BOALA GAUCHER

Paula Grigorescu-Sido Defini ie Boala Gaucher (BG) este o boal monogenic , determinat de deficitul unei enzime, glucocerebrozidaza ( glucozidaza acid ). Este cea mai frecvent dintre bolile lizozomale, boli datorate deficitului unor enzime, hidrolaze acide, localizate n lizozomi (microorganite ale celulei). Tabloul clinic al bolii permite diferen ierea a trei tipuri de boal : tipul 1 (splenohepatomegalie, suferin hematologic i osoas ), 2 i 3 (la 92%, 1% i respectiv 7% dintre pacien i), ultimele dou asociind suferin a neurologic . Istoric Tabloul clinic al bolii n tipul 1 a fost descris n 1882, de c tre Gaucher, iar tipul 2 i 3 n 1921 de c tre Kraus i Rusca i respectiv n 1959, de c tre Hillboig. Descoperirea glucocerebrozidazei n 1965 i se datoreaz lui Brady i Patrick, iar a genei acesteia, n 1985 lui Beutler i Ginns. Tratamentul de substitu ie enzimatic a fost ini iat de Bartori i Bready n 1991, iar studiile n domeniul terapiei genice - din 1995. Genetica Gena care codific sinteza -glucozidazei acide este localizat pe bra ul lung al cromozomului 1 (1q.21.), unde exist o gen activ i o pseudogen . La nivelul genei format din 11 exoni, s-au descris pn n prezent peste 200 muta ii: muta ii punctiforme, inser ii, dele ii sau alele complexe i recombinante. Cele mai frecvente muta ii consemnate sunt: dou muta ii punctiforme (N370S; L444P) i o muta ie jonc ional (84 GG). Boala se exprim n stare de hemizigot sau heterozigot compus, ceea ce nseamn c un pacient are pe cei 2 cromozomi ai perechii 1, o aceea i muta ie n primul caz (ex.: N370S/N370S), sau dou muta ii diferite, n cel de al doilea caz (ex.: N370S/L444P). P rin ii sunt clinic s n to i, dar purt tori ai bolii, avnd fiecare dintre ei o muta ie pe un singur cromozom al perechii 1. Boala se transmite autozomal recesiv, ceea ce nseamn c riscul de a avea un copil cu BG ntr-o astfel de familie este de 1/4. Epidemiologie BG are caracter panetnic, statisticile existente men ionnd o prevelen de 1/50.000 1/200.000 locuitori. Excep ie fac evreii Ashkenazi, la care BG cu o inciden raportat de 1/500 1/1.000 nou n scu i, este considerat cea mai frecvent boal genetic . Fiziopatologie Rolul -glucozidazei acide este de a scinda glucozil-ceramida (glucocerebrozida) n glucoz i ceramid , deficitul enzimatic ducnd astfel la acumularea substratului metabolic nedegradat, n lizozomii celulelor macrofage. Aceste celule, de dimensiuni mari, cu nucleu excentric, datorit nc rc rii excesive cu glucozil-ceramid a lizozomilor din citoplasm , au fost numite celule Gaucher. ntruct celulele macrofage sunt r spndite n tot organismul (splin , ficat, m duva osoas , schelet), deficitul de -glucozidaza va avea consecin e multiple, imprimnd bolii Gaucher un caracter multisistemic: spleno i hepatomegalie, boal osoas , suferin hematologic i pulmonar . Tablou clinic Tipul 1 (sau nonneuronopat) al BG poate debuta de la vrsta de copil pn la cea de adult i se caracterizeaz prin: spleno-hepatomegalie, suferin hematologic , osoas i pulmonar i semne i simptome de ordin general. Splenomegalia poate fi impresionant , volumul acestui organ putnd dep i pn la de 35 ori volumul normal. Ficatul cre te de asemenea n dimensiuni (hepatomegalie) putnd dep i pn la de 7 ori volumul s u normal. Spleno-hepatomegalia determin m rirea de volum a abdomenului, compresiunea organelor din abdomen i din torace (prin ascensiunea diafragmei) i durere n etajul abdominal superior. Durerea poate fi cronic /recidivant sau acut , n acest ultim caz, datorndu-se infarctelor splenice sau hepatice. Se pot asocia: sa ietate precoce, gustul amar. Afectarea hepatic

poate evolua, n timp, la 10% dintre pacien i, spre ciroz metabolic . Suferin a hematologic const n trombocitopenie, anemie i leucopenie. Trombocitopenia (sc derea num rului de trombocite, celule sanguine cu rol important n hemostaz ), cea mai frecvent modificare hematologic (la 75% pacien i), determin apari ia hemoragiilor cutanate i mucoase. Pacien ii pot prezenta, astfel: pete i echimoze (hemoragii cutanate punctiforme i respectiv mai mari); epistaxis (hemoragie nazal ); gingivoragii (hemoragii gingivale) spontan sau la periaj iar hemoragiile posttraumatice sau n cursul interven iilor chirurgicale sunt prelungite i nu se opresc dect dup administrarea de mas trombocitar . Femeile prezint meno-metroragii (snger ri menstruale sau/ i inter-menstruale abundente i prelungite) Anemia, deobicei moderat , este prezent la aproximativ 50% pacien i i determin paloare, oboseal la efort, tahicardie (frecven cardiac crescut ) i polipnee (frecven respiratorie crescut ). Leucopenia, sc derea num rului de leucocite), prezent la 1/3 dintre pacien i este discret poate cre te riscul pentru infec ii recidivante. Boala osoas , care afecteaz pn la 80% dintre pacien ii cu BG, poate mbr ca grade de severitate variabile, de la forme u oare pn la extrem de severe. Localizarea predilect este la nivelul femurului, vertebrelor, humerusului i tibiei, dar pot fi afectate oricare dintre componentele scheletice. Cel mai frecvent simptom este durerea cronic sau recidivant . Durerea poate fi ns i acut , extrem de intens , care imobilizeaz pacientul la pat pentru cteva zile (a a numita criz osoas ); apare preponderent la copil i adolescent, uneori dup o infec ie viral . n formele severe apar leziuni osoase distructive: fracturi, deform ri osoase, necroz aseptic de cap femural (care impune artroplastie de soldprotez ), tasarea vertebral conducnd la invaliditate cu imobilizare n fotoliu rulant sau la pat. La unii pacien i, se poate instala o suferin pulmonar cronic , tradus prin tuse, dispnee (respira ie dificil ) i evolu ie spre insuficien respiratorie cronic . Dac debutul clinic are loc n copil rie, se nregistreaz o reducere important a ritmului de cre tere, cu deficit statural important. Majoritatea pacien ilor cu BG sunt subponderali (greutatea inferioar celei normale), adinamici, astenici. n timp, la unii pacien i, se pot asocia: diferite tipuri de leucemie, tumori maligne, anemie hemolitic i/sau trombocitopenie autoimun . Terapia de substitu ie enzimatic amelioreaz , n mod dramatic, evolu ia bolii. Evolu ia ca i speran a de via sunt variabile, n func ie de severitatea tabloului clinic i de accesul la tratament. Tipul 2 de boal Gaucher (neuronopatic acut) debuteaz de obicei naintea vrstei de 6 luni. Tabloul clinic const n spleno-hepatomegalie; suferin neurologic : oprire/regresie n dezvoltarea neuro-motorie; disfagie (dificultate de a nghi i, supt slab); strabism convergent; opistotonus; pneumopatie intersti ial cronic cu repetate infec ii respiratorii; falimentul cre terii. Speran a de via este de 2 4 ani, dar cei mai mul i pacien i decedeaz n jurul vrstei de 9 luni. Terapia de substitu ie enzimatic nu este eficient . Tipul 3 de boal Gaucher (neuronopatic subacut, cronic), numit i norrbottnian dup numele unei provincii din Suedia, de unde provin cei mai mul i dintre ace ti pacien i), poate debuta la vrsta de copil sau adolescent. Tabloul clinic este cel al tipului 1 de boal , la care se asociaz suferin a neurologic . Aceasta poate apare din prima pn n a cincea decad de via i const n: mi c ri dezordonate ale globilor oculari (n sacade de obicei orizontale), convulsii i hipoacuzie (sc derea auzului). Examin rile de laborator, necesare pentru stabilirea diagnosticului, sunt: nespecifice i specifice. Examin rile nespecifice includ: examen hematologic periferic; teste func ionale hepatice; radiografii osoase; ecografie abdominal +/- TC, RMN pentru evaluarea spleno hepatomegaliei; RMN, osteodensitometrie pentru evaluarea bolii osoase i determinarea unor a a numi i markeri surogat, enzime cu valoare crescut n BG, foarte important din acest punct de vedere fiind chitotriozidaza. Examin rile specifice includ: dozarea -glucozidazei acide n leucocite, care la pacien ii cu BG are o valoare 30% din cea a subiec ilor s n to i i analiza ADN, pentru decelarea muta iilor. Cele dou examin ri permit stabilirea diagnosticului enzimatic i respectiv molecular, specific BG. Corela ia ntre genotip (muta iile decelate) i fenotip (tabloul clinic) n BG este prezent , dar imperfect . Prezen a corela iei este evident , n esen , din faptul c : prezen a muta iei N370S n

genotip (homozigot sau heterozigot compus) determin apari ia exclusiv a tipului 1 de boal , iar prezen a genotipului homozigot L444P determin tipul 3 al bolii. Caracterul imperfect al corela iei genotip-fenotip este ilustrat de severitatea variabil a bolii la pacien i cu acela i genotip, chiar n aceea i familie. Tratament Tratamentul nespecific al bolii la care s-a apelat nainte de introducerea terapiei de substitu ie enzimatic , amelioreaz numai par ial i tranzitor, unele simptome/semne ale bolii. Din aceast categorie fac parte: transfuziile cu mas trombocitar sau eritrocitar , medica ia antialgic i tratamentul ortopedic pentru suferin a osoas i splenectomia (contraindicat ast zi, deoarece n paralel cu ameliorarea hematologic , agraveaz boala osoas i suferin a hepatic ). Tratamentul specific const , n terapia de substitu ie enzimatic i terapia de reducere a substratului. Transplantul medular (m sur terapeutic de mare risc i cu rezultate discutabile) la care s-a apelat ini ial, nu mai este indicat n prezent. Terapia de substitu ie enzimatic (TSE) s-a efectuat, ini ial cu un produs extras din placent (Algluceraza) i ast zi cu un produs ob inut prin tehnologie ADN recombinant (Imigluceraza). Imigluceraza nume comercial Cerezyme n flacoane de 200 UI i 400 UI este astfel condi ionat nct se acumuleaz la nivelul celulelor macrofage nc rcate cu glicozid-ceramid , reprezentnd o terapie intit . Se administreaz n perfuzie i.v.. la 2 s pt mni interval, n doze variabile, dependente de vrsta pacientului i de severitatea bolii, care pentru cei mai mul i dintre pacien i sunt cuprinse ntre 30 60 UI/kg n tipul 1 i de 100 UI/kg n tipul 3 de boal . Rezultate terapeutice sunt spectaculare, iar efectele adverse practic absente. Terapia de reducere a substratului vizeaz reducerea sintezei de glicozil-ceramid , substan a care trebuie metabolizat de -glucozidaza acid . Se utilizeaz n acest sens, preparatul Zavesca, administrat per oral, n doz de 3 x 100 mg/zi. Ameliorarea este numai par ial i mai lent dect cea constatat cu TSE iar ca efecte adverse, se men ioneaz diareea i tremorul. Speran a terapeutic n perspectiv o reprezint introducerea genei normale n organismul bolnavilor (terapia genic ). Evolu ia Evolu ia natural n tipul 1 de boal (f r tratament) a BG este variabil : u oar sau extrem de sever , cu invaliditate, hemoragii grave i posibil ciroz hepatic metabolic . Evolu ia sub tratament este favorabil , bolnavul putnd duce o via normal . Evolu ia este favorabil sub tratament i pentru tipul 3, n special n ceea ce prive te suferin a sistemic . Tipul 2 nu r spunde la TSE. Profilaxia bolii este posibil prin diagnostic prenatal molecular. Acesta este indicat n familiile cu risc (deobicei familii n care exist un copil bolnav) i n care este cunoscut genotipul (muta iile). Diagnosticul prenatal posibil de efectuat din a X XII-a s pt mn de gesta ie, stabile te dac embrionul este homozigot sau heterozigot compus, dac este heterozigot pentru una dintre muta ii sau nu prezint nici o muta ie. Copilul va prezenta BG n primul caz i va fi clinic indemn n celelalte dou situa ii, cu men iunea c cel heterozigot va putea transmite boala. Diagnosticul prenatal poate fi stabilit i prin dozarea -glucozidazei acide n amniocite, ob inute prin amniocentez n s pt mna XVI de gexta ie. Depistarea heterozigo ilor n fratriile cu un pacient cu BG reprezint de asemenea o m sur profilactic , permi nd diagnosticul prenatal n perspectiv . Situa ia pacieni lor cu boal Gaucher n Romnia Diagnosticul specific al BG este posibil n ara noastr din anul 1997, n cadrul Centrului de Patologie Genetic din Cluj Centrul de Diagnostic al Bolilor Lizozomale deservit de medici din Clinica Pediatrie I i din Catedra de Biochimie a U.M.F.Cluj (Centrul de Patologie Genetic Clinica Pediatrie I, str. Mo ilor 68, 400370 Cluj, tel/fax 0264-592446, e-mail: p_grigorescusido@yahoo.com, persoana de contact: Prof. Dr. Paula Grigorescu-Sido). Au fost diagnostica i 56 pacien i, 37 dintre ace tia primind TSE (subven ionat de CNAS pentru unii pacien i i prin Programul European de Acces la Cerezyme ECAP pentru al ii). Centrul asigur diagnosticul specific, tratamentul specific prin ECAP i monitorizeaz ritmic evolu ia pacien ilor. Exist , de asemenea Funda ia Romn pentru Boli Lizozomale (pre edinte: Dr. George Snc ) cu sediul n TrguJiu, str. Victoriei, Bl. 39, sc. 2, ap. 2, e mail: gaucher.romania@yahoo.com.

"Diagnosticul in boala Gaucher se stabileste pe baza investigatiilor biochimice, care vizeaza dozarea glucocerebrozidazei din leucocite sau fibroblasti cutanati. Activitatea acestei enzime este scazuta, fiind situata sub 15-20% din valorile normale, stabilite de fiecare laborator" Laboratorul pentru diagnosticul bolilor lizozomale : http://www.lysosome.ath.cx/index.html