. Universidad Nacional del Nordeste
En las tablas siguientes se describen algunos reportes de diferentes sntomas producidos por be n zodiacepinas que fueron comunicados en el nordeste argentino a travs de las fichas am arillas de farm acovigilancia .

BENZODIACEPINA ALPRAZOLAM ALPRAZOLAM

SNTOMAS NEUROLGICOS Y/O PSIQUITRICOS Neurosis Neurosis de angustia (3 semanas) Ansioltico Irritabilidad, disartria, inestabilidad emocional Trastornos mnsicos de la memoria reciente, falta de concentracin, sexo F 26 aos Paciente que recibe 3 dosis y comienza con taquicardia, intolerancia a los ruidos, acfenos, inestabilidad emocional. (53 aos F) Inestabilidad postural (sexo F 45 aos) Cuadro disociativo, inconciencia, depresin respiratoria severa, hipotensin (80/60) Sexo M 49 aos Angustia, depresin alternando con euforia (26 aos F) Nio de 4 aos ingiere lorazepam, padece alucinaciones visuales, auditivas. Crisis de ausencia, movimientos automticos miembros superiores siempre en igual secuencia (40-60 seg.) Melanosis facial, seborrea fluente (49 aos, M)

ALPRAZOLAM

DIAZEPAM

Ansioltico

HALOPERIDOL LEVOPROMAZINA Esquizofrenia DIAZEPAM LOFLAZEPATO LORAZEPAM Trastornos del suo, bruxismo Intoxicacin accidental

LORAZEPAM

Ansiolsis, hipnosis utilizacin por ms de 10 aos, 10 mg/da

BENZODIACEPINA ALPRAZOLAM

ALPRAZOLAM

ALPRAZOLAM

BROMAZEPAM

BROMAZEPAM + ALPRAZOLAM DIAZEPAM d-PROPOXIFENO

SNDROME DE ABSTINENCIA Historia de uso de BZ de Presenta sndrome de abstinencia, 13 aos , anteriormente excitacin psquica, ansiedad, anadicta a lorazepam gustia, insomnio intolerancia a los ruidos 32 aos, F Al suspender la medic apsicosis paranoide, excitacin, irricin por internacin por tabilidad, cambio de carcter, agreproblemas cardiovascula- sividad. (Sndrome de abstinencia res agudo , cedi con la administracin de diazepam) Sexo M 45 aos Ansiedad circunstancial Al suspender se produce alteracin (automedicacin) +/- 3 de la conducta (timia hipomanaca) meses 26 aos F Hace 2 aos es medicado Al no poder conseguir el medicapor insomnio con brom amento presenta grave insomnio, zepam 6 mg/da llanto, sntomas autonmicos (34 aos F) Hace 3 aos ingiere broPadece alucinosis (micro y macromazepam y hace un ao zoopsias) con inquietud, sudoracin, adems alprazolam insomnio y cenestesias Adicto a klosidol y Valium, consulta por esfacelo en brazo y

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DIAZEPAM LORAZEPAM BROMAZEPAM (en forma simultnea, no se puede precisar la dosis) ha probado marihuana, hongos alucingenos (cucumelo) FLUNITRAZEPAM

luego de revascularizacin miocrdica hace 16 aos (6-10 ampollas/da de cada droga, se autoadministra e.v., Adiccin a Bz con sndrome de abstinencia, ms de 5 aos de uso, se le indica clonazepam, internacin laborterapia 26 aos, adicto desde los 19 aos a flunitrazepam marihuana y cocana

dolor torxico atpico, cede con administracin e.v. de los agentes (66 aos, sexo masculino)

LORAZEPAM

Neurosis de angustia (5 aos de utilizacin)

LORAZEPAM+ CLONAZEPAM

Paciente adicto a benzodiacepinas alcohlico crnico

sindrome abstinencia con agresividad, inquietud motora, angustia depresin, temblores generalizados, crisis autonmicas vagotnicas con brusca cada de la PA 50/30 (30 aos, sexo masculino) presenta alucinaciones auditivas y visuales tanto en la ingesta como en la abstinencia, internado por adiccin a flunitrazepam, cuando no lo toma presenta ansiedad, insomnio, agresividad (26 aos M) 10 mg/da, al no ingerir una dosis presenta sndrome de abstinencia nerviosismo intenso, temblores, ansiedad, angustia, insomnio. 32 aos F 39 aos sexo masculino, cuando no las consigue sndrome de abstinecia, padece flatulencia con clonazepam.

BENZODIACEPINA ALPRAZOLAM + LEVOMEPROMAZINA BROMAZEPAM + CLORPROMAZINA BROMAZEPAM + LEVOMEPROMAZINA ALPRAZOLAM, HALOPERIDOL, CLORPROMAZINA ALPRAZOLAM CARBAMACEPINA

REACCIONES DERMATOLGICAS Ezquizofrenia paranoide Fotosensibilidad. Melanosis facial seborrea (24 aos sexo masculino) S. Manaco depresivo Fotosensibilidad , eritema eccema (43 aos, F) Excitacin psicomotriz, Seborrea, fotosensibilidad (49 a. F) ansiedad aguda Esquizofrenia, excitacin Seborrea intensa, alopecia difusa psicomotriz, ansiedad progresiva, melanosis facial (28 aos, M) Disfuncin cerebral difusa Mltiples manchas eritematosas en cara y cuello, pruriginosas a la quinta dosis de alprazolam (35 aos, F) OTROS SNTOMAS Crisis histrica se administra diazepam 10 mg i.m., a los 15 min. se administran 10 mg ms por va i.v. Sndrome de abstinencia al alcohol, 15 mg/da, diazepam oral

BENZODIACEPINA DIAZEPAM

Depresin respiratoria severa (sexo F, 31 aos) Guardia de un hospital

DIAZEPAM

CLORAZEPATO DIPOTSICO Trastorno de la personali+ SULPIRIDA dad

Mialgia severa en mniembros inferiores, cede con AINEs y disminucin de la dosis de diazepam. (58 aos, M) Ginecomastia, galactorrea, disminucin de la lbido (37 aos, M)

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