Sunteți pe pagina 1din 14

Anemiile dr.

Dorin Drago Cuprins


vB12 = vitamin B12; VEM = volum eritrocitar mediu;

Cuprins.............................................................. 1 Anemiile pot fi clasificate ca avnd o cauz: Prescurtri ........................................................ 1 ! Central: reticulocite sczute ntruct mduva nu Anemii de cauz central ................................ 1 reuete s produc: destule hematii (dar cele produse
Deficitul de fier i alte anemii hipoproliferative......... 1 Anemia sideropenic............................................... 1
Stadiile deficitului de fier ................................................. 1 Cauze ale deficitului de fier............................................. 2 Manifestri clinice ale deficitului of fier ........................... 2 Investigarea metabolismului fierului................................ 2 Diagnostic diferenial ...................................................... 3

Alte anemii hipoproliferative .................................... 3


Anemia din inflamaia / infecia acut i cronic (anemia de boal cronic) .......................................................... 3 Anemia din boala renal ................................................. 4 Anemia din strile hipometabolice .................................. 4

vor fi normocitare normocrome) sau destul Hgb # Hgb puin # hematiile nu au cu ce s se umple # sunt mici i decolorate (microcitare i hipocrome) producia de Hgb este deficitar ntruct lipsete una dintre componentele Hgb: fierul [nu exist destul fier n organism (anemie feripriv) sau exist, dar nu poate fi folosit (anemia de boal cronic, anemia sideroblastic)] sau globin (talasemii); ! Periferic: hematiile se distrug (anemie hemolitic) sau se pierd n periferie (anemie posthemoragic acut) # reticulocite crescute.

Tulburrile hemoglobinei ......................................... 5


Anemia cu celule n secer (drepanocitoza) .................. 5 Talasemiile...................................................................... 5

Anemii de cauz central


Deficitul de fier i alte anemii hipoproliferative
Anemiile cu hematii normocitare i normocrome i reacie reticulocitar neadecvat (prea sczut: index reticulocitar <2.0-2.5) sunt anemiile hipoproliferative, care includ: deficitul de fier timpuriu (nainte s apar hematiile hipocrome microcitare), inflamaia acut i cronic (inclusiv multe boli maligne), boala renal, stri hipometabolice cum ar fi malnutriia proteinic i deficitele endocrine; anemii prin leziuni medulare. Anemiile hipoproliferative sunt cele mai frecvente anemii, iar anemia asociat cu inflamaia acut i cronic este cea mai frecvent dintre acestea. Anemia din strile inflamatorii, ca i deficitul de fier, este legat parial de metabolismul anormal al fierului. n anemiile din boala renal, inflamaie, cancer i strile hipometabolice, rspunsul prin eritropoetin la anemie este deficitar.

Anemiile megaloblastice.......................................... 5
Trsturi clinice............................................................... 6 Modificri hematologice .................................................. 6 Cauze ale deficitului de cobalamin ............................... 6 Anemia pernicioas ........................................................ 7 Cauze ale deficitului de folat........................................... 7 Diagnosticul deficitelor de cobalamin i de folat........... 7

Anemia aplastic, mielodisplazia i sindroamele nrudite de insuficien medular........................... 8


Anemie aplastic (AA) .................................................... 9 Mielodisplazia (MDS) .................................................... 10

Anemii de cauz periferic ............................ 10


Anemiile hemolitice (AH) ....................................... 10
Trsturi generale ale AH............................................. 11 Hemoliz compensat sau AH ..................................... 11

Anemii hemolitice motenite.................................. 11


Anemii hemolitice prin anomalii ale complexului membran-citoschelet ................................................ 11

Anemia sideropenic
Stadiile deficitului de fier
! n primul stadiu (balana fierului negativ), necesarul (sau pierderea) de fier depete capacitatea organismului de a absorbi fierul din diet. n aceste circumstane deficitul de fier trebuie s fie compensat prin mobilizarea fierului din depozitele din SMM. n aceast perioad, scad depozitele de fier reflectate de scderea feritinei serice i a scderea fierului medular. Ct timp depozitele de fier sunt prezente i pot fi mobilizate, sideremia i nivelurile protoporfirinei eritrocitare rmn n limite normale, iar CTLF este normal sau poate fi uor crescut. Morfologia hematiilor i indicii eritrocitari sunt normali. Ct timp sideremia rmne n limite normale, sinteza hemoglobinei nu este afectat n ciuda scderii depozitelor de fier. ! cnd depozitele de fier se epuizeaz, sideremia ncepe s scad # treptat, crete CTLF (i scade saturaia procentual a transferinei), crete protoporfirina eritrocitar, scad sideroblatii medulari. Se consider c depozitele de fier medulare sunt absente cnd feritina seric este <15 g/L. o dat ce saturaia transferinei a sczut la 15-20%, sinteza hemoglobinei este afectat # eritropoez sideropenic. Abia acum apar hematiile microcitare.

Anomalii enzimatice .............................................. 12


Deficitul de glucoz 6-fosfat dehidrogenaz (G6PD) ... 12 Sindrom hemolitic-uremic (SHU) familial ...................... 12

Anemii hemolitice dobndite.................................. 12


Distrugerea mecanic a hematiilor ............................... 12 Substane toxice i medicamente ................................. 12 Infecie .......................................................................... 12 Anemia hemolitic autoimun (AHAI)........................... 13 Hemoglobinuria paroxistic la rece (HPR) ................... 13 Boala aglutininelor la rece (BAR).................................. 13 Hemoglobinuria paroxistic nocturn (HPN) ................ 13

Anemia prin sngerare acut ................................ 14

Prescurtri
AA = anemie aplastic; BAR = boala aglutininelor la rece; CTLF = capacitatea total de legare a fierului; EPO = eritropoetin; FI = factorul intrinsec; Hgb = hemoglobin; HLG = hemoleucogram; HPN = hemoglobinurie paroxistic nocturn; SHU = sindromul hemolitic-uremic; SMM = sistemul macrofagic-monocitar;

ANEMIILE DR. DORIN DRAGO

$ aport suficient de fier prin diet, dar nu se absoarbe ! treptat, hemoglobina i hematocritul ncep s scad # anemie feripriv (sideropenic). Saturaia transferinei malabsorbie produs de diverse boli (sprue, boal ajunge la 10-15%, iar indicii eritrocitari arat microcitoz i Crohn), o intervenie chirurgical (dup hipocromie; cnd anemia este: gastrectomie) moderat (hemoglobin 10-13 g/dL), mduva osoas inflamaie acut sau cronic; rmne hipoproliferativ; ! Exist fier n organism, dar nu poate fi folosit: exces de interleukine n cadrul unei boli sistemice inflamatoare sau mai sever (hemoglobin 7-8 g/dL), hipocromia i neoplazice; microcitoza se accentueaz, pe frotiul de snge apar celule n int i hematii deformate (poikilocite) cu forme Manifestri clinice ale deficitului of fier de trabuc sau de creion, iar mduva eritroid devine tot Istoricul poate sugera sideropenia, care este mai mai ineficient # n anemia feripriv sever prelungit, n mduv apare hiperplazie eritroid n loc de probabil n anumite circumstane: ! fiziologice (nevoie crescut): sarcin, adolescen, hipoproliferare. perioadele de cretere rapid, pierderi menstruale; Normal balana eritropoez anemie ! patologice (pierdere excesiv): istoric de sngerare fierului sideropenic sideropenic intermitent: mai ales digestiv (deficitul de fier la un negativ brbat adult nseamn pierdere de snge 1-3+ 0-1+ 0 0 depozitele gastrointestinal pn la proba contrarie); la femei, i de fier genital; mai rar urinar; i mai rar respiratorie; medulare pierderile digestive cronice trec adesea neobservate; feritina 50-200 <20 <15 <15 celelalte sunt n general observate de pacient/). seric [g/L] Pe lng semnele obinuite de anemie (oboseal, CTLF [g/dL] 300>360 >380 >400 paloare, scderea capacitii de efort, palpitaii), apar 600 semne legate de deficitul de fier, care depind de SI [g/dL] 50-150 NL <50 <30 severitatea i de cronicitatea anemiei: cheiloz (fisuri la Saturaie [%] 30-50 NL <20 <10 colurile gurii) i koilonichia (unghiile devin concave n sus) sideroblati 40-60 NL <10 <10 sunt semne de deficit tisular de fier avansat. La vrstnici medulari [%] predomin adesea manifestrile cardiace: angin, dispnee, NL >100 >200 protoporfirina 30-50 semne de insuficien cardiac, decompensarea unei eritrocitar insuficiene cardiace, insuficien cardiac aparent [g/dL] refractar la tratament (compensarea se poate obine doar morfologia NL NL NL Microcitar, dup corectarea anemiei). hematiilor hipocrom De obicei, diagnosticul de deficit de fier se bazeaz pe

Cauze ale deficitului de fier


Deficitul de fier poate fi produse de situaiile n care crete necesarul de fier, crete pierderea de fier, scad aportul sau absorbia de fier; ! Nu exist destul fier n organism = sideropenie # anemie feripriv: necesar crescut de fier (n primul rnd pentru hematopoez): creterea rapid din copilria timpurie sau din adolescen, sarcin (necesarul de fier pentru producia de hematii a ftului depete capacitatea mamei de a furniza fier), tratament cu eritropoetin; se pierde prea mult: $ pierdere cronic de fier sngerri repetate, cronice (sngerarea depind 10-20 mL de hematii pe zi este mai mare dect cantitatea de fier pe care intestinul o poate absorbi dintr-o diet normal): digestive: eroziuni, ulceraii/ulcer, cancer n esofag, stomac, duoden, colon; angiodisplazii intestinale; fiziologice (menoragii), funcionale genitale: (metropatie hemoragica), organice (leiomiofibroame, neoplasme genitale); respiratorii: hemoptizii masive, repetate (sindrom Goodpasture); urinare: hematurie macroscopic prelungit, repetat (neoplasme) altele: donare de snge, flebotomie ca tratament pentru policitemia vera sau pentru poliglobulia din insuficiena respiratorie cronic; $ pierdere acut de fier: sngerare acut; nu vine destul: $ aport insuficient de fier prin diet: diet deficitar (deficitul de fier este una dintre cele mai prevalente forme de malnutriie);

analizele paraclinice.

Investigarea metabolismului fierului


Sideremia i capacitatea total de legare a fierului Sideremia (nivelul fierului seric) reprezint cantitatea de fier circulant legat de transferin valoare normal: 50-150 g/dL (cu variaii circadiene). CTLF este o msura indirect a transferinei circulante valoare normal: 300-360 g/dL. Saturaia transferinei, care este n mod normal 25-50%, este calculat prin formula: sideremie 100 / CTLF. n strile de sideropenie saturaia este <18%. O saturaia a transferinei >50% arat c o cantitate disproporionat de fier legat de transferin este furnizat esuturilor neeritroide. Dac aceasta persist mult timp, se poate produce suprancrcare tisular cu fier. Feritina seric Fierul liber este toxic pentru celule # exist o serie de mecanisme protectoare prin care fierul este legat n diverse compartimente tisulare. n celule, fierul este depozitat sub de complexe cu proteine precum feritina sau hemosiderina. Apoferitina se leag de fierul feros liber i l depoziteaz n starea feric. Pe msur ce feritina se acumuleaz n celule SMM, se formeaz agregate de protein sub forma de hemosiderin. Fierul din feritin sau din hemosiderin poate fi extras (mai uor din feritin, mai greu din hemosiderin) pentru a fi eliberat de ctre celulele SMM. n starea staionar, feritina seric se coreleaz cu depozitele totale de fier din organism # feritina seric este cea mai convenabil analiz paraclinic pentru estimarea depozitelor de fier. Valoare normal pentru feritin variaz n funcie de vrst i de sex: brbaii aduli au feritina seric n medie de 100 g/L, femeile adulte au n medie 30

ALTE ANEMII HIPOPROLIFERATIVE g/L. Feritina seric scade o dat cu depozitele de fier, o valoare <15 g/L indicnd epuizarea depozitelor. Evaluarea depozitelor de fier din mduva osoas Evaluarea fierului medular se poate face prin aplicarea unor coloraii speciale pentru fier unui eantion de mduv osoas (prelevat fie prin aspiraie, fie prin biopsie): ! permite estimarea depozitelor de fier din SMM; ! ca metod de evaluare a depozitelor de fier fost nlocuit n mare msur de determinarea feritinei serice, care este un indicator mai bun al suprancrcrii cu fier; ! ofer informaii despre furnizarea eficient a fierului ctre eritroblatii aflai n evoluie: n mod normal, 20-40% din eritroblatii n evoluie sunt sideroblati (adic au n citoplasm granule de feritin vizibile) acesta reprezint fier n exces fa de cel necesar pentru sinteza hemoglobinei. n strile n care eliberarea fierului din depozite este blocat, fierul din SMM este detectabil i exist sideroblati puini sau deloc; n sindroamea mielodisplazice, apare disfuncie mitocondrial i acumularea de fier n mitocondrii apare sub forma de colier n jurul nucleului eritroblastului. astfel de celule sunt numite sideroblati inelari. Evaluarea depozitelor de fier Depozitele de Coloraia pentru fier Feritina a mduvei (0-4+) seric [g/L] fier 0 0 <15 1-300 mg Urme sau 1+ 15-30 300-800 mg 2+ 30-60 800-1000 mg 3+ 60-150 1-2 g 4+ >150 Suprancrcare >500-1000 cu fier Nivelul protoporfirinei eritrocitare Protoporfirin este un intermediar pe calea de sintez a hemului. Dac sinteza hemului este deficitar, protoporfirina se acumuleaz n hematii, ceea ce arat c furnizarea de fier ctre precursorii eritroizi este inadecvat pentru a susine sinteza hemoglobinei. n deficitul de fier, se constat valori crescute. Cele mai frecvente cauze ale creterii protoporfirinei eritrocitare sunt deficitul absolut sau relativ de fier i intoxicaia cu plumb. Niveluri serice ale receptorului pentru transferin Deoarece celulele eritroide au pe suprafaa un numr de receptori pentru transferin mai mare dect oricare alt celul din organism i deoarece proteina care are funcie de receptor pentru transferin (PRT) este eliberat de aceste celule n circulaie, nivelurile serice ale PRT reflect masa (numrul total) de celule eritroide din mduv. n deficitul de fier absolut, nivelurile PRT sunt crescute. Pentru determinare se folosete un test imunologic, care devine tot mai disponibil i, mpreun cu feritina seric, a fost propus pentru a diferenia ntre deficitul de fier i anemia de inflamaie cronic.

acesteia de anemia feripriv veritabil este printre cele mai frecvente probleme de diagnostic ntlnite n practic. de obicei anemia din inflamaia cronic este normocitar i normocrom diferenierea de anemia sideropenic se face prin feritinemia normal sau crescut i prin valorile sczute ale saturaiei procentuale ale transferinei i ale CTLF; ! sindroamele mielodisplazice sunt cea mai rar dintre cele trei afeciuni; la unii pacieni cu mielodisplazie, sinteza hemoglobinei este deficitar din cauza disfunciei mitocondriale, ceea ce duce la perturbarea ncorporrii fierului n hem; parametri metabolismului fierului demonstreaz c depozitele sunt normale i c furnizarea de fier ctre mduv este mai mult dect adecvat, n ciuda microcitozei i a hipocromiei. Diagnosticul anemiei microcitare Teste Deficitul Inflamaie Talasemie Anemie de fier sideroblas Frotiu Micro/hipo Normal Micro/hipo Variabil sau cu hematii micro/hipo n int Sideremie <30 <50 Normal Normal sau crescut crescut CTLF >360 <300 Normal Normal Saturaia <10 10-20 30-80 30-80 procentual Feritinemie <15 30-200 50-300 50-300 [g/L] Tiparul Normal Normal Anormal Normal hemoglobinei

Alte anemii hipoproliferative


Celelalte circumstane n care apar anemii hipoproliferative (n afar de anemia sideropenic uoar sau moderat) pot fi mprite n funcie de producia endogen de EPO (i de numrul de reticulocite policromatofile pe frotiul din sngele periferic): ! deficitar fa de gradul anemiei # stimulare insuficient a mduvei # reticulocite policromatofile puine (sau deloc): inflamaie cronic (n plus, mduva eritroid rspunde inadecvat la stimulare, parial din cauza unor defecte n reutilizarea fierului); boal renal; deficite endocrine i nutriionale (stri hipometabolice), ! crescut adecvat severitii anemiei # pe frotiu sunt prezente reticulocite policromatofile: leziuni medulare; deficitul de fier;

Anemia din inflamaia / infecia acut i cronic (anemia de boal cronic)


Anemia de boal cronic (cuprinde inflamaie, infecie, leziunii tisulare i afeciuni (cum ar fi cancer) asociate cu eliberarea de citokine proinflamatoare) este una dintre cele mai frecvente forme de anemie ntlnite n practic i probabil cea mai important n diagnosticul diferenial al deficitului de fier, ntruct multe dintre trsturile anemiei sunt produse de furnizarea inadecvat de fier ctre mduv, n ciuda prezenei unor depozite de fier normale sau crescute # fier seric sczut, protoporfirin eritrocitar crescut, mduv hipoproliferativ, saturaia transferinei de 15-20%, feritina seric normal sau crescut. Adesea, feritina seric este trstura care diferenieaz cel mai bine ntre anemia feripriv veritabil i eritropoeza sideropenic

Diagnostic diferenial
n afar de deficitul de fier, doar alte trei afeciuni trebuie avute n vedere n diagnostic diferenial al anemiei microcitare hipocrome: ! defect motenit n sinteza lanurilor de globin: talasemiile sunt difereniate de deficitul de fier cel mai uor prin sideremie i prin saturaie transferinei, normale sau crescute n talasemii; ! anemia din inflamaia cronic provocat de furnizarea inadecvat de fier ctre mduva eritroid diferenierea

ANEMIILE DR. DORIN DRAGO obicei hematiile sunt normocitare i normocrome, iar reticulocitele sunt sczute. Anemia se datoreaz n primul rnd scderii produciei de EPO i reducerii supravieuirii hematiilor. n anumite forme de insuficien renal acut, corelaia dintre anemie i funcia renal este mai slab: ! deficit de EPO mai uor dect nivelul insuficienei renale n sindromul hemolitic-uremic (eritropoeza crete ca rspuns la hemoliz, dei insuficiena renal este suficient de sever pentru a necesita dializ); boala renal polichistic; ! deficit de EPO mai sever dect nivelul insuficienei renale n diabet, mielom. Evaluarea metabolismului fierului furnizeaz informaii pentru a diferenia anemia de boal renal de alte forme de anemie hipoproliferativ i pentru a ghida tratamentul. Pacienii cu anemie de boal renal au de obicei sideremie, CTLF i feritin normale. cei care fac hemodializ cronic pot dezvolta deficit de fier din cauza sngerrii inerente procedurii de dializ # aceti pacieni trebuie s primeasc supliment de fier pentru a asigura un rspuns adecvat la tratamentul cu EPO.

din strile inflamatoare. de obicei, n inflamaie feritinemia crete de trei ori peste nivelurile bazale. toate aceste modificri sunt produse de efectele citokinelor inflamatoare i ale hepcidinei, hormon reglator esenial al metabolismului fierului, prin aciuni la mai multe niveluri ale eritropoezei. Suprimarea eritropoezei prin citokine inflamatoare. Prin eliberarea factorului de necroz tumoral (FNT) i a interferonului (IFN-), neoplasmele i infeciile bacteriene suprim producia de eritropoetin i proliferarea precursorilor eritroizi. La pacienii cu vasculit i artrit reumatoid, printre mediatori se afl interleukina 1 (IL-1) i IFN-. Rezultatul n ansamblu este o anemie hipoproliferativ cronic cu modificrile clasice n metabolismul fierului. La producerea anemiei contribuie i o scurtare uoar pn la moderat a supravieuirii hematiilor. n cazul inflamaiei cronice, boala primar determin severitatea i caracteristicile anemiei de exemplu: muli pacieni cu cancer au i anemie care este de obicei normocitar i normocrom; dimpotriv, pacienii cu artrit reumatoid activ de lung durat sau cu infecii cronice (cum ar fi tuberculoza) au o anemie microcitar hipocrom. n ambele cazuri, mduva osoas este hipoproliferativ, dar disponibilitatea fierului pentru sinteza hemoglobinei este diferit, fapt reflectat de indicii eritrocitari diferii. Uneori, afeciunile asociate cu inflamaia cronic sunt asociate i cu sngerare cronic. n aceste circumstane, un aspirat de mduva osoas colorat pentru fier poate fi necesar pentru a exclude deficitul absolut de fier. Administrarea de fier n acest caz va corecta componenta care ine de deficitul de fier a anemiei i nu va influena componenta inflamatoare. Anemia asociat cu infecia sau cu inflamaia acut este de obicei uoar, dar se agraveaz n timp. Infecia acut poate produce o scdere a hemoglobinei cu 2-3 g/dL n 1-2 zile, n mare msur prin hemoliza hematiilor senescente. Febra i citokinele eliberate exercit o presiune selectiv asupra hematiilor cu o capacitate mai redus de a-i menine membrana. La cei mai muli indivizi anemia uoar este tolerat satisfctor, iar eventualele simptomele sunt cele ale bolii subiacente. Uneori, la pacienii cu boal cardiac preexistent, anemia moderat (hemoglobin 1011 g/dL) poate produce angin, scderea toleranei la efort i dispnee. Diagnosticul anemiilor hipoproliferative Teste SideroInflaBoal hipopenie maie renal metabolism Anemie Uoar Uoar Uoar Uoar pn la pn la sever sever Normo- Normo- Normo Morfologie Normo-citar citar [VEM (fL)] microcitar citar (90) (80-90) (90) (60-90) Sideremie <30 <50 N N CTLF >360 <300 N N Saturaie <10% 10-20% N N Feritinemie <15 30-200 115-150 N [g/L] Depozitele 0 2-4+ 1-4+ N de fier

Anemia din strile hipometabolice


Pacienii cu diet deficitar (mai ales n proteine) i cei cu diverse afeciuni endocrine care ncetinesc metabolismul, pot dezvolta o anemie hipoproliferativ uoar sau moderat. Eliberarea EPO din rinichi este sensibil la nevoia de O2, nu doar la nivelul O2. # producia de EPO este declanat la niveluri mai joase ale O2 din snge n strile patologice (cum ar fi hipotiroidia i inaniia) n care activitatea metabolic, i deci necesarul de O2, sunt sczute. Strile de deficit endocrin ! Diferena dintre nivelurile hemoglobinei ntre brbai i femei este legat de efectele androgenilor i ale estrogenilor asupra eritropoezei. Testosteronul i corticosterozii anabolizani cresc eritropoeza; castrarea i administrarea de estrogeni la brbai scad eritropoeza. ! i pacieni cu hipotiroidie sau cu deficite ale hormonilor hipofizari pot dezvolta o anemie uoar. Patogeneza poate fi complicat de alte deficite nutriionale ntruct absorbia fierului i a acidului folic poate fi afectat de aceste tulburri. De obicei, corectarea deficitelor hormonale corecteaz i anemia. ! Anemia poate fi mai sever n boala Addison, n funcie de nivelul disfunciei hormonilor ??tiroidieni i androgeni; anemia poate fi ns mascat de scderea volemiei # dup refacerea volemiei prin administreaz cortizol, hemoglobina poate s scad rapid. ! n hiperparatiroidism poate s apar o anemie uoar din cauza scderii produciei de EPO (ca urmare a efectelor renale ale hipercalcemiei) sau a proliferrii deficitare a precursorilor eritroizi. Malnutriie proteinic Scderea aportului de proteine prin diet poate duce la o anemie hipoproliferativ uoar sau moderat (relativ frecvent la vrstnici) sau chiar mai sever cnd malnutriia este mai pronunat. Deficiena altor substane nutritive (fier, folat) poate complica tabloul clinic, dar poate trece neobservat iniial. Anemia din bolile hepatice O anemie hipoproliferativ uoar poate s apar la pacienii cu bolile hepatice cronice de aproape orice cauz. Frotiul din sngele periferic poate evidenia acantocite (celule cu pinteni) i stomatocite care apar prin acumularea de colesterol excesiv n membran din cauza deficitului de

Anemia din boala renal


Insuficiena renal cronic este asociat de obicei cu o anemie hipoproliferativ moderat sau sever; severitatea anemiei se coreleaz cu severitatea insuficienei renale. De

TULBURRILE HEMOGLOBINEI lecitin-colesterol-aciltransferaz. Supravieuirea hematiilor este scurtat, iar producia de EPO este inadecvat pentru a compensa. n hepatopatia alcoolic, deficitele nutriionale sunt frecvente i complic tratamentul. Deficitul de folat din cauza aportului inadecvat, ca i deficitul de fier din cauza sngerrii i a aportului inadecvat, pot modifica indicii eritrocitari.

Tulburrile hemoglobinei
Anemia cu celule n secer (drepanocitoza)
Sindroame drepanocitare sunt determinate de o mutaie n gena pentru -globin. Hgb este solubil n stare oxigenat (n artere), dar polimerizeaz reversibil cnd este dezoxigenat, formnd o reea gelatinoas de polimeri fibroi, care imprim hematiilor forma de secer i le modific membrana, permind scurgerea potasiului (i a apei) din hematie i influxul de calciu # hematia devine mai rigid i se deshidrateaz, ceea ce o face mai vscoas # hematiile n secer nu mai pliabilitatea necesar pentru a traversa capilarele mici, iar membrana lor devine anormal de aderent la endoteliul venulelor mici (mai ales n cazul reticulocitelor) # episoade imprevizibile de ocluzie microvascular i distrugerea prematur a hematiilor anormale n splin (anemie hemolitic, cu icter i calculi biliari de bilirubin). Celulele rigide i aderente colmateaz micile capilare i venule # ischemie tisular cu episoade dureroase acute i leziuni progresive n organe. Diverse alte substituii de aminoacizi pot produce i alte hemoglobine anormale.

hemolitic determin hepatosplenomegalie, ulcere de gamb, calculi biliari, i insuficien cardiac congestiv cu debit crescut. Alocarea masiv a resurselor calorice pentru susinerea eritropoezei duce la inaniie, susceptibilitate la infecii, disfuncie endocrin i n cazurile cele mai severe, moarte n prima decad de via. Transfuziile cronice cu hematii amelioreaz furnizarea de oxigen, suprim eritropoeza excesiv i ineficient i prelungesc viaa, dar efectele adverse inevitabile, mai ales suprancrcrea cu fier, sunt de obicei fatale n jurul vrstei de 30. -talasemiile Cele patru talasemii clasice, care apar cu frecvena cea mai mare la asiatici, sunt (n funcie de numrul de loci pentru -globin eliminai): ! un locus eliminat # trstura -talasemic-2: stare asimptomatic, de purttor silenios. ! doi loci eliminai # trstura -talasemic-1: seamn cu -talasemia minor. ! trei loci eliminai # boala cu HbH: producia de HbA este de doar 25-30% din normal. Fetus-ul acumuleaz o anumit cantitate de lanuri nemperecheate. La aduli, lanurile nemperecheate se acumuleaz i sunt suficient de solubile pentru a forma tetrameri 4 numii HbH. HbH formeaz puine incluziuni n eritroblati i precipit n hematiile circulante. Pacienii cu boal HbH au talasemie intermedia caracterizat de anemie hemolitic de severitate moderat i o form mai uoar de eritropoez ineficient. Pacientul supravieuiete adesea pn la mijlocul vrstei adulte fr transfuzii. ! toi cei patru loci eliminai # hidrops fetal: lipsa total a sintezei de -globin # dincolo de stadiul embrionar nu este produs nicio hemoglobin fiziologic util. Excesul de globin formeaz tetrameri numii Hgb Bart (4), care are afinitate foarte mare pentru oxigen # nu este furnizat aproape deloc O2 esuturilor fetale # asfixie tisular, edem (hidrops fetal), insuficien cardiac congestiv i moarte in utero Boala cu HbH i hidropsul fetal sunt foarte rare.

Talasemiile
Sindroamele talasemice sunt tulburri motenite ale biosintezei - sau -globinei # se produce insuficient globin # scade producia de tetrameri de hemoglobin # hipocromie i microcitoz. Sinteza lanurilor de globin neafectate decurge n ritm normal # acumularea dezechilibrat a subunitilor i , care domin fenotipul clinic. Severitatea clinic variaz mult. -talasemiile Hipocromia i microcitoza caracterizeaz toate formele de talasemie din cauza scderii cantiti de tetrameri de hemoglobin. La heterozigoi (trstura -talasemic), aceasta este singura anomalie observat. Anemia este minim. n strile homozigote (mai severe), acumularea dezechilibrat de - i -globin determin acumularea lanurilor nemperecheate foarte insolubile acestea formeaz corpi de incluziune toxici care distrug eritroblati n evoluie din mduv. Puini dintre proeritroblati care ncep maturizarea eritroid supravieuiesc. Cele cteva hematii care rezult poart o ncrctur de corpi de incluziune care sunt detectai n splin, scurtnd durata de via a hematiilor i producnd anemie hemolitic sever. Anemia sever care rezult stimuleaz eliberarea de eritropoetin i hiperplazia eritroid compensatoare, dar rspunsul mduvei este sabotat de eritropoeza ineficient # anemia persist # hiperplazia eritroid poate deveni exuberant, producnd mase de esut eritropoetic extramedular n ficat i n splin. Expansiunea masiv a mduvei osoase perturb creterea i dezvoltarea. Copii dezvolt facies-ul caracteristic de veveri din cauza hiperplaziei medulare maxilare i a proeminenei boselor frontale. Subierea i fractura patologic a oaselor lungi i a vertebrelor se poate produce prin invadarea corticalei de ctre elemente eritroide i prin ntrzierea sever n cretere. anemia

Anemiile megaloblastice
Afeciuni caracterizate de aspecte morfologice distinctive ale celulelor liniei roii medulare, produse de un defect n sinteza ADN care afecteaz celulele cu ritm de diviziune crescut din mduva osoas. De obicei, cauza este deficitul fie de cobalamin (vitamin B12), fie de folat, dar anemia megaloblastic poate fi provocat i de anomalii genetice sau dobndite care afecteaz metabolismului acestor vitamine sau de defecte ale sintezei ADN nelegate de cobalamin sau de folat # cauze: ! Deficitul de cobalamin sau anomalii ale metabolismului cobalaminei; ! Deficitul de folat sau anomalii ale metabolismului folatului, inclusiv dobndite (medicamente antifolat, de exemplu metotrexat); ! Independent de deficitul de cobalamin sau de folat i refractare la tratamentul cu cobalamin i cu folat: unele cazuri de leucemie mieloid acuta, mielodisplazie; tratament cu medicamente care interfereaz cu sinteza de ADN [de exemplu, citozin-arabinozid, hidroxiuree, 6mercaptopurin, azidotimidin (AZT)]; aciduria orotic (rspunde la uridin); responsiv la tiamin;

ANEMIILE DR. DORIN DRAGO

Trsturi clinice
Muli pacieni asimptomatici sunt detectai pornind de la un VEM crescut pe o HLG de rutin. n cazurile mai severe, trsturile clinice principale sunt cele produse de anemie. Afectarea mucoaselor digestive # anorexie, de obicei marcat, poate s duc la pierdere n greutate, diaree sau constipaie; glosit, cheiloz angular. Distrugerea medular a hematiilor # crete bilirubina neconjugat. Hiperpigmentare cutanat (prin melanin) reversibil poate s apar n deficitul att de folat, ct i de cobalamin. Trombocitopenia induce tendina la echimoze, care poate fi agravat de deficitul de vitamin C sau de consumul de alcool la pacienii malnutrii. Anemia i leucopenia pot predispune la infecii, mai ales respiratorii i urinare. O febr uoar poate s apar la pacienii cu anemie mai sever. Efecte tisulare generale ale deficitului de cobalamin i de folat ! Suprafee epiteliale: dup mduv, cele mai afectate esuturi sunt suprafee epiteliale ale tracturilor digestiv (gur, stomac i intestin subire), respirator, urinar i genital feminin: celulele epiteliale prezint macrocitoz; numr crescut de celule multinucleate i de celule muribunde; pot s apar anomalii ale frotiului cervical; ! Complicaii ale sarcinii: i gonadele sunt afectate # infertilitatea este frecvent att la brbai, ct i la femei n cazul ambelor deficite; deficitul matern de folat a fost incriminat drept cauz de prematuritate, i deficitul att de folat, ct i de cobalamin a fost incriminate n avorturile recurente i n defectele de tub neural; ! Anomalii congenitale: defectele de tub neural; anomalii craniofaciale; ! Boli cardiovasculare; ! Manifestri neuropsihice: deficitul de cobalamin poate determina o neuropatie periferic bilateral sau degenerarea (demielinizarea) tracturilor posterior i piramidal ale mduvei spinrii i, mai rar, atrofie optic sau simptome cerebrale. pacientul, mai frecvent de sex masculin, se prezint cu parestezii, slbiciune muscular, sau dificultate la mers i uneori demen, tulburri psihotice sau tulburri vizuale. Deficitul nutriional pe termen lung de cobalamin n copilria timpurie duce la dezvoltare cerebral deficitar i perturb dezvoltarea intelectual. s-ar putea ca deficitul de folat s determine leziuni nervoase organice; o problem clinic important este pacientul neanemic cu anomalii neurologice sau psihiatrice i un nivel seric al cobalaminei sczut sau la limit. la astfel de pacieni, este necesar s se stabileasc dac exist sau nu deficit semnificativ de cobalamin, de exemplu, prin: examinarea atent a frotiului de snge, investigarea absorbiei cobalaminei, teste pentru anticorpii fa de FI sau fa celulele parietale, msurarea acidului metilmalonic seric (AMM). de obicei este necesar i un tratament de prob cu cobalamin pentru cel puin 3 luni pentru a stabili dac simptomele se amelioreaz. tulburrile psihiatrice sunt frecvente att n deficitul de folat, ct i de cobalamin.

s apar leucopenie din cauza reducerii numrului de granulocite i de limfocite, dar acesta este de obicei >1.5 9 10 /L. Numrul de trombocite poate fi moderat sczut, 9 rareori sub 40 10 /L. Severitatea tuturor acestor modificri se coreleaz de obicei cu gradul anemiei. La pacientul fr anemie, prezena ctorva macrocite i neutrofile hipersegmentate n sngele periferic poate fi singurul indiciu ctre boala subiacent. ! Mduva osoas: La pacientul cu anemie sever, mduva este hipercelular cu o acumulare de celule primitive din cauza morii selective prin apoptoz a formelor mai mature. Nucleul eritroblastului i pstreaz aspectul primitiv n ciuda maturizrii i hemoglobinizrii citoplasmei. Celulele sunt mai mari dect normoblatii i pot fi prezente, n numr crescut, celule cu nuclei lobulai excentrici sau fragmente nucleare. Sunt caracteristice metamielocitele gigante i cu form anormal i megacariocitele hiperpoliploide mrite. ! Hematopoeza ineficient: distrugerea hematiilor nucleate n mduv (eritropoez ineficient) # crete bilirubina neconjugat seric, crete urobilinogenul urinar, scad haptoglobinele, hemosiderinurie, crete lactatdehidrogenaza seric;

Cauze ale deficitului de cobalamin


Deficitul de cobalamin este provocat de obicei de malabsorbie. Mai exist o singur alt cauz: aportul inadecvat prin diet. ! Aportul inadecvat prin diet la aduli: deficitul de cobalamin din diet apare la vegetarieni care nu consum carne, pete, ou, brnz i alte produse animale; de obicei deficitul nu progreseaz pn la anemie megaloblastic ntruct dieta majoritii vegetarienilor nu este total lipsit de cobalamin i circulaia enterohepatic a cobalaminei este intact; rareori deficitul de cobalamin din diet poate s apar la indivizi nevegetarieni care au o diet foarte inadecvat din cauza srciei sau a unor tulburri psihiatrice. ! cauze gastrice ale malabsorbiei cobalaminei: factorul intrinsec deficitar/ absent (precum n anemia pernicioas) sau disfuncional congenital: FI este nedetectabil sau este instabil sau inactiv funcional. gastrectomie deficitul de cobalamin: $ dup gastrectomia total este inevitabil # tratamentul profilactic cu cobalamin trebuie nceput imediat dup operaie; $ dup gastrectomia parial, apare la 10-15% din pacieni; incidena exact i momentul instalrii sunt influenate cel mai mult de dimensiunea rezeciei i de nivelul depozitelor de cobalamin din corp preexistente; altele*: gastrit atrofic simpl (malabsorbia cobalaminei din alimente); sindrom Zollinger-Ellison; intervenii chirurgicale de untare a intestinului; tratamentul cu inhibitori ai pompei de proton; ! malabsorbia cobalaminei din alimente: se datoreaz probabil neeliberrii cobalaminei din legatura cu proteinele din alimentaie, mai frecvent la vrstnici. Se asociaz cu niveluri serice sczute ale cobalaminei, cu sau fr creterea nivelurilor serice ale AMM i ale homocisteinei. De obicei, aceti pacieni au absorbie normal a cobalaminei dac se msoar folosind cobalamin cristalizat (pus), dar au malabsorbie dac se folosete cobalamin legat de alimente. Nu se tie cu ce frecven i din ce cauz progreseaz pn la deficit sever de cobalamin; ! cauze intestinale ale malabsorbiei cobalaminei:

Modificri hematologice
! Sngele periferic: Principalele trsturi: macrocite ovale, de obicei cu anizocitoz i poikilocitoz importante. VEM este de obicei >100 fL. Unele neutrofile sunt hipersegmentate (mai mult de cinci lobi nucleari). Poate

ANEMIILE MEGALOBLASTICE sindromul de ans intestinal stagnant: malabsorbia cobalaminei apare n diverse leziuni intestinale n care se produce colonizarea intestinului subire superior prin bacterii fecale. aceasta se poate produce la pacienii cu: diverticuloz jejunal, enteroanastomoz, strictur intestinal, fistul intestinal (ileocolic), ans oarb anatomic (prin boal Crohn, tuberculoz, intervenie chirurgical). rezecie ileal: rezecia a 1.2 m din ileonul terminal determin malabsorbia cobalaminei. La unii pacieni dup rezecia ileal, mai ales dac valva ileocecal este incompetent, bacteriile colonice pot contribui la instalarea deficitului de cobalamin. malabsorbia selectiv a cobalaminei cu proteinurie (sindromul Imerslund-Grsbeck); sprue tropical: afeciune intestinal de cauz necunoscut, caracterizat prin aplatizarea microvililor i inflamaia mucoasei producnd malabsorbie i care rspunde la antibiotic (dei nu s-a identificat vreun germen responsabil) i supliment de vitamina B12 i acid folic; infestarea cu Diphyllobothrium latum: un vierme lat (o tenie) care triete n intestinul uman i acumuleaz cobalamin din alimente, fcnd-o indisponibil pentru absorbie; altele*: $ enteropatie glutenic*: malabsorbia cobalaminei apare probabil la pacienii la care boala se extinde la ileon; $ pancreatit cronic sever*: din cauza lipsei tripsinei, cobalamina din diet ataat de ligandul gastric non-FI (R) nu este disponibil pentru absorbie; $ ileit radic*: iradierea ntregului corp, ca i iradierea ileonului (de exemplu, ca o complicaie a radioterapiei pentru carcinom de col uterin) poate determina malabsorbia cobalaminei. $ boala gref-contra-gazd*: afecteaz adesea intestinul subire, perturbnd flora intestinal i leznd mucoasa ileal # malabsorbia cobalaminei; $ infecie cu HIV*; ! deficitul de vitamine* (cobalamin, folat,?riboflavin,?acid nicotinic), deficitul de proteine*; ! Medicamente*: colchicin, para-aminosalicilat, neomicin, clorur de potasiu cu eliberare lent, medicamente anticonvulsivante, biguanide (metformin, fenformin), medicamente citotoxice. Anemia megaloblastic de cauz medicamentoas este rar. ! Alcool*; ! Anomalii ale metabolismului cobalaminei deficitul sau anomalia congenital a transcobalaminei 2 acidemia i aciduria metilmalonic congenital; anomalie dobndit a metabolismului cobalaminei: inhalarea de oxid nitros (N2O folosit ca anestezic): oxidul nitros oxideaz ireversibil metilcobalamin pn la un precursor inactiv, care inactiveaz metionin-sintetaz. Afeciunile marcate cu * sunt cele n care malabsorbia cobalaminei poate s apar, dar de obicei nu este suficient de sever i de prelungit pentru a provoca anemie megaloblastic.

i boala Addison. Brbaii au o speran de via uor subnormal din cauza incidenei mai mari a carcinomului gastric. Scade mult secreia gastric de FI, dar i de acid clorhidric i pepsin (nivelul seric al pepsinogenului I este sczut) # crete secreia de gastrin (# gastrinemia este crescut). Biopsia gastric evideniaz de obicei atrofia tuturor straturilor corpului i fundului gastric, cu pierderea elementelor glandulare, absena celulelor parietale i principale i nlocuirea acestora prin celule mucoase, infiltrat celular inflamator mixt i probabil metaplazie intestinal; mucoasa antral este de obicei bine pstrat. Infecia cu Helicobacter pylori este rar n AP. Anticorpii serici: anticorpi fa de FI; anticorpii fa de celulele parietale.

Cauze ale deficitului de folat


! dieta mai ales la: vrst avansat, copilrie timpurie, srcie, alcoolism, invaliditate cronic, tulburri psihiatrice; poate fi asociat cu scorbut sau cu malnutriia proteino-caloric (kwashiorkor); ! malabsorbie: cauze majore: sprue tropical, enteropatie glutenic (la copii i aduli i n asociere cu dermit herpetiform), malabsorbia selectiv a folatului (sindrom congenital rar), megaloblastoza intestinal determinat de deficitul sever de cobalamin sau de folat; cauze minore: rezecii jejunale extensive, boal Crohn, gastrectomie parial, insuficien cardiac congestiv, boal Whipple, scleroz sistemic, amiloidoz, enteropatie diabetic, infecia bacterian sistemic, limfom, anumite medicamente; ! utilizarea sau pierderea excesiv: fiziologic: sarcin i alptare, prematuritate; patologic: $ boli hematologice: anemii hemolitice cronice, drepanocitoz, talasemie major, mielofibroz; $ boli maligne: carcinom, limfom, leucemie, mielom; $ boli inflamatoare: tuberculoz, boal Crohn, psoriazis, dermit exfoliativ, malarie; $ boli metabolice: homocistinurie; $ pierdere urinar excesiv: insuficien cardiac congestiv, boal hepatic activ; $ hemodializ, dializ peritoneal; ! medicamente antifolat: medicamente care inhib dihidrofolat-reductaza (metotrexat, pirimetamin, trimetoprim); medicamente anticonvulsante (fenitoin, primidon, barbiturice), sulfasalazin; nitrofurantoin, tetraciclin, tuberculostatice (mai puin bine demonstrate); ! cauze mixte: boli hepatice, alcoolism, tratament n secii de terapie intensiv; ! anomalii congenitale ale metabolismului folatului.

Diagnosticul deficitelor de cobalamin i de folat


Diagnosticul deficitului de cobalamin sau de folat se bazeaz pe recunoaterea anomaliilor relevante n sngele periferic i analizarea nivelurilor sanguine ale acestor vitamine. ! Cobalamina seric: nivelurile serice normale variaz de la 160-1000 ng/L. la pacienii cu anemie megaloblastic din cauza deficitul de cobalamin, nivelul este de obicei <100 ng/L. ! Acidul metilmalonic (AMM) i homocistein seric

Anemia pernicioas
Anemia pernicioas (AP) poate fi definit drept lipsa sever a FI din cauza atrofiei gastrice. Boala are o inciden mai mare la rudele apropiate ale pacienilor cu AP i la persoanele cu alte boli autoimune specifice de organ, de exemplu boli tiroidiene, vitiligo, hipoparatiroidism,

ANEMIILE DR. DORIN DRAGO concentraiile sunt 160-640 g/L de mas eritrocitar. Niveluri subnormale apar la pacienii cu anemie megaloblastic produs de deficitul de folat, dar i la aproape dou treimi din pacienii cu deficit sever de cobalamin. Rezultatele fals-normale pot s apar dac pacientul cu deficit de folat a primit o transfuzie de snge recent sau dac pacientul are un numr crescut de reticulocite.

La pacienii cu deficit de cobalamin suficient pentru a determina anemie sau neuropatie, nivelul seric al AMM este crescut. au fost introduse metode precise de msurare a AMM i a homocisteinei n ser i sunt recomandate pentru diagnosticul precoce al deficitului de cobalamin, atunci cnd nu exist nc anomalii hematologice, iar nivelul seric al cobalaminei este nc normal. Niveluri serice uor crescute ale AMM i/sau ale homocisteinei apar la muli indivizi aparent sntoi # nu este clar: care sub pragurile pentru nivelurile normale ale AMM i ale homocisteinei; dac nivelurile uor crescute ale AMM au consecine clinice. Homocisteina seric este crescut n deficitul timpuriu de cobalamin i de folat, dar poate fi crescut i n multe alte situaii # nivelurile homocisteinei nu sunt folosite pentru diagnosticarea deficitului de cobalamin sau de folat. ! Absorbia cobalaminei: Testul de excreie urinar (Schilling): pacientul nu mnnc peste noapte # se administreaz oral ciancobalamin radioactiv # dup 2 ore se administreaz o injecie IM de ciancobalamin sau de hidroxicobalamin (1 mg) ("doz de splare ": pentru a satura temporar receptorii pentru vitamina B12 din ficat cu suficient vitamin B12 normal pentru a mpiedica vitamin B12 radioactiv s se lege de esuturi, n special n ficat, astfel nct vit B12 absorbit din tractul digestiv s fie eliminat n urin) # se colecteaz un eantion din urina pe 24 ore pentru determinarea radioactivitii (n mod normal, vitamina B12 marcat radioactiv ingerat este absorbit n corp ntruct corpul are deja receptorii hepatici pentru vitamin B12 saturai cu vitamina administrat prin injecie, o mare parte din vitamina B12 ingerat va fi excretat n urin); excreia sczut (<5% din cantitatea ingerat) demonstreaz malabsorbie; doza oral este apoi administrat din nou dup 48 ore cu FI. rezultatul difereniaz ntre cauzele gastrice i intestinale de malabsorbie a cobalaminei. Dac de data aceasta excreia de vitamina B12 este normal, aceasta demonstreaz c lipsa factorului intrinsec este cauza deficitului de B12. dac excreia de vitamina B12 este tot sczut # cauza deficitului este malabsorbia intestinal. malabsorbia B12 poate fi determinat de chiar leziunile epiteliului intestinal produse de nivelul sczut al vitaminei B12. De aceea, n deficitul sever, se recomand administrarea de vitamin B12 (i de asemenea de acid folic oral) cel puin cteva sptmni nainte de efectuarea testului, pentru a fi siguri c malabsorbia vitaminei B12 nu este din cauza leziunilor mucoasei intestinale provocate de chiar deficitul de B12 sau de folat. ! Folatul seric: valorile normale sunt 2-15 g/L. nivelul seric al folatului este sczut la toi pacienii cu deficit de folat, dar reflect i deficitul recent de folat din diet. din aceast cauz, folatul seric poate fi sczut nainte s existe semne hematologice sau biochimice ale deficitului. folatul seric crete n deficitul sever de cobalamin din cauza blocrii conversiei MTHF n THF n celule; nivelurile crescute au fost raportat i n sindromul de ans intestinal stagnant, din cauza absorbiei folatului sintetizat de bacterii. ! Folatul eritrocitar: nivelul folatului eritrocitar este un util pentru evaluarea depozitelor de folat din organism. Fa de nivelul seric al folatului, este mai puin influenat de dieta recent i de urmele de hemoliz. la adulii normali,

Anemia aplastic, mielodisplazia i sindroamele nrudite de insuficien medular


Anemiile hipoproliferative sunt normocrome, normocitare sau macrocitare i sunt caracterizate de un numr sczut de reticulocite. Producia hematiilor este deficitar cnd mduva este lezat sau disfuncional, ca urmare a unei boli infecioase, inflamatoare sau neoplazice. Anemia hipoproliferativ este o trstur important i a bolilor hematologice care sunt descrise ca stri de insuficien medular: anemia aplastic, mielodisplazia (MDS), aplazia eritrocitar pur (AEP) i mieloftizia. n aceste boli, adesea anemia nu este izolat sau nici mcar nu este principala modificare hematologic. Mai frecvent n insuficiena medular exist pancitopenie: anemie, leucopenie i trombocitopenie. citopeniile din bolile cu insuficien medular sunt provocate de hematopoeza deficitar, spre deosebire de citopeniile provocate de distrugerea periferic a hematiilor (anemii hemolitice), trombocitelor (purpur trombocitopenic idiopatic sau secundar splenomegaliei) i a granulocitelor (ca n leucopeniile imune). Sindroamele cu insuficien hematopoietic sunt clasificate pe baza trsturilor morfologice dominante ale mduvei osoase. Dei diferenierea practic a acestor sindroame este de obicei clar, ele pot fi secundare altor boli, iar unele procese patologice sunt att de strns nrudite nct diagnosticul poate fi complex. Pacieni pot prea c au simultan dou sau trei boli nrudite sau un diagnostic poate prea c evolueaz n altul. Multe dintre aceste sindroame au n comun un mecanism mediat imun de distrugere medular i un anumit element de instabilitate genomic determinnd o rat mai nalt de transformare malign. Diagnosticul diferenial al pancitopeniei ! Pancitopenie cu mduva osoas hipocelular: anemia aplastic dobndit; anemie aplastic constituional (anemie Fanconi, discheratoz congenital); unele cazuri de mielodisplazie; rareori leucemie aleucemic (AML); unele cazuri de leucemie limfoid acut; unele cazuri de limfoame afectnd mduva osoas; ! Pancitopenie cu mduva osoas celular: boli primare ale mduvei osoase: mielodisplazie; hemoglobinurie paroxistic nocturn; mielofibroz; unele cazuri de leucemie aleucemic; mieloftizie; limfom afectnd mduva osoas; lecemia cu celule proase; secundar unei boli sistemice: lupus eritematos sistemic; hipersplenism; deficit de B12, folat; stare infecioas sever; alcool; bruceloz; sarcoidoz; tuberculoz; leishmaniaz; ! mduv osoas hipocelular citopenie: febr Q, legioneloz, anorexie nervoas, inaniie, micobacterii;

ANEMIA APLASTIC, MIELODISPLAZIA I SINDROAMELE NRUDITE DE INSUFICIEN MEDULAR

Anemie aplastic (AA)


AA este pancitopenie cu hipocelularitate a mduvei osoase. AA dobndit este diferit de aplazia medular iatrogen i de hipocelularitatea medular dup chimioterapie citotoxic intensiv pentru cancer. AA poate fi i congenital: boli genetice precum anemia Fanconi i discheratoza congenital. AA dobndit este adesea stereotipic n manifestri, cu apariia brusc a unor HLGe sczute la un tnr pn atunci sntos; o hepatit seronegativ sau administrarea unui medicament incriminat n etiologia AA poate preceda debutul. Diagnosticul n aceste situaii nu este complicat. Uneori citopenia este moderat sau incomplet, producnd diverse combinaii de anemie, leucopenie i trombocitopenie. AA este legat att de hemoglobinuria paroxistic nocturn (HPN), ct i de sindroamele mielodisplazice (SMD), iar n unele cazuri o difereniere clar ntre aceste afeciuni poate s nu fie posibil. AA poate fi: ! dobndit, idiopatic sau secundar: iradiere; medicamente i substane chimice; virusuri; boli imune; hemoglobinurie paroxistic nocturn; sarcin; ! motenit: diverse sindroame genetice. Trsturi clinice ! Istoric: anemia aplastic se poate instala aparent abrupt sau mai insidios. Sngerarea este cel mai frecvent simptom timpuriu pacientul afirm c de zile sau sptmni face uor echimoze, sngereaz din gingii i/sau din nas, are flux menstrual excesiv i uneori peteii. Trombocitopenia provoac rareori hemoragii masive, dar mici sngerri n sistemul nervos central pot determina hemoragie catastrofal intracranian sau retinian. Simptomele de anemie sunt de asemenea frecvente: slbiciune, dispnee, senzaie de pulsaie n urechi. infecia este rareori primul simptom (spre deosebire de agranulocitoz, n care faringit, infecia anorectal, stare septic franc apar timpuriu). ! O trstur frapant a anemiei aplastice este restrngerea simptomelor la sistemul hematologic, iar adesea pacienii se simt i arat remarcabil de bine n ciuda unor citopenii marcate. Acuzele sistemice i scderea n greutate ar trebui s indice alte etiologii ale pancitopeniei. Un istoric recent de administrare de medicamente, de expunere la substane chimice sau de boli virale precednd citopenia trebuie adesea obinut prin interogare repetat. Un istoric familial de boli hematologice sau de HLGe anormale poate indica o cauz congenital de insuficien medular. ! Examenul fizic: Peteiile i echimozele sunt tipice. Pot fi prezente hemoragii retiniene. Examinrarea pelvian i rectal pot fi adesea amnate dar, dac sunt efectuate, este necesar mult blndee pentru a evita traumatizarea; vor evidenia adesea sngerare din orificiul cervical i snge n scaun. Paloarea cutanat i mucoas este frecvent cu excepia cazurilor celor mai acute sau a celor deja transfuzate. Infecia la prezentare este rar, dar poate fi prezent dac pacientul a fost simptomatic timp de cteva sptmni. Adenopatia i splenomegalia sunt foarte atipice n anemia aplastic. Pete caf au lait i statur scund sugereaz anemie Fanconi; unghii cu aspect ciudat i leucoplachia sugereaz discheratoz congenital.

Investigaii paraclinice ! Snge: Frotiul evideniaz eritrocite mari i puine trombocite i granulocite. Volumul eritrocitar mediu (VEM) este adesea crescut. Reticulocitele sunt absente sau puine, iar numrul limfocitelor poate fi normal sau redus. Prezena formelor mieloide imature sugereaz leucemie sau MDS. Hematiile nucleate sugereaz fibroz medular sau invadare tumoral. Trombocitea anormale sugereaz fie distrugere periferic, fie MDS. ! Mduva osoas: Este de obicei uor de aspirat, dar diluat pe frotiu, iar eantionul de biopsie este gras i poate fi palid macroscopic. n shimb, o biopsie alb sugereaz fibroz sau mieloftizie. n aplazia sever frotiul din eantionul aspirat evideniaz doar hematii, cteva limfocite reziduale i celule stromale; biopsia (care ar trebuie s aib >1 cm n lungime) este superioar pentru determinarea celularitii; la microscopie, evideniaz n principal grsime, celulele hematopoietice ocupnd <25% din spaiul mduvei; n cazurile cele mai grave biopsia este aproape 100% grsime. Corelaia dintre celularitatea medular i severitatea bolii este imperfect, parial pentru c celularitatea medular scade fiziologic cu naintarea n vrst. n plus, unii pacieni cu boal moderat pe HLG, pot avea biopsii din creasta iliac goale, n timp ce n cazurile severe pot fi observate puncte fierbini de hematopoez. Dac un eantion din creasta iliac este inadecvat, se pot obine celule i prin aspiraie din stern. Celulele hematopoietice reziduale ar trebui s aib morfologie normal, cu excepia unei eritropoeze uor megaloblastice. Megacariocitele sunt ntotdeauna mult reduse i de obicei absente. Zonele adiacent!!to the spicule trebuie cutate pentru mieloblati. Granuloamele (n eantioanele celulare) pot indica o etiologie infecioas a insuficienei medulare. Diagnostic Diagnosticul de anemie aplastic este de obicei simplu, pe baza combinaiei de pancitopenie cu o mduva osoas gras i goal de celule. Anemia aplastic este o boal a tinerilor i trebuie s fie unul dintre principalele diagnostice la adolescentul sau tnrul pancitopenic. Cnd pancitopenia este secundar, diagnosticul primar este de obicei evident fie din istoric, fie din examenul fizic: splenomegalia din ciroza alcoolic, istoricul de cancer metastatic sau de lupus eritematos sistemic, sau tuberculoza miliar pe radiografia toracic. Probleme de diagnostic pot s apar n cazul prezentrilor atipice i n bolile hematologice nrudite. Dei pancitopenia este cea mai frecvent, unii pacieni cu hipocelularitate medular au depresia doar a uneia sau a dou dintre cele trei linii celulare, uneori progresnd ulterior spre o form mai recognoscibil de anemie aplastic. Mduva osoas n anemia aplastic congenital nu poate fi difereniat morfologic de aspiratul medular din boala dobndit. Diagnosticul poate fi sugerat de: istoricul familial, HLGe anormale din copilrie, sau prezena unor anomalii fizice asociate. Anemia aplastic poate fi dificil de deosebit de varietatea hipocelular a MDS: diagnosticul de MDS este favorizat de descoperirea unor anomalii morfologice, n special ale megacariocitelor i ale celulelor precursoare mieloide, i de anomalii citogenetice tipice. Pot s apar i alte forme, mai restrnse, de insuficien medular, n care doar un singur tip celular circulant este afectat, iar n mduva aregenerativ se observ, corespunztor, absena sau numrul sczut de celule precursoare specifice: anemia aregenerativ ca n

10

ANEMIILE DR. DORIN DRAGO mari i nu au granule. n investigaiile funcionale, pot avea anomalii marcate, i pacieni pot avea sngerri dei numrul este aparent adecvat. Neutrofilele sunt hipogranulare; au nuclei hiposegmentai, inelari sau anormal segmentai; contain corpi Dohle; i pot fi deficitare funcional. mieloblatii circulani se coreleaz de obicei cu numrul blatilor medulari, i cuantificarea lor este important pentru clasificare i pentru prognostic. numrul total de leucocite este de obicei normal sau sczut, cu excepia leucemiei mielomonocitare cronice. Ca i n anemia aplastic, MDS poate fi asociat cu o populaie clonal de celule HPN. ! Mduva osoas: este de obicei normal sau hipercelular, dar din 20% din cazuri este suficient de hipocelular pentru a fi confundat cu aplazia. nicio trstur caracteristic izolat a morfologiei medulare nu deosebete MDS, dar urmtoarele sunt frecvent observat: modificri diseritropoetic (mai ales anomalii nucleare) i sideroblati inelari pe linia eritroid; hipogranulaie i hiposegmentare n precursorii granulocitari, cu un numr crescut de mieloblati; i megacariocite n numr redus sau cu nuclei dezorganizai. nuclei megaloblastici asociai cu hemoglobinizare deficitar pe linia eritroid sunt frecveni. Prognosticul se coreleaz puternic cu proporia de blati medulari. analiza citogenetic i hibridizarea fluorescent in situ pot identifica anomalii cromozomiale. Diagnostic diferenial Deficitele de vitamin B12 sau de folat trebuie s fie excluse prin teste de snge adecvate; deficitul de vitamin B6 poate fi evaluat printr-un tratament de prob cu piridoxin dac n mduva osoas se evideniaz sideroblati inelari. Displazia medular poate fi observat n infeciile virale acute, reacii medicamentoase sau toxicitate chimic, dar trebuie s fie trectoare. Mai dificil este diferenierea MDS hipocelular de aplazie sau a anemiei refractare cu exces de blati de leucemia acut timpurie. OMS consider prezena a 20% blati n mduva drept criteriu care separ leucemia mieloid acut de MDS.

aplazia eritrocitar pur (AEP), trombocitopenie cu amegakariocitoz i neutropenie fr celule mieloide n mduv n agranulocitoz. n general, i n contrast cu

anemia aplastic i cu MDS, liniile neafectate apar normale cantitativ i calitativ.

Mielodisplazia (MDS)
Mielodisplaziile sunt un grup eterogen de afeciuni hematologice caracterizate de citopenii asociate cu o mduva osoas de obicei celular, dar dismorfic (sau cu aspect anormal) # producie celular ineficient pe una sau mai multe linii (n unele cazuri evolund spre insuficien medular) i risc de transformare leucemic. Se clasfic n: ! anemie refractar (AR): displazie doar pe linia eritroid; AR cu sideroblati inelari (AR-SI): are sideroblati inelari (n plus fa de AR); AR cu exces de blati-1 (AREB-1): are exces de blati (n plus fa de AR); AR cu exces de blati-2 (AREB-2): are corpi Auer (n plus fa de AREB-1); ! citopenie refractar cu displazie multipl (CRDM): displazie pe mai multe linii celulare; CRDM cu sideroblati inelari (CRDM-SI): are sideroblati inelari (n plus fa de CRDM); ! sindrom mielodisplazic neclasificat: displazie pe linia mieloid sau trombocitar; Transformarea leucemic: ! este foarte rar n AR (1/20), rar n CRDM (1/10), mai frecvent n AREB-1 (1/4), i mai frecvent n AREB-2 (1/3); ! este mai frecvent cnd numrul de blati este mai mare i cnd sunt prezini corpi Auer (care sunt caracteristici pentru blatii leucemici din LAM); ! pare s fie mai rar cnd exist sideroblati inelari; ! se asociaz cu insuficien medular progresiv; Etiologie i fiziopatologie MDS este provocat de expuneri de ambientale cum ar fi radiaii i benzen; ali factori de risc au fost raportai inconstant. MDS este o afeciune clonal a celulei stem hematopoietice, care perturb proliferarea i diferenierea celular. Frecvent apar anomalii citogenetice, al cror tip i numr se coreleaz puternic cu probabilitatea transformrii leucemice i cu supravieuirea. Trsturi clinice Anemia domin evoluia timpurie. majoritatea pacienilor simptomatici acuz instalarea progresiv a oboselii i slbiciunii, dispnee, i paloare, dar cel puin jumtate din pacieni sunt asimptomatici i MDS este descoperit doar incidental la o HLG de rutin. chimioterapie sau expunere la iradiere anterioar este un element de istoric important. Febra i pierderea n greutate ar trebui s indice un proces mieloproliferativ mai degrab dect unul mielodisplazic. examenul fizic este remarcabil prin semnele de anemie; aproximativ 20% din pacieni au splenomegalie. anumite leziuni cutanate neobinuite, printre care sindromul Sweet (dermatoz neutrofilic febril), apar n MDS. sindroamele autoimune nu sunt rare. Investigaii paraclinice ! Snge: Anemia este prezent n majoritatea cazurilor, fie izolat, fie ca parte a unei bi- sau pancitopenii; neutropenia sau trombocitopenia izolat este mai rar. Macrocitoza este frecvent, i frotiul poate fi dimorf cu o populaie distinct de hematii mari. i trombocitele sunt

Anemii de cauz periferic


Sunt anemiile hemolitice i anemia prin sngerare acut n ambele producia de reticulocite este crescut.

Anemiile hemolitice (AH)


Anemii din cauza distrugerii crescute a hematiilor, adic anemiile hemolitice (AH), pot fi motenite sau dobndite. Din punct de vedere clinic, pot fi mai acute sau mai cronice, i pot varia de la uoare pn la severe. Sediul hemolizei poate fi predominant intravascular sau extravascular. n ce privete mecanismele, AH pot fi de cauz intracorpuscular sau extracorpuscular. Clasificarea anemiilor hemolitice ! Defecte intracorpusculare (exist o corelaie puternic ntre cauzele ereditare i defecte intracorpusculare, deoarece aceste defecte se datoreaz unor mutaii motenite; o excepie este HPN, deoarece defectul este provocat de o mutaie somatic dobndit): ereditar: hemoglobinopatii, enzimopatii, defecte ale complexului membran-citoschelet; dobndit:: hemoglobinurie paroxistic nocturn (HPN); ! Factori extracorpusculari (exist o corelaie puternic i ntre cauzele dobndite i factorii extracorpusculari; o excepie este SHU familial, deoarece aici o anomalie motenit permite activarea excesiv a complementului,

ANEMII HEMOLITICE MOTENITE cu episoade de producie a complexului de atac membranar, care lezeaz hematiile normale): ereditar: sindrom hemolitic-uremic (SHU) familial; dobndit: distrugere mecanic (microangiopatic), substane toxice, medicamente, infecii, autoimunitate;

11

Trsturi generale ale AH


Tabloul clinic este mult influenat de ritmul de instalare: abrupt sau progresiv: anemia hemolitic autoimun sau favismul pot fi urgene medicale; sferocitoza ereditar uoar sau boala aglutininelor la rece pot fi diagnosticate dup ani de evoluie, din cauza capacitii organismului de a se adapta la anemie cnd aceasta progreseaz lent; AH se difereniaz de alte anemii prin faptul c pacientul are semne i simptome produse direct de hemoliz. Distrugerea hematiilor [# LDH crescut (10 normal n hemoliza intravascular)] # catabolizarea Hgb # crete bilirubina, predominant cea neconjugat (# urina poate fi hipercrom prin urobilinogen) # principalul semn este icterul, asociat cu paloare dac hemoliza este incomplet compensat i pacientul dezvolt anemie # Hgb poate fi de la normal pn la sever redus.. n multe cazuri de AH, splina este mrit deoarece este un loc preferenial de hemoliz; n unele cazuri poate fi mrit i ficatul. Reacia medular compensatorie se traduce prin creterea reticulocitelor i, n consecin, a VEM i MCH. Haptoglobin este redus sau absent. n toate formele severe de AH congenital, pot s apar modificri scheletice din cauza hiperactivitii mduvei osoase (dei nu sunt niciodat att de severe ca n talasemie): bose craniene. Trsturile paraclinice ale AH sunt legate de: hemoliza n sine (scurtarea duratei de via a hematiilor); rspunsul eritropoetic al mduvei osoase. n ser, hemoliza produce creterea bilirubinei neconjugate, creterea lactat-dehidrogenazei, creterea aspartat-aminotransferazei, i scderea haptoglobinei. Urobilinogenul este crescut n urin i n scaun. Dac hemoliza este n principal intravascular, semnul revelator este hemoglobinuria, adesea asociat cu hemosiderinurie i hemoglobinemie (apariia hemoglobinei n serice; dimpotriv, nivelul bilirubinei poate fi normal sau doar uor crescut. Principalul semn de rspuns eritropoetic din partea mduvei osoase este creterea reticulocitelor, un test esenial n evaluarea iniial a pacientului cu anemie. Creterea numrului de reticulocite este asociat cu creterea volumului eritrocitar mediu (VEM). Pe frotiul de snge acesta este reflectat de prezena macrocitelor; la care se adaug policromazie i uneori hematii nucleate. n majoritatea cazurilor un aspirat de mduva osoas nu este necesar n demersul diagnostic; dac se face, evideniaz hiperplazie eritroid. O dat suspectat o AH, sunt necesare investigaii specifice pentru un diagnostic definitiv al tipului specific de AH. Dac evenimentul hemolitic este trector, nu determin de obicei consecine pe termen lung. Dac ns hemoliz este recidivant sau persistent, creterea produciei de bilirubin favorizeaz formarea de calculi biliari. Dac o proporie important din hemoliz are loc n splin (aa cum este adesea cazul), splenomegalia poate deveni o trstur prominent i poate s apar hipersplenism, care poate produce neutropenie i/sau trombocitopenie. n hemoliza intravascular cronic ns, hemoglobinuria persistent va determina pierderi de fier importante, necesitnd administrare de fier. n cazul hemolizei extravasculare cronice, problema opus, suprancrcarea

cu fier, este mai frecvent, n special dac pacientul necesit transfuzii de snge frecvente. Suprancrcarea cu fier cronic determin hemocromatoz secundar, ceea ce va leza, printre altele, ficatul (n cele din urm ducnd la ciroz) i miocardul (determinnd n cele din urm insuficien cardiac). Creterea activitii mduvei osoase atrage dup sine o nevoie crescut de factori eritropoetici, mai ales de acid folic.

Hemoliz compensat sau AH


Distrugerea hematiilor este un stimul puternic pentru eritropoez, care este mediat de eritropoetina (EPO) produs de rinichi. Acest mecanism este att de eficient nct n multe cazuri eliberarea crescut de hematii din mduva osoas poate echilibra complet distrugerea crescut de hematii. n astfel de cazuri se spune c hemoliz este compensat. Fiziopatologia hemolizei compensate este similar cu cea tocmai descris, cu excepia faptului c nu exist anemie # un pacient cu o afeciune hemolitic, chiar cu una motenit, poate s se prezinte fr anemie. Hemoliza compensat se poate ns decompensa adic, anemia poate s apar brusc n anumite circumstane, de exemplu: sarcin, deficit de folat, insuficien renal care mpiedic producia adecvat de EPO, infecie acut care scade eritropoeza. Dac ntr-o AH cronic survine o afeciune intercurent care deprim eritropoeza, aceasta va avea consecine mult mai marcate dect la o persoan care nu are hemoliz. Cel mai dramatic exemplu este infecia cu parvovirus B19, care poate determina o scdere abrupt a hemoglobinei, situaie numit uneori criz aplastic.

Anemii hemolitice motenite


Hematia are trei componente eseniale: hemoglobina, complexul membran-citoschelet, aparatul metabolic necesar pentru le menine pe primele dou funcionale.

Anemii hemolitice prin anomalii ale complexului membran-citoschelet


Sferocitoza ereditar (SfEr) SfEr este caracterizat de prezena sferocitelor n sngele periferic, susceptibilitate la liz excesiv a hematiilor n medii hipotone (# fragilitatea osmotic a devenit principalul test diagnostic pentru SfEr). Astfel definit, SfEr este eterogen din punct de vedere genetic, adic poate fi produs de diverse mutaii n diverse gene pentru diverse proteine implicate n complexul membrancitoschelet: anchirin (cel mai adesea); banda 3 (canalul pentru anioni); spectrina (rareori). Spectrul de severitate clinic al SfEr este larg. cazurile severe se pot prezenta n copilria timpurie cu anemie sever, n timp ce cazurile uoare se pot prezenta la adulii tineri sau chiar mai trziu n via. La femei, SfEr este uneori diagnosticat pentru prima dat cnd anemia este investigat n timpul sarcinii. Principalele semne clinice sunt icter, splenomegalie, frecvent, calculi biliari (descoperirea unor calculi biliari la o persoan tnr este, adesea, cea care declaneaz investigaiile diagnostice). Variabilitatea manifestrilor clinice la pacienii cu SfEr se datoreaz n mare msur variabilitii leziunilor moleculare subiacente. n cazurile mai uoare, hemoliza este adesea compensat, ceea ce poate determina variabilitate n manifestri chiar la acelai pacient, din cauza faptului c afeciunile intercurente (de exemplu, infecii) pot decompensa anemia. Anemia este de obicei normocitar, iar hematiile au morfologie de sferocite.

12

ANEMIILE DR. DORIN DRAGO motive incomplet nelese, endoteliul glomerular este n mod special susceptibil la aceste modificri. Cnd complementul este activat pe calea alternativ ca urmare a lezrii celulelor endoteliale din rinichi, una dintre consecine este hemoliz intens. Aadar, SHU provocat de toxina Shiga (mult mai frecvent dect SHU familial) poate fi considerat o fenocopie a SHU familial.

Caracteristic este creterea concentraiei hemoglobinei eritrocitare medii (MCHC): acesta este aproape singura afeciune n care se observ o MCHC crescut. Cnd exist un istoric familial, de obicei este uor de suspectat diagnosticul, dar istoricul familial poate s lipseasc din cel puin dou motive: (1) pacientul poate avea o mutaie de novo, adic, o mutaie care s-a produs ntr-o celul germinal a unuia dintre cei doi prini sau timpuriu dup formarea zigotului; i (2) pacientul poate avea o form recesiv de SfEr. n majoritatea cazurilor diagnosticul este confirmat pe baza morfologiei hematiilor i a unui test de fragilitate osmotic. n unele cazuri un diagnostic definitiv poate fi obinut numai prin studii moleculare care evideniaz o mutaie n una dintre genele implicate n etiologia SfEr. O boal asemntoare este eliptocitoza ereditar (dar sunt implicate alte gene i alte proteine).

Anemii hemolitice dobndite


Distrugerea mecanic a hematiilor
Dei hematiile au o remarcabil deformabilitate care le permite s se strecoare prin capilare mai nguste dect ele de mii de ori n timpul vieii lor, exist cel puin dou situaii n care cedeaz la forele de forfecare i/sau la suprasolicitarea mecanic repetat # hemoliz intravascular # hemoglobinurie; ! hemoglobinuria de mar; ! la pacienii cu proteze valvulare cardiace, n special cnd exist regurgitare paraprotetic; ! anemia hemolitic microangiopatic!!

Anomalii enzimatice
Aparatul enzimatic al hematiei, care n linii mari are dou funcii importante: s furnizeze energie sub form de ATP, i mpiedice lezarea oxidativ a hemoglobinei i a altor proteine: ! anomalii ale cii glicolitice: deficitul de piruvat-kinaz; ! anomalii ale metabolismului redox: deficitul de Glucoz 6-fosfat dehidrogenaz (G6PD);

Substane toxice i medicamente


Hemoliza poate fi produs prin: ! Aciune chimic direct asupra hematiilor: mecanism oxidativ: o serie de substane chimice (unele dintre ele folosite ca medicamente) cu potenial oxidativ, pot determina hemoliz chiar i la persoane care nu au deficit de G6PD: oxigen hiperbar (oxigen100%), nitrai, clorai, albastru de metilen, dapson, cisplatin, numeroi compui aromatici (ciclici). mecanisme neoxidative (n mare msur necunoscute): plumb (caracteristice sunt punctaiile bazofile); hidrogen arseniat (AsH3), stibin (SbH3), cupru, ! Mecanism imunologic: un medicament se poate comporta ca o hapten i poate induce producia de anticorpi; n rare cazuri aceasta se petrece, de exemplu, cu penicilina # la o expunere ulterioar, hematiile sunt prinse ca martori inoceni n reacia dintre penicilin i anticorpii antipenicilin # hemoliz nceteaz de ndat ce se oprete administrarea penicilinei; un medicament poate declana, probabil prin mimetism, producia de anticorpi fa de un antigen eritrocitar; cel mai bine cunoscut exemplu este metildopa, care la o mic proporie din pacieni stimuleaz producia de anticorpi Rhesus anti-e # la pacienii care au acest antigen, anti-e este un autoanticorp veritabil, care va determin AH autoimun # de obicei, AH cedeaz treptat dup ntreruperea metildopa; ! epuizarea ATP nucleozide (ribavirina); ! mecanism enzimatic: veninul anumitor erpi (cobre i vipere) (poate provoca hemoliz intravascular sever), mucturi de pianjen;

Deficitul de glucoz 6-fosfat dehidrogenaz (G6PD)


Marea majoritate a persoanelor cu deficit de G6PD (a crei gen se afl pe cromozomul X) rmn asimptomatice clinic pe ntreaga durat a vieii, dar au un risc de a dezvolta AH acut cnd intr n contact cu diveri ageni oxidativi. AH acut poate s apar ca urmare a trei tipuri de factori declanatori: (1) fasole fava, (2) infecii, i (3) medicamente (antimalarice, sulfamide/ sulfone, antibacteriene/ antibiotice, antipiretice/ analgezice etc). n mod tipic, o criz hemolitic ncepe cu stare general alterat, slbiciune, i durere abdominal sau lombar. dup un interval de cteva ore pn la 2-3 zile, pacientul dezvolt icter i adesea urin hipercrom, din cauza hemoglobinuriei. Debutul poate fi extrem de brusc, n special n cazurile de favism la copii. Anemia poate fi de la moderat pn la extrem de sever, de obicei normocitar i normocrom, i se datoreaz parial hemolizei intravasculare # hemoglobinemie, hemoglobinurie, haptoglobin plasmatic sczut (sau absent). Exist i hemoliz extravascular # LDH i bilirubina neconjugat crescute. Frotiul din sngele periferic: anizocitoz, policromazie, sferocite. Cea mai grav complicaie a AH acute la aduli este insuficiena renal acut.

Sindrom hemolitic-uremic (SHU) familial


Hemoliza este provocat de un defect motenit, care ns este exterior hematiilor. SHU este definit ca: anemie hemolitic microangiopatic cu hematii fragmentate pe frotiul din sngele periferic, trombocitopenie (de obicei uoar) i insuficien renal acut. De obicei, SHU este declanat de o infecie, de regul digestiv cu E coli productoare de toxin Shiga # are un prodrom diareic. SHU tinde s recidiveze # cnd recidiveaz, prognosticul este grav. n SHU familial (care nu se asociaz cu infecii) s-au evideniat numeroase mutaii n genele pentru trei proteine reglatoare ale complementului., care determin incapacitatea de a suprima activarea complementului. Din

Infecie
De departe cea mai frecvent cauz infecioas de anemie hemolitic n zonele endemice este malaria. n alte pri ale lumii, cea mai frecvent cauz este probabil Escherichia coli O157:H7 productoare de toxin Shiga, recunoscut la ora actual drept principalul agent etiologic al SHU, mai frecvent la copii dect la aduli. Hemoliz intravascular amenintoare de via din cauza unei toxine cu activitate lecitinazic se produce n sepsis-ul cu Clostridium perfringens, n special n cazul

ANEMII HEMOLITICE DOBNDITE plagilor deschise, dup avort septic sau din cauza unui snge contaminat. Uneori AH apare, n special la copii, n strile septice sau n endocardita produse de diverse microorganisme.

13

n unele cazuri, AHAI poate fi asociat, la prima prezentare sau ulterior, cu trombocitopenie autoimun (sindrom Evans).

Anemia hemolitic autoimun (AHAI)


Cu excepia rilor unde malaria este endemic, AHAI este cea mai frecvent form de anemie hemolitic dobndit. Fiziopatologie AHAI este provocat de un autoanticorp direcionat mpotriva unui antigen eritrocitar, adic a unei molecule de pe suprafaa hematiilor # autoanticorpul se leag de hematii # o dat ce hematia este acoperit de anticorpi, va fi distrus printr-unul sau mai multe mecanisme; n majoritate cazurilor poriunea FC a anticorpilor va fi recunoscut de receptorul FC al macrofagelor, ceea ce va declana eritrofagocitoz # distrugerea hematiilor va avea loc oriunde sunt abundente macrofagele: splin, ficat, mduva osoas. Din cauza anatomiei sale speciale, splina este foarte eficient n captarea hematiilor nvelite de anticorpi # adesea splina este locul unde se distrug preponderent hematiile; Dei n cazurile severe chiar monocitele circulante pot lua parte la acest proces, cea mai mare parte a distrugerii hematiilor mediate de fagocitoz are loc n splin i n ficat # de aceea este numit hemoliz extravascular. n unele cazuri anticorpii sunt de aa natur (de obicei anticorpi IgM) nct complexul antigen-anticorp de pe suprafaa hematiilor este capabil s activeze complementul # se va forma o mare cantitate de complex de atac membranar # hematiile poate pot fi distruse direct, ceea ce se numete hemoliz intravascular. Trsturi clinice Instalarea AHAI este foarte adesea abrupt i poate fi dramatic: nivelul hemoglobinei poate scdea, n interval de cteva zile, pn la 4 g/dL # anemie; metabolizarea Hgb din hematiile distruse produce icter; adesea apare splenomegalie. Triada anemie, icter, splenomegalie ridic o suspeciune puternic de AHAI. Cnd hemoliz este (parial) intravascular, semnul revelator este hemoglobinuria, pe care pacientul o poate relata sau care trebuie cutat prin teste paraclinice; Testul diagnostic pentru AHAI este testul la antiglobulin testul Coombs: detecteaz direct mediatorul patogenic al bolii, adic prezena anticorpilor pe hematii: cnd testul este pozitiv, stabilete diagnosticul; cnd este negativ, diagnosticul este improbabil # termenul de AHAI Coombs-negativ trebuie folosit doar n ultim instan. Sensibilitatea testului Coombs variaz n funcie de tehnologia folosit # n cazurile ndoielnice se recomand repetarea ntr-un laborator specializat.; n unele cazuri autoanticorpul are o identitate definit: poate fi specific pentru un antigen al sistemului Rhesus (adesea anti-e). n multe cazuri este considerat "nespecific" deoarece reacioneaz cu practic toate tipurile de hematii; Ca i n bolile autoimune n general, cauza real a AHAI rmne neclar. AHAI poate s apar izolat, sau ca parte a unei boli autoimune mai generale, n special lupus eritematos sistemic (LES), n care poate fi uneori prima manifestare # cnd se diagnosticheaz o AHAI, sunt obligatorii teste de depistare complete pentru boli autoimune;

Hemoglobinuria paroxistic la rece (HPR)


HPR este o form relativ rar de AHAI (n general autolimitat), care apare mai ales la copii, de obicei declanat de o infecie viral, care induce formarea unui tip specific de anticorpi, care se leag de hematii doar la temperatur sczut (cnd sngele trece prin extremitile expuse la frig), pentru ca apoi, la temperatura corpului (37C), s induc activarea complementului # hemoliz intravascular # hemoglobinurie.

Boala aglutininelor la rece (BAR)


Este o form de AHAI cronic. De obicei afecteaz vrstnicii. Este produs de autoanticorpi (n general de tip IgM) care reacioneaz cu hematiile slab sau deloc la 37C, dar puternic la temperaturi mai joase # hemoliza este cu att mai accentuat cu ct corpul este mai expus la rece. Anticorpii sunt produi de o clon expansionat de limfocite B i uneori concentraia lor n plasm este suficient de mare pentru a aprea drept un vrf la electroforeza proteinelor plasmatice # este vorba de o gamopatie monoclonal. ntruct anticorpi sunt IgM, BAR este legat de macroglobulinemia Waldenstrm (MGW) dei n majoritatea cazurilor celelalte trsturi clinice ale acestei boli nu sunt prezente # BAR trebuie considerat o form de MGW, adic, un limfom de grad sczut cu celule B matur care se manifest ntr-un stadiu mai timpuriu din cauza c proprietii biologice ale IgM pe care le produce determin tabloul clinic al AH cronice;

Hemoglobinuria paroxistic nocturn (HPN)


HPN este o AH cronic dobndit caracterizat de hemoliz intravascular persistent, cu exacerbri recurente. Pe lng hemoliz, exist adesea pancitopenie i risc de tromboz venoas # aceast triad este aproape patognomonic pentru HPN; cnd nu sunt toate aceste trei trsturi manifeste la prezentare, diagnosticul este adesea ntrziat, dar poate fi ntotdeauna pus prin investigaii paraclinice adecvate. Trsturi clinice Pacientul se poate prezenta pentru hematurie macroscopic matinal aceasta este prezentarea clasic; mai adesea ns acest simptom nu este remarcat sau este neglijat. Adesea pacientul se prezint pur i simplu cu anemie, simptomatic sau descoperit incidental. Uneori anemia este asociat de la debut cu neutropenie i/sau trombocitopenie. Unii pacieni se pot prezenta cu crize repetate de durere abdominal sever, crora nu li se poate gsi cauza, pentru ca n cele din urm s se descopere c sunt provocate de tromboza unor vene intraabdominale. Cnd tromboza afecteaz venele hepatice, poate produce hepatomegalie acut i ascit, adic, sindrom Budd-Chiari, care, n absena unei hepatopatii, ar trebui s ridice suspiciunea de HPN. este una dintre cele mai!!imediat amenintoare de via complicaii ale HPN, Istoria natural a HPN se poate extinde pe mai multe decenii. Fr tratament, supravieuirea medie este de ~810 ani; n trecut cea mai frecvent cauz de moarte a fost tromboz venoas urmat de infecie ca urmare a neutropeniei severe i hemoragie ca urmare a trombocitopeniei severe. HPN poate evolua n anemie aplastic (AA), i HPN se poate manifesta la pacienii care au avut anterior AA. Rareori (estimat 1-2% din toate

14

ANEMIILE DR. DORIN DRAGO ! La nceput, trstura dominant este hipovolemia, care pune n pericol n special organele care n mod normal sunt bine irigate, cum sunt creierul i rinichii # se poate produce pierderea strii de contien / sincop i insuficien renal acut. n acest stadiu o HLG obinuit nu evideniaz anemie, ntruct concentraia hemoglobinei nu este afectat. ! Ca un rspuns de urgen, baroreceptori i voloreceptor determin eliberarea vasopresinei i a altor peptide, iar fluidul se va deplasa din compartimentul extravascular n cel intravascular, producnd hemodiluie. Astfel hipovolemia se convertete treptat n anemie. Gradul anemiei va reflecta cantitatea de snge pierdut. Dac dup 3 zile hemoglobina este, de exemplu, 7 g/dL, nseamn c s-a pierdut aproximativ jumtate din ntregul volum de snge. ! Dac sngerarea nu continu, rspunsul mduvei osoase va ameliora treptat anemia dac producia de eritropoetin, precursorii eritroizi i aportul de fier sunt normale. La 2-3 zile dup hemoragie acut, reticulocitele cresc i ating un maxim la 7-10 zile dup oprirea hemoragiei. Reticulocitele pot ajunge pn la 20%. Diagnosticul anemiei acute post-hemoragice (AAPH) este de obicei simplu, dei uneori episoadele de sngerare intern dup un traumatism sau de alte cauze pot s nu fie imediat evidente, chiar atunci cnd pierderea de snge este mare. Ori de cte ori a avut loc o scdere abrupt a hemoglobinei, indiferent care ar fi istoricul oferit de pacient, trebuie suspectat AAPH. Vor trebui obinute date suplimentare de istoric punnd ntrebrile adecvate i poate fi necesar efectuarea unor investigaii adecvate (de exemplu, ecografie sau endoscopie). Sngerarea intern poate determina o cretere a bilirubinei neconjugate i scderea haptoglobinei serice.

cazurile), HPN se poate termina cu o leucemie mieloid acut. pe de alt parte, n HPN se poate produce vindecare complet spontan, dei rareori. Investigaii paraclinice i diagnostic Cea mai n constant modificare n snge este anemia, care poate fi de la uoar sau moderat pn la foarte sever. Anemia este de obicei normo-macrocitar, cu morfologie eritrocitar irelevant. Dac VEM este crescut, aceasta se explic de obicei n mare msur prin reticulocitoz, care poate fi foarte marcat (20%, or 400,000/ L). Anemia poate deveni microcitar dac pacientul devine sideropenic ca urmare a pierderii urinare cronice de fier prin hemoglobinurie. Neutropenia i/sau trombocitopenia pot s fie prezente sau nu de la debut sau pot s apar ulterior. Bilirubina neconjugat este uor sau moderat crescut, n mod tipic LDH este mult crescut (valori de ordinul miilor sunt frecvente), iar haptoglobina este de obicei nedecelabil. Toate aceste modificri pledeaz puternic pentru diagnosticul de AH. Hemoglobinuria poate fi evident ntr-un eantion de urin prelavat aleatoriu; dac nu este, poate fi util obinerea unor eantioane succesive de urin, ntruct hemoglobinuria poate varia mult de la o zi la alta i chiar de la o or la alta (probabil patognomonic pentru aceast afeciune). Mduva osoas este de obicei celular cu hiperplazie eritroid marcat sau masiv, adesea cu trsturi diseritropoetice uoare sau moderate (nu este justificat ns confundarea HPN cu sindroamele mielodisplazice). ntr-o anumit etap a bolii mduva poate deveni hipocelular sau chiar franc aplastic. Diagnosticul definitiv de HPN trebuie s se bazeze pe demonstrarea c o proporie substanial din hematiile pacientului au o susceptibilitate crescut la complement (C), din cauza deficitului de pe suprafaa lor a unor proteine (mai ales CD59 i CD55) care n mod normal protejeaz hematiile de C activat. Investigaia etalon la ora actual este flux-citometria. Fiziopatologie Hemoliza n HPN este provocat de o anomalie intrinsec a hematiilor care le face hipersensibile la C activat: deficitul ctorva proteine membranare protectoare, dintre care CD59 este cea mai important deoarece mpiedic inserarea polimerilor de C9 n membran. Tromboz ar putea fi produs de activarea neadecvat a trombocitelor din cauza deficitului de CD59 de pe trombocite. Se pare c n majoritatea cazurilor de HPN (posibil n toate) exist un element de insuficiena medular (IMed). Mai mult chiar, este posibil ca HPN s fie o form de AA n care IMed este mascat de expansiunea masiv a clonelor HPN care populeaz mduva osoas a pacientului.

Anemia prin sngerare acut


Sngerarea provoac anemie prin dou mecanisme principale: prin pierderea direct de hematii; dac pierderea de snge este prelungit, depozitele de fier se epuizeaz progresiv # deficit de fier # anemie sideropenic; Anemia post-hemoragic este produs de sngerarea acut, care poate fi extern (dup un traumatism, hemoragie postpartum etc.) sau intern (de exemplu, sngerare n tractul gastrointestinal, ruptur de splin, ruptur de sarcin ectopic etc.). Dup pierderea brusc a unei cantiti mari de snge, sunt parcurse trei stadii clinice/ fiziopatologice: