COURS DE PHYSIOPATHOLOGIE

Chap 1
1. Gnralits

Rgulation de la natrmie

La rgulation de l'osmolalit plasmatique et son principal dterminant, la concentration plasmatique de sodium est obtenue par des modifications de l'apport en eau ou de son excrtion. Il n'est donc pas surprenant que les altrations de la concentration plasmatique de sodium (que ce soit une hyponatrmie ou une hypernatrmie) ncessitent habituellement une anomalie de l'un ou de l'autre des facteurs qui affectent la balance hydrique : la libration d'hormone antidiurtique et la soif. 2. Principaux dterminants de la concentration plasmatique de sodium Les principaux dterminants de la concentration plasmatique de sodium peuvent tre apprcis partir de calculs simples lis l'osmolalit plasmatique. L'osmolalit plasmatique peut tre estime partir de la formule suivante : osmolalit plasmatique = 2 (natrmie + kalimie) + glycmie. Les valeurs tant exprimes en mmol/l. L'ure est parfois incorpore dans cette formule mais dans la mesure o cette petite molcule diffuse librement travers les membranes, elle ne se comporte pas de faon osmotiquement active.

3. Importance clinique de l'osmorgulation : En raison de la capacit de l'eau diffuser librement travers pratiquement toutes les membranes cellulaires, la maintenance d'une concentration plasmatique de sodium relativement constante ainsi que de l'osmolalit plasmatique est essentielle au maintien du volume cellulaire particulirement dans le cerveau. Ainsi une rduction aigu de l'osmolalit plasmatique et de la concentration plasmatique de sodium sur quelques heures cre un gradient osmotique l'origine d'un mouvement d'eau depuis le secteur extracellulaire vers la cellule responsable dun dme cellulaire. En raison du caractre inextensible de la boite crnienne, l'oedme cellulaire crbral entrane des symptmes neurologiques svres pouvant aboutir la mort. La situation est diffrente lorsque la concentration plasmatique de sodium est modifie lentement. Dans cette situation, l'augmentation du contenu en eau crbrale est nettement moindre et les patients sont cliniquement asymptomatiques. 4. Rgulation des osmolytes et du volume cellulaire :

La seule faon de maintenir un volume cellulaire crbral normal en face d'une hyponatrmie persistante est dliminer des solutes intracellulaires, ce qui est suivi dune perte osmotique d'eau. Le sodium, le potassium, les solutes organiques (inositol) et certains acides amins comme la glutamine et la taurine contribuent cette rponse adaptative. Le sodium et le potassium rendent compte approximativement de 2/3 de cette perte de solutes cellulaires. Les modifications fractionnelles sont cependant diffrentes puisque seulement 10 % des cations cellulaires sont extruds alors que plus de 60 % des solutes organiques sont limins. Ces solutes organiques jouent un rle physiologique important et ont t appels osmolytes. Bien que la perte de n'importe quel type de soluts tend corriger l'oedme cellulaire, les osmolytes ont un avantage supplmentaires car la modification de leur concentration n'interfrent pas avec les fonctions protiques cellulaires ( la diffrence des modifications de la concentration intracellulaire de sodium et de potassium). Des considrations analogues s'appliquent l'hypernatrmie bien que les mouvements d'eau et de solutes se fassent dans la direction oppose. L'augmentation initiale de la concentration plasmatique de sodium produit un mouvement osmotique d'eau depuis la cellule vers l'extrieur et un contraction crbrale. Ds le premier jour cependant la concentration de solutes cellulaires augmente entranant un mouvement d'eau vers la cellule et la restauration d'un volume cellulaire crbral vers la normale. Les osmolytes rendent compte d'environ 1/3 de cette rponse (accumulation d'inositol, de glutamine et de glutamate dans les cellules). L'augmentation de la capture d'inositol dans le compartiment extracellulaire est mdie par une augmentation du nombre de transporteurs de l'inositol dans la membrane cellulaire. Il n'est pas dtermin si la glutamine et les glutamates proviennent de la dgradation des protines cellulaires ou de la captation dans le liquide extracellulaire.

5. Implications pour la clinique et la thrapeutique Les flux squentiels d'eau induits par les modifications de la concentration plasmatique de sodium et de l'osmolalit ont d'importantes implications la fois pour le dveloppement des symptmes neurologiques et pour le traitement. D'une faon gnrale, seules les hypo ou hypernatrmies aigus sont responsables de symptmes neurologiques (lthargie, comitialit, coma) lis l'oedme crbral et l'atrophie crbrale respectivement. Les adaptations ultrieures qui restaurent le volume crbral vers la normale sont gnralement si efficaces que peu ou pas de symptmes sont observs chez les patients ayant des modifications chroniques de la concentration plasmatique de sodium (survenant sur plus de quelques jours). Ces adaptations sont galement importantes considrer pour la vitesse de correction du traitement. En effet lorsque l'oedme crbral a t partiellement corrig par la perte de solutes cellulaires, une correction rapide de l'hyponatrmie peut rduire le volume crbral en-dessous

de la normale et produire un syndrome de dmylinisation osmotique incluant notamment une mylinolyse centropontine. Cette affection qui peut aboutir des lsions neurologiques svres et irrversibles est caractrise par une paraparsie, quadriparsie, dysarthrie, dysphagie et coma. Les donnes exprimentales et cliniques suggrent que c'est essentiellement les vitesses de correction dpassant 0,5 mmol/l/jour et surtout 12 mmol/l sur 24 heures qui sont susceptibles de provoquer cette complication. Des constatations analogues s'appliquent l'hypernatrmie chronique dans la mesure o une rduction trop rapide de la natrmie peut entraner un oedme crbral et comitialit. Le but du traitement est diffrent chez les patients ayant une dysnatrmie symptomatique. Dans ce cas, une correction initiale rapide est sans danger et peut mme au contraire viter le dcs. La concentration plasmatique de sodium peut tre normalise une vitesse de 1,5 2 mmol/l/h jusqu' la rsolution des symptmes, puis suivie par une correction plus lente vers la normale, la vitesse de modification maximale de la natrmie ne devant pas dpasser 12 mmol/l et par 24 heures.

Chap 2 Hypovolmie et dshdratation ne sont pas synonymes

Dshydratation et hypovolmie sont deux concepts frquemment confondus, ce qui peut aboutir des erreurs diagnostiques et thrapeutiques. Cette confusion rsulte d'une mauvaise interprtation de la dfinition des deux termes, notamment dans leurs relations avec la balance hydrique. 1. Dfinitions 1.1. Osmolalit plasmatique L'osmolalit plasmatique est dfinie par le rapport des solutes plasmatiques, essentiellement des sels de sodium sur l'eau plasmatique. La concentration plasmatique de sodium est maintenue dans des limites troites par des variations appropries de l'apport et de l'excrtion de l'eau rsultant de variations de concentration de l'hormone antidiurtique et de la sensation de soif. 1.2. Tonicit plasmatique La tonicit plasmatique la diffrence de l'osmolalit plasmatique est le paramtre directement peru par les osmorcepteurs. La tonicit plasmatique est dtermine par les soluts, essentiellement des sels de sodium dans le fluide extracellulaire qui dterminent la distribution transcellulaire de l'eau. L'ure qui est une osmole inefficace lorsqu'elle s'accumule n'entrane pas

de mouvement d'eau en-dehors des cellules et ne contribue pas la tonicit plasmatique. Cependant l'ure est l'un des constituant de l'osmolalit plasmatique mesure. 1.3. Volume extracellulaire Le volume extracellulaire liquidien est dtermin par la quantit absolue de sodium et d'eau prsents dans l'organisme. Le volume liquidien extracellulaire reprsente environ 40 % de l'eau totale de l'organisme chez les sujets normaux, la quasi totalit restante tant de l'eau cellulaire. Le volume extracellulaire est rgul par les variations de l'excrtion du sodium qui sont essentiellement rgules par le systme rnine-angiotensine-aldostrone, le systme nerveux sympathique et le systme peptidique natriurtique. 1.4. Dsordres de la balance hydrique et sode Les anomalies de l'osmolalit plasmatique et du volume extracellulaire aboutissent la formation de 4 dsordres lmentaires du bilan de l'eau et du sodium :

L'hyponatrmie reflte un excs relatif d'eau par rapport au sodium. L'hyponatrmie est toujours lie une incapacit de rein excrter l'eau ingre ou perfuse.

L'hypernatrmie reflte un dficit relatif d'eau par rapport au sodium. Ceci peut tre produit exceptionnellement par l'administration de soluts sals hypertoniques et beaucoup plus souvent par l'absence de correction de pertes d'eau ceelles ci tant en quantit habituelle ou augmente. C'est la perte isole d'eau qui est appele dshydratation.

L'hypovolmie ou dpltion volmique est une situation caractrise par une rduction du volume liquidien extracellulaire et qui dans les formes svres entrane une rduction cliniquement perceptible de la perfusion tissulaire. L'hypovolmie peut tre produite par une perte d'eau et de sel (vomissements, diarrhes, diurtiques, saignements ou squestration dans un troisime secteur) ou par des pertes d'eau isoles (dshydratation). L'eau et le sel perdus proviennent essentiellement du compartiment extracellulaire alors que les pertes d'eau pure (dshydratation) proviennent de l'eau totale de l'organisme dont seulement 40 % est extracellulaire. Ainsi pour qu'une dshydratation produise le mme degr de dpltion volumique extracellulaire qu'une perte d'eau et de sel, une quantit 2 fois et demi plus importante de fluide doit tre perdue. La distinction clinique entre une perte d'eau et de sel et une perte d'eau isole peut tre facilement faite par la mesure de la concentration plasmatique de sodium. Les patients dshydrats sont toujours hypernatrmiques alors que ceux ayant une perte d'eau et de sel ont une concentration plasmatique normale ou lgrement rduite. Cependant une hypernatrmie peut survenir

en cas de perte d'eau et de sel si la perte d'eau est excessive par rapport celle de sel et si l'eau n'est pas remplace. De tels patients doivent tre considrs comme ayant la fois une dshydratation et une hypovolmie et une altration la fois de la tonicit plasmatique et du volume extracellulaire.

L'oedme reflte un excs de sodium et son accumulation dans le secteur interstitiel et parfois vasculaire (hypervolmie). Ces patients ne dveloppent habituellement pas d'hypernatrmie en raison de la stimulation de la libration d'hormone antidiurtique et de la soif qui aboutit la rtention d'une quantit d'eau proportionnelle celle de sel. Lorsque l'excs de sel est li une insuffisance cardiaque, une cirrhose hpatique ou un syndrome nphrotique, l'accumulation de sel et d'eau est souvent prdominante dans le secteur interstitiel ou en tous cas extravasculaire, si bien que ces patients peuvent avoir conjointement une dpltion volmique efficace. 2. Rgulation de l'osmolalit plasmatique 2.1. Rgulation de l'osmolalit plasmatique

Les modifications de la tonicit plasmatique sont perues par des osmorcepteurs dans l'hypothalamus. Les rcepteurs affectent la fois l'entre d'eau et l'excrtion d'eau en influenant respectivement la soif et la libration d'hormone antidiurtique (ADH ou arginine-vasopressine AVP). L'hormone antidiurtique retient l'eau en augmentant la permabilit des tubules collecteurs l'eau donc essentiellement en augmentant l'osmolalit urinaire. L'osmorgulation est donc assure par des modifications du bilan hydrique. 2.2. Rgulation de la volmie

Le volume circulant effectif est dfini par le volume de liquide extracellulaire contenu dans le systme artriel et qui perfuse efficacement les tissus. Ce volume liquidien artriel ne reprsente que 20 % environ du volume liquidien vasculaire total. Diffrents senseurs et effecteurs sont impliqus dans la rgulation et le maintien de la perfusion tissulaire qui vont aboutir rguler essentiellement l'excrtion urinaire de sodium et non pas celle de l'eau. Le volume circulant efficace est une entit non mesurable qui reflte la perfusion tissulaire. Le volume circulant efficace varie habituellement directement avec le volume extracellulaire total. Ces deux paramtres sont normalement proportionnels la quantit totale de sodium de l'organisme dans la mesure o les sels de sodium sont les principaux soluts extracellulaires qui agissent pour retenir l'eau dans l'espace extracellulaire. Ainsi la rgulation de la balance sode par des modifications de l'excrtion urinaire de sodium et la maintenance du volume circulant efficace sont des fonctions trs troitement lies.

Dans certains cas cependant, le volume circulant efficace peut tre indpendant du volume extracellulaire, du volume plasmatique, voire mme du dbit cardiaque. Par exemple, chez les patients ayant une insuffisance cardiaque congestive, le volume total extracellulaire est augment mais le volume efficace est rduit en raison du bas dbit cardiaque. Cependant, mme le dbit cardiaque ne corrle pas bien avec la notion de volume circulant efficace, comme le montre le cas des patienets avec une cirrhose hpatique avance et une ascite. Dans cette affection, le volume extracellulaire est augment en raison de la prsence de l'ascite. Le volume plasmatique est augment en partie en raison de l'accumulation liquidienne dans le systme veineux splanchnique faible dbit mais fortement dilat et enfin le dbit cardiaque est souvent lev en raison de la cration de multiples fistules artrio-veineuse travers l'organisme dont les angiomes stellaires cutans ne reprsentent qu'une partie visible, ces fistules artrioveineuses court-circuitant la circulation capillaire. Malgr tous les signes suggestifs d'expansion volmique, la plupart de ce fluide en excs est inefficace sur le plan hmodynamique et les patients avec une cirrhose et ascite se comportent comme s'ils taient en dpltion volmique en raison de cette vasodilatation priphrique marque. Ceci se traduit par une rduction de la rsistance vasculaire systmique totale, une hypotension artrielle contrastant avec une vasoconstriction rnale et un dbit d'excrtion urinaire de sodium effondr, souvent infrieur 10 mmol/jour. La rgulation du volume plasmatique vise maintenir la perfusion tissulaire. Il y a 3 principaux systmes de rcepteurs volmiques ou plus exactement de rcepteurs sensibles la pression qui peuvent activer des systmes spcifiques rgulant la fois la rsistance vasculaire systmique et l'excrtion de sodium : des rcepteurs dans l'artriole affrente prglomrulaire qui rgule l'activit du systme rnine-angiotensine-aldostrone, des rcepteurs du sinus carotidien qui rgulent l'activit du systme nerveux sympathique, des rcepteurs cardiaques auriculaires qui rgulent la libration des peptides natriurtiques dont notamment l'ANP. L'angiotensine II, la noradrnaline sont des vasoconstricteurs.

L'angiotensine II, l'aldostrone et la noradrnaline favorisent la rabsorption sode alors que le peptide atrial natriurtique (ANP) est un vasodilatateur qui augmente l'excrtion de sodium. A la suite d'une expansion volmique lie un apport sod lev, la concentration d'ANP augmente alors que le systme rnine-angiotensine-aldostrone est supprim, ces deux modifications favorisant l'excrtion de cet excs de sel. Inversement en cas de dpltion volmique, le systme rnine-angiotensine-aldostrone est sympathique sont activs et l'ANP

supprim. Ceci aboutit la rtention de sodium et la vasoconstriction permettant ainsi le maintien du volume extracellulaire et de la pression artrielle systmique.

Chap 3 Diagnostic des hyponatrmies,

Gnralits L'hyponatrmie est dfinie par une diminution de la concentration plasmatique de sodium en dessous de 136 mmol/l associe une diminution de losmolalit plasmatique (hypotonicit extracellulaire). Chez pratiquement tous les patients l'hyponatrmie reflte une rtention d'eau lie l'incapacit du rein excrter l'eau ingre. Dans la plupart des cas, ces dfauts reprsentent une scrtion persistante d'hormone antidiurtique.

Symptomatologie des hyponatrmies Les symptmes observs au cours de l'hyponatrmie sont essentiellement neurologiques et sont lis la fois la svrit et la rapidit des modifications de la natrmie. Il faut galement signaler que ces patients peuvent manifester des signes lis une dpltion volmique associe ou une maladie neurologique sous-jacente qui prdispose aux anomalies lectrolytiques en particulier qui peut favoriser la scrtion inapproprie d'hormone antidiurtique, la rtention d'eau et l'hyponatrmie. Les symptmes directement attribuables l'hyponatrmie surviennent essentiellement lors de rduction aigu et/ou marque de la natrmie et reflte une dysfonction neurologique induite par l'oedme crbral. Dans cette circonstance, la chute associe de l'osmolalit plasmatique cre un gradient osmolaire favorisant l'entre d'eau dans les cellules. La prsence d'une hyperhydratation crbrale corrle gnralement d'assez prs avec la svrit des symptmes. Les nauses, la sensation de malaise sont les signes les plus prcoces qui peuvent tre observs lorsque la natrmie s'abaisse entre 125 et 130 mmol/l. Ceci peut tre suivi par des cphales, une lthargie, des troubles de la vigilance et ventuellement une comitialit, un coma et un arrt respiratoire lorsque la natrmie descend en-dessous de 115 120 mmol/l. L'encphalopathie hyponatrmique peut tre rversible mais des lsions neurologiques permanentes ou la mort peuvent survenir ce risque sembalnt plus important chez les femmes prmnopauses. Une correction trop rapide de la natrmie peut tre galement dltre, ceci plus spcialement chez les patients avec une hyponatrmie chronique et asymptomatique.

L'oedme crbral induit par l'hyponatrmie survient essentiellement l'occasion de rduction rapide de la natrmie sur 1 3 jours, comme cela est souvent observ chez les patients en situation post-opratoire recevant de grandes quantits de fluides hypotoniques et chez les patients traits par diurtiques thiazidiques. Des lsions crbrales hypoxiques peuvent galement contribuer au dficit neurologique si un arrt respiratoire est survenu. Evaluation des hyponatrmies Chez pratiquement tous les patients l'hyponatrmie reflte une rtention d'eau lie l'incapacit excrter l'eau ingre. Dans la plupart des cas, l'anomalie en cause est une une scrtion persistante d'hormone antidiurtique. L'excrtion de leau libre peut galement tre limite par une insuffisance rnale avance, indpendamment de l'ADH. En l'absence d'insuffisance rnale, le diagnostic diffrentiel fait appel l'anamnse, l'examen clinique, la recherche d'une des causes d'excs de scrtion d'ADH : hypovolmie vraie (comprenant notamment des pertes rnales ou gastrointestinales), diminution du volume circulant effectif (insuffisance cardiaque congestive, cirrhose hpatique), syndrome de scrtion inapproprie d'ADH, insuffisance surrnale ou hypothyrodie. Trois examens biologiques apportent des informations importantes au diagnostic tiologique d'une hyponatrmie : l'osmolalit plasmatique, l'osmolalit urinaire et enfin la concentration urinaire en sodium. Osmolalit plasmatique : L'osmolalit plasmatique est rduite chez la plupart des patients hyponatrmiques dans la mesure o l'osmolalit est principalement dtermine par la concentration plasmatique de sodium. Dans certains cas cependant, l'osmolalit plasmatique peut tre soit normale, soit leve. L'osmolalit peut tre normale en cas d'hyperlipidmie ou d'hyperprotinmie ou encore de l'absorption de glycine isotonique pendant une rsection transurthrale de la vessie ou de la prostate. Une hyponatrmie avec osmolalit plasmatique leve peut tre observe au cours des hyperglycmies ou de l'administration de manitol hypertonique qui tous les deux induisent un mouvement osmotique d'eau en-dehors de la cellule et diminue la concentration plasmatique de sodium par dilution. Dans la mesure o il n'y a pas d'hypo-osmolalit et donc pas de risque d'oedme crbral, le traitement de l'hyponatrmie n'est pas indiqu dans ces anomalies l'exception de l'administration de glycine. Dans cette situation, l'osmolalit plasmatique peut diminuer avec le temps lorsque la glycine est spontanment mtabolise. Chez les patients ayant une osmolalit plasmatique normale ou leve contrastant avec une hyponatrmie, ceci peut tre

mis en vidence par la mesure directe de l'osmolalit plasmatique par un osmomtre. Une autre alternative est l'estimation du contenu aqueux du plasma chez les patients avec une hyperlipidmie ou une hyperprotinmie. Le contenu en eau du plasma (en %) peut tre apprci par la formule suivante : Eau plasmatique (%) = 99,1 - (0,1 x L) - (0,07 x P)

o L et P correspondent la concentration totale en lipides et en protines en g/l respectivement.

Osmolalit urinaire : L'osmolalit urinaire peut tre utilise pour distinguer les dfauts d'excrtion d'eau qui sont prsents dans pratiquement tous les cas et la polydypsie primaire au cours de laquelle l'excrtion d'eau est normale mais l'apport hydrique si lev qu'il dpasse les capacits scrtoires rnales. La rponse normale l'hyponatrmie qui est maintenue au cours de la polydipsie primaire est de supprimer compltement la scrtion d'ADH aboutissant l'excrtion d'urine maximalement dilue avec une osmolalit en-dessous de 100 mosmol/kg d'eau et une densit infrieure 1003. Une valeur d'osmolalit urinaire suprieure ce niveau indique une incapacit excrter normalement l'eau libre, ce qui est gnralement li une scrtion persistante d'ADH. La plupart des patients hyponatrmiques ont une altration relativement marque de la dilution des urines, ce qui se traduit par une osmolalit urinaire 300 mosmol/kg ou plus. Il existe deux autres formes d'hyponatrmie en-dehors de la polydipsie primaire au cours de laquelle l'osmolalit urinaire peut descendre en-dessous de 100 mosmol/kg : les situations de malnutrition notamment chez les grands buveurs de bire chez lesquels l'apport en soluts d'origine alimentaire (sodium, potassium, protines) et donc l'excrtion rnale de solut est tellement basse que le dbit d'excrtion hydrique est fortement diminu mme si les capacits de dilution urinaire sont intactes. De mme une modification du seuil de l'osmostat ("reset osmostat") qui supprime de faon approprie la libration d'hormone antidiurtique aprs une charge hydrique. Le principal indice de cette anomalie est la mise en vidence d'une natrmie modrment abaisse, habituellement entre 125 et 135 mmol/l qui est stable sur des prlvements succssifs. Concentration urinaire de sodium En l'absence d'insuffisance surrnale ou d'hypothyrodie, les deux principales causes d'hyponatrmie hypoosmolaire et d'urines concentres de faon inapproprie sont les dpltions volmiques effectives ou le SIADH. Ces affections peuvent gnralement tre distingues par la

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concentration urinaire de sodium qui est typiquement infrieure 25 mmol/l au cours de l'hypovolmie (en-dehors des hypovolmies lies une fuite rnale de sodium, le plus souvent en rapport avec un traitement diurtique) et suprieure 40 mmol/l chez les patients avec un SIADH qui sont normovolmiques et dont l'excrtion sode urinaire est dtermine par (gal ) l'apport sod alimentaire. La mesure squentielle de la concentration urinaire de sodium peut galement tre utile dans certains cas o le diagnostic initial n'est pas clair. Par exemple la chute de la concentration urinaire de sodium de 50 10 mmol/l aprs l'administration d'un ou deux litres de solut sal isotonique fait voquer la possibilit d'une ingestion occulte de diurtiques thiazidiques. La concentration sode urinaire est leve initialement en raison de l'action des diurtiques. Lorsque celle-ci s'attnue l'tat de dpltion volumique sous-jacent est dmasqu par la rhydratation partielle. Inversement un patient dont la concentration urinaire de sodium est basse 5 mmol/l mais qui augmente avec augmentation de l'apport sod peut correspondre SIADH initialement en restriction sode et dont la natriurse augmente proportionnellement l'apport.

Excrtion fractionnelle de sodium L'excrtion fractionnelle de sodium est un indice relativement prcis du volume plasmatique, suprieur la simple dtermination de la concentration urinaire de sodium, chez les patients en insuffisance rnale aigu. Dans lIRA, une fraction d'excrtion de sodium infrieure 1 % suggre une dpltion volmique efficace avec insuffisance rnale fonctionnelle. Le recours la fraction d'excrtion du sodium nest cependant pas aussi pertinent chez les patients avec une fonction rnale relativement normale car la valeur permettant de diffrencier une dpltion volmique et l'euvolmie varie largement en fonction du dbit de filtration glomrulaire. Une fraction d'excrtion du sodium de 1 % ne permet pas de diffrencier les deux situations car cette valeur peut tre observe chez des patients euvolmiques, y compris ceux avec SIADH qui ont une concentration urinaire de sodium suprieure 50 mmol/l et qui excrtent plus de 100 mmol de sodium par jour.

Balance acide-base et potassique L'valuation de l'quilibre acide-base et de la balance potassique peut tre utile chez certains patients hyponatrmiques chez lesquels le diagnostic n'est pas vident. La prsence d'une alcalose mtabolique avec hypokalimie suggre des vomissements ou des diurtiques occultes. L'acidose mtabolique et l'hypokalimie suggrent diarrhes ou abus de laxatifs et une acidose mtabolique hyperkalimique suggre une insuffisance surrnale. Chez les patients avec SIADH, la concentration plasmatique de bicarbonate et de potassium sont typiquement normales. Bien que la rtention hydrique tend diminuer ces valeurs par effet de dilution, des valeurs normales sont restaures par les facteurs qui rgulent normalement la

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balance acide-base et potassique. La sortie de potassium depuis les cellules pour minimiser l'oedme cellulaire induit par l'hypoosmolalit est un facteur supplmentaire normalisant la concentration plasmatique de potassium.

Diagnostic diffrentiel : pseudohyponatrmies La pseudohyponatrmie reprsente une affection au cours de laquelle l'hyponatrmie est associe une osmolalit plasmatique normale ou leve mais en tous cas pas abaisse. Ces patients nont pas de risque de dvelopper des symptmes relis l'hyponatrmie qui sont essentiellement un oedme crbral induit par l'hyposmolalit. Osmolalit plasmatique leve L'hyponatrmie avec une osmolalit plasmatique leve est la plus gnralement rencontre au cours de l'hyperglycmie ou de l'administration et de la rtention de manitol hypertonique. Dans ces conditions, l'augmentation de l'osmolalit plasmatique induite par le glucose ou le manitol chasse l'eau des cellules, ce qui diminue la concentration plasmatique du sodium par dilution. D'une faon gnrale, la natrmie diminue d'1 mmol/l pour chaque augmentation de 3,5 mmol/l (0,6 g./l) d'augmentation de la concentration plasmatique de glucose ou de manitol (qui ont le mme poids molculaire). Une situation similaire peut tre induite par la rtention de maltose lorsque des immunoglobulines intraveineuses sont administres dans une solution de maltose 10 % chez des patients ayant une insuffisance rnale. L'insuffisance rnale est galement une affection au cours de laquelle l'hyponatrmie peut tre associe une osmolalit plasmatique leve lie la rtention d'ure. Cependant l'ure est une osmole inefficace car elle traverse librement les membranes cellulaires. Pour cette raison l'accumulation d'ure n'entrane pas de mouvement d'eau et ces patients n'ont pas vraiment d'hypotonicit.

Osmolalit plasmatique normale L'hyponatrmie avec osmolalit plasmatique normale peut survenir lorsqu'il existe une rduction de la fraction d'eau plasmatique. Chez les sujets normaux, l'eau plasmatique est d'environ 93 % du volume plasmatique, les lipides et protines reprsentant les 7 % restant. Ainsi une concentration plasmatique de sodium normale de 142 mmol/l (par litre de plasma) reprsente en ralit une concentration de 154 mmol/l dans l'eau plasmatique. La fraction d'eau plasmatique peut diminuer en-dessous de 80 %, chez les patients avec une hyperlipidmie marque (srum lactescent dans les diabtes dcompenss) ou une hyperprotinmie (mylome). Dans ces conditions, la concentration sodique dans l'eau plasmatique et l'osmolalit plasmatique sont

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inchanges mais la concentration mesure de sodium dans le plasma total est rduite. L'hyponatrmie isoosmotique peut tre galement produite par l'addition de liquide isoosmotique mais dpourvu de sodium l'espace extracellulaire. Ceci survient essentiellement avec l'utilisation de glycine ou de sorbitol dans des solutions de lavage pendant la rsection transurtrale de prostate ou de vessie car des quantits non ngligeables de cette solution sont absorbes. Ces patients peuvent dvelopper une hyponatrmie marque en-dessous de 110 mmol/l et des symptmes neurologiques. Il n'est pas tabli si ces anomalies neurologiques sont lies la baisse de la natrmie elle-mme ou la toxicit de la glycine ou de l'ammoniaque gnr pendant le mtabolisme de la glycine.

Causes des hyponatrmies hypo-osmolaires

Dans pratiquement tous les cas, l'hyponatrmie rsulte d'un apport d'eau excessif dpassant les capacits d'excrtion rnale. Chez les sujets normaux, une charge hydrique est normalement rapidement excrte car la baisse de l'osmolalit plasmatique supprime la libration d'hormone antidiurtique permettant ainsi l'excrtion d'une urine dilue. Le dbit maximum d'excrtion d'eau sous rgime alimentaire normal est de plus de 10 litres par jour. Sous-jacents tous les tats hyponatrmiques est la limitation de la dilution urinaire. Ceci est gnralement du une scrtion persistante d'ADH malgr l'hypo-osmolalit srique. La scrtion de l'ADH est alors stimule par des mcanismes non osmotiques. Moins couramment une diminution du dbit de fluide dlivr au nphron distal li par exemple une diminution de la filtration glomrulaire et/ou une augmentation de la rabsorption proximale de fluide et de sodium ou encore un dfaut de transport du NaCl dans le segment de dilution du nphron (branche ascendante large de l'anse de Henle et tube distal) ce qui limite la dilution des urines.

1. Hyponatrmies au cours desquelles la concentration d'ADH est leve. Les deux principales causes d'hyponatrmie hypoosmotique sont la dpltion volmique (hypovolmie) et le syndrome de scrtion inapproprie d'ADH (SIADH). a) Hypovolmies (absolues ou relatives) D'une faon gnrale, la diminution de la perfusion tissulaire est un stimulus trs puissant de la scrtion d'ADH. Cette rponse est mdie par les barorcepteurs des sinus carotidiens qui peroivent une rduction de pression ou d'tirement et cette stimulation annule l'effet inhibiteur de l'hyponatrmie sur la scrtion d'ADH. La rponse ADH est inapproprie losmolalit mais adapte la volmie qui constitue un stimulus prioritaire.

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Une dpltion volmique vraie Les vomissements, diarrhes, saignements ou pertes urinaires sont responsables d'hyponatrmie par dpltion volmique. Ces patients ont la fois un dficit en sodium et en eau, le dficit en sodium tant suprieur celui de l'eau. Le mcanisme sous-jacent est une contraction volmique stimulant la scrtion d'ADH avec la poursuite d'un apport hydrique oral ou parentral hypotonique. La mesure de la concentration urinaire de sodium permet de diffrencier l'origine rnale ou extrarnale de la perte de liquide. Il est important de noter que c'est bien lhypovolmie qui est le stimulus principal de scrtion dADH et non pas la perte de sel qui induit l'hyponatrmie. Dans ce cas, la rexpansion volmique par colloides, mme sans apport sod, permet de corriger l'hyponatrmie. Les pertes gastrointestinales lies un troisime secteur sont associes une rtention avide de sodium car le rein rpond la contraction volmique en conservant le NaCl. La concentration urinaire de sodium est habituellement infrieure 10 mmol/l et l'urine est hyperosmolaire. Chez quelques patients ayant des vomissements et une alcalose mtabolique, une bicarbonaturie peut survenir. Le bicarbonate est un anion non rabsorbable favorisant l'excrtion oblige de cations, si bien que dans cette situation la concentration urinaire de sodium peut tre suprieure 20 mmol/l malgr une dpltion volmique svre. Dans ce cas cependant, la concentration urinaire de chlore est infrieure 10 mmol/l. Les diurtiques thiazidiques peuvent occasionnellement provoquer des hyponatrmies aigus et souvent svres. Le traitement diurtique est l'une des causes les plus frquentes d'hyponatrmie hypovolmiques associe avec une concentration urinaire leve en sodium. L'hyponatrmie survient presque exclusivement avec les diurtiques thiazidiques dans la mesure ces mdicaments agissent exclusivement dans le tubule distal interfrant avec la dilution des urines. Les femmes ges, de petit poids, apparaissent davantage susceptibles cette complication qui survient habituellement dans les quinze premiers jours du dbut du traitement. Plusieurs mcanismes ont t imputs pour dclencher cette hyponatrmie induite par les diurtiques, notamment la scrtion d'ADH stimule par l'hypovolmie, l'interfrence avec le mcanisme de dilution urinaire dans le segment cortical de dilution et enfin une altration de la sensibilit aux osmorcepteurs et de la soif, lie la dpltion potassique. Remarque : Inversement, l'hyponatrmie est exceptionnellement observe avec un traitement par diurtique de l'anse. Les diurtiques de l'anse inhibent la rabsorption de NaCl dans la branche ascendante large de l'anse de Henle et interfrent avec la gnration d'un interstitium mdullaire hypertonique et donc le mcanisme de concentration-dilution des urines.

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Les nphropathies avec perte de sel surviennent chez certains patients avec une maladie rnale chronique avance et qui sont incapables de conserver le sodium. Ceci est observ au cours de la nphronophtise, de la polykystose rnale, de la nphropathie des analgsiques, de la pylonphrite chronique et de l'uropathie obstructive. Les patients avec une acidose tubulaire proximale de type 2 ont une perte de sel et de potassium malgr une insuffisance rnale trs modre. Chez ces patients la bicarbonaturie entrane une fuite urinaire de sodium obligatoire. L'hyponatrmie avec contraction du volume extracellulaire associe une concentration urinaire de sodium suprieure 20 mmol/l, notamment associe une hyperkalimie et une augmentation variable de la cratinine suggrent un dficit en minralocorticodes. La diminution du volume extracellulaire plus que le dficit hormonal en lui-mme reprsente la stimulus non osmotique pour la libration de l'ADH. Au cours de la diurse osmotique, des soluts non rabsorbables provoquent une fuite obligatoire de sodium et ceci aboutit une dpltion volmique. L'apport continu de fluides hypotoniques entrane une hypovolmie et une hyponatrmie. La concentration urinaire de sodium est typiquement suprieure 20 mmol/l. Au cours du diabte, la fuite de sodium est accentue par l'actonurie qui cause galement une fuite obligatoire rnale de sodium. Le bta-hydroxybutyrate et l'actoctate sont galement responsables d'une fuite obligatoire d'lectrolytes ce qui aggrave la perte rnale de sodium observe au cours de l'acidoctose diabtique, du jene et de l'acidoctose alcoolique.

Hyponatrmie des syndromes oedmateux (Insuffisance cardiaque congestive, cirrhose hpatique et syndrome nphrotique) Mme si le bilan sod de l'organisme, voire le volume plasmatique peuvent tre fortement augments dans ces affections, la pression-tirement perue au niveau des barorcepteurs du sinus carotidien est rduite en raison de la chute du dbit cardiaque dans l'insuffisance cardiaque et en raison de la vasodilatation priphrique dans la cirrhose hpatique. On parle alors d'hypovolmie efficace ou relative. Les conditions cliniques associes sont l'insuffisance cardiaque, hpatique et rnale et le syndrome nphrotique. Dans ce cas, le contenu total en sodium de l'organisme est augment mais le contenu en eau de l'organisme est augment de faon encore plus importante ce qui aboutit l'hyponatrmie. Dans l'insuffisance cardiaque congestive, la diminution du dbit cardiaque et souvent de la pression artrielle contribuent la libration non osmotique d'ADH. L'augmentation de l'effet rnal de l'ADH est galement reflte par une up-rgulation de l'aquaporine 2 (AQP2), le canal eau rgul par lADH au niveau des tubes collecteurs chez les rats

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ayant une insuffisance cardiaque. L'hyponatrmie est de plus aggrave par une stimulation associe du systme rnine-angiotensine et de la production de catcholamines. Ces facteurs hormonaux en diminuant le dbit de filtration glomrulaire et en augmentant la rabsorption tubulaire proximale de sodium diminuent le dbit de fluide dlivr au tube distal contribuant aussi l'hyponatrmie. Le degr d'activation neuro-hormonale corrle avec la svrit clinique de la dysfonction ventriculaire gauche et le degr d'hyponatrmie est galement de grande valeur pronostique chez ces patients. Les patients avec une insuffisance hpatique et une cirrhose partagent des mcanismes physiopathologiques similaires ceux des patients en insuffisance cardiaque. La caractristique de la cirrhose est la vasodilatation priphrique et splanchnique aboutissant la rtention rnale de sodium. Cependant ces patients ont une augmentation du dbit cardiaque essentiellement en raison de multiples fistules artrio-veineuses du tractus digestif et de la peau. La vasodilatation pourrait tre mdie par l'oxyde nitrique (NO). L'inhibition du NO corrige l'hyporactivit artrielle aux vasoconstricteurs ainsi que l'excrtion anormale d'eau chez les rats cirrhotiques. Lorsque la cirrhose s'aggrave (absence d'ascite, puis ascite, puis ascite avec syndrome hpatornal) on observe une augmentation progressive de la concentration plasmatique de rnine, de noradrnaline et de l'activit ADH. La pression artrielle moyenne, l'excrtion d'eau et la natrmie chutent. L'hyponatrmie est un indicateur puissant d'un mauvais pronostic long terme chez ces patients. L'ADH joue un rle crucial dans la physiopathologie du dfaut d'excrtion d'eau car les rats cirrhotiques gntiquement dficients en cette hormone ne dveloppent pas d'hyponatrmie. L'expression du gne de l'aquaporine 2 rgule par l'ADH est galement augmente chez ces rats cirrhotiques. les patients avec un syndrome nphrotique, tout particulirement lorsque la fonction rnale reste normale, ont une contraction du volume intravasculaire, tout particulirement lorsque lalbuminmie est < 15-20 g/l. Lhypovolmie efficace stimule la libration non osmotique d'ADH ce qui altre l'excrtion de l'eau. Par opposition avec les autres causes d'hyponatrmie au cours desquelles l'expression de l'aquaporine 2 est augmente, dans les modles exprimentaux de syndrome nphrotique, l'expression de cette protine au niveau des tubes collecteurs est diminue.

b) Syndrome de scrtion inapproprie d'ADH (SIADH)

Une rtention hydrique et une libration persistante d'ADH peut tre observe dans un grand nombre de maladies qui ne sont pas associes une hypovolmie. Le syndrome de scrtion inappropri d'ADH (SIADH) est la cause la plus frquente d'hyponatrmie chez des patients hospitaliss. Il s'agit d'un diagnostic d'exclusion.

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L'osmorgulation dfectueuse de l'ADH stimule la concentration plasmatique d'ADH aboutissant des urines concentres inappropries pour le degr d'hypotonicit. Les causes les plus frquentes de SIADH sont les cancers, les maladies pulmonaires et du systme nerveux central. Les saignements crbraux, les tumeurs, les infections et les traumatismes crbraux sont responsables de SIADH par excs de libration d'ADH. Dans les cancers habituellement des cancers pulmonaires petites cellules, du duodnum, du pancras et le neuroblastome du nerf olfactif, il existe une production ectopique d'ADH et ces tissus sont capables de produire et d'augmenter une scrtion d'ADH en rponse une stimulation osmotique in vitro. L'infection par le virus VIH est une cause croissante de SIADH. Jusqu' 35 % des patients avec le SIDA et hospitaliss dveloppent un SIADH. Les pneumopathies Pneumocystis carinii, les infections du systme nerveux central et les cancers en sont les causes habituelles. Chez 1/3 des patients avec un SIADH, la scrtion d'ADH varie de faon approprie avec la natrmie, mais le seuil de libration est anormalement bas suggrant un rajustement de l'osmostat. Ces patients ont une natrmie stable entre 125 et 135 mmol/l. Toute ingestion d'eau libre au-dessus de ce seuil aboutit l'excrtion d'eau maintenant la natrmie. Les patients avec un SIADH ne peuvent excrter une urine dpourvue de solut, si bien que toute l'eau ingre est retenue et entrane une expansion volmique modre, sans oedme et une hyponatrmie de dilution. Cependant l'hyponatrmie est limite par un chappement la vasopressine. Ce mcanisme d'chappement l'antidiurse est li une diminution slective et marque de l'expression des canaux eau aquaporines 2, rguls par la vasopressine sans diminution concomitante de l'expression des autres canaux eau. Le traitement de l'hyponatrmie dans cette condition prcise est la fois inutile car les patients sont asymptomatiques et inefficace dans la mesure o la natrmie atteinte est reconnue par l'organisme comme normale et qu'une augmentation des valeurs de natrmie stimulent la soif. c) Mdicaments/iatrognes Certaines formes de SIADH sont secondaires des mdicaments ou des contextes iatrognes Les patients avec une psychose aigu secondaire une schizophrnie ont une tendance dvelopper une hyponatrmie. Le mcanisme en est multifactoriel comprenant une augmentation de la perception de la soif, menant la polydypsie, un dfaut modr de l'osmorgulation aboutissant une scrtion d'ADH une osmolalit plus basse que normalement et enfin une rponse rnale augmente l'ADH. Les mdicaments antipsychotiques pourraient galement jouer un rle. L'hyponatrmie est frquente aprs chirurgie et caractrise par des concentrations circulantes d'ADH trs leves en raison du stress, de la douleur et des produits anesthsiques. La perfusion de quantits excessives de soluts sans lectrolytes (solut sal hypotonique ou glucos 5%) est

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en cause dans ce cas. Mme des perfusions de soluts sals isotoniques administres dans les 24 heures aprs l'induction d'une anesthsie semblent pouvoir induire une hyponatrmie. Ceci est li essentiellement la gnration d'eau hypotonique par le rein en raison de la persistance d'une scrtion d'ADH. L'hyponatrmie induite par les mdicaments est mdie par des analogues de l'ADH tels que la desmopressine ou par des agonistes de la libration d'ADH ou encore des agents potentialisant l'action de l'ADH au niveau du tubule rnal. Les mdicaments responsables d'hyponatrmie comprennent les agents psychoactifs (fluoxetine, sertraline, thiothixene, halopridol et amitriptiline) ainsi que l'ectasy (une drogue apparente aux amphtamines), certains agents anticancreux (vincristine, vinblastine, cyclophosphamide hautes doses) et diffrents mdicaments tels que la carbabazpine, la bromocriptine, la lorcainide, le chlorpropamide et la vasopressine intraveineuse. d) Endocrinopathies L'hyponatrmie peut tre observe chez des patients en insuffisance surrnale o le dficit en cortisol est responsable de l'hyponatrmie, ainsi quau cours de l'hypothyrodie. L'augmentation de la libration dhormone gonadotrope (HCG) au cours de la grossesse peut tre responsable d'une lgre hyponatrmie d'environ 5 mmol/l attribue une diminution du seuil de l'osmostat. l'insuffisance en glucocorticodes altre l'excrtion d'eau au cours de linsuffisance surrnale, quelle soit primitive et secondaire. L'augmentation des concentrations d'ADH a t dmontre mme en l'absence de contraction volmique. Des facteurs indpendants de l'ADH sont galement impliqus puisque le dficit en glucocorticodes est associ une altration de l'hmodynamique rnale. L'insuffisance en glucocorticodes pourrait aussi augmenter la permabilit l'eau dans le tube collecteur en l'absence d'ADH. L'hypothyrodie avec myxoedme est associe une hyponatrmie. La rponse ADH est diversement apprcie dans cette situation. Dans la mesure o le dbit cardiaque est diminu ainsi que le dbit de filtration glomrulaire, des mcanismes intrarnaux et mdis par l'ADH sont probablement tous deux impliqus avec des contributions variables selon les patients.

2. L'hyponatrmie hypoosmolaire au cours desquelles la concentration d'ADH est supprime de faon approprie. Deux circonstances sont en cause : l'insuffisance rnale avance et la polydypsie primaire. a) Insuffisance rnale avance

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La capacit d'excrter l'eau libre est relativement maintenue chez les patients ayant une insuffisance rnale modre lgre. En cas d'oligurie ou d'insuffisance rnale avance, par contre l'osmolalit urinaire minimale augmente jusqu' 200 ou 250 mosmol/kg malgr une suppression approprie de l'ADH. Ceci est li une diurse osmotique induite par l'excrtion augmente de soluts par nphron restant fonctionnel, ce qui aboutit l'incapacit diluer les urines maximalement. Cette forme d'hyponatrmie peut tre prvenue par l'ajustement des apports hydriques la diurse. Si les apports en eau quotidiens dpassent ce seuil, une balance hydrique positive survient et aboutit l'hyponatrmie. b) Polydipsie primitive La polydipsie primitive est une maladie au cours de laquelle il existe une stimulation primitive de la soif. Ceci est plus gnralement observ chez des femmes d'ge moyen, anxieuses et chez des patients avec des maladies psychiatriques, notamment s'ils prennent des drogues antipsychotiques dont un effet secondaire frquent est la scheresse de bouche, ce qui stimule la soif et l'apport hydrique. La polydipsie peut galement survenir l'occasion de lsions de l'hypothalamus, comme c'est le cas de maladie infiltrant l'hypothalamus (sarcodose par exemple), ce qui stimule directement les centres de la soif. La natrmie est habituellement normale ou seulement faiblement rduite chez les patients avec une polydypsie primitive, car l'excs d'eau est rapidement excrt. Dans de rares cas cependant les apports hydriques excdent 10 15 litres par jour et une hyponatrmie peut survenir malgr des urines dilues de faon maximale avec une osmolalit adapte en-dessous de 100 mosmol/kg. Une hyponatrmie symptomatique peut galement tre induite par une charge hydrique aigu plus modre de 3 4 litres chez des patients anxieux ( loccasion par exemple dune prparation une examen radiologique). La tendance l'hyponatrmie dans cette circonstance est augmente s'il existe galement une altration de l'excrtion d'eau, comme cela peut tre facilit par une libration d'ADH induite par l'tat nauseux ou le stress ou encore un traitement diurtique associ. c) Apports rduits en solutes alimentaires Les buveurs de bire et d'autres patients malnutris peuvent dvelopper une rduction trs importante des capacits d'excrtion de l'eau qui est directement lie la diminution de l'apport alimentaire. Les sujets normaux peuvent excrter 600 900 mosmol/kg de solutes chaque jour essentiellement du sodium, du potassium et de l'ure si bien que l'osmolalit urinaire minimale est d'environ 60 mosmol/kg, ce qui autorise un dbit urinaire maximum de 10 15 litres par jour. La bire contient relativement peu de sodium, potassium, de protines et la charge glucidique supprime le catabolisme protique endogne, si bien que l'excrtion urique devient ngligeable. Il en rsulte que l'excrtion quotidienne de soluts peut diminuer en-dessous de 250 mosmol/kg aboutissant rduire la capacit maximale d'limination des urines 4 litres par jour, mme si

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l'urine est dilue de faon approprie. L'hyponatrmie survient lorsque les apports hydriques dpassent les capacits d'excrtion.

Chap 4 Traitement des hyponatrmies

1. Gnralits L'hyponatrmie hypoosmolaire est une affection relativement frquente dont le risque principal est la survenue d'un oedme crbral li l'hyperhydratation intracellulaire et qui est responsable des manifestations neurologiques. L'importance de l'oedme crbral et donc la svrit des symptmes tendent s'attnuer avec le temps si bien que seuls les patients avec une hyponatrmie aigu ou svre sont rellement affects. Il rgne un certain degr de confusion dans la littrature concernant la dfinition de l'hyponatrmie aigu ou chronique. Certains auteurs suggrent qu'une hyponatrmie est aigu lorsquelle survient en moins de 48 heures, avant la survenue d'une adaptation crbrale significative. Toute hyponatrmie se dveloppant sur un intervalle de temps plus long est considre comme chronique. La notion dhyponatrmie symptomatique ou asymptomatique est probablement plus utile. La plupart des patients avec une hyponatrmie aigu symptomatique ont une baisse rapide de la natrmie sur 2 3 jours. Parfois une priode plus longue est ncessaire, comme par exemple chez les patients ayant une hyponatrmie svre et symptomatique induite par les diurtiques thiazidiques et chez lesquels l'oedme crbral peut se dvelopper plus lentement sur une deux semaines. Le traitement de l'hyponatrmie dpend largement de la condition clinique sous-jacente. Dans certains cas, la baisse de la natrmie reste relativement modre (125 130 mmol/l) et la maladie sous-jacente ne peut tre corrige, comme c'est le cas dans l'insuffisance cardiaque ou la cirrhose hpatique. Chez ces patients, il n'y a pas de traitement spcifique autre que la restriction hydrique pour prvenir une aggravation ultrieure de l'hyponatrmie. Inversement chez d'autres patients symptomatiques, un traitement est ncessaire pour corriger l'hyponatrmie.

2. Risques de dmylinisation osmotique

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L'hyponatrmie svre, notamment lorsque son dbut est aigu peut entraner un oedme crbral avec le risque de lsions neurologiques irrversibles ou de dcs. Cette situation survient essentiellement lorsque de grandes quantits de fluide hypotonique ont t administres, notamment chez des patients en situation postopratoire chez lesquels les douleurs, l'hypotension, la nause et les mdicaments peuvent favoriser la scrtion d'ADH et limiter les capacits rnales d'excrter l'eau ou encore l'occasion d'une hyponatrmie aigu induite par un traitement thiazidique. Ds le premier jour d'hyponatrmie aigu cependant, le cerveau s'adapte en liminant de l'eau extracellulaire dans le LCR et en liminant de l'eau intracellulaire, en extrudant du sodium et du potassium ainsi que certains solutes organiques appels osmolytes afin de diminuer le volume crbral vers la normale. Il en rsulte qu'une hyponatrmie de dveloppement progressif sur plus de 2 3 jours est a priori moins susceptible de provoquer des symptmes neurologiques. Inversement dans cette situation au cours de laquelle le volume crbral en excs a t normalis, la correction trop rapide d'une hyponatrmie svre (concentration plasmatique de sodium infrieure 110 - 115 mmol/l) peut aboutir au dveloppement de lsions neurologiques appeles dmylinisation osmotique ou encore improprement mylinolyse centro-pontine (car la dmylinisation peut tre plus diffuse et peut ne pas forcment atteindre la rgion pontine). Ces lsions dmylinisantes, qui ne sont pas observes lors de correction lente de l'hyponatrmie, peuvent tre dtectes par scanner ou mieux RMN. Cependant les signes radiologiques peuvent tre retards jusqu' 4 semaines. Ainsi une imagerie initialement ngative chez un patient qui dveloppe des symptmes neurologiques aprs la correction trop rapide d'une hyponatrmie n'exclut pas la dmylinisation osmotique. Le mcanisme responsable de cette dmylination osmotique n'est pas lucid. Vraisemblablement l'lvation rapide de la natrmie entrane un mouvement d'eau en-dehors du cerveau et un rtrcissement osmotique des cellules crbrales dans la mesure o le cerveau ne peut raccumuler rapidement les osmolytes qui ont t perdus pendant la phase d'adaptation l'hyponatrmie. Il semble y avoir une susceptibilit individuelle la dmylinisation osmotique. Les femmes notamment en priode prmnopausique semblent plus haut risque de dvelopper des lsions. Inversement les patients psychiatriques avec une polydipsie primitive semblent relativement rsistants ces lsions dmylinisantes en raison d'une capacit normale d'excrtion rnale de l'eau. Cette protection relative ne stend pas cependant au patients polydipsiques et alcooliques chroniques. Les manifestations cliniques de la dmylinisation osmotique sont typiquement retardes pendant 2 6 jours aprs l'lvation de la natrmie. Les symptmes, qui sont souvent irrversibles ou seulement partiellement rversibles, comportent dysarthrie, dysphagie, paraparsie ou quadraparsie, lthargie, coma, convulsions. En accord avec les donnes exprimentales, les observations clinique suggrent que le risque de dmylinisation dpend davantage de la vitesse de correction au cours des 24 premires heures, que du taux maximum de

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correction atteint n'importe quel moment. Ces lsions de dmylination osmotique sont gnralement limites aux patients dont la natrmie augmente de plus de 12 mmol/l au cours de la premire journe ou de 18 mmol/l au cours des 2 premiers jours.

3. Vitesse de correction de l'hyponatrmie

La vitesse de correction de la natrmie dpend donc essentiellement de la prsentation clinique. Lors d'une hyponatrmie chronique asymptomatique, il y a peu de risque de signes neurologiques en raison de l'adaptation crbrale. Il ny a pas de traitement urgent envisager et lanomalie sous-jacente doit tre recherche et corrige. Chez ces patients avec une hyponatrmies chronique svre, le contenu en eau crbrale nest augment que de 10% environ. Une correction rapide n'est pas indique et peut mme tre dangereuse. La vitesse maximale de correction de la natrmie ne devrait pas dpasser 10 12 mmol/l et par jour (ou 0,5 mmol/l/h). Mme ces vitesses de correction relativement faibles, certains patients peuvent dvelopper des signes neurologiques. Le traitement fait gnralement appel la restriction hydrique complte selon les cas par des inhibiteurs pharmacologique de lADH ou du furosemide pour augmenter la clairance de leau libre (voir le chapitre SIADH). En cas d'hyponatrmie symptomatique, une correction initiale plus agressive une vitesse de 1,5 2 mmol/l/h est indique pendant les 3 ou 4 premires heures ou jusqu' rsolution des symptmes chez des patients qui se prsentent avec des convulsions ou d'autres anomalies neurologiques svres. Le risque principal chez ces patients est l'oedme crbral et le retard thrapeutique est plus grave qu'un risque potentiel d'une correction trop rapide. Mme dans cette situation, la natrmie ne doit pas tre augmente de plus de 12 mmol/l au cours des 24 premires heures car une adaptation crbrale partielle est dj intervenue. Chez les patients avec une hyponatrmie aigu symptomatique, le traitement fait gnralement appel des soluts sals hypertoniques (NaCl 30, 1 5 ml/kg/heure selon la symptomatologie), et/ou par du furosmide pour augmenter lexcrtion deau libre. Une surveillance attentive des lectrolytes sanguins et urinaires doit tre ralise. La perte nette deau peut tre calcule de la faon suivante : o PDC est le poids en kg et PNa la concentration plasmatique de sodium. 4. Cas particuliers En cas d'hypokalimie associe l'hyponatrmie (ce qui est observ au cours par exemple des hyponatrmies lies aux diurtiques thiazidiques ou aux vomissements), il est ncessaire de

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prendre en compte l'effet osmolaire de la dpltion potassique. En effet le potassium est osmotiquement aussi actif que le sodium et l'administration de potassium augmente la natrmie et l'osmolalit chez un sujet hyponatrmique. Dans les situations de dpltion potassique svre, l'administration de chlorure de potassium seul corrige la fois l'hyponatrmie et l'hypokalimie. L'administration supplmentaire de sodium peut aboutir une lvation trop rapide de la natrmie et de l'osmolalit plasmatique. Chez un patient en dpltion volmique vraie, l'administration de solut sal isotonique peut aboutir une augmentation trop rapide de l'osmolalit plasmatique et de la natrmie. En soi le solut sal augmente peu et lentement la concentration plasmatique de sodium mais par contre la restauration de la normovolmie supprime le stimulus hypovolmique de la libration d'ADH (un rsultat comparable peut tre obtenu avec ladministration de colloides sans NaCl). Ceci aboutit l'excrtion rapide de l'eau en excs avec une urine maximalement dilue. Une surveillance minutieuse de la natrmie doit donc tre effectue chez ces patients pendant la phase de correction. Chez les patients en insuffisance cardiaque, la restriction hydrique est essentielle pour prvenir laggravation ultrieure de lhyponatrmie. La restriction spode est aussi imprative (il ne sagit pas de donner du sel ces malades en surcharge hydrosode!). Une combinaison dinhibiteur de lenzyme de conversion et de diurtique est souvent bnfique. Laugmentation du dbit cardiaque sous IEC diminue lactivation neurohormonale qui limite lexcrtion deau. Les diurtiques de lanse diminuent laction de lADH sur le tube collecteur et diminuent la rabsorption deau. Les thiazides doivent tre vits car ils altrent lexcrtion deau et peuvent aggraver lhyponatrmie. La dmeclocyline peut dans certains cas jouer un rle complementaire, de mme que les antagonistes des rcepteurs V2 de la vasopressine en cours dinvestigation. Dans le cirhose hpatique, la restriction en eau et en sel est indispensable. Un diurtique de lanse doit souvent tre utilis en complment. Chez les patients en insuffisance rnale terminale et hmodialyss contre un dialysat riche en sodium, une correction trop rapide de la natrmie peut tre observe. Ainsi une dialyse contre un dialysat avec une concentration sode de 145 mmol/l augmente la natrmie de 110 130 mmol/l en 4 heures. Ces patients peuvent tre partiellement protgs de la dmylinisation osmotique en raison de la soustraction parallle d'ure qui tend diminuer l'osmolalit plasmatique. Cependant il y a probablement un certain risque de corriger trop rapidement l'hyponatrmie chez un sujet dialys asymptomatique. Il est donc recommand que la concentration en sodium du dialysat ne soit pas suprieure de plus de 15 20 mmol/l celle du plasma.

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Chap 5 Syndrome de scrtion inapproprie de l'ADH (SIADH)

1. Prsentation clinique : Le SIADH doit tre systmiquement suspect chez tous patients ayant une hyponatrmie, une hypoosmolalit, une osmolalit urinaire leve de faon inapproprie, suprieure 100 mosmol/kg et trs souvent suprieure 300 mosmol/kg, une concentration urinaire de sodium habituellement suprieure 40 mmol/l (en fait quivalente aux apports de sel quotidiens), une concentration plasmatique de cratinine relativement normale, une balance acide-base et potassique normale et une fonction thyrodienne et surrnalienne normale et trs souvent une concentration plasmatique d'acide urique abaisse. Une lvation inapproprie de la libration d'ADH quelle qu'en soit la cause provoque une hyponatrmie en interfrant avec le mcanisme de dilution des urines et prvenant l'excrtion de l'eau ingre. Au cours du SIADH un chappement partiel se dveloppe qui tend protger contre l'aggravation progressive de l'accumulation d'eau et de l'hyponatrmie.

2. Etiologie des SIADH :

1. Maladies du systme nerveux central : n'importe quelle maladie du systme nerveux central y compris un accident vasculaire, une hmorragie, une infection, un traumatisme, une psychose peut stimuler la libration d'hormone antidiurtique.

2. Tumeurs : une production ectopique d'ADH par une tumeur est le plus souvent lie un carcinome petites cellules du poumon mais il peut galement tre observ avec d'autres tumeurs pulmonaires. D'autres causes de scrtion ectopique d'ADH sont reprsentes par le cancer du duodnum, du pancras ou un neuroblastome du nerf olfactif. Dans ces situations, la preuve d'une scrtion ectopique provient de la mise en vidence d'une capacit scrtoire des cellules tumorales in vitro.

3. Mdicaments : certains mdicaments peuvent augmenter la libration d'ADH ou son effet tubulaire rnal. Il sagit notamment de la chlorpropamide (un sulfamide hypoglycmiant gure plus utilis) et de la carbamazpine, ces deux mdicaments augmentant la rponse rnale l'ADH, et enfin le cyclophosphamide hautes doses intraveineuses. Le SIADH li au cyclophosphamide (Endoxan) fortes doses peut poser des problmes particuliers chez les patients qui sont souvent fortement hydrats

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pour prvenir la cystite hmorragique. Cette complication du cyclophosphamide fortes doses est habituellement observe au cours des traitements des cancers ou des prparations de greffe de molle mais peut galement survenir aux plus faibles doses (10 15 mg/kg) utilis dans le traitement de certaines maladies auto-immunes, comme la nphropathie lupique. L'effet nauseux induit par la chimiothrapie pourrait jouer un rle favorisant dans la mesure o celui-ci est une stimulation trs puissante de la libration d'ADH. La baisse de la natrmie peut tre minimise par le recours une perfusion de solut sal isotonique plutt qu'un solut hypotonique afin de maintenir un dbit urinaire lev. Le SIADH peut tre observ avec un grand nombre de mdicaments, essentiellement des inhibiteurs slectifs de la capture de la srotonine (IRS) comme la fluoxtine ou la sertraline. Les patients gs de plus de 65 ans semblent plus susceptibles cette complication. D'autres mdicaments encore peuvent induire des SIADH comme la vincristine, la vinblastine, le tiothixne, la thioridazine, l'halopridol, lamitriptiline, les inhibiteurs de la mono-amine-oxidase (IMAO), la bromocriptine, la lorcainide et l'ectasy, une drogue rcrative drive de l'amphtamine (3-4 mthylne-doxymtamphtamine). L'hyponatrmie peut galement tre induite par l'administration d'ADH exogne, notamment de la vasopressine intra-veineuse pour contrler les saignements gastrointestinaux, la DDAVP (desmopressine, Minirin) pour traiter un diabte insipide central ou une anomalie de la fonction plaquettaire (temps de saignement allong) ou encore loxytocine pour dclancher les accouchements.

4. Chirurgie : une chirurgie importante abdominale ou thoracique est souvent associe une hyperscrtion d'ADH, un effet qui est probablement li la stimulation des affrences nociceptives. L'hyponatrmie est galement une complication frquente (environ 30 % des cas) et tardive d'une chirurgie hypophysaire transphnodale.

5. Maladies pulmonaires, notamment pneumopathie, qu'elle soit virale, bactrienne, tuberculeuse peuvent entraner un SIADH dont le mcanisme n'est pas parfaitement dtermin. Une rponse similaire peut tre observe plus rarement avec au cours de l'asthme des atlectasies, des insuffisances respiratoires aigus et du pneumothorax.

6. L'infection VIH symptomatique, soit SIDA avr, soit infection symptomatique prcoce est une cause de plus en plus frquente de SIADH. Les mcanismes en sont souvent multiples et intriqus (pertes gastro-intestinales, insuffisance surrnale infectieuse, pneumopathie pneumocystis, infection du systme nerveux central et

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affection maligne).

7. SIADH idiopathique : certains patients semblent avoir un SIADH en apparence idiopathique. Il s'agit habituellement de tumeurs non encore symptomatiques, le plus souvent un cancer petites cellules du poumon ou un neuroblastome du nerf olfactif et chez des patients plus gs, une artrite temporale giganto-cellulaire.

3. Traitement de l'hyponatrmie du SIADH L'hyponatrmie du SIADH rsulte d'une rtention de l'eau ingre, sous l'influence de l'hormone antidiurtique. Il s'agit d'une anomalie de rgulation du bilan hydrique mais pas de celle du sodium dont la rgulation du bilan reste normale et il n'existe pas d'altration du systme rnineangiotensine aldostrone ou du systme des peptides natriurtiques atriaux. Le mcanisme de l'hyponatrmie du SIADH est le suivant : l'hyponatrmie est initialement mdie par la rtention d'eau sous la stimulation de l'ADH. Il s'ensuit une expansion volmique qui active les mcanismes secondaires de natriurse avec perte de sodium et restauration d'une volmie presque normale. Il en rsulte qu'au cours du SIADH chronique, la perte de sodium est plus importante que la rtention d'eau. Une perte en potassium associe contribue galement la rduction de l'osmolalit plasmatique car une partie du potassium provient des cellules et reprsente une partie de la rponse rgulatoire l'hyperhydratation cellulaire. La vitesse initiale de correction est essentiellement dtermine par la prsence ou l'absence de signes neurologiques attribuables l'hypoosmolalit. Seuls les patients ayant des symptmes ncessitent une correction initiale rapide. Une correction trop rapide doit tre vite chez tous les patients dans la mesure o cela peut favoriser la survenue de complications neurologiques, comme la dmylination osmotique. Plusieurs modalits thrapeutiques peuvent tre utilises pour traiter l'hyponatrmie du SIADH. 1. La restriction hydrique est la pierre angulaire du traitement de l'hyponatrmie asymptomatique du SIADH chronique. La balance hydrique ngative augmente la concentration plasmatique de sodium vers la normale. Cela peut galement dmasquer une dpltion volmique moins d'un apport sod alimentaire suffisant. Le calcul de la restriction hydrique ncessaire pour maintenir une natrmie donne se fait de la faon suivante. Le volume urinaire maximal (et donc lapport hydrique autoris quotidien) est gal la charge osmolaire quotidienne divise par losmolalit urinaire minimale (qui dpend de la svrit de lanomalie de dilution). En rgime habituel, la charge osmotique est denviron 10 mosm/kg et chez un sujet normal en labsence totale

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dADH, losmolalit urinaire peut descendre jusqu 50 mosm/kg permettant un volume urinaire de 14 litres par jours. Au cours du SIADH o losmolalit urinaire ne peut tre abaisse en dessous de 500 mosm/kg, la mme charge osmolaire nautorise quun volume urinaire de 1,4 litre/jour. Dans ce cas un apport deau suprieur 1,4 l/j positive le bilan hydrique et conduit lhyponatrmie.

2. L'administration de sel est souvent ncessaire au cours de l'hyponatrmie svre symptomatique ou rsistante. Pour lever la natrmie, il faut administrer des soluts dont l'osmolalit est suprieure celle de l'urine. Les effets de l'apport en sel sous forme de soluts hypertoniques ou de supplments oraux de NaCl peuvent tre augments si ils sont administrs simultanment un mdicament qui diminue l'osmolalit urinaire et augmente l'excrtion d'eau libre en altrant la rponse rnale l'ADH. Un diurtique de l'anse (furosmide 20 mg une deux fois par jour, Lasilix) est relativement efficace dans ce contexte (ces mdicaments interfrent directement avec le mcanisme de concentration des urines en diminuant la rabsorption de NaCl dans la zone mdullaire de l'anse de Henle.

3. La dmclocycline est maintenant le mdicament de choix et doit tre prfr au lithium en raison dune rponse et dune efficacit plus rgulire (Le lithium est par ailleurs plus toxique). La dmclocycline peut tre utilise chez les rares patients qui ont une hyponatrmie marque persistante ou qui ne peuvent tolrer une restriction hydrique, un apport sod lev et un diurtique de l'anse. La dmclocycline () agit en inhibant la formation et laction de lAMPc dans le tube collecteur et donc en diminuant sa rponse l'ADH et en augmentant l'excrtion d'eau. La dose est de 300 600 mg x 2 par jour et lefficacit commence 3 6 jours aprs le dbut du traitement. Le mdicament doit tre administr 1 2 heures aprs les repas et les antacides base de calcium, magnsium et aluminium doivent tre vits. La polyurie peut rendre certains patients non compliants. Une nphrotoxicit doit tre soigneusement recherche en particulier chez les patients avec maladie hpatique en raison de laltration du mtabolisme de la dmclocycline.

4. L'augmentation de l'excrtion de solutes urinaires sous forme d'osmoles permet de ngativer la balance hydrique. Ceci peut tre obtenu par un rgime riche en sel et en protines. Cependant la plupart des patients avec un SIADH chronique ont une maladie sous-jacente qui ne permet pas ces apports alimentaires enrichis.

5. L'administration d'ure (30 g par jour environ) est un autre moyen d'augmenter l'excrtion d'eau libre. Ce traitement est gnralement bien tolr mais doit tre utilis uniquement

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chez les patients avec une hyponatrmie marque qui ne rpondent pas au traitement antrieur.

6. Les antagonistes des rcepteurs V2 de la vasopressine (rcepteurs spcifiques pour l'antidiurse sont en cours d'exprimentation chez l'homme mais pas disponibles comme mdicament). Ces mdicaments sont slectivement aquartiques n'affectant ni l'excrtion de sodium, ni celle de potassium.

La plupart des SIADH sont transitoires, se corrigeant avec le traitement de la condition sousjacente (mningite, pneumopathie, tuberculose par exemple). Un traitement chronique peut cependant tre ncessaire chez les patients ayant une hyponatrmie persistante.

4. Rajustement de l'osmostat ("reset osmostat")

L'hyponatrmie peut tre lie un rajustement de l'osmostat (seuil de libration de l'ADH) pour les stimuli osmotiques avec pratiquement toutes les causes de SIADH classiques et reprsente environ 30 % de ces cas. Cette forme de SIADH doit tre suspecte chez un patient ayant une hyponatrmie relativement modre (natrmie entre 125 et 135 mmol/l) qui reste stable sur plusieurs jours malgr des variations de l'apport alimentaire en eau et en sel. Le diagnostic peut tre ventuellement confirm cliniquement par la rponse une charge hydrique 10 15 ml/kg administrs oralement ou par voie intraveineuse. Les sujets normaux et ceux avec un rajustement de l'osmostat excrtent plus de 80 % de la charge hydrique en 4 heures alors que cette excrtion reste altre chez les patients avec une forme classique de SIADH. L'identification de cette forme de SIADH est importante car les recommandations thrapeutiques "classiques" du SIADH ne s'y appliquent pas. Ces patients ont une hyponatrmie de faible degr, asymptomatique. Les tentatives d'augmenter la natrmie stimulent la production d'ADH surtout le mcanisme de la soif. L'augmentation de la natrmie est donc la fois inutile compte tenu de l'absence de symptme et de l'absence de risque d'hyponatrmie svre et d'autre part inefficace en raison de la stimulation de la soif. Le traitement doit tre dirig principalement la maladie sous-jacente, comme par exemple une tuberculose.

Chap 6 Diagnostic et traitement des hypernatrmies,

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1. Gnralits et signes cliniques L'hypernatrmie est dfinie par une augmentation de la concentration plasmatique de sodium audessus de 146 mmol/l. L'augmentation de la natrmie et de l'osmolalit induit un mouvement d'eau aigu depuis les cellules crbrales. La diminution du volume crbral peut causer une rupture des veines crbrales avec la constitution d'hmorragie focale intracrbrale et mninge et la survenue de lsions neurologiques irrversibles. Les manifestations cliniques de cette affection sont une lthargie, une faiblesse, une confusion qui peuvent progresser vers la comitialit et le coma ou une agitation. Des manifestations svres ncessitent habituellement une lvation aigu de la natrmie au-del de 158 mmol/l. Des valeurs au-dessus de 180 mmol/l sont associes un taux de mortalit trs lev en particulier chez l'adulte.

2. Diagnostic de l'hypernatrmie

L'hypernatrmie reprsente un dficit relatif en eau par rapport aux solutes. Quoique l'hypernatrmie puisse tre induite par l'administration de sodium en excs d'eau (par exemple perfusion de bicarbonate de sodium hypertonique pendant un arrt cardiaque), une concentration plasmatique de sodium leve reflte le plus souvent une perte d'eau libre. Ceci peut tre li soit l'absence de remplacement des pertes insensibles d'origine cutane ou respiratoire, soit des pertes diarrhiques (diarrhes induites par le lactulose, malabsorption, certaines diarrhes infectieuses) ou des pertes urinaires lies un diabte insipide central ou nphrognique soit encore une diurse osmotique rsultant d'une limination augmente de glucose au cours d'un diabte incontrle ou par l'ure l'occasion d'une alimentation riche en protines. Au cours des pertes diarrhiques ou urinaires, le degr de perte d'eau libre et donc la tendance dvelopper une hypernatrmie est dtermin par le rapport de la concentration de sodium + potassium dans le fluide perdu par rapport celle du plasma. La simple comparaison des osmolalits n'est pas suffisante : l'urine et les liquides intestinaux contiennent de l'ure et d'autres solutes organiques qui contribuent l'osmolalit totale mais qui sont osmotiquement inefficaces, et qui ne contribuent donc pas la rgulation de la concentration plasmatique de sodium. Le principal mcanisme de protection contre le dveloppement d'une hypernatrmie est l'augmentation de l'apport d'eau, l'augmentation initiale de la natrmie stimulant la soif via les osmorcepteurs hypothalamatiques. Ainsi l'hypernatrmie survient essentiellement chez des enfants ou chez des adultes, notamment des sujets gs, avec une fonction suprieure altre ou des sujets qui ont un mcanisme de la soif intact mais qui sont, pour une raison ou une autre, incapables de demander de l'eau. Inversement une lsion hypothalamique affectant les centres de

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la soif doit tre fortement suspecte chez un patient valide avec une concentration plasmatique de sodium suprieure 150 mmol/l.

3. Diagnostic tiologique

La cause de l'hypernatrmie est habituellement vidente partir de l'histoire clinique. Si cependant cette tiologie est peu claire, le diagnostic correct peut tre habituellement tabli par l'valuation de l'intgrit de l'axe rein hormone anti-diurtique par une simple mesure de l'osmolalit urinaire. Une augmentation de la natrmie est un stimulus puissant de la libration d'ADH de mme que de la soif. De plus une osmolalit plasmatique suprieure 295 mosmol/kg, ce qui reprsente une natrmie suprieure 145 - 147 mmol/l, aboutit gnralement une scrtion d'ADH suffisante pour stimuler maximalement la concentration des urines. Si la fois la fonction rnale et hypothalamique sont intactes, l'osmolalit urinaire en prsence d'une hypernatrmie doit tre suprieure 700 - 800 mosmol/kg et l'administration exogne d'hormone antidiurtique ne doit pas produire d'augmentation supplmentaire de l'osmolalit urinaire. Dans ce contexte, des pertes insensibles gastrointestinales non compenses, une surcharge en sodium, ou plus rarement un dfaut primitif de la soif sont la cause la plus vraisemblable de l'hypernatrmie. La mesure de la concentration urinaire de sodium peut permettre de diffrencier ces affections : elle doit tre infrieure 25 mmol/l en cas de dpltion en eau et volmique mais suprieure 100 mmol/l la suite d'une ingestion ou d'une perfusion d'un solut sal hypertonique. Si d'un autre ct, l'osmolalit urinaire est infrieure celle du plasma il faut voquer un diabte insipide, soit central avec dficit en ADH, soit nphrognique par rsistance rnale l'ADH. Ces deux conditions peuvent tre distingues facilement par l'administration d'ADH exogne (DDAVP 10 g par inhalation ou 5 U de vasopressine aqueuse en voie sous cutane). L'osmolalit urinaire augmente habituellement de plus de 50 % au cours du diabte insipide central alors qu'il n'y a pas ou peu d'effet dans le diabte insipide nphrognique. L'histoire clinique est souvent informative puisque le diabte insipide nphrognique svre chez l'adulte est tout fait inhabituel en l'absence d'une utilisation chronique de lithium ou d'une hypercalcmie. De nombreux patients hypernatrmiques ont des valeurs intermdiaires avec une osmolalit urinaire entre 300 et 800 mosmol/kg. Ceci peut tre li diffrentes conditions avec des rponses variables l'ADH exogne : Diabte insipide central relativement svre au cours duquel la perte en eau fait monter l'osmolalit urinaire. Dans cette situation l'administration d'ADH induit une augmentation apprciable de l'osmolalit urinaire.

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Diabte insipide central partiel ou nphrognique qui peut tre distingu par la rponse l'ADH. L'osmolalit urinaire augmente d'au moins 50 mosmol/kg dans le diabte central et reste stable dans le diabte nphrognique.

Une diurse osmotique au cours de laquelle l'augmentation d'excrtion de solutes urinaires (glucose ou ure dans la plupart des cas) est responsable de la polyurie. Outre la recherche de glucose et d'ure dans les urines, la diurse osmotique peut tre confirme par la mesure de l'excrtion totale de solutes qui est gale au produit de l'osmolalit urinaire et du volume urinaire. La valeur normale en rgime habituel est de 600 900 mosmol/jour compose essentiellement de sodium, potassium, de sels d'ammonium et d'ure. Des valeurs suprieure 1000 mosmol/jour suggre une contribution ou la responsabilit d'une augmentation de l'excrtion de soluts urinaires. Les patients avec une diurse osmotique et une hypernatrmie ne rpondent pas l'ADH exogne dans la mesure o la rponse endogne est dj maximale. Le diabte insipide nphrognique partiel est une situation extrmement frquente chez des sujets hospitaliss et gs ; ceci en raison d'une diminution de la filtration glomrulaire lie l'ge. Il faut cependant noter qu'une diminution lgre modre de la capacit de concentrer les urines avec une osmolalit maximale de 300 800 mosmol/kg n'est habituellement pas suffisante pour induire une polyurie et une perte d'eau libre suffisante pour induire une hypernatrmie. Cependant l'incapacit concentrer maximalement les urines peut jouer un rle contributif dans la mesure o le rein est moins capable de minimiser les pertes en eau libre.

4. Causes des hypernatrmies

L'hypernatrmie est un dsordre relativement frquent qui peut tre induit soit par l'administration de soluts sods hypertoniques, soit dans la plupart des cas par la perte d'eau libre. Une hypernatrmie prolonge ne peut survenir chez des sujets normaux parce que l'augmentation de la tonicit plasmatique stimule la fois la libration d'hormones antidiurtiques et la soif. Ce systme de rgulation est si efficace que l'osmolalit plasmatiques est maintenue dans des valeurs trs troites de 1 2 % malgr des variations trs larges de l'apport en sel et en eau. Il en rsulte que l'hypernatrmie survient essentiellement chez des patients qui ne peuvent exprimer la soif normalement, les enfants et les adultes avec une fonction neurologique altre. Chez les patients hospitaliss quel que soit leur ge l'hypernatrmie est le plus souvent iatrogne et rsulte de la prescription d'apports hydriques insuffisants ou d'un mcanisme de la soif altr. De nombreux patients gs sont de plus hypovolmiques en raison des pertes en eau ou en sel lies aux diurtiques, vomissements ou la diminution de l'apport alimentaire. Inversement chez un patient valide dont la concentration plasmatique de sodium est suprieure 150 mmol/l qui n'exprime pas de soif, doit faire voquer une lsion hypothalamique

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affectant le centre de la soif. L'hypernatrmie lie une perte d'eau est appele dshydratation, ce qui est diffrent de l'hypovolmie au cours de laquelle la fois de l'eau et du sel sont perdus.

4.1. Pertes d'eau non compenses La perte d'eau sans soluts, si elle n'est pas compense, aboutit l'lvation de la concentration plasmatique de sodium. C'est essentiellement la composition en sodium + potassium du fluide perdu qui dtermine l'effet final sur la natrmie. Ainsi une perte de liquide par diarrhe dont la composition en concentration de sodium + potassium et osmolalit sont proches de celles du plasma entrane une dpltion volmique et en potassium mais n'a pas d'effet direct sur la concentration plasmatique de sodium. A l'inverse un grand nombre de diarrhes d'origine virale (gastroentrite), la diarrhe osmotique induite par le lactulose dans le traitement de l'encphalopathie hpatique ou l'administration de charbon-sorbitol pour traiter des surdosages en mdicaments sont associes une diarrhe osmotique dont la concentration en sodium + potassium est entre 40 et 100 mmol/l. Des pertes de cette nature tendent donner une hypernatrmie parce que la perte d'eau est suprieure celle de sodium + potassium. Il en est de mme pour les pertes urinaires lies une diurse osmotique induite par le glucose, le manitol ou l'ure. De mme les pertes insensibles d'origine cutane ou respiratoire (vaporation et sueur) sont des liquides hypotoniques qui peuvent aboutir l'hypernatrmie en cas d'augmentation de ces pertes insensibles par la fivre, l'exercice et l'exposition de hautes tempratures. 4.2. Diabte insipide central ou nphrognique La diminution de libration de l'ADH ou la rsistance rnale son effet conduit l'excrtion d'une urine relativement dilue. La plupart de ces patients ont un mcanisme de la soif normal. Il en rsulte typiquement un syndrome polyuro-polydipsique et au minimum une concentration normale haute plasmatique de sodium. Cependant une hypernatrmie marque symptomatique peut survenir si une lsion centrale altre la fois la libration d'ADH et la soif prvenant la correction des pertes urinaires d'eau.

4.3. Lsions hypothalamiques affectant la soif et l'osmorgulation L'hypernatrmie peut galement survenir en l'absence d'augmentation des apports en eau lorsqu'il existe une lsion hypothalamique primitive altrant la soif (hypodypsie). Deux syndromes diffrents ont t dcrits qui sont le plus souvent lis des infiltrations tumorales ou granulomateuses (sarcodose) ou encore des maladies vasculaires. Dans le premier cas, il y a un dfaut de la soif avec ou sans un diabte insipide associ. Dans ce cas, un apport hydrique forc est gnralement suffisant pour maintenir une natrmie normale quoiqu'un diabte insipide central associ doive galement tre trait. D'autres patients hypodypsiques ne rpondent pas une charge en eau qui est limine dans l'urine sans modifier la natrmie. Dans ce cas a t postul un rajustement de l'osmostat vers le

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haut (hypernatrmie essentielle avec reset osmostat) si bien que la nouvelle natrmie leve est reconnue comme normale. Les patients avec une expansion volmique chronique telle qu'observe au cours des excs en minralocorticodes (hyperaldostronisme primitif) sont responsables d'une discrte augmentation du seuil de libration de l'ADH, la natrmie est rgule chez ces patients des valeurs comprises entre 143 et 147 mmol/l. 4.4. Pertes d'eau par transfert intracellulaire Des hypernatrmies transitoires au cours desquelles la natrmie peut monter de 10 15 mmol/l en l'espace de quelques minutes peut tre induite par l'exercice intense ou des crises convulsives qui sont associes galement une acidose lactique. Dans cette situation le glycogne est dgrad en petites molcules osmotiquement actives, comme le lactate, qui augmentent l'osmolalit cellulaire et le transfert d'eau osmotique l'intrieur des cellules. La concentration plasmatique de sodium retourne la normale en 5 15 minutes aprs l'arrt de l'exercice.

4.5. Surcharge en sodium : Une hypernatrmie aigu est souvent marque au cours de laquelle la concentration plasmatique en sodium peut dpasser 175 200 mmol/l, peut tre induite par l'administration de soluts sals hypertoniques. Ceci survient par exemple au cours des intoxications, accidentelles ou non, chez l'enfant, au cours de la perfusion de bicarbonate de sodium hypertonique pour traiter une acidose mtabolique et lors de l'ingestion massive de sel chez des sujets ingrant des soluts mtiques trs richement concentrs en sel. L'hypernatrmie dans ce cas se corrige spontanment si la fonction rnale est normale dans la mesure o l'excs en sodium est rapidement limin dans l'urine. Ceci peut tre facilit en induisant une diurse hydrosode par un diurtique de l'anse et en remplaant le volume urinaire uniquement avec de l'eau. Une correction trop rapide doit cependant tre vite si les patients sont asymptomatiques. Le risque de dvelopper un oedme crbral pendant la correction est cependant limit dans la mesure o l'hypernatrmie est gnralement extrmement aigu et laisse peu de temps pour une adaptation crbrale. Mme avec un traitement optimal le taux de mortalit extrmement lev chez l'adulte ayant une natrmie qui a augment de faon aigu au-del de 180 mmol/l. L'hypernatrmie semble par contre mieux tolr chez les jeunes enfants. Chez les patients avec une insuffisance rnale associe, l'hypernatrmie peut tre traite par une dialyse pritonale ou une hmodialyse avec un dialysat appauvri en sodium.

5. Traitement des hypernatrmies

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Le traitement des hypernatrmies doit rpondre deux questions : - quel est le dficit en eau ? - quelle vitesse faut-il normaliser la natrmie ? Le dficit en eau peut tre estim par la formule suivante :

dficit en eau = contenu en eau de l'organisme du malade x natrmie observe / natrmie souhaite (140 mmol/l) - 1.

Le contenu en eau reprsente habituellement 60 et 50 % du poids total chez l'homme et la femme respectivement. Chez les patients hypernatrmiques dplts en eau, il est prfrable de choisir des valeurs diminues de 10 %. Par exemple, une femme de 60 kg avec une natrmie de 168 mmol/l, le dficit en eau est calcul comme : dficit en eau = 0,4 x 60 x (168 : 140 - 1) = 4,8 litres Cette formule estime seulement la quantit d'eau ajouter pour permettre le retour une natrmie de 140 mmol/l. Ceci ne tient pas compte des pertes supplmentaires isoosmotiques qui sont souvent prsentes lorsqu'il existe des pertes supplmentaires en eau et en sel, comme par exemple au cours des diurses osmotiques ou des diarrhes.

Vitesse de correction Une correction trop rapide est potentiellement dangereuse dans l'hypernatrmie. L'hypernatrmie entrane initialement une fuite d'eau en dehors du cerveau et la contraction crbrale est responsable des symptmes neurologiques. En l'espace de 1 3 jours cependant, le volume crbral est restaur en raison de mouvements la fois d'eau depuis le LCR et par la captation de solutes par les cellules crbrales. Une baisse rapide de la natrmie alors que cette adaptation a eu lieu induit un transfert d'eau intracellulaire avec le risque d'oedme crbral de comitialit et de squelles neurologiques permanentes, voire de dcs. Cette squence de rponse dltre lors du traitement a t essentiellement dcrite chez les enfants dont l'hypernatrmie est corrige avec une vitesse dpassant 0,7 mmol/l/h. Inversement aucune squelle neurologique n'est rencontre lorsque la natrmie est diminue une vitesse infrieure 0,5 mmol/l/h. Le soluts de substitution peut tre administr soit oralement, soit par perfusion intraveineuse sous forme de glucos hypotonique. Du sodium et du potassium peuvent tre ajouts lorsqu'il existe des pertes associes de ces ions. Cependant l'addition de solutes diminue la quantit d'eau libre qui est ajoute. Si par exemple 1/4 de soluts

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isotoniques est perfus, seulement 3/4 de litre de la solution est compos d'eau libre. Il en rsulte que 4/3 d'une telle solution doit tre administr pour apporter la mme quantit d'eau libre. Si du potassium est galement ajout, alors une quantit d'eau libre encore plus faible est administre. Lorsque l'hypernatrmie est lie un diabte insipide chez lequel la natrmie est habituellement proche de la normale, chez les patients avec des lsions hypothalamiques altrant le mcanisme de la soif et chez les patients avec une surcharge primitive en sodium, d'autres formes de traitement doivent tre considres.

Chap 7 Syndromes polyuro-polydipsiques,

Gnralits La polyurie peut tre dfinie arbitrairement par un dbit urinaire dpassant 3 litres par jour. Ceci doit tre diffrenci des signes fonctionnels beaucoup plus frquents que sont la pollakiurie et la nycturie qui ne sont pas associes une augmentation du volume total des urines. En l'absence d'une diurse osmotique induite par une glycosurie au cours d'un diabte non contrl, il y a 3 causes principales de polyurie chez un patient non hospitalis, chacun de ces troubles tant li une anomalie de la balance hydrique aboutissant l'excrtion de larges volumes d'urines dilues avec une osmolalit urinaire habituellement en-dessous de 150 mosmol/kg. 8. La polydipsie primitive appele galement polydipsie psychogne est caractrise par une augmentation primitive de l'apport en eau. Cette affection est le plus souvent observe chez des femmes anxieuses, d'ge moyen et chez les patients ayant une maladie psychiatrique, y compris ceux traits par phnothiazine qui peut favoriser la sensation de bouche sche. La polydipsie primitive peut galement tre induite par des lsions hypothalamiques affectant directement le centre de la soif, comme cela s'observe au cours des maladies infiltratives, telle que la sarcodose.

9. Le diabte insipide central est li un dficit de scrtion en hormone antidiurtique. Cette affection le plus souvent idiopathique est probablement lie des lsions autoimmunes des cellules produisant l'ADH ou peut tre induit par un traumatisme, une chirurgie hypophysaire ou une encphalopathie hypoxmique ou ischmique.

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10. Le diabte insipide nphrognique est caractris par une scrtion normale d'ADH mais un degr variable de rsistance rnale l'effet de rtention de l'eau. Dans les formes modres, cette anomalie est relativement frquente en particulier chez des patients gs ou qui ont une maladie rnale sous-jacente en raison de la rduction de la capacit de concentration maximale des urines. Ces anomalies habituellement ne sont pas suffisamment svres pour induire une augmentation symptomatique du dbit urinaire. Une polyurie vraie lie une rsistance l'ADH est essentiellement observe dans 3 circonstances : le diabte insipide nphrognique hrditaire li l'X chez l'enfant au cours duquel il y a une anomalie du rcepteur V2 de l'ADH dont la fonction est antidiurtique ; l'utilisation chronique de lithium qui peut entraner une polyurie chez 20 % des patients et enfin l'hypercalcmie.

Toutes ces anomalies comportent une augmentation du dbit urinaire et l'excrtion d'une urine relativement dilue. Au cours de la polydipsie primitive, la polyurie est une rponse approprie l'augmentation de l'apport en eau. Par contre, la perte d'eau est inapproprie dans les deux formes de diabte insipide. Ainsi une concentration plasmatique de sodium basse lors de la prsentation, moins de 137 mmol/l lie la charge en eau, est habituellement suggestive d'une polydipsie primitive alors que l'inverse, une natrmie normale haute, suprieure 142 mmol/l en raison de la perte d'eau, oriente vers un diabte insipide. Une hypernatrmie prononce n'est pas trs caractristique du diabte insipide car la perte initiale d'eau stimule le mcanisme de la soif, ce qui aboutit une augmentation des apports pour compenser les fuites urinaires. L'exception cette rgle gnrale est la survenue d'une lsion centrale responsable la fois du diabte insipide et de troubles de la soif entranant hypodipsie ou adipsie. Dans ce contexte spcifique, la natrmie peut dpasser 160 mmol/l. Diagnostic diffrentiel Le diagnostic correct est habituellement suggr partir de la natrmie et de l'histoire clinique. L'interrogatoire doit faire rechercher une des causes de diabte insipide central ou nphrognique et la vitesse de survenue du syndrome polyurique habituellement brutal dans le diabte insipide central et plus progressif au cours du diabte insipide nphrognique ou de la polydipsie primitive. Mme si l'histoire clinique ou la natrmie sont utiles, le diagnostic doit tre confirm en augmentant l'osmolalit plasmatique soit par un test de restriction hydrique soit moins frquemment par un test de charge en sel (solut sal hypertonique 0,05 ml/kg/mn pendant 2 heures au maximum). Le test de restriction en eau pour l'valuation d'une polyurie comporte la mesure du volume urinaire et de l'osmolalit toutes les heures et la dtermination de la natrmie et de l'osmolalit

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plasmatique toutes les 2 heures. Par contre une restriction hydrique la nuit prcdant le test doit tre vite dans la mesure o une dpltion volmique potentiellement svre et une hypernatrmie peuvent tre induites chez les patients avec une polyurie marque. L'interprtation du test de restriction en eau ou de l'administration de solut sal hypertonique est base sur les considrations suivantes : l'augmentation de l'osmolalit plasmatique entrane une lvation progressive de la libration d'ADH et donc une augmentation de l'osmolalit urinaire chez les sujets normaux. Lorsque l'osmolalit plasmatique atteint 295 300 mosmol/kg (normale 275 290), l'effet de l'ADH endogne sur le rein est maximale. A ce stade l'administration d'ADH n'augmente pas de faon supplmentaire l'osmolalit urinaire sauf si la scrtion endogne d'ADH est altre, c'est--dire au cours du diabte insipide central.

Le test de restriction hydrique est continu jusqu' ce que l'osmolalit urinaire augmente et atteigne un niveau normal ou suprieur 600 mosmol/kg indiquant que la libration d'ADH et son effet rnal sont intacts. L'osmolalit urinaire doit tre stable sur 2 3 mesures successives malgr une augmentation de l'osmolalit plasmatique et l'osmolalit plasmatique doit dpasser 295 300 mosmol/kg. Dans les deux derniers cas, une administration exogne d'ADH est faite (vasopressine aqueuse 5 U sous cutan ou 10 g de DDAVP par inhalation) le tout suivi d'une valuation de l'osmolalit urinaire et du dbit urinaire. Chacune des causes de polyurie produit un profil caractristique de rponse la restriction hydrique et l'administration d'ADH.

7. Le diabte insipide central est habituellement partiel si bien que la fois la libration d'ADH et l'osmolalit urinaire peuvent augmenter lorsque l'osmolalit plasmatique s'lve. Cependant le degr de concentration urinaire est sous maximal et dans la mesure o la libration d'ADH est inadquate, l'ADH exogne entrane une augmentation de l'osmolalit urinaire. L'lvation de l'osmolalit urinaire est de 100 800 % dans les diabtes insipides complets et de 15 50 % dans les diabtes insipides centraux partiels. Cette augmentation de la concentration urinaire est associe une chute quivalente du dbit urinaire.

8. Le diabte insipide nphrognique est caractris par une augmentation sous maximale de l'osmolalit urinaire la restriction hydrique. L'lvation de l'osmolalit plasmatique stimule la libration d'ADH dans la mesure o la plupart des patients avec un diabte

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insipide nphrognique sont seulement partiellement et pas totalement rsistant l'ADH ; celle-ci permettant une augmentation modeste de l'osmolalit urinaire. Pour des raisons analogues, l'administration d'ADH exogne qui augmente l'osmolalit plasmatique peut entraner une petite lvation de l'osmolalit urinaire jusqu' 45 %. Les valeurs absolues sont cependant trs diffrentes de celles observes dans le diabte insipide central partiel. Au cours de cette dernire affection, l'osmolalit urinaire augmente jusqu' 300 mosmol/kg ou plus encore aprs restriction hydrique alors que les patients avec un diabte insipide nphrognique symptomatique ont des urines qui restent dilues et dont l'osmolalit augmente mais bien en-dessous de la normale aprs l'administration d'ADH.

9. La polydipsie primitive est associe une augmentation de l'osmolalit urinaire habituellement au-dessus de 500 mosmol/kg et l'absence de rponse l'ADH exogne dans la mesure o la libration endogne est intacte. La capacit maximale de concentration des urines est cependant souvent altre dans cette affection avec une osmolalit urinaire maximale de 500 600 mosmol/kg (contre 800 ou plus chez les sujets normaux). Ce dfaut acquis est essentiellement li aux deux effets de la polydypsie et de la polyurie chronique : lavage partiel du gradient interstitiel mdullaire et down rgulation de la libration d'ADH. Il y a 2 principales sources d'erreur potentielle dans l'interprtation du test de restriction hydrique. Tout d'abord, les patients avec un diabte insipide central partiel peuvent tre hyperrpondeurs une augmentation sous-maximale de l'ADH induite par la restriction hydrique, ceci tant probablement li une uprgulation des rcepteurs V2. Une deuxime cause d'erreur potentielle survient lorsque la polyurie se dveloppe pendant la grossesse (dsordre appel diabte insipide gestationnel). Dans cette situation spcifique, la patiente peut tre rsistante la vasopressine aqueuse faisant faussement suggrer un diabte insipide nphrognique mais rpond par contre la DDAVP qui est rsistante la dgradation enzymatique par les vasopressinases placentaires. Diurse osmotique Chez certains patients polyuriques, l'augmentation du dbit urinaire est lie une diurse osmotique au cours de laquelle une diminution de la rabsorption de solutes est l'anomalie primitive. La glycosurie est la principale cause de diurse osmotique chez des patients non hospitaliss mais d'autres causes peuvent tre responsables lorsque cette polyurie se dveloppe en cours d'hospitalisation. Ceci s'observe au cours des renutritions riches en protines au cours desquelles l'ure est l'agent osmotique responsable et au cours des expansions volmiques par des soluts sals ou dans le syndrome de leve d'obstacle. De plus, certains patients avec un diabte insipide central svre traits par de grandes quantits de soluts glucoss intraveineux peuvent dvelopper une hyperglycmie et une polyurie qui devient alors rsistante l'ADH.

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D'une faon gnrale, l'existence d'une maladie rnale sous-jacente peut altrer la conservation rnale du sodium en prsence d'une dpltion volmique mais ceci ne cause pas de perte en sodium suffisante pour induire une polyurie vraie. Ainsi une polyurie, au cours de laquelle l'excrtion urinaire de sodium est augmente, est pratiquement toujours approprie et rsulte d'une expansion volmique induite par une charge en sel ou un syndrome de leve d'obstacle. La persistance d'une polyurie dans un syndrome de leve d'obstacle est souvent un point mal apprci. La plupart des praticiens remplacent la diurse par une compensation intraveineuse qui prolonge la polyurie dans la mesure o une expansion volmique persiste. Le traitement optimal d'un syndrome de leve d'obstacle consiste perfuser un volume fixe par exemple 75 ml de solut sal semi-isotonique toutes les heures. La survenue d'une dpltion volmique avec hypotension et lvation de l'ure sanguine est inhabituelle avec ce traitement.

Chap 8 Diabte insipide central

Gnralits Le diabte insipide central est caractris par une diminution de la libration d'hormone antidiurtique aboutissant une polyurie de svrit variable. Ce dficit en ADH peut tre induit par les maladies atteignant l'un des sites concerns par la scrtion d'ADH, les osmorcepteurs hypothalamiques, les noyaux supraoptiques ou paraventriculaires ou la portion suprieur du tractus optico-hypophysaire. Diagnostic Cliniquement les patients se prsentent avec un syndrome polyuro-polydipsique. Certains lments cliniques permettent de suggrer l'origine centrale ce diabte insipide. Le diabte insipide central a habituellement un dbut brutal alors que les polydipsies primitives ont une histoire et un dbut plus flous. Les patients avec un diabte insipide central ont un besoin constant d'eau alors que l'apport hydrique et le dbit urinaire varient considrablement chez les buveurs d'eau conpulsifs. La nycturie est frquente au cours du diabte insipide central et au contraire rare chez les polydipsiques primitifs. Les patients avec un diabte insipide central prfrent de plus l'eau froide. Une osmolalit plasmatique suprieure 295 mosmol/kg est plus suggestive de diabte insipide central alors qu'une osmolalit en-dessous de 270 mosmol/kg suggre une polydipsie primitive.

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Etiologie Environ 50 % des cas de diabtes insipides centraux sont idiopathiques et les causes restantes sont lies des tumeurs (mtastases de cancer du sein, craniopharyngiome, pinalome), des traumatismes, des kystes, une histiocytose des cellules de Langerhans, des granulomes (sarcodose, tuberculose), et diverses affections neurologiques (anvrysmes, mningite, encphalite, syndrome de Guillain-Barr). Le diabte insipide central idiopathique est li une destruction des cellules scrtrices de l'ADH dans les noyaux hypothalamiques. Un processus auto-immun est en cause dans de nombreux (sinon tous les) cas. Ce processus est caractris par une inflammation lymphocytaire de la tige pituitaire et de l'hypophyse postrieure, inflammation qui disparat aprs la destruction des neurones cibles. Une RMN prcoce dans l'volution rvle souvent un paississement ou une augmentation de volume de ces structures. Une forme gntique transmise selon un mode autosomique dominant est lie l'existence de mutations ponctuelles somatiques du gne contrlant la synthse du prcurseur de l'ADH, la prprovasopressine neurophysine II. Le prcurseur produit ne peut tre normalement cliv et transport, s'accumule localement aboutissant la mort des cellules produisant l'ADH. Cette spcificit est probablement responsable de la prsentation clinique avec le dveloppement d'une polyurie marque survenant souvent de faon retarde de plusieurs mois - annes avec un ge de survenue de 1 28 ans et enfin des anomalies caractristiques sur la RMN (tches blanches) qui ne sont pas observes dans les formes de diabtes insipides centraux non hrditaires. Une trs rare forme rcessive autosomique a t dcrite en association avec une atrophie optique et une surdit (syndrome de Wolfram). Ceci est li des anomalies sur le chromosomes 4 et comporte des anomalies du DNA mitochondrial. Traitement Le traitement du diabte insipide central se fait avec la substitution hormonale ou des mdicaments. En contexte aigu, au cours duquel les pertes en eau sont trs importantes, la vasopressine aqueuse qui a une faible dure d'action permet le monitorage soigneux et d'viter les complications d'intoxication l'eau. Cet agent doit cependant tre utilis avec prudence chez les patients avec une insuffisance coronaire ou une maladie vasculaire priphrique car des spasmes vasculaires et une vasoconstriction prolonges peuvent tre observs. Dans la phase chronique, l'actate de desmopressine (DDAVP, minirin) est l'agent de choix. Il a une dure d'action prolonge, n'a pas d'effet vasoconstricteur significatif et peut tre administr par voie intra-nasale toutes les 12 24 heures avec une bonne tolrance. Au cours de la grossesse, la scurit de ce mdicament est tablie et il reste efficace car il n'est pas dgrad par les vasopressinases circulantes.

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Dans certaines formes de diabte insipide partiel, les mdicaments qui potentialisent la libration d'ADH peuvent tre utiliss mais il faut le plus souvent les combiner un traitement hormonal, une diminution des apports osmotiques ou un traitement diurtique. Les principaux mdicaments utiliss sont la chlorpropamide 250 500 mg/jour, le clofibrate 500 mg 3 3 fois par jour ou la carbamazpine 400 600 mg par jour.

Chap 9 Diabte insipide nphrognique

Gnralits Le diabte insipide nphrognique se caractrise par une diminution de la capacit de concentration urinaire rsultant d'une rsistance rnale l'action de l'hormone antidiurtique. Cette anomalie peut reflter soit une rsistance au niveau du site d'action de l'ADH dans le tube collecteur, soit une interfrence avec le mcanisme de contre-courant li par exemple des lsions mdullaires ou une diminution de la rabsorption du chlorure de sodium dans les portions mdullaires de la branche ascendante large de l'anse de Henle. Le diabte insipide nphrognique dans sa forme modre est relativement frquent dans la mesure o presque tous les patients gs ou avec une insuffisance rnale chronique ou aigu ont une rduction de la capacit maximale de concentration des urines. Cette anomalie nest pas suffisamment svre pour induire une polyurie mme si certains patients peuvent se plaindre de nycturie. Au cours de l'insuffisance rnale, le trouble de la concentration est en partie lie une augmentation de l'excrtion de solutes par nphron fonctionnel restant et une diminution de l'expression du mRNA pour le rcepteur V2 de l'ADH. En dehors des diurses osmotiques lies une glycosurie au cours du diabte non contrl ou par fuite d'ure au cours de renutrition riche en protines, une polyurie vraie lie une rsistance l'ADH se voit essentiellement dans les circonstances suivantes : diabte insipide nphrognique hrditaire de l'enfant, toxicit du lithium au long cours, hypercalcmie, hypokalimie, maladie rnale interstitielle.

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Diabte insipide nphrognique hrditaire de l'enfant Le diabte insipide nphrognique hrditaire est une maladie rare aboutissant une rsistance variable l'effet de l'ADH. Il y a deux rcepteurs diffrents l'ADH, les rcepteurs V1 et V2. L'activation des rcepteurs V1 induit une vasoconstriction et une stimulation de la production de prostaglandines alors que les rcepteurs V2 sont responsables de l'effet antidiurtique de la vasodilatation priphrique et de la libration du facteur VIII et du facteur Von Willebrand partir des cellules endothliales. Le diabte insipide nphrognique hrditaire est dans sa forme habituelle transmis selon un mode li l'X. Les anomalies gntiques sont reprsentes par des mutations ou dltions du gne du rcepteur V2 aboutissant gnralement une rponse dfectueuse. Le rcepteur V2 est cod par un gne situ sur le chromosome X et environ 90 mutations du gne AVPR2 dans plus de 100 familles non lies ont maintenant t dcrites. En raison de l'atteinte spcifique sur le rcepteur V2, c'est la rponse antidiurtique vasodilatatrice et des facteurs de la coagulation qui est anormale dans cette affection alors que l'effet sur la vasoconstriction et la libration de prostaglandines sont inaltrs. En raison du caractre de transmission li l'X, les jeunes garons tendent avoir une polyurie plus marque. Les femmes porteuses sont habituellement asymptomatiques mais peuvent occasionnellement manifester une polyurie svre. Ces femmes symptomatiques sont htrozygotes pour la mutation et l'expression clinique est lie une activation alatoire dans certaines cellules ou tissus du chromosome X normal permettant l'expression du gne mutant. Les diffrentes mutations ont un effet variable sur le degr de rsistance l'ADH. Certaines femmes avec une rsistance partielle l'ADH peuvent tre asymptomatiques la plupart du temps mais dvelopper un syndrome polyurique l'occasion d'une grossesse lorsque les vasopressinases placentaires augmentent significativement la clairance de l'ADH endogne. Chez l'enfant de sexe masculin, la prsentation clinique se fait devant une dshydratation svre avec hypernatrmie, vomissements et fivre et une urine qui reste hypoosmolaire. Ces jeunes garons habituellement ont un retard de croissance ainsi qu'un retard mental. Une hydronphrose et une dilatation de l'ensemble de l'appareil urinaire sont relativement frquentes.

Un deuxime type de diabte insipide nphrognique hrditaire a t dcrit. Celui-ci est transmis selon un mode autosomique rcessif et correspond des anomalies postrcepteurs du canal eau ADH sensible, canal appel l'aquaporine 2. Ces canaux aquaporine 2 sont normalement stocks dans le cytosol et sous l'influence de l'ADH se dplacent et fusionnent avec la membrane luminale permettant ainsi le transport transcellulaire d'eau selon le gradient de concentration. Chez les patients avec cette forme de diabte insipide nphrognique, il existe des mutations du gne de l'aquaporine 2 qui aboutissent difrentes anomalies de fonctionnement de la rabsorption de l'eau. Les effets extrarnaux mdis par le rcepteur V2 (vasodilatation et libration de facteur VIII et de von Willebrand partir des cellules endothliales) restent

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normaux chez ces patients, ce qui permet de faire une distinction clinique relativement simple avec les formes plus habituelles de mutation sur le gne du rcepteur V2. Ni les traitements pharmacologiques ni hormonaux ne sont efficaces. Dans la mesure o l'excrtion de solutes ncessite des pertes d'eau supplmentaires, la rhydratation doit inclure des soluts hypotoniques plutt que du glucose 5 %. L'apport en solutes doit tre maintenu le plus faible possible (rgime sans sel). Les diurtique thiazidiques diminuent le volume urinaire par le biais d'une contraction des volumes extracellulaires et dune augmentation de la rabsorption proximale tubulaire de sodium et d'eau. L'addition d'amiloride (Modamide ) l'hydrochlorothiazide (Esidrex) est habituellement utile pour corriger l'hypokalimie. Les anti-inflammatoires non strodiens, tels que la tolmentine, sont gnralement bien tolrs. Une augmentation de l'osmolalit urinaire de 50 200 mosmol/kg est trs importante en pratique car cela permet une rduction substantielle du dbit urinaire de 10 - 12 litres par jour seulement 3 - 4 litres quotidiennement. Toxicit du lithium Une polyurie survient chez environ 20 % des patients traits de faon chronique par le lithium et 30 % supplmentaires ont des anomalies infracliniques de la concentration des urines. L'anomalie de concentration semble explique par la diminution de la densit des rcepteurs de l'ADH (rcepteur V2) ou par une diminution de l'expression de l'aquaporine 2. Hypercalcmie Des anomalies de la concentration peuvent devenir cliniquement apparentes lorsque la calcmie reste constamment au-dessus de 2,75 mmol/l (110 mg/l). Cette anomalie qui est gnralement rversible avec la correction de l'hypercalcmie est associe des anomalies de la rabsorption du chlorure de sodium dans la branche ascendante large de l'anse de Henle et de la capacit de l'ADH augmenter la permabilit hydrique dans le tube collecteur. Le mcanisme de ces modifications n'est pas parfaitement lucid. Il avait t initialement suggr que les dpts calciques dans la mdullaire et les lsions tubulo-interstitielles secondaires jouaient un rle important. Plus rcemment, il a t montr que les rcepteurssenseurs du calcium normalement prsents dans la membrane basotrale de la branche ascendante large de l'anse de Henle et sur la membrane luminale des cellules du tube collecteur mdullaire interne peuvaient tre activs par des concentrations leves de calcium, ce qui pourrait altrer directement la capacit de concentration affectant la fois l'anse de Henle et le tube collecteur. D'autres hypothses font galement intervenir une dysrgulation des canaux eau (aquaporine 2) ou un hyperprostaglandisme E2.

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Le dfaut de concentration induit par l'hypercalcmie est gnralement rversible avec la restauration d'une concentration plasmatique normale de calcium. Cependant le dfaut peut persister chez les patients ayant une nphropathie interstitielle induite par une nphrocalcinose. Hypokalimie La capacit de concentration peut tre altre par une hypokalimie svre persistante (kalimie infrieure 3 mmol/l). Des tudes exprimentales ont montr la responsabilit la fois d'une diminution de la rponse l'ADH dans le tube collecteur et une diminution de la rabsorption de NaCl dans la branche ascendante large du l'anse de Henle. Cependant le dfaut de concentration est gnralement moins svre qu'au cours de l'hypercalcmie ou de l'intoxication par le lithium et une polyurie et une polydypsie symptomatique sont relativement rares. Lorsque ces symptmes surviennent un effet dipsogne direct pourrait galement jouer un rle contributif. Affections varies Un diabte insipide nphrognique symptomatique est une manifestation relativement peu frquente d'un grand nombre de maladies interstielles rnales dont notamment la drpanocytose, l'amylose rnale et le syndrome de Sjgren. Dans les deux derniers cas, les dpts de substance amylode et l'infiltration lymphocytaire respectivement sont prsumes responsables de la diminution de la rponse l'ADH dans le tube collecteur. Certains mdicaments autres que le lithium sont des causes peu frquentes de diabte insipide nphrognique. Ces mdicaments comprennent notamment le cidofovir et le Foscarnet () qui sont utiliss pour traiter les infections cytomgalovirus chez les patients HIV. Une forme inhabituelle de rsistance transitoire l'ADH peut galement survenir chez certaines femmes pendant la deuxime moiti de la grossesse, une anomalie qui est appele diabte insipide gestationnel. La grossesse est associe une libration de vasopressinase depuis le placenta aboutissant une dgradation rapide de l'ADH endogne ou exogne mais pas de la DDAVP (desmopressine, un analogue de largine-vasopressine). Un mcanisme encore diffrent est responsable de la polyurie prcoce survenant une chirurgie transfrontale pour caranopharyngiome. Dans cette situation, l'augmentation du dbit urinaire semble rsulter de la libration d'un prcurseur de l'ADH depuis l'hypothalamus, prcurseur qui se fixe sur le rcepteur V2 antidiurtique mais sans l'activer (inhibition comptitive). Ces patients ont initialement un taux lev d'ADH circulante, mesure par radioimmuno-essai mais peu ou pas d'activit biologique et une rponse diminue l'administration d'hormone exogne. Ils se comportent donc comme s'ils avaient un diabte insipide nphrognique.

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Chap 10 Dpltions volmiques ou hypovolmies

Dans un grand nombre de dsordres cliniques, les pertes liquidiennes entranent une dpltion du volume extracellulaire. Une dpltion volmique svre peut entraner une diminution de la perfusion tissulaire et voluer vers le choc potentiellement fatal. 1. Etiologie Une dpltion volmique rsulte primitivement d'une perte d'eau et/ou de sodium partir des sites anatomiques suivants : fuites intestinales y compris vomissements, diarrhes, saignements et aspiration digestive externe. pertes rnales y compris celles induites par les diurtiques, une diurse ostmotique, des nphropathies par perte de sel et d'hypoaldostronisme. pertes cutanes, respiratoires, comme les pertes insensibles, les pertes sudorales et les brulres. squestrations dans un troisime secteur au cours notamment des obstructions intestinales, des lsions d'crasement, des fractures et de la pancratite aigu. 1.1. Pertes gastro-intestinales Chaque jour environ 3 6 litres de fluides sont scrts par l'estomac, le pancras, la vsicule biliaire et l'intestin dans la lumire du tube gastro-intestinal. Presque tout ce fluide est rabsorb avec seulement 100 200 ml perdus dans les selles. Cependant une dpltion volmique peut survenir lorsque la rabsorption est diminue, comme par exemple lors d'une aspiration digestive ou au cours de vomissements ou encore lorsque la scrtion est augmente. Un saignement aigu en n'importe quel point du tube digestif est galement une autre cause frquente de dpltion volumique. 1.2. Pertes rnales En condition normale, l'excrtion rnale de sodium et d'eau est ajuste pour quilibrer les apports. Chez un adulte normal, environ 60 litres sont filtrs dans les glomrules dont 98 99 % sont ensuite rabsorbs par les tubes avec un dbit urinaire d'environ 1 2 litres par jour, gal

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aux apports. Il en rsulte qu'une rduction minime de la rabsorption tubulaire de 1 2 % peut aboutir une augmentation de 2 4 litres de l'excrtion d'eau et de sodium. 1.3. Pertes de chlorure de sodium et d'eau Les causes les plus frquentes d'excrtion urinaire excessive de NaCl et d'eau sont l'administration de diurtiques et la prsence de soluts non rabsorbs dans l'urine, comme le glucose au cours du diabte dsquilibr. Des pertes de sodium d'importance variable sont galement prsentes l'occasion de diffrents maladies rnales. La plupart des patients avec une insuffisance rnale (filtration glomrulaire endessous de 25 ml/mn) sont incapables de conserver le sodium lorsqu'ils sont placs brutalement un rgime dsod. Ces patients ont une perte obligatoire de sodium de 10 40 mmol/jour l'inverse des sujets normaux qui peuvent diminuer l'excrtion urinaire de sodium jusqu' aussi peu que 5 mmol/jour. Dans certains cas relativement peu frquents, une perte plus importante de sodium entrane une fuite urinaire oblige qui peut dpasser 100 mmol de sodium et 2 litres d'eau quotidiennement. Dans ce contexte, l'hypovolmie survient si les patients ne sont pas placs sous un apport sod important. Cette situation se rencontre au cours des nphropathies avec perte de sel, gnralement des nphropathies tubulo-interstitielles, notamment la nphronophtise. 1.4. Pertes d'eau Une dpltion volmique peut galement survenir lors d'une augmentation slective de l'excrtion urinaire d'eau qui n'est pas remplace par un apport adquat. Une augmentation des pertes d'eau libre est lie une diminution de la rabsorption d'eau dans le tube collecteur o l'hormone antidiurtique favorise la rabsorption d'eau mais pas de sodium. Les anomalies soit de la scrtion d'ADH (diabte insipide central) soit de la rponse rnale l'ADH (diabte insipide nphrognique) sont responsables de l'excrtion de quantits relativement importantes d'eau, jusqu' 10 litres par jour dans les cas les plus svres. Ces pertes d'eau sont habituellement balances par une augmentation quivalente de l'apport en eau car l'lvation initiale de l'osmolalit plasmatique et de la concentration plasmatique de sodium stimule la soif. Cependant des pertes d'eau et une hypovolmie ainsi qu'une hypernatrmie persistante peuvent survenir chez des enfants, chez des patients comateux qui n'ont pas d'accs facile l'eau ou lorsqu'il existe un mcanisme de la soif dfectueux comme chez les sujets gs. 1.5. Pertes cutanes respiratoires Chaque jour environ 700 1000 ml d'eau sont perdus par vaporation cutane et du tractus respiratoire. Quoique la production sudorale soit faible l'tat basal, celle-ci peut dpasser 1 2 litres par heure chez un sujet soumis un exercice en climat chaud et sec. Une balance hydrique ngative lie ces pertes est habituellement prvenue par le mcanisme de la soif de faon analogue au diabte insipide. Cependant des pertes cumules sudorales de sodium peuvent entraner une hypovolmie. La peau intervient comme une barrire prvenant la perte de fluide interstitiel dans l'environnement extrieur. Lorsque cette barrire cutane est interrompue

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par des brlures ou des lsions cutanes exsudatives, des quantits importantes de fluide peuvent tre perdues. Quoique rares, les pertes pulmonaires autres que celles lies l'vaporation peuvent entraner une dpltion volmique. Ceci survient essentiellement chez les patients qui sont soumis une aspiration continue d'un panchement pleural se reproduisant, gnralement d'origine maligne ou d'un carcinome alvolaire avec une augmentation marque des scrtions bronchiques. 1.6. Squestration dans un 3me secteur Une dpltion volmique peut tre induite par la perte de fluide interstitiel et intravasculaire dans un 3me compartiment qui n'est en quilibre avec les fluides extracellulaires. Par exemple, un patient avec une fracture de hanche peut perdre 1500 2000 ml de sang dans les tissus adjacents la fracture. Bien que ce fluide va tre rabsorb dans le liquide extracellulaire sur une priode de quelques jours semaines, la rduction aigu du volume sanguin peut, si elle n'est pas remplace, entraner une dpltion volmique svre. D'autres exemples comprennent notamment les obstructions intestinales, la pancratite aigu svre, des lsions d'crasement, des saignements, notamment rupture d'anvrysme de l'aorte abdominale ou lors de traumatisme, pritonite et obstruction d'un tronc veineux profond. 2. Manifestations cliniques de la dpltion volmique Une anamnse prcise et l'examen clinique permettent gnralement dtablir la fois la prsence et la cause d'une dpltion volmique. Par exemple, une histoire de vomissements, de diarrhes, d'utilisation de diurtiques pour une polyurie peuvent identifier facilement la source de liquide perdu. 2.1. Symptmes Trois ensemble de symptmes peuvent survenir chez les sujets hypovolmiques : 11. ceux lis la dpltion volmique elle-mme, 12. ceux relis au type de liquide perdu, 13. ceux lis aux dsordres hydrolectrolytiques et acide base qui accompagnent la dpltion volmique. 2.1.1. Dpltion volmique Les symptmes induits par l'hypovolmie sont essentiellement lis la diminution de la perfusion tissulaire. Les signes les plus prcoces comportent lassitude, fatigabilit, soif, crampes musculaires et vertiges posturaux. Une dpltion volmique plus svre peut entraner des douleurs abdominales, thoraciques, une lthargie, un syndrome confusionnel li l'ischmie des territoires msentriques, coronaires ou crbraux respectivement. Tous ces symptmes sont

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habituellement rversibles sauf si une ncrose tissulaire se dveloppe lorsque le bas dbit est persistant. 2.1.2. Type de fluide perdu Une hypovolmie symptomatique survient le plus souvent chez les patients ayant une dpltion iso-osmotique en sodium et en eau et chez lesquels la plupart du dficit hydrique provient du fluide extracellulaire. Par comparaison parmi les patients ayant une perte d'eau isole lie des pertes insensibles ou un diabte insipide. L'osmolalit plasmatique et la concentration de sodium augmentent entranant un mouvement d'eau selon le gradient osmotique depuis l'intrieur des cellules vers le secteur extracellulaire. Le rsultat est que environ 2/3 des pertes d'eau proviennent du compartiment intracellulaire. Ces patients dveloppement donc des symptmes lis l'hypernatrmie bien avant ceux lis la dpltion marque des fluides extracellulaires. 2.1.3. Anomalies associes Plusieurs types d'anomalies hydrolectrolytiques et acide-bases peuvent survenir selon la composition du fluide perdu. Les symptmes les plus srieux et anomalies associes sont les suivantes : faiblesse musculaire lie l'hypokalimie ou l'hyperkalimie. polyurie et polydypsie lie l'hyperglycmie ou une hypokalimie svre, lthargie, confusion, convulsions et coma lis l'hyponatrmie, l'hypernatrmie ou l'hyperglycmie. 2.2. Examen physique Quoique relativement insensibles et non spcifiques certains lments de l'examen clinique peuvent suggrer la dpltion volmique. Une diminution du volume interstitiel peut tre dtecte par l'examen cutan des membranes muqueuses. Une diminution de la volmie entrane une rduction de la pression artrielle systmique et de la pression veineuse dans les veines jugulaires. 2.2.1. Peau et muqueuses La diminution du liquide interstitiel diminue la turgescence et l'lasticit cutane normale et lorsqu'elle est pince, la peau revient plus lentement sa position. Chez les sujets jeunes, la prsence d'une diminution de la turgescence cutane est un indicateur fiable de dpltion volmique. Chez le sujet g, ce n'est pas le cas, car l'lasticit cutane diminue avec l'ge. Chez ces patients, l'lasticit cutane est gnralement mieux prserve au niveau des hanches et de la peau recouvrant le sternum. Une diminution de la turgescence ces sites est plus suggestive de

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dpltion volmique. Inversement, une turgescence cutane normale ne permet pas d'exclure une hypovolmie, notamment au cours des dpltions volmiques modres chez les patients trs jeunes dont la peau est lastique et chez les patients obses. La scheresse cutane en particulier au niveau axillaire est galement suggestive de dpltion volmique. Les muqueuses orales, labiales peuvent galement tre sches dans la mesure o les scrtions salivaires sont habituellement diminues dans cette circonstance. L'examen de la peau peut galement tre utile au cours de l'insuffisance surrnale. L'hyperscrtion d'ACTH secondaire l'hypocortisolisme augmente la pigmentation de la peau, notamment au niveau des creux palmaires et des muqueuses buccales. 2.2.2. Pression artrielle Les modifications de la pression artrielle dpendent du degr de l'hypovolmie. La pression artrielle est pratiquement normale pour une hypovolmie modre, infrieure 10 %. L'hypotension dmasque initialement en position orthostatique, puis avec l'aggravation de la dpltion volmique persiste mme en clinostatisme lorsque l'hypovolmie s'aggrave. Une hypotension orthostatique avec vertiges peut tre la principale manifestation clinique et hautement suggestive d'hypovolmie en l'absence de neuropathie vgtative ou de traitement antihypertenseur par des adrnolytiques. Au cours d'une dpltion volmique marque, la vasoconstriction d'origine neuro-hormonale diminue l'intensit des sondes de Korotkow lorsque la pression artrielle est mesure avec un sphygmomanomtre ou par le pouls radial. Ainsi une pression artrielle trs basse suggre par l'auscultation ou la palpation radiale peut en fait correspondre une pression artrielle presque normale lorsque celle-ci est mesure directement par un cathter intra-artriel. Il faut noter enfin que la dfinition d'une pression artrielle normale dans ce contexte dpend essentiellement des valeurs initiales du patient. Une valeur de pression artrielle de 120/80 mmHg est considre comme normale mais est en ralit basse chez un patient hypertendu dont la pression artrielle est habituellement 180/100 mmHg. 2.2.3. Pression veineuse La rduction du volume vasculaire observe au cours de l'hypovolmie survient essentiellement dans la circulation veineuse qui contient normalement 70 80 % du volume sanguin. L'hypovolmie est donc associe une diminution de la pression veineuse et la mesure de celle-ci est importante pour confirmer le diagnostic d'hypovolmie et pour apprcier l'efficacit du remplacement volmique. La pression veineuse peut tre estime indirectement par l'examen de la veine jugulaire externe chez des patients semi-allongs. Cette technique approximative n'est pas trs fiable si bien que la pression veineuse doit tre mesure le plus souvent directement par la mise en place d'un cathter dans la veine jugulaire interne proche de l'oreillette droite. La pression veineuse normale est de 1 8 cm d'eau ou 1 6 mmHg (1 mm de

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Hg = 1,36 cm d'eau) si bien qu'une valeur basse isole peut tre normale et n'tablit pas ncessairement le diagnostic d'hypovolmie. 2.2.4. Relations entre pression auriculaire droite et gauche Cest la pression ventriculaire tldiastolique gauche et non pas la pression auriculaire droite qui est le principal dterminant du dbit ventriculaire gauche et donc de la perfusion tissulaire. La mesure de la pression veineuse centrale est utile parce qu'il existe une relation directe entre celle-ci et la pression tldiastolique ventriculaire gauche. Il existe cependant 2 circonstances cliniques au cours desquelles la pression veineuse centrale ou auriculaire droite n'est pas un indice prcis de la pression tldiastolique du ventricule gauche : chez les patients ayant une insuffisance cardiaque gauche isole, la pression capillaire pulmonaire bloque est augmente mais la pression veineuse centrale reste inchange si la fonction ventriculaire droite est normale. Dans ce contexte, traiter une pression veineuse centrale basse par des expanseurs volmiques peut prcipiter la survenue de l'oedme pulmonaire.

La pression veineuse centrale tend dpasser la pression tldiastolique ventriculaire gauche et les patients ayant une insuffisance cardiaque droite isole (par exemple coeur pulmonaire). Ces patients peuvent avoir une pression veineuse centrale leve mme en prsence d'une dpltion volmique. Dans ce cas, la pression veineuse centrale ne peut tre utilise comme un guide au traitement. 3. Anomalies biologiques

L'hypovolmie peut produire un grand nombre de modifications de la composition du sang et de l'urine. Outre la confirmation de la dpltion volmique, ces modifications peuvent donner des indices tiologiques importants. 3.1. Concentration urinaire du sodium La rponse rnale la dpltion volmique est de conserver l'eau et le sel pour essayer de maintenir le volume extracellulaire. A l'exception des dsordres au cours desquels la rabsorption du sodium est altre, la concentration urinaire de sodium au cours des tats hypovolmiques est infrieure 25 mmol/l et peut mme s'abaisser jusqu' 1 mmol/l. Les valeurs suprieures 25 mmol/l ne permettent pas d'exclure l'hypovolmie, notamment dans les situations o la rabsorption d'eau est proportionnellement encore plus importante que celle de sel. La concentration urinaire de chlore est habituellement parallle celle du sodium au cours des tats hypovolmiques car le sodium et le chlore sont gnralement rabsorbs ensemble. Une

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exception est lie l'excrtion de sodium avec un autre anion. Ceci est gnralement observ au cours des alcaloses mtaboliques au cours desquelles l'excrtion du bicarbonate en excs sous forme de bicarbonate de sodium augmente la concentration urinaire de sodium malgr la dpltion volmique. Dans ce contexte, la concentration urinaire de chlore reste basse et est habituellement un meilleur indice de la volmie. Ainsi la concentration urinaire de chlore doit tre mesure chez tout patient apparemment hypovolmique avec une concentration urinaire de sodium semblant leve de faon inapproprie.

3.2. Excrtion fractionnelle du sodium

Une alternative l'valuation de la concentration urinaire de sodium est de calculer la fraction d'excrtion du sodium qui value directement le comportement rnal du sodium et n'est pas affect par le volume urinaire. La fraction d'excrtion du sodium est surtout utile dans le diagnostic diffrentiel de l'insuffisance rnale aigu avec une filtration glomrulaire trs abaisse. Dans cette situation, la fration d'excrtion du sodium est habituellement infrieure 1 % chez les patients hypovolmiques. L'interprtation de la fraction d'excrtion du sodium est plus dlicate chez les patients avec une fonction rnale normale car la charge filtre de sodium est si importante que des valeurs diffrentes de fraction d'excrtion du sodium, infrieures 0,1 0,2 % doivent tre utilises pour diagnostiquer la dpltion volmique. 3.3. Osmolalit urinaire Au cours des tats hypovolmiques, l'urine est relativement concentre et la l'osmolalit urinaire dpasse souvent 450 mosmol/kg d'eau. Cette rponse peut tre absente cependant si les mcanismes de concentration sont altrs par une maladie rnale, une diurse osmotique, l'administration de diurtiques ou un diabte insipide central ou nphrognique. De plus la fois, la dpltion volmique svre qui altre l'accumulation d'ure dans la mdullaire rnale et d'autre part l'hypokalimie qui induit une rsistance l'effet antidiurtique de l'ADH peuvent limiter l'augmentation de l'osmolalit urinaire chez certains patients. Ainsi une osmolalit urinaire leve est vocatrice d'hypokalimie mais une urine relativement isoosmotique ne permet pas d'exclure ce diagnostic. 3.4. Concentrations plasmatiques d'ure et de cratinine Dans la plupart des circonstances, la concentration plasmatique d'ure et de cratinine varie inversement avec la filtration glomrulaire augmentant lorsque celle-ci diminue. Cependant l'lvation de l'ure plasmatique peut tre galement induite par une augmentation de la production d'ure ou une rabsorption tubulaire augmente. La cratinine plasmatique constitue donc un estimateur plus fiable du dbit de filtration glomrulaire dans la mesure o il est produit dbit relativement constant par le muscule squelettique et n'est pas rabsorb par le tube rnal. Chez les sujets normaux et ceux avec une maladie rnale non complique, le rapport

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ure/cratinine plasmatique est approximativement de 50. Cette valeur peut s'lever substantiellement dans les tats hypovolmiques en raison de l'augmentation de la rabsorption d'ure. En gnral, 40 50 % de l'ure filtre est rabsorbe, la plupart de ce processus survenant dans le tube proximal o l'ure est rabsorbe massivement en parallle avec la rabsorption de sodium et d'eau. Ainsi l'augmentation de la rabsorption proximale de sodium au cours de la dpltion volmique produit une augmentation parallle de la rabsorption d'ure. La chute de l'excrtion urinaire d'ure et l'lvation de l'ure sanguine augmente frquemment le rapport ure/cratinine plasmatique des valeurs suprieures 100. Cette lvation slective de l'ure par rapport la cratinine plasmatique est appele insuffisance rnale pr-rnale, ce qui est synonyme d'insuffisance rnale fonctionnelle. La cratinine plasmatique naugmente dans cette situation que si le degr de l'hypovolmie est suffisamment svre pour diminuer la filtration glomrulaire. Quoique le rapport ure/cratinine plasmatique soit trs utile pour l'valuation des patients hypovolmiques, ce rapport peut tre source de malinterprtation dans la mesure o il est affect galement par la production d'ure. Un rapport lev peut tre simplement li l'augmentation de production d'ure par exemple au cours d'un saignement gastro-intestinal ou l'occasion d'un traitement glucocorticode. Un rapport normal peut tre observ chez des patients avec une hypovolmie marque si la production d'ure est diminue comme cela est le cas au cours de la plupart des maladies chroniques avec dnutrition et de la cirrhose hpatique. 3.5. Analyse urinaire L'examen de l'urine est une tape diagnostique importante chez les patients avec une lvation de la cratinine et de l'ure sanguine. Le sdiment urinaire est habituellement normal au cours des tats d'hypovolmie dans la mesure o le rein n'est pas en lui-mme atteint. La prsence d'une protinurie ou de cellules anormales doit orienter vers l'existence d'une maladie rnale sous-jacente. 3.6. Concentrations plasmatiques de sodium La concentration plasmatique de sodium peut tre affecte de faon variable au cours des tats hypovolmiques. Une perte d'eau pure, par exemple perte insensible ou diabte insipide, aboutit une hypernatrmie. Inversement une perte d'eau et de sel avec hypovolmie peut tre associe une hyponatrmie. La dpltion volmique stimule la libration d'hormone antidiurtique qui tend favoriser la rtention de l'eau ingre. 3.7. Concentrations plasmatiques de potassium L'hypokalimie ou l'hyperkalimie peuvent tre observes chez des patients hypovolmiques. L'hypokalimie est beaucoup plus frquente en raison des pertes de potassium partir du tractus gastro-intestinal ou dans l'urine. Cependant une hyperkalimie peut tre observe en cas d'impossibilit excrter la charge potassique alimentaire dans l'urine en raison

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d'une insuffisance rnale, d'un hypoaldostronisme ou de la dpltion volmique elle-mme (la diminution de l'apport distal d'eau et de sodium au niveau des sites scrtoires du potassium dans le tube collecteur cortical est diminu). 3.8. Etat acide-base L'effet de la dpltion volmique sur la balance acide-base est galement variable. Chez les patients avec des vomissements ou une aspiration gastrique ou encore recevant des diurtiques, il existe une tendance l'alcalose mtabolique en raison de la perte d'ions hydrognes et de la contraction volmique. D'un autre ct une perte en bicarbonate lie une diarrhe ou des fistules intestinales peut entraner une acidose mtabolique. De plus, une acidose lactique peut survenir au cours du choc et une acidoctose au cours du diabte dcompens. 3.9. Hmatocrite et concentration plasmatique d'albumine Dans la mesure o les rythrocytes et l'albumine sont essentiellement contenus dans l'espace vasculaire, une rduction du volume plasmatique lie une hypovolmie tend augmenter la fois l'hmatocrite et la concentration plasmatique d'albumine. Cependant ces modifications sont volontiers absentes en raison d'une anmie sous-jacente et/ou d'une hypoalbuminmie en cas par exemple de saignements. 4. Complication de l'hypovolmie = Choc Lorsque le degr d'hypovolmie devient plus svre, par exemple pour une perte de 30 % du volume sanguin partir d'une rupture d'anvrysme aortique, il y a une rduction marque de la perfusion tissulaire aboutissant la constitution d'un syndrome clinique appel choc hypovolmique. Ce syndrome est associ une augmentation marque de l'activit sympathique et il est caractris par une tachycardie, des extrmits froides et marbres, une cyanose, un bas dbit urinaire habituellement infrieur 15 ml/h, une agitation et une confusion lies la diminution du dbit sanguin crbral. Quoique l'hypotension soit gnralement prsente au cours du choc, cet lment n'est pas ncessaire pour le diagnostic car chez certains patients la vasoconstriction est suffisante pour maintenir une pression artrielle relativement normale. 5. Diagnostic Une valuation anamnestique et l'examen clinique permettent gnralement de dterminer la fois la prsence et l'tiologie d'une dpltion volmique. Les donnes biologiques peuvent tre galement de grande valeur diagnostique. En particulier, une concentration urinaire basse de sodium est virtuellement pathognomonique d'une diminution de la perfusion tissulaire en l'absence de perte rnale de sel (nphropathie sous-jacente ou traitement diurtique) ou en l'absence d'ischmie rnale (stnose artrielle rnale bilatrale). Cependant, l'existence d'une concentration urinaire basse en sodium ne signifie pas

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ncessairement que le patient a une vritable dpltion volmique car les syndromes oedmateux comme l'insuffisance cardiaque, la cirrhose hpatique avec ascite et le syndrome nphrotique sont des situations caractrises par une rabsorption avide de sodium. Ces dsordres sont tous caractriss par une hypovolmie efficace. Il est souvent difficile de dtecter une hypovolmie relative chez les patients avec un syndrome oedmateux ou une insuffisance rnale. Bien que certaines anomalies cliniques ou biologiques puissent suggrer une dpltion volmique dans ces circonstances, il est parfois ncessaire de recourir un remplissage vasculaire empirique ou un monitorage intravasculaire pour corriger les consquence de l'hypovolmie. 5.1. Insuffisance cardiaque La diffrenciation entre une insuffisance cardiaque congestive et une hypovolmie vraie peut tre habituellement faite partir de l'examen clinique. Cependant chez certains patients avec une insuffisance cardiaque et qui sont traits agressivement par diurtiques, il peut y avoir une chute du dbit cardiaque lie une dpltion volmique relative. Dans ce contexte, une diminution significative de la perfusion tissulaire est dtecte par une augmentation autrement inexplique du rapport ure/cratinine plasmatique. Ces patients ncessitent habituellement la mise en place d'un cathter artriel pulmonaire pour optimiser le remplissage vasculaire. 5.2. Cirrhose L'examen clinique permet gnralement de diffrencier la dpltion volmique vraie de la cirrhose ascitique. La vasodilatation splanchnique progressive au cours de la cirrhose est responsable d'une diminution de la rsistance vasculaire priphrique totale et d'une hypotension artrielle. L'activation des systmes vasoconstricteurs endognes et l'hypoperfusion rnale entranent une rtention hydrosode et une vasoconstriction rnale pouvant aboutir au syndrome hpato-rnal. Le syndrome hpato-rnal est une maladie prrnale car les reins sont quasi-normaux histologiquement et peuvent tre transplants avec succs. Cependant une diminution de la perfusion rnale peut dans ce contexte tre galement lie une vritable dpltion volmique induite par des pertes gastro-intestinales, un saignement ou un traitement diurtique aggressif. Il en rsulte que le diagnostic de syndrome hpato-rnal ncessite pour tre retenu l'absence d'amlioration de la fonction rnale aprs arrt de nphrotoxines potentielles et un essai de rpltion volmique. 5.3. Maladies rnales : Le diagnostic biologique d'hypovolmie peut tre difficile tablir chez des patients avec une maladie rnale sous-jacente. Dans ce contexte, la concentration urinaire de sodium peut dpasser 25 mmol/l et l'osmolalit peut tre infrieure 350 mosm/kg dans la mesure o l'insuffisance rnale altre la capacit conserver le sodium et concentrer l'urine. Cependant, la dtection d'une dpltion volmique surajoute est importante pour diffrencier une aggravation

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fonctionnelle de la progression de la maladie rnale sous-jacente. L'histoire et l'examen clinique peuvent tre utiles chez certains patients mais dans certains cas un essai de rpltion volmique prudente peut tre ncessaire chez les patients dont la fonction rnale s'est dtriore sans cause vidente. Le diagnostic de dpltion volmique intravasculaire est particulirement difficile chez le patient avec syndrome nphrotique. L'tat volmique est diversement apprci chez ces patients mme en l'absence de tout facteur surajout. Les patients nphrotiques avec une rduction de la filtration glomrulaire ont plutt tendance tre hypervolmiques alors que ceux svrement hypoalbuminmiques, notamment au cours des lsions glomrulaires minimes ont plutt tendance tre hypovolmiques. Quoique dlicate la distinction entre ces deux situations est importante cliniquement car le traitement diurtique peut tre utile chez ceux dont les pressions intravasculaires sont augmentes mais dltre chez les patients en hypovolmie. 5.4. Le sujet g : A la diffrence des sujets plus jeunes, la dpltion volmique chez les individus gs est souvent peu spcifique. Le signe probablement le plus spcifique est une perte de poids rapide quoique la notion de poids prcise puisse tre difficile obtenir chez ces sujets gs. La perte de poids est particulirement importante idntifier chez les sujets gs qui ont une plus grande proportion de graisse par rapport la masse musculaire maigre. Pour une perte liquidienne donne, les sujets gs ont une plus grande rduction du volume extracellulaire. De nombreux autres signes cliniques sont soit inconstants, soit peu fiables chez le sujet g. L'hypotension orthostatique par exemple peut survenir en l'absence de toute hypovolmie. La scheresse de la bouche, de la langue, la confusion, les difficults d'locution peuvent tre associes la dpltion volmique chez le sujet g, mais celles-ci ne sont pas spcifiques : la scheresse de bouche peut tre induite par la respiration buccale ou des mdicaments anticholinergiques, une faiblesse musculaire peut tre lie l'atrophie et la convulsion peut rsulter d'un grand nombre d'autres causes. Selon le type de perte de fluide et le contexte clinique, la natrmie est variable. Les sujets gs sont cependant particulirement susceptibles l'hypernatrmie en raison de l'altration des mcanismes de la soif et de l'incapacit augmenter les apports d'eau en raison d'une mobilit rduite et/ou des difficults avaler. 6. Traitement de l'hypovolmie svre et du choc hypovolmique Une rpltion volmique rapide est indique chez les patients avec une dpltion volmique svre ou un choc hypovolmique. Un traitement retard peut entraner des lsions ischmiques et possiblement un choc irrversible. Trois points doivent tre considrs pour le traitement de la dpltion volmique svre :

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10. La vitesse du remplacement liquidien, 11. La nature des fluides perfuss 12. Le rle d'un traitement alcalin, notamment chez les patients avec une acidose lactique. Les vasopresseurs tels que la noradrnaline et la dopamine ne sont habituellement pas administrs dans la mesure o ils ne corrigent pas le problme primitif et tendent aggraver la perfusion tissulaire. 6.1.Vitesse de la rpltion volmique : Il n'est pas possible de prdire de faon prcise le dficit total en liquide chez un patient donn en choc hypovolmique, notamment si la perte continue est lie saignement ou la squestration dans un 3me secteur. En gnral, 1 2 litres de fluide sont administrs pendant la premire heure pour essayer de restaurer rapidement la perfusion tissulaire. D'autres quantits de fluide peuvent tre administrs avec l'aide d'un monitorage de la pression veineuse centrale ou de la pression capillaire pulmonaire. La rpltion volmique doit tre continue la vitesse initiale aussi longtemps que les pressions de remplissage cardiaque et la pression artrielle systmique restent basses. 6.2. Choix du liquide de substitution : Le choix du liquide de substitution dpend en partie du type de pertes liquidiennes. Par exemple, une transfusion rythrocytaire est indique chez des patients qui ont saign. En gnral, l'hmatocrite ne doit pas tre augmente au-dessus de 35 % : une augmentation supplmentaire n'est pas ncessaire pour faciliter le transport de l'oxygne et pourrait augmenter la viscosit sanguine, ce qui potentiellement aggrave la stase dans une circulation capillaire dj compromise. Le dficit en fluide extracellulaire peut tre corrig soit par des soluts sals isotoniques, appels improprement srum physiologique (ce terme ne devrait pas tre utilis car il ne s'agit pas d'un produit driv du sang), soit solution collode. L'administration de solution base de collodes, comme l'albumine ou l'HEA a t prconise en raison de 2 avantages thoriques potentiels par rapport aux soluts sals : 1. une expansion volmique plus rapide, dans la mesure o la solution collode reste dans l'espace vasculaire par opposition aux soluts sals dont les 2/3 environ rentrent dans l'interstitium et 2. un risque moindre d'oedme pulmonaire en raison de labsence d'hypoalbuminmie dilutionnelle.

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Cependant un grand nombre d'essais contrls ont montr l'absence de diffrence en mortalit entre l'administration de soluts cristallodes ou collodes. Les solutions base de collodes ne sont en particulier pas plus efficaces pour prserver la fonction pulmonaire. Cette absence de protection est lie en partie la permabilit relativement leve du capillaire alvolaire l'albumine entranant une quilibration rapide de la pression oncotique interstitielle, celle-ci tant plus leve que dans les tissus sous-cutans. En cas d'hypoalbuminmie, il y a une rduction parallle de la concentration en protines de l'interstitium alvolaire si bien qu'il n'y a pas ou peu de modification du gradient de pression oncotique transcapillaire et donc peu de tendance au dveloppement de l'oedme pulmonaire. Par contre, les soluts sals peuvent induire une hypoalbuminmie aigu favorisant la constitution d'oedmes priphriques, ce qui constitue un inconvnient cosmtique mais sans risque vital. Les soluts sals sont aussi efficaces pour expandre le volume plasmatique mais une quantit 2,5 3 fois suprieure de soluts sals doit tre administre en raison de la distribution extravasculaire. Ceci n'est cependant ni gnant, ni dltre dans la mesure o toute perte liquidienne comporte galement un dficit en fluide interstitiel qui est donc rpar par l'administration de solut sal. En conclusion, les soluts sals isotoniques sont gnralement prfrs chez les patients ayant une dpltion volmique svre sauf peut-tre dans le cas de dpltion lie une hmorragie aigu. Les soluts sals sont la fois aussi srs et efficaces que les solutions base de collodes et beaucoup moins chers. 6.3. Traitement alcalin Certains des patients avec une hypoperfusion marque peuvent dvelopper une acidose lactique aboutissant une rduction du pH extracellulaire en-dessous de 7,10. Du bicarbonate de sodium peut tre ajout au liquide de substitution dans ce contexte pour essayer de corriger la fois l'acidmie et le dficit volmique. Cependant l'efficacit du traitement alcalin au cours de l'acidose lactique reste controvers. De plus dans ce cas le monitorage prcis de l'quilibre acidebase ncessite la dtermination des gaz du sang la fois veineux et artriel. 6.4. Choc irrversible : Une correction rapide du dficit volmique est essentielle au cours du choc hypovolmique pour prvenir la diminution de la perfusion tissulaire et empcher son irrversibilit. Exprimentalement, le choc hmorragique peut tre rvers lorsque le sang qui a t enlev est rinfus dans les deux heures. Par contre, il n'y a qu'une augmentation modre de la pression artrielle si le sang prlev n'est radministr qu'aprs 4 heures ou plus. Un phnomne analogue semble survenir chez l'homme quoique des dlais nettement suprieurs 4 heures semblent tre tolrs avant que la rpltion volmique ne soit inefficace. Le choc irrversible est associ la squestration de sang dans les capillaires et tissus et entrane

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une aggravation supplmentaire de la perfusion tissulaire. Les mcanismes de cet effet sont complexes et probablement multiples. Globalement tout fluide radministr est squestr dans la circulation capillaire levant la pression hydraulique capillaire, ce qui favorise le passage de fluide depuis le compartiment vasculaire vers l'interstitium. L'augmentation de permabilit capillaire pourrait galement contribuer ce processus dans la mesure o des produits toxiques relargus des tissus endommags ou de l'accumulation locale de neutrophiles peuvent endomager la paroi capillaire.

Chap 11 Soluts de remplissage

1. Produit sanguin d'origine humaine 1.1. Sang total : Le sang total ne doit plus tre utilis. 1.2. Concentrs de globules rouges. En cas d'hmorragies importantes ou d'hmodilution extrme, un apport d'rythrocytes est le plus souvent ncessaire pour corriger la baisse excessive de l'hmatocrite menaant l'oxygnation tissulaire (hmatocrite < 25 - 30 %) ou mal tolre (anmie aigu, insuffisance coronaire). En gnral, l'hmatocrite ne doit pas tre augmente au-dessus de 35 % : une augmentation supplmentaire n'est pas ncessaire pour faciliter le transport de l'oxygne et pourrait augmenter la viscosit sanguine, ce qui potentiellement aggrave la stase dans une circulation capillaire dj compromise. L'administration de concentr de globules rouges ncessite le respect des rgles transfusionnelles classiques. 1.3. Plasma frais congel

Le plasma frais congel (PFC) ne doit plus tre utilis au seul motif de remplissage vasculaire. Le plasma frais congel se prsente en poche de 200 - 250 ml contenant environ 50 g/l de protides et 70 % du taux normal des facteurs de la coagulation. Son pouvoir d'expansion volmique est gal au volume perfus. Etant donn le risque infectieux potentiel, sa prescription est soumise aux lois concernant les produits sanguins. L'utilisation du PFC des fins thrapeutiques est lgalement rserve aux situations qui l'exigent de faon indiscutable : 14. coagulopathie grave de consommation avec effondrement de tous les facteurs de coagulation,

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15. hmorragie aigu avec dficit global des facteurs de la coagulation, 16. dficit complexe, rare en facteurs de coagulation lorsque les fractions coagulantes spcifiques (recombinantes) ne sont pas disponibles, 17. solution de substitution lors d'change plasmatique pour une microangiopathie thrombotique systmique (dficit gntique ou acquis en enzyme de conversion du facteur von Willebrand). 1.4. Albumine Deux solutions d'albumine sont disponibles en France, l'une dilue 4 % assure une expansion volmique lgrement infrieure au volume perfus, l'autre concentre 20 % exerce un pouvoir d'expansion 4 5 fois suprieur. Ces deux solutions sont iso-osmolaires par rapport au plasma. Pour une mme quantit d'albumine, la solution 4 % apporte 5 fois plus de NaCl et d'eau. En remplissage vasculaire, la solution d'albumine, mme concentre 4 % est actuellement rserve seulement aux cas d'allergie connue aux collodes de synthse ou chez la femme enceinte ; ces indications lui sont exclusives. En dehors du remplissage vasculaire lalbumine peut tre indique en cas de pertes protidiques massives et prolonges associes un dfaut de synthse : certaines formes brlures graves insuffisance hpatique aigu transitoire post-opratoire correction de certaines ascites rfractaires aux diurtiques ou en prvention du syndrome hpato-rnal au cours des pritonites bactrinnes spontanes. certaines formes de syndromes nphrotiques intenses hypovolmiques avec syndrome oedmateux rfractaire aux diurtiques

Les solutions d'albumine humaine sont coteuses, exigent une traabilit et prsentent un risque biologique non nul. L'incidence des ractions anaphylactodes est de 0,01 %, les solutions d'albumine 20 % sont rserves aux situations d'hyponatrmie svre ou d'inflation hydrosode.

Principales donnes physiologiques concernant l'albumine Lalbumine est une protine monocatnaire de masse molculaire 66458 daltons. Lalbumine est la protine plasmatique de plus bas poids molculaire avec

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un encombrement strique important lui permettant cependant de diffuser travers les membranes capillaires. La structure primaire est un polypeptide de 585 acides amins, repli en une structure tridimensionnelle compacte de forme ovode de 42 x 141 A, stabilise par 17 ponts disulfures. La molcule dalbumine ne contient pas dasparagine, site habituel de glycation enzymatique des protines plasmatiques mais peut subir une faible glycation non-enzymatique sur les groupements epsilon-amino, en particulier celui de la lysine 525. La structure tertiaire prsume est un enchainement polypeptidique en 9 doubles boucles regroupes en 3 domaines homologues de 3 boucles chacun. Le repliement de la molcule en une structure tertiaire compacte contribue la formation de sites de fixation de substances physiologiques (acides gras libres, bilirubine, mtaux) ou pharmacologiques (aspirine, ibuprofne, furosmide et de nombreux mdicaments circulants sous forme ionise dans le plasma). Lalbumine agit sur lactivit thrapeutique des mdicaments en modifiant lquilibre entre leur forme active et leur forme lie inactive. Lalbumine assure 60 80 % de la pression oncotique plasmatique et influe sur les mouvements liquuidiens entre les secteurs interstitiel et intravasculaire. La taille des molcules et leur charge lectrique faiblement ngative conditionnent son expansion volmique. Lespace de distribution est lespace plasmatique (40-45%) et lespace extravasculaire (55-60%). La charge lectrique globale rsultant de la prsence dacides amins chargs la surface de la molcule, lui assure une hydrophobie leve : 1 gramme dalbumine retient environ 18 ml deau. Ceci explique leffet dexpansion volmique lev et prolong (68 heures). La demi-vie dlimination de lalbumine est denviron 19 jours. Lalbumine diffuse dans le secteur interstitiel puis regagne le secteur plasmatique par le drainage lymphatique. Un mcanisme de rgulation permet de maintenir lquilibre entre la synthse hpatique endogne et sa dgradation. LKapport dalbumine exigne diminue le catabolisme de lalbulmine sans en modifier la

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synthse. 2. Substituts du sang Des donnes exprimentales dmontrent que le pronostic du choc hmorragique corrle avec l'hypoxie tissulaire si bien que des substituts sanguins acellulaires transporteurs d'oxygne pourraient amliorer le pronostic lorsque des transfusions rythrocytaires ne sont pas immdiatement disponibles. Plusieurs solutions base d'hmoglobine synthtique ou composs perfluors semblent amliorer la survie et amliorer le mtabolisme tissulaire normal par rapport aux soluts cristallodes. Ces donnes exprimentales n'ont pas t valides pour l'instant dans des essais chez l'homme. 3. Les collodes de synthse Les 3 types de collodes synthtiques cartent les risques de transmission des maladies infectieuses, sont tous compatibles avec tous les groupes sanguins, se conservent temprature ordinaire, sont facilement disponibles et sont de cot trs infrieur aux produits d'origine humaine. Leffet des colloides est li leur pouvoir oncotique. Contrairement aux solutions dalbumine humaine, ce sont des solutions polydisperses qui sont caractrises par un poids molculaire en poids (PMp) et un poids molculaire en nombre (PMn). Globalement le PMn renseigne sur lactivit oncotique alors que la viscosit est proportionnelle au PMp et la concentration de la solution. Le PMp sil est infrieur 60 000 daltons entrane une limination rnale prpondrante ce qui est par exemple le cas des glatines. 3.1. Dextrans Les dextrans sont des polymres de glucose d'origine bactrienne. On distingue les dextrans de bas poids molculaire (Plasmacair ou Rhomacrodex) et les dextrans de haut poids molculaire moyen (Hemodex). Ce sont des expandeurs plasmatiques efficaces mais ils sont peu utiliss en France en raison des effets secondaires. Les dextrans modifient l'hmostase en allongeant le temps de saignement et en facilitant la fibrinolyse (dose posologique quotidienne limite 1,5 g/kg). Les dextrans peuvent tre responsables de ractions allergiques ; ces ractions allergiques peuvent tre prvenues par l'administration d'un dextran haptne de petit poids molculaire (Promit). Le dextran 40 10 % a t impliqu dans la survenue d'insuffisance rnale aigu oligoanurique lorsqu'il est administr trs fortes doses non thrapeutiques. 3.2. Les glatines

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Les glatines sont obtenues par desintgration du collagne d'origine bovine. On distingue les glatines fluides modifies (Glofusine, Plasmagel, Plasmion) et les glatines pont dure (Haemaccel). L'expansion volmique est de l'ordre de 70 - 80 % du volume perfus. L'effet volume ne dpasse pas 3 4 heures. L'avantage des glatines est qu'elles n'interfrent pas avec l'hmostase et n'ont donc pas de limitation du volume perfuser. Elles n'ont pas d'effets rnaux dfavorables. Le seul effet indsirable considrer est la survenue possible de ractions allergiques. L'incidence des ractions anaphylactodes est de 0,35 %. Les glatines fluides modifies (GFM) diffrentes des glatines pont dure induisent une expansion plasmatique d'un volume quivalent au volume perfus et leur limination est principalement urinaire. Les glatines fluides modifies sont la seule alternative thrapeutique lors des phases de saignement actif. 3.3. Les amidons Les amidons ou plus prcisment solutions d'hydroxy-thyl-amidon (HEA) sont des polysaccharides naturels modifis et composs essentiellement d'amilopectines (amidons vgtaux extraits du mas). Les molcules d'amidons contiennent un pourcentage dtermin de molcules de glucose qui ont subi une hydroxylation pour rendre la molcule plus rsistante l'action de l'amylase. L'hydrolyse par l'amylase qui est donc une fonction inverse du degr d'hydroxylation (substitution molaire) libre de nouvelles molcules ayant un pouvoir oncotique. Les HEA sont constitues d'units de glucose relis par des liaisons glycosidiques alpha 1-4 et 16 et des groupements hydroxy-thyls situs en C2 et C6, voire C3. Ces solutions sont dfinies par des caractristiques physico-chimiques importantes connatre puisque certaines conditionnent le comportement in vivo, l'efficacit et la tolrance. On distingue 2 sous-familles d'HEA en fonction des paramtres de substitution qui sont spcifiques cette classe thrapeutique : le TSM ou taux de substitution molaire (il correspond au nombre total de groupes hydroxy-thyls diviss par le nombre total de molcules de glucose) et le rapport C2/C6 qui correspond au nombre de carbone hydroxy-thyl en C2 divis par le nombre de ceux hydroxy-thyls en C6 sur les molcules de glucose. On distingue donc l'HEA faiblement substitu TSM et rapport C2/C6 bas (TSM 0,5, C2/C6 : 5/1) et l'HEA fortement substitu TSM et rapport C2/C6 lev (TSM 0,62, C2/C6 : 9/1). La pharmacocintique est complexe car elle comprend une hydrolyse intravasculaire par l'alpha amylase qui est donc retarde si l'hydroxy-thylation est prdominante en C2, puis une limination rnale des molcules de poids molculaire infrieur 60 000. A ces deux mcanismes s'associe pour la solution fortement substitue un phnomne d'accumulation long terme dltre pour l'organisme mais sans amlioration de l'efficacit volmique et qui exclut la possibilit de perfusions rptes. Les paramtres de substitution permettent d'orienter le choix thrapeutique, de prfrence vers la

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solution la plus faiblement substitue en raison de son efficacit et de sa meilleure tolrance. L'Elohs concentr 6 % a un pouvoir oncotique proche du plasma et dtermine une expansion volmique initiale suprieure au volume perfus (140 %) mais retarde de 3 heures. Son action est prolonge sur 24 heures grce un taux de substitution molaire de 0,62. L'Hestril 6 % a un taux de substitution de 0,5 et donc une dure d'action plus courte. Les hydroxythylamidons 200 sont pratiquement dpourvus d'effet secondaire sur l'hmostase pour des posologies infrieures 30 ml/kg. L'incidence des ractions anaphylactodes est de 0,06 %. 4. Les cristallodes Les cristallodes sont des soluts cristallodes isotoniques. Ils sont reprsents par le chlorure de sodium 9 et le ringer-lactate. Ils n'ont pas de pouvoir oncotique mais permettent de maintenir l'homostasie plasmatique et corrigent le dficit interstitiel toujours prsent. Ils contribuent mobiliser l'albumine interstitielle de faon prcoce et abondante. Ces cristallodes isotoniques ont un pouvoir de remplissage 4 5 fois plus faible que les collodes. Leur dure d'action est de quelques dizaine de minutes. Les avantages de ces soluts sont leur faible cot, l'absence d'effet secondaire et la correction simultane d'une dshydratation interstitielle. Cependant la correction de l'hypovolmie est lente, ncessite des apports importants avec un risque de surcharge hydrosode essentiellement priphrique. Le Ringer lactate est volontiers prconis en raison de la prsence de lactate, prcurseur du bicarbonate qui vite l'acidose de dilution lie l'hyperchlormie du NaCl 9 . Cependant, cette solution lgrement hypotonique (273 mosmol/kg contre 308 mosm/kg pour le chlorure de sodium isotonique 9 ) peut tre responsable d'une hyponatrmie ou peut aggraver une hyponatrmie prexistante lorsque perfuse en grande quantit. Pour cette raison, le Ringerlactate est contre-indiqu en cas de traumatisme crnien. Le Ringer-lactate contient 5 6 mmol/l de potassium et il est donc contre-indiqu en cas d'hypokalimie. Enfin, le Ringer-lactate contient 28 mmol/l de lactate mtabolis par le foie en bicarbonate. Le Ringer-lactate est contreindiqu en cas d'insuffisance hpatique patente, en cas d'acidose lactique et d'une faon gnrale en cas d'acidose svre et enfin au cours de toutes les situations d'alcalose mtabolique, de l'insuffisance cardiaque et d'une faon gnrale au cours de tous les syndromes oedmateux en raison du risque d'aggravation de l'alcalose mtabolique et de l'hypokalimie.

Chap 12 Remplissage vasculaire : modalits pratiques

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La volmie ou masse sanguine totale est l'un des principaux dterminants de l'hmodynamique dont dpend la dlivrance aux tissus d'une quantit d'oxygne suffisante. L'hypovolmie absolue est dfinie comme la diminution de la masse sanguine rsultant soit d'une hmorragie, soit de la diminution de la masse plasmatique par dficit hydrosod, soit encore par extravasation d'eau et de sodium vers les tissus interstitiels (par exemple en raison d'une diminution de la pression oncotique du plasma ou d'une hyperpermabilit capillaire. L'hypovolmie relative dsigne les situations o une augmentation de la capacitance vasculaire artrielle ou veineuse entrane une diminution du retour veineux sanguin au coeur. L'hypovolmie relative intervient dans la physiopathologie du choc septique, du choc anaphylactique, de l'anesthsie gnrale ou loco-rgionale ou encore de certaines intoxications par des dpresseurs du systme nerveux central. Dans les chocs infectieux et le choc anaphylactique, l'augmentation de la capacitance vasculaire s'ajoute la diminution absolue de la masse sanguine lie des phnomnes d'extravasation plasmatique en rapport principalement avec une augmentation de la permabilit capillaire. L'hypovolmie efficace dsigne les situations associes une hypoperfusion artrielle tissulaire contrastant avec une hypervolmie dans le secteur veineux. Cette situation est gnralement associe aux diffrents syndromes oedmateux secondaires l'insuffisance cardiaque, la cirrhose dcompense ascitique et au syndrome nphrotique. L'hypovolmie est une situation frquente qui exige une prise en charge rapide afin d'viter l'volution vers l'tat de choc et ses consquences. Le remplissage vasculaire constitue une priorit thrapeutique, son objectif est de rtablir l'hmodynamique gnrale et rgionale pour corriger l'hypoxie tissulaire. L'aggravation de l'hypovolmie et/ou l'absence de remplissage aboutissent au choc hypovolmique : plus le choc est prolong plus l'on s'expose au risque de lsions de reperfusion avec augmentation du risque de dfaillance multiviscrale. 1. Critres diagnostiques d'une hypovolmie ncessitant un remplissage vasculaire. Le diagnostic d'hypovolmie n'est pas toujours facile tablir. Il convient de tenir compte du contexte clinique, des signes cliniques et hmodynamiques peu nombreux et parfois seulement de l'volution de ces signes spontane ou sous l'influence du remplissage vasculaire. Le contexte clinique est celui d'une hmorragie extriorise, d'un traumatisme, de pertes hydrosodes, d'un tat infectieux svre, d'une intoxication par dpresseurs du systme nerveux central, d'une anesthsie rachidienne. En prsence d'un tat de choc, l'existence d'un tel contexte oriente vers le diagnostic de choc hypovolmique. Les signes cliniques comportent les modifications de la frquence cardiaque gnralement tachycardie, mais parfois bradycardie paradoxale, de la recoloration capillaire, de la frquence respiratoire, de l'tat neurologique, de la diurse et de la pression artrielle. Les modifications de

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tous ces paramtres chez le sujet non anesthsi et sans insuffisance cardiaque ne sont pas corrles l'intensit de l'hypovolmie. L'hypotension artrielle par exemple ne survient que pour des pertes sanguines gales ou suprieures 30 % et ne peut donc tre considre que comme un signe de gravit. Lors de l'anesthsie gnrale, la diminution de la pression artrielle moyenne est proportionnelle l'importance de l'hypovolmie mais la frquence cardiaque est un mauvais marqueur d'hypovolmie. Dans les hypovolmies modres infrieures 10 % de la masse sanguine, il n'y a pas de traduction clinique initiale mais les manifestations cliniques peuvent tre favorises par le passage l'orthostatisme par l'administration de mdicaments supprimant les rponses adaptives (anesthsiques par voie gnrale ou loco-rgionale, sdatifs, vasodilatateurs, inotropes ngatifs, btabloqueurs, ventilation mcanique). La survenue d'une tachycardie ou d'une hypotension artrielle dans ces circonstances doit faire voquer l'hypovolmie jusque l inapparente. Des investigations hmodynamiques sont utiles mais pas indispensables pour le diagnostic et la prise en charge de l'hypovolmie. La mesure invasive de la pression veineuse centrale est un examen simple raliser trs recommand. Une pression veineuse centrale basse amne au remplissage vasculaire. La mesure de la pression capillaire pulmonaire ralise par la mise en place d'un cathter artriel pulmonaire permet galement la mesure du dbit cardiaque par thermodilution. Une pression capillaire pulmonaire basse conduit au remplissage vasculaire. Les signes biologiques comme les paramtres globaux de l'oxygnation (saturation moyenne du sang veineux en oxygne, relation transport artriel en oxygne-consommation d'oxygne, la lactatmie et la mesure du pH intramuqueux gastrique ne peuvent tre recommands pour le diagnostic d'une hypovolmie. Une preuve de remplissage ou preuve de prcharge est ncessaire en cas de doute sur l'existence d'une hypovolmie ou si l'on pense que celle-ci peut tre associe une insuffisance myocardique. Aucun schma d'preuve de remplissage n'a t rellement valid. Le risque principal est celui d'une dfaillance myocardique ce qui ncessite de recourir des quantits de produit de remplissage modres et variables selon la probabilit d'une insuffisance cardiaque sous-jacente. En pratique, on recourt 50 200 ml d'un solut collode ou 200 600 ml d'un solut cristallode en 10 15 minutes. Cette preuve permet d'affirmer l'hypovolmie par l'augmentation faible ou modre de la pression de remplissage avec amlioration parallle des signes de l'hypovolmie ou au contraire de dceler une insuffisance de remplissage avec amlioration parallle des signes de l'hypovolmie ou au contraire de dceler une insuffisance myocardique par l'augmentation rapide et/ou excessive de la pression de remplissage sans amlioration attendue des signes cliniques de l'hypovolmie.

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2. Produits utilisables pour le remplissage vasculaire L'objectif du remplissage vasculaire est la normalisation de la volmie. Les effets volmiques immdiats des produits de remplissage dpendent dans une large mesure de leur osmolalit et de leur pression oncotique. La dure d'efficacit dpend de la demi-vie plasmatique et pour les hydroxythylamidons (HEA) de leur taux de substitution molaire. Il existe 2 grandes catgories de produits de remplissage, les cristallodes dont l'effet est li l'osmolalit et les collodes dont l'effet est li essentiellement leur pouvoir oncotique. En terme d'efficacit : tous les produits de remplissage vasculaire sont d'efficacit gale condition d'tre administrs des doses qui tiennent compte de leur espace de difusion. Celui-ci dpend de leur osmolalit et de leur poids oncotique. Les cristallodes isotoniques sont aussi efficaces que les autres solutions mais ncessitent des volumes 2 4 fois plus importants que les collodes. Les cristallodes hypotoniques sont volume gal moins efficaces que les cristallodes isotoniques et exposent au risque d'hyponatrmie. Les collodes qui ont l'avantage de ncessiter moins de volume sont plus rapidement efficaces que les cristallodes. Les HEA ont un fort pouvoir d'expansion volmique et une efficacit prolonge. En terme d'inconvnients, les dextrans peuvent tre responsables de troubles de l'hmostase la diffrence de l'albumine et des glatines. Les HEA de bas poids molculaire interfrent moins avec l'hmostase que les HEA de haut poids molculaire, cependant la dose maximale conseille est de 33 ml/kg/jour le premier jour et de 20 33 ml/kg les jours suivants. Les collodes exposent aux risques allergiques mais avec une incidence d'accidents graves ne dpassant pas 1 pour 1000 malades. Les glatines et tout particulirement les glatines pont dure (Hemacel) ont le risque le plus allergique le plus lev, l'albumine et les HEA le moins lev. La responsabilit de l'albumine dans un accident de transmission de virus pathogne connu ou d'agent transmissible non conventionnel (prions) n'a jamais t prouve ce jour. Cependant l'albumine tant un driv d'origine humaine, le risque biologique ne peut tre considr comme nul. La responsabilit des glatines n'a jamais t prouve ce jour dans la survenue d'infections imputables des agents transmissibles non conventionnels (prions). Cependant le risque biologique de ces glatines qui sont d'origine bovine ne peut tre considr comme nul. Enfin les collodes sont plus coteux que les cristallodes et l'albumine est la plus coteuse des collodes. En pratique, les recommandations gnrales sont les suivantes :

Le plasma frais congel homologue ne doit pas tre utilis comme produit de remplissage vasculaire.

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L'utilisation de l'albumine n'est justifie qu'en cas de contre-indication l'utilisation des collodes de synthse ou en cas d'hypoprotidmie infrieure 35 g/l ou une hypoalbuminmie infrieure 20 g/l non lie la dilution des protines plasmatiques par la perfusion pralable de collodes artificiels. Parmi les collodes, il est recommand d'utiliser les hydroxythylamidons qui ont des effets secondaires infrieurs ceux des glatines et qui sont d'origine vgtale. Parmi les cristallodes, il est recommand d'utiliser les cristallodes isotoniques. L'utilisation de Ringer-lactate est souvent prconise de prfrence. Cependant, cette solution lgrement hypotonique (273 mosmol/kg contre 308 mosm/kg pour le chlorure de sodium isotonique 9 ) peut tre responsable d'une hyponatrmie ou aggraver une hyponatrmie prexistante lorsque perfuse en grande quantit . Pour cette raison, le Ringer-lactate est contre-indiqu en cas de traumatisme crnien. Le Ringer-lactate contient 5 6 mmol/l de potassium et il est donc contre-indiqu en cas d'hypokalimie. Enfin, le Ringer-lactate contient 28 mmol/l de lactate mtabolis par le foie en bicarbonate. Le Ringer-lactate est contre-indiqu en cas d'insuffisance hpatique patente, en cas d'acidose lactique et d'une faon gnrale en cas d'acidose svre et enfin au cours de toutes les situations d'alcalose mtabolique, de l'insuffisance cardiaque et d'une faon gnrale au cours de tous les syndromes oedmateux en raison du risque d'aggravation de l'alcalose mtabolique et de l'hypokalimie.

3. Critres de choix des produits de remplissage et stratgie d'utilisation 3.1. Hmorragies Chez le sujet sans affection sous-jacente, une hmorragie de 10 20 % du volume sanguin est compense en quelques heures par un transfert d'eau du secteur interstitiel vers le secteur intravasculaire. Ce n'est qu'au-del de 30 % du volume sanguin ou en cas d'installation butale que peut apparatre un tat de choc par diminution du retour veineux et du dbit cardiaque. Lors du choc hmorragique, l'apport d'oxygne aux tissus est diminu par 2 mcanismes : la baisse du retour veineux et la baisse de la concentration d'hmoglobine qui est le principal transporteur d'oxygne. Le remplissage vasculaire est ncessaire ds qu'il existe des signes cliniques d'hypovolmie. Pour les hmorragies dont le contrle n'exige pas de geste d'hmostase immdiat, il faut viser ramener le plus rapidement possibles les paramtres de surveillance dont notamment la pression artrielle. Pour les hmorragies o seul un geste chirurgical peut assurer l'hmostase (plaie pntrante du tronc, hmorragie digestive haute par hypertension portale et rupture d'anvrysme de l'aorte), on peut se contenter d'une pression artrielle moyenne de l'ordre de 70 mmHg sans viser la normalisation. Le remplissage vasculaire ne doit en aucun cas retarder l'acte chirurgical. L'administration de solut cristallode en quantit massive pourrait dans ce contexte galement aggraver le pronostic possiblement en diminuant le rle protecteur de

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l'hmostase naturelle. Concernant le produit utiliser, aucune tude ne permet de choisir entre cristallodes et collodes dans le traitement du choc hmorragique. Les cristallodes sont gnralement recommands lorsque la perte sanguine est estime moins de 20 % de la masse sanguine. En cas de choc hmorragique patent avec perte suprieure 20 % de la masse sanguine ou si la pression artrielle moyenne est d'emble infrieure 80 mmHg, l'utilisation de collodes est d'emble recommande. Devant une hmorragie aigu, les glatines sont les produits de premire intention puisqu'elles n'interfrent pas sur l'hmostase et qu'elles n'ont pas de posologie limite. Cette indication leur est exclusive. Dans les hmorragies importantes afin d'assurer le transport d'oxygne aux tissus, l'apport d'rythrocytes est indispensable : chez les sujets sans atteinte cardiaque si le taux d'hmoglobine est infrieur ou gal 7 g/100 ml, chez le sujet sans capacit suffisante d'adaptation cardiaque ou respiratoire si le taux d'hmoglobine est infrieur 10 g/100 ml. Ou encore lorsqu'il existe des signes de mauvaise tolrance l'hypoxie, notamment sur des terrains particuliers : angor, accident vasculaire crbral ou malades recevant des mdicaments limitant l'efficacit des mcanismes compensateurs.

Dans les conditions habituelles d'urgence des traitements de l'hypovolmie chez l'adulte, le nombre d'units ncessaires de globules rouges transfuser est approximativement 1 unit de concentr globulaire pour lever l'hmoglobinmie d'environ 1 g/dl. 3.2. Dshydratation Le traitement de la dshydratation extracellulaire par dficit hydrosod repose sur les cristallodes. L'apport de cristallodes doit tre au moins quivalent aux pertes. Ce n'est qu'en cas de choc persistant qu'il est ncessaire de recourir aux collodes. L'urgence chirurgicale abdominale, notamment occlusion et pritonite, est une situation clinique frquente d'hypovolmie avec pertes hydrosodes par constitution d'un 3me secteur. L'hypovolmie est souvent asymptomatique avant l'anesthsie mais peut se dmasquer brutalement lors de l'induction. Tout malade ayant une pathologie chirurgicale digestive aigu doit tre considr comme hypovolmique mme si les signes cliniques et biologiques sont absents ou inapparents. Un remplissage vasculaire doit tre dmarr systmatiquement avant l'induction anesthsique. 3.3. Choc septique

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Le remplissage vasculaire indispensable n'est qu'un des volets du traitement qui comporte galement l'radication du foyer infectieux et l'antibiothrapie. Le traitement symptomatique comporte aussi souvent des sympato-mimtiques encore que ces produits vasopresseurs ont plutt tendance aggraver la vasoconstriction et l'hypoperfusion tissulaire. Il n'y a pas d'argument scientifique solide pour le choix prfrentiel d'un des soluts de remplissage vasculaire cristallode ou collode. Les collodes sont recommands par la confrence de consensus de la Socit de Ranimation de Langue Franaise (1989). 3.4. Vasoplgie Dans les intoxications mdicamenteuses induisant une vasoplgie responsable d'une hypovolmie relative et d'une hypotension, les collodes sont gnralement recommands. Le remplissage vasculaire doit tre prudent car l'hypotension peut tre partiellement lie une dysfonction myocardique qui rend alors ncessaire le recours aux mdicaments sympatomimtiques inotropes positifs. Avant une anesthsie rgionale (rachis anesthsie ou anesthsie pridurale) le remplissage vasculaire seul est insuffisant pour prvenir l'hypovolmie relative par vasodilatation. Il est recommand d'associer un remplissage vasculaire modr (cristallodes 10 ml/kg) et un mdicament sympato-mimtique direct ou indirect. 3.5. Choc anaphylactique En cas de choc anaphylactique, le premier geste consiste administrer 50 100 g d'adrnaline par voie intraveineuse ventuellement rpts selon la rponse hmodynamique. Le remplissage vasculaire est ncessaire lorsqu'il persiste une hypotension artrielle malgr la rptition des injections d'adrnaline ou lorsqu'une hypotension artrielle s'installe secondairement aprs la rcupration de la pression artrielle. Les cristallodes sont des solutions recommandes car ils n'augmentent pas l'histaminolibration. 3.6. La femme enceinte En raison de la gravit des consquences pour le foetus d'un choc anaphylactique ou anaphylactode maternel induit par les collodes de synthse, ceux-ci sont contre-indiqus au cours de la grossesse. Il est recommand de recourir aux cristallodes associs un mdicament sympato-mimtique indirect, ephdrine ou phnylphrine. Pour le traitement curatif d'une hypovolmie, tant que le foetus est in utro, il est recommand de recourir aux cristallodes si l'hypovolmie est modre, et l'albumine 4 % en cas d'hypovolmie svre. Le monitorage continu du rythme cardiaque foetal doit tre associ la surveillance habituelle du remplissage. 3.7. Grands brls

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Le remplissage vasculaire n'est indiqu qu'en cas de brlures du 2me ou du 3me degr. Il est recommand d'utiliser d'abord des cristallodes isotoniques. Chez l'adulte, les doses administres au cours des 24 premires heures sont calcules selon la formule de Parkland : volume (ml) = 4 x surface du brl (en pourcentage) x poids (kg). La moiti du volume est perfus pendant les 8 premire heures suivant la brlure, un quart pendant les 8 heures suivantes et un quart les 8 dernires heures. La formule n'a qu'une valeur indicative et permet de dbuter le remplissage vasculaire dont l'adaptation dpendra ensuite de la rponse du malade. Les collodes, HEA et albumine sont indiqus aprs la 24me heure si l'tendue de la brlure dpasse 40 - 50 % et si les cristallodes sont insuffisants pour corriger l'hypovolmie. 3.8. Traumatiss crniens Chez les traumatiss crniens avec des signes neurologiques, le dbit sanguin crbral dpend troitement de la pression de perfusion en raison de la perte de l'autorgulation vasculaire crbrale. Il est important de corriger sans dlai l'hypotension lie l'hypovolmie et de rechercher le maintien d'une pression artrielle moyenne entre 80 et 100 mmHg. Le choix du produit repose sur son effet potentiel sur l'oedme crbral dont il faut viter l'aggravation. Les cristallodes isotoniques et les collodes en solution isotonique n'ont pas d'effet nfaste sur l'oedme crbral. Le chlorure de sodium 9 % ou les collodes et tout particulirement les HEA sont donc recommands. Les solutions cristallodes hypotoniques, le runger lactate lui-mme lgrement hypotonique doivent tre vites. Toute cause d'hypoxie est galement un facteur aggravant et il est donc recommand de veiller ce que le taux d'hmoglobine ne s'abaisse pas en-dessous de 10 g/dl. 3.9. Donneurs potentiels d'organe La prservation optimale d'un organe destin au prlvement est essentielle au succs de la transplantation. Le maintien d'un tat hmodynamique satisfaisant chez le donneur est donc essentiel encore qu'il faille se mfier des effets cosmtiques des amines pressives sur la pression artrielle : ces produits aggravent en fait l'hypoperfusion tissulaire rgionale et en particulier rnale. En cas d'hypovolmie, les collodes sont habituellement recommands. Cependant le risque d'insuffisance rnale induit par les Dextrans 40 les contre-indique dans cette indication. L'administration de volume important d'HEA (2,5 litres chez des sujets en tat de mort crbrale) est responsable de lsions histologiques de nphrose osmotique sur le rein transplant. Les consquences de ces lsions sur le devenir du greffon ne sont pas parfaitement tablies. Cependant jusqu plus ample information, l'utilisation d'HEA 200 000 fort taux de substitution molaire doit tre vite chez le patient en tat de mort crbrale, candidat donneur de rein pour une transplantation rnale. 4. Modalits pratiques du remplissage vasculaire 4.1. Voie d'abord :

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Chez l'adulte le remplissage vasculaire urgent doit tre conduit prioritairement par une voie priphrique facile poser. L'abord veineux doit tre court et de gros calibre, par exemple 14 gauges. Il est souvent ncessaire d'utiliser 2 voies priphriques. Le recours au cathter veineux central n'est recommand que lorsque l'abord priphrique n'est pas disponible ou en cas de monitorage de la pression veineuse centrale. Le choix de la veine dpend de l'exprience de l'oprateur et du site de l'hmorragie. Gnralement, la voie jugulaire interne est recommande. La voie sous-clavire est la voie dont les complications immdiates sont les plus graves (pneumo- ou hmothorax) et distance l'occlusion veineuse est frquente compromettant de faon dfinitive la mise en place d'un abord vasculaire ultrieur pour l'hmodialyse. La voie fmorale est facile utiliser en urgence mais doit rester en place le moins longtemps possible en raison du risque infectieux. 4.2. Vitesse de perfusion : Le dbit de perfusion, comme la quantit perfuser ne peuvent tre prdtermins car ils dpendent de la cause et de l'importance de l'hypovolmie ainsi que de la fonction myocardique. 4.3. Rchauffement : Le rchauffement des perfusions est ncessaire lorsque le remplissage vasculaire est massif et pour la transfusion de produits sanguins conservs 4. Ce rchauffage permet d'obtenir un dbit de perfusion plus lev et d'viter l'hypothermie et ses complications propres. 5. Surveillance du remplissage 5.1. Critres d'efficacit et moyens de surveillance L'efficacit du remplissage vasculaire repose d'abord sur des critres cliniques : amlioration, puis disparition des signes d'hypovolmie (anomalies de la frquence cardiaque, de la pression artrielle, de la conscience, de la diurse). L'interprtation de la diurse doit tenir compte du fait qu'une oligoanurie persistante peut traduire l'installation d'une insuffisance rnale aigu organique. Chez des malades hypovolmiques sans pathologie responsable de discordance entre les pressions de remplissage des ventricules droit et gauche, la pression veineuse centrale est un lment important de surveillance du remplissage vasculaire. Le remplissage vasculaire peut tre poursuivi sans recours un autre moyen thrapeutique tant que la frquence cardiaque reste suprieure, tant que la pression artrielle et la PVC restent infrieures aux valeurs recherches. Chez les malades ayant une affection cardiaque ou pulmonaire, en cas de remplissage vasculaire massif ou d'absence de rponse au remplissage vasculaire initial, il est recommand de mettre en place un cathtrisme droit. 5.2. Surveillance des complications

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La survenue d'un oedme pulmonaire doit tre redoute et recherche au cours de tout remplissage vasculaire par l'auscultation des bases pulmonaires et la surveillance de la gazomtrie. La mise en vidence d'un oedme pulmonaire conduit l'arrt, au moins momentan du remplissage vasculaire, la prescription d'amines sympatho-mimtiques inotropes positives et en cas d'chec la mise en place d'une surveillance hmodynamique. La surveillance comporte galement la recherche des signes d'intolrance lis au produit de remplissage vasculaire et particulirement avec les produits collodaux de manifestations de type allergique qui doivent faire procder immdiatement au changement de produit de remplissage.

Chap 13 PHYSIOPATHOLOGIE DES OEDEMES

1. Gnralits L'oedme est dfini comme un gonflement palpable produit par l'expansion du volume interstitiel liquidien. Ldme gnralis est une manifestation observe dans un grand nombre de circonstances cliniques, les principales tant reprsentes par linsuffisance cardiaque congestive, la cirrhose hpatique dcompense et le syndrome nphrotique. Certains patients ont des oedmes localiss, ceci peut se voir dans un grand nombre de conditions, notamment d'obstruction veineuse, comme cela est le cas au cours de la thrombose des veines centrales, de la stase veineuse, de l'insuffisance ventriculaire gauche aigu qui reprsente une forme d'obstruction veineuse et les ractions allergiques comme l'oedme laryng.

2. Physiopathologie de la formation des oedmes Deux tapes principales sont ncessaires pour la formation de l'oedme : 18. une altration de l'hmodynamique capillaire qui favorise le mouvement de fluides depuis l'espace vasculaire dans l'interstitium, 19. la rtention rnale de sodium et d'eau l'origine de l'expansion du volume liquidien extracellulaire.

Le rle central du rein dans le dveloppement de l'oedme peut tre apprci partir des

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observations suivantes. Les oedmes ne deviennent pas apparents cliniquement avant que le volume interstitiel n'ait augment d'au moins 2,5 3 litres. Dans la mesure o le volume plasmatique normal est seulement de 3 litres, les patients dvelopperaient une hmoconcentration menaante et un tat de choc si le fluide des oedmes provenait seulement du plasma. En ralit le rein maintient le volume plasmatique en augmentant une rtention compensatoire de sodium et d'eau. Chez les patients avec une insuffisance cardiaque congestive et une cirrhose hpatique, la rtention de sodium et d'eau et une compensation approprie dans la mesure o celle-ci restaure la perfusion tissulaire mme si cela augmente galement le degr de l'oedme. Inversement l'limination des oedmes par un diurtique amliore les symptmes mais peut compromettre la perfusion tissulaire, ce qui aboutit ventuellement des manifestations cliniques. Les effets hmodynamiques sont cependant diffrents lorsque l'anomalie primitive est une rtention rnale inappropie de fluide et de sodium. Cette circonstance survient plus gnralement chez des patients avec une maladie rnale primitive. Dans ce cas la fois le volume plasmatique et intersitiel sont augments et il n'y a pas d'effet hmodynamique dltre provenant de la soustraction du fluide en excs. Ceci est un exemple de surremplissage ("overfilling") de l'arbre vasculaire par opposition au sous-remplissage ("underfilling") qui survient lorsqu'il existe une anomalie primitive du mouvement de fluide depuis le compartiment vasculaire. 2.1. Hmodynamique capillaire L'change de fluides entre le plasma et l'interstitium est dtermin par les pressions hydrauliques et oncotiques dans chacun des compartiments. La relation entre ces paramtres peut tre exprime par la loi de Starling : filtration nette = K S ( delta pression hydraulique - delta pression oncotique) = K S (Pcap Pi) - (POCcap POCi) ou K est l'unit de permabilit ou de porosit du mur capillaire, S est la surface de filtration, Pcap et Pi sont les pressions hydrauliques capillaires et interstitielles,POCcap etPOCi sont les pressions oncotiques capillaires et interstitielles essentiellement gnres par l'albumine et S reprsente le coefficient de rflexion de protines travers le mur capillaire dont les valeurs vont de O lorsque cette barrire est compltement permable 1 lorsquelle est totalement impermable. Outre ces forces, le degr d'accumulation de fluides dans l'interstitium est dtermin par la vitesse de soustraction de fluide par les vaisseaux lymphatiques. Bien qu'elle soit gnre par le dbit cardiaque, la pression capillaire hydraulique est relativement insensible aux variations de la pression artrielle. La stabilit de la pression capillaire est lie aux variations de rsistance des sphincters prcapillaires qui dterminent la fraction de pression artrielle transmise dans le capillaire. Si la pression artrielle est augmente

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par exemple, le sphincter prcapillaire se contracte prvenant toute modification significative de l'hmodynamique capillaire. Cette rponse qui est appele autorgulation est sous le contrle local et elle est mdie la fois par des rcepteurs sensibles l'tirement (stretch receptors) dans le mur vasculaire et par des facteurs mtaboliques locaux. L'efficacit de l'autorgulation explique pourquoi les patients avec une hypertension systmique ne dveloppent pas d'oedme. Inversement la rsistance la fin veineuse du capillaire n'est pas bien rgule. Il en rsulte qu'une augmentation de la pression veineuse produite par des modifications similaires de la pression hydraulique capillaire, ce qui dans cette circonstance favorise les oedmes. La pression oncotique interstitielle est dtermine par les principaux solutes interstitiels qui sont les mucopolysaccarides et surtout les protines filtres, notamment l'albumine. Le degr d'accumulation des protines filtres est dtermin par deux facteurs : la permabilit du mur capillaire et la vitesse d'limination par les vaisseaux lymphatiques. La pression oncotique interstitielle est en partie dpendante de la concentration plasmatique des protines. Cette relation a des implications importantes pour le rle ventuel de l'hypoalbuminmie dans la formation des oedmes. Une rduction de la concentration plasmatique d'albumine et donc de la pression oncotique plasmatique a tendance favoriser le mouvement de fluide depuis les vaisseaux jusque dans l'interstitium. Avec le temps cependant moins d'albumine est filtre et la pression oncotique interstitielle chute. A ce stade, le gradient de pression oncotique transcapillaire (POCcap -POCi) est peu modifi et la formation d'oedme s'arrte. Les valeurs normales des forces de Starling chez l'homme ne sont pas bien connues car ses principaux ne sont pas facilement mesurables. Il existe cependant d'importantes diffrences des valeurs de force de Starling selon les organes, tels que le muscle squelettique, le tissus souscutans qui sont les sites des oedmes priphriques et le foie, site de la formation d'ascite au cours des maladies hpatiques. Dans les capillaires du muscule squelettique, la force la plus importante est la pression hydraulique capillaire moyenne 17 mmHg qui pousse les fluides endehors des capillaires et la pression oncotique plasmatique 26 mmHg qui repousse les liquides dans l'espace vasculaire. L'effet de la pression oncotique plasmatique est partiellement contrebalance par la pression oncotique interstitielle qui est estime 10 - 15 mmHg. L'effet net est un faible gradient moyen d'environ 0,3 - 0,5 mmHg favorisant la filtration depuis l'espace vasculaire. Ces liquides sont retourns la circulation systmique par les vaisseaux lymphatiques. Les sinusodes hpatiques ont des caractristiques trs diffrentes. Les sinusodes sont hautement permables aux protines et il en rsulte que les pressions oncotique capillaire et intersitielle sont peu prs quivalentes et qu'il n'y a pratiquement pas de gradient de pression oncotique transcapillaire. Ainsi le gradient de pression hydraulique favorisant la filtration est virtuellement non contrari. Pour une certaine faon, la filtration est rduite par une pression hydraulique capillaire plus basse que dans le muscle squelettique car environ 2/3 du dbit sanguin hpatique

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provient de la veine porte, un systme basse pression. Cependant il y a globalement un gradient de filtration plus important mais les oedmes ne surviennent pas normalement car la plupart du fluide filtr est soustrait par les lymphatiques. Au niveau du poumon, les capillaires alvolaires ont une pression capillaire hydraulique relativement basse due la perfusion partir d'un systme basse pression du ventricule droit et sont plus permables que les muscles squelettiques aux protines, ce qui aboutit un gradient de pression oncotique transcapillaire moindre.

3. Formation de l'oedme Le dveloppement de l'oedme ncessite l'altration de l'une ou plus des forces de Starling dans une direction qui favorise une augmentation de la filtration nette. Ceci est le plus souvent li une lvation de la pression hydraulique capillaire mais moins frquemment l'oedme peut rsulter d'une augmentation de la permabilit capillaire ou de la pression oncotique interstitielle ou encore par une rduction de la pression oncotique plasmatique. L'oedme peut galement tre induit par l'obstruction lymphatique dans la mesure o les fluides normalement filtrs ne sont plus retourns la circulation systmique. 3.1. Augmentation de la pression hydraulique capillaire Une augmentation de la pression capillaire hydraulique est habituellement induite par une augmentation de la pression veineuse. Une lvation persistante de la pression veineuse aboutissant l'oedme peut survenir par l'un ou l'autre de ces deux mcanismes lmentaires : lorsque le volume sanguin est augment, ce qui augmente le volume dans le systme veineux et lorsqu'il y a une obstruction veineuse. Les deux principaux exemples d'oedmes lis une expansion volmique sont l'insuffisance cardiaque congestive et les maladies rnales. Les exemples d'oedmes lis au moins en partie une obstruction veineuse comportent la formation d'ascite au cours de la cirrhose hpatique et l'oedme aigu pulmonaire survenant aprs une altration brutale de la fonction cardiaque (par exemple un infarctus du myocarde). 3.2. Hypoalbuminmie L'hypoalbuminmie lie la fuite d'albumine urinaire au cours du syndrome nphrotique ou lie la diminution de la synthse hpatique d'albumine est une autre cause potentielle d'oedmes. Cependant une hypoalbuminmie chronique seule est insuffisante pour induire des oedmes. 3.3. Augmentation de la permabilit capillaire : Une augmentation de la permabilit capillaire par lsions vasculaires promouvoit le dveloppement des oedmes la fois directement et en permettant le transfert d'albumine vers

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l'interstitium, ce qui diminue le gradient de pression oncotique. Les oedmes par augmentation de permabilit capillaire s'observent dans les circonstances cliniques suivantes :

les brlures tendues au cours desquelles l'histamine et les radicaux libres oxygns peuvent induire des lsions microvasculaires. les traitements par Interleukine 2 qui augmente directement la permabilit capillaire. le syndrome de fuite capillaire idiopathique. Les pisodes intermittents d'oedmes semblent mdis par l'augmentation de l'expression des rcepteurs de l'Interleukine 2 sur les cellules mononuclaires circulantes ou par l'augmentation de la gnration de quinine. Les patients atteints ont souvent une gammapathie monoclonale associe et l'occasion des pisodes dveloppent une fuite massive de protines et de fluides depuis le compartiment vasculaire avec une augmentation aigu de l'hmatocrite jusqu' 60 - 80 %. Le taux de mortalit est trs lev dans cette affection rare, en raison de la brutalit des chocs hypovolmiques et des complications associes, comme l'insuffisance rnale aigu cette occasion. Un traitement base d'aminophylline et de terbutaline, un aganiste bta2 adrnergique relativement slectif est propos mais il n'y a pas grande preuve de leur efficacit. Toutes conditions associes avec un syndrome de dtresse respiratoire aigu de l'adulte. Dans cette affection, le relarguage de cytokines induit par l'ischmie ou le sepsis (interleukine 1, facteur de ncrose tumorale) semble jouer un rle important dans l'augmentation de la permabilit capillaire pulmonaire. La permabilit capillaire est galement lgrement augmente chez les patients avec un diabte. Cette anomalie est lie en partie par l'accumulation d'AGE (glycation non enzymatique du glucose avec les protines circulantes). L'effet global est d'augmenter la svrit des oedmes qui chez ces patients sont gnralement lis l'insuffisance cardiaque ou au syndrome nphrotique. Le syndrome de malnutrition de type Kwashiorkor est responsable d'oedmes lis au moins en partie une augmentation de la permabilit capillaire et ventuellement l'hypoalbuminmie. 3.4. Obstruction lymphatique et/ou augmentation de la pression interstitielle oncotique

L'obstruction lymphatique est une cause inhabituelle d'oedmes qui est le plus souvent secondaire des adnopathies malignes. Au cours de l'hypothyrodie (myxoedme), il y a une augmentation importante de l'accumulation interstitielle d'albumine et d'autres protines. La compensation lymphatique est dans ce cas anormalement normale ou basse, peut-tre parce que

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les protines filtres en excs se fixent aux mucopolysaccharides interstitiels empchant le drainage lymphatique. 4. Facteurs de dfense contre l'oedme Dans la mesure o il existe un faible gradient favorisant la filtration, on pourrait s'attendre que des petites modifications des forces hmodynamiques au niveau capillaire aboutissent la formation d'oedmes. Cependant, les donnes exprimentales et cliniques montrent qu'il faut au moins une augmentation du gradient de 15 mm Hg pour favoriser la filtration avant que l'oedme ne soit dtectable. Trois facteurs contribuent la rponse de protection contre la formation des oedmes : 13. augmentation du flux lymphatique qui initialement enlve le filtrat excessif. Au cours de l'oedme pulmonaire par insuffisance cardiaque congestive par exemple, l'accumulation de liquide dans le poumon, pour toute valeur de pression capillaire pulmonaire, est lie la capacit fonctionnelle des lymphatiques qui est influence la fois par des facteurs individuels et la vitesse d'installation des modifications hmodynamiques. Lors d'une augmentation brutale des pressions capillaires pulmonaires, le systme lymphatique pulmonaire n'a pas une capacit augmente pour soustraire le fluide si bien que l'oedme pulmonaire survient pour des pressions capillaires pulmonaires aussi faibles que 18 mmHg. A l'inverse chez des patients avec une insuffisance cardiaque congestive dont la capacit lymphatique est augmente ne dveloppent pas d'oedme pulmonaire jusqu' des pressions capillaires pulmonaires beaucoup plus leves suprieures 25 mmHg.

14. L'entre de fluides dans l'interstitium va augmenter progressivement la pression interstitielle hydraulique.

15. L'entre de fluides dans l'interstitium diminue galement la pression oncotique interstitielle la fois par dilution et par soustraction lymphatique des protines interstitielles. La rduction de la pression interstitielle oncotique a des implications importantes pour comprendre le rle de l'hypoalbuminmie dans le formation des oedmes et pour le site de formation des oedmes. Ainsi la pression oncotique interstitielle normale dans le tissu sous cutan chez l'homme est de 12 15 mmHg. Ainsi au cours du syndrome nphrotique, la diminution progressive de la pression oncotique plasmatique est suivie par une diminution parallle de la pression oncotique interstitielle si bien que le gradient de pression oncotique transcapillaire est initialement maintenu avec peu de tendance la formation des oedmes. Ainsi en l'absence d'une hypoalbuminmie trs svre, l'oedme au cours du syndrome nphrotique est essentiellement du une rtention rnale de sodium primitive. Une considration analogue intervient pour la protection de la circulation pulmonaire vis-

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-vis de l'oedme induit par l'hypoalbuminmie. Le capillaire alvolaire a une permabilit basale plus importante l'albumine si bien que la pression interstitielle oncotique cet endroit est d'environ 18 mmHg. Ceci reprsente un facteur de dfense important contre l'oedme alvolaire en cas d'hypoalbuminmie dans la mesure o la pression interstitielle oncotique diminue en parallle avec la pression oncotique plasmatique. Ainsi en l'absence d'une augmentation associe de la pression auriculaire et de la pression capillaire pulmonaire, l'oedme pulmonaire n'est habituellement pas observ en cas d'hypoalbuminmie, mme lorsque la concentration plasmatique d'albumine diminue suffisamment pour produire des oedmes priphriques. Il en est diffremment lors de l'administration rapide de larges quantits de soluts sals des patients avec une hypovolmie marque, une situation au cours de laquelle la concentration plasmatique d'albumine basse peut rgulirement induire des oedmes. Dans ce contexte, c'est l'hypoalbuminmie aigu par dilution qui est responsable alors que la concentration interstitielle d'albumine n'a pas le temps de diminuer. Dans ce cas, le gradient de pression oncotique transcapillaire est diminu et l'oedme priphrique survient avant la restauration de pression de remplissage normale intracardiaque. 5. Rtention rnale de sodium La deuxime tape dans la formation de l'oedme est l'expansion des volumes extracellulaires par une rtention rnale de sodium. Ce processus rsulte de l'un des deux mcanismes principaux essentiels : 3. une rtention primitive rnale de sodium ou 4. une rponse approprie une diminution du volume circulant effectif.

5.1. Rtention primitive rnale de sodium Un dfaut primitif de l'excrtion rnale de sodium peut survenir au cours de l'insuffisance rnale avance ou au cours de maladies glomrulaires, comme une glomrulonphrite aigu ou du syndrome nphrotique. Dans un modle animal de syndrome nphrotique unilatral induit par l'injection de puromicine intoxique des podocytes glomrulaires dans une artre rnale, seul le rein atteint retient le sodium suggrant que des mcanismes intrarnaux plutt que neuroendocriniens systmiques sont essentiels. Les tudes en microponction tudiant la composition du fluide tubulaire diffrents niveaux du nphron montrent que le sodium filtr dlivr la fin du tube distal est identique dans les deux reins. Ainsi la diminution de l'excrtion du sodium rsulte probablement d'une augmentation de la rabsorption de sodium dans le tube collecteur, phnomne dont le mcanisme n'est pas connu. 5.2. Rponse compensatoire une dpltion du volume circulant effectif

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La rtention de sodium et d'eau aboutissant la formation d'oedmes reprsente plus habituellement une rponse compensatoire approprie une diminution du volume circulant effectif avec une concentration urinaire de sodium souvent infrieure 15 mmol/l. Le volume circulant effectif est une entit non mesurable qui se rfre au volume artriel, normalement environ 700 ml chez un homme de 70 kg (soit environ 15 % du volume circulant total) qui perfuse efficacement les tissus. L'insuffisance cardiaque congestive est un exemple clinique habituel de rduction du volume circulant effectif aboutissant la formation d'oedmes. La dysfonction myocardique diminue initialement le dbit cardiaque entrainant la libration des 3 hormones de l'hypovolmie (la rnine qui aboutit la production d'angiotensine II et d'aldostrone, la noradrnaline et l'hormone antidiurtique). Ces hormones exercent diffrents effets limitant l'excrtion de sodium et d'eau et favorisant la formation d'oedmes. 1. Une rduction du dbit de filtration glomrulaire lie une vasoconstriction rnale. 2. Une augmentation de la rabsorption proximale de sodium mdie par l'angiotensine II et la noradrnaline. 3. Une augmentation de la rabsorption d'eau et de sodium au niveau du tube collecteur lie l'aldostrone et l'ADH respectivement.

Si la maladie cardiaque n'est pas trop svre, la rtention de fluide peut restaurer une hmodynamique systmique relativement normale du moins au repos. L'augmentation du volume plasmatique augmente le retour veineux jusque dans le coeur, augmente les pressions de remplissage intra-cardiaque (relation de Franck-Starling) et augmente le dbit cardiaque vers la normale. En ce nouvel tat compens, la pression artrielle systmique, l'activit rnine plasmatique et la concentration d'aldostrone ainsi que l'excrtion urinaire de sodium peuvent retourner des valeurs initiales au prix d'une augmentation persistante du volume plasmatique et la formation d'oedmes. Dans la plupart des cas, le volume circulant effectif est directement proportionnel au dbit cardiaque. Cependant la perfusion tissulaire effective et le dbit cardiaque ne sont pas toujours lis dans la mesure o la perfusion tissulaire peut tre rduite par une diminution de la rsistance vasculaire priphrique. Par exemple, la cration d'une fistule artrio-veineuse nentrane pas initialement des modifications du dbit cardiaque alors que la perfusion tissulaire est diminue dans la mesure o une partie du sang circulant travers la fistule court-circuite la circulation capillaire. En rponse cette hypoperfusion priphrique, le rein retient du sodium et de l'eau ce qui contribue augmenter le volume circulant et le dbit cardiaque. Un nouvel tat d'quilibre est atteint caractris par un dbit cardiaque augment, dpassant le niveau de dbit cardiaque initial d'une

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quantit quivalente au dbit de la fistule. Une situation analogue est reprsente par la cirrhose hpatique avec ascite. Ces patients ont souvent un dbit cardiaque lev mais ils se comportent comme s'ils taient en hypovolmie efficace avec une rtention rnale de sodium et une augmentation progressive des 3 hormones de l'hypovolmie. Cette discordance entre le haut dbit cardiaque et la rponse rnale et neuroendocrinienne est lie la vasodilatation splanchnique et la prsence de multiples fistules artrio-veineuses dans l'organisme tels que les angiomes stellaires au niveau de la peau. Le rsultat net est une diminution marque de la rsistance vasculaire systmique et une rduction de la pression artrielle. La plus grande partie du dbit cardiaque circule de faon inefficace pour la perfusion tissulaire. La rtention de sodium et d'eau rnale observe au cours de l'insuffisance cardiaque et de la cirrhose rsulte la fois d'une diminution de la filtration glomrulaire lie l'hypovolmie et surtout d'une augmentation de la rabsorption tubulaire. Cette dernire est mdie par l'augmentation de l'activit du systme rnine-angiotensine-aldostrone, du systme nerveux sympathique et de l'ADH.

Chap 14 Etiologie et diagnostic des syndromes oedmateux,

ETIOLOGIE DES SYNDROMES OEDMATEUX Les principales causes d'oedmes gnraliss vus en clinique sont : linsuffisance cardiaque congestive, la cirrhose hpatique dcompense, le syndrome nphrotique et dautres maladies rnales, les oedmes prmenstruaux et de la grossesse, les oedmes idiopathiques gnralement observs chez des jeunes femmes.

Les 3 principales formes d'oedmes gnraliss seront tudies plus en dtail : l'insuffisance cardiaque congestive, la cirrhose hpatique et les maladies rnales dont le syndrome nphrotique.

Maladies rnales

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Dans la plupart des formes de maladies rnales, l'oedme est li une expansion volmique induite par une incapacit excrter le sodium d'origine alimentaire. Il y a deux conditions dans lesquelles ces circonstances sont plus susceptibles de survenir : 20. insuffisance rnale avance avec une rduction marque du dbit de filtration glomrulaire limitant l'excrtion de sodium et 21. au cours des nphropathies glomrulaires, comme la glomrulonphrite aigu ou le syndrome nphrotique. Dans ces maladie glomrulaires, le dbit de filtration glomrulaire peut tre rduit mais la rtention de sodium est principalement lie une augmentation de la rabsorption tubulaire notamment au niveau du tube collecteur. Inversement l'oedme est relativement inhabituel au cours des maladies tubulo-interstitielles et vasculaires. L'explication la plus vraisemblable est que le processus pathologique initial, tubulointerstitiel ou ischmique dans les nphropathies vasculaires, altre la rabsorption tubulaire de sodium.

Syndrome nphrotique Le syndrome nphrotique est un dsordre caractris par une augmentation de la permabilit glomrulaire aux macromolcules aboutissant une constellation d'anomalies incluant notamment une protinurie abondante dpassant 3,5 g par jour et une hypoalbuminmie. La constitution d'un syndrome oedmateux est frquente dans cette situation n'appartient pas stricto sensu la dfinition du syndrome nphrotique. Il a t longtemps suggr que le mcanisme responsable de la formation des oedmes dans cette circonstance tait diffrent de celui observ au cours des autres maladies rnales avec l'hypoalbuminmie et le sous-remplissage vasculaire responsable de la rtention primitive de sodium. Il est important cependant de noter que la distribution des fluides entre l'espace vasculaire et l'interstitium dpend du gradient de pression oncotique (POC) transcapillaire (POCcap -POCi) et pas seulement de la pression oncotique plasmatique. Au cours du syndrome nphrotique lsions glomrulaires minimes par exemple, la chute de la concentration plasmatique d'albumine au cours de la maladie active est associe une diminution parallle de la concentration interstitielle d'albumine lie une diminution des entres d'albumine dans l'interstitium. Il en rsulte que le gradient oncotique transcapillaire est presque normal et ne peut donc pas tre responsable du dveloppement des oedmes. Les tudes exprimentales suggrent que la maladie rnale induit par elle-mme la rtention primitive rnale de sodium via une augmentation de la rabsorption tubulaire de sodium dans le tube collecteur. Ainsi l'oedme au cours du syndrome nphrotique rsulte plus vraisemblablement d'un surremplissage de l'espace vasculaire sauf lorsque la concentration plasmatique d'albumine chute en-dessous de 15 20 g/l. Il y a plusieurs arguments cliniques

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compatibles avec cette dernire hypothse. Probablement le meilleur argument est la mise en vidence au cours du syndrome nphrotique lsions glomrulaires minimes que la correction de la permabilit glomrulaire par les glucocorticodes entrane une augmentation substantielle de l'excrtion de sodium avec une rsolution partielle des oedmes avant toute lvation significative de la concentration plasmatique d'albumine. Il est dans ces conditions vraisemblable que c'est bien la maladie rnale plus que l'hypoalbuminmie qui est responsable de la rtention initiale de sodium. Insuffisance cardiaque congestive L'insuffisance cardiaque congestive peut tre produite par un grand nombre de maladies dont l'insuffisance coronaire, l'hypertension, les cardiomyopathies, les valvulopathies ou le coeur pulmonaire. L'oedme dans les diffrentes formes d'insuffisance cardiaque est li une augmentation de la pression veineuse qui produit une augmentation parallle de la pression capillaire hydraulique. Malgr une similarit de physiopathologie, le site de l'oedme est variable et dpend de la nature de la maladie cardiaque : l'insuffisance coronaire, l'hypertension artrielle, les valvulopathies du coeur gauche tendent altrer prfrentiellement la fonction ventriculaire gauche. Ces patients se prsentent typiquement avec un oedme pulmonaire mais pas d'oedme priphrique. Le coeur pulmonaire par contre est initialement responsable dune insuffisance ventriculaire droite isole aboutissant la formation de volumineux oedmes des membres infrieurs et parfois d'une ascite. Les cardiomyopathies tendent toucher de faon quivalente le coeur droit et gauche aboutissant le plus souvent l'apparition simultane d'un oedme pulmonaire et priphrique.

Au cours de l'oedme aigu pulmonaire li un infarctus du myocarde, la maladie ventriculaire gauche aboutit l'lvation de la pression tldiastolique ventriculaire gauche, lvation de pression qui est transmise de faon rtrograde par les veines pulmonaires jusqu'aux capillaires pulmonaires. En gnral, la pression capillaire pulmonaire doit dpasser 18 20 mmHg (normale 5 12 mmHg) avant qu'un oedme pulmonaire aigu ne survienne. Au cours de l'insuffisance cardiaque chronique, le mcanisme de formation de l oedme est diffrent. Dans ce contexte, l'augmentation de la pression capillaire rsulte de l'expansion volmique plasmatique non seulement de l'effet obstructif li l'atteinte cardiaque. Ceci est appel hypothse "antrograde" de l'insuffisance cardiaque au cours de laquelle l'vnement primitif est une rduction du dbit cardiaque. La diminution de la perfusion tissulaire active les

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systmes sympathiques et rnine-angiotensine, ce qui promouvoit la rtention d'eau et de sodium mais augmente aussi la rsistance vasculaire, l'inotropie cardiaque afin de restaurer la perfusion tissulaire. Globalement l'effet chez les patients avec une fonction cardiaque relativement bien prserve est une altration initiale minime dans les capacits d'excrtion du sodium. L'oedme est habituellement absent ce stade sauf s'il y a un apport alimentaire en sodium excessif. Lorsque la maladie progresse, le dbit cardiaque ne peut tre restaur que par une augmentation du volume plasmatique et donc des pressions de remplissage intracardiaque qui deviennent alors suffisamment leves pour produire l'oedme. Des considrations analogues s'appliquent l'insuffisance cardiaque dbit lev, par exemple au cours de l'hyperthyrodie ou des fistules artrio-veineuses. Dans ces conditions, les patients se comportent comme s'ils taient effectivement en hypovolmie efficace dans la mesure o le dbit cardiaque est trop bas (de faon inapproprie) en relation avec les besoins tissulaires priphriques. La squence des vnements hmodynamiques au cours de l'insuffisance cardiaque chronique peut tre apprcie partir de la relation de Franck-Starling. Dans cette relation, l'augmentation de la pression tldiastolique ventriculaire gauche augmente le volume d'jection systolique, un effet qui est mdi semble-t-il par une augmentation de la contractilit cardiaque induite par l'tirement. Le dveloppement d'une insuffisance cardiaque modre tend diminuer la fois le volume d'jection systolique et le dbit cardiaque. La rtention rnale de sodium subsquente peut corriger ces anomalies dans la mesure o l'augmentation du volume plasmatique et donc de la pression tldiastolique du ventricula gauche (PTDVG) augmente la contractilit cardiaque. A ce stade, le patient est en nouvel tat d'quilibre d'insuffisance cardiaque compense au cours de laquelle toute rtention supplmentaire de sodium ne survient pas. Cependant la restauration d'une perfusion tissulaire ne peut intervenir qu'au prix d'une lvation de la PTDVG ventuellement un niveau suffisant pour induire un oedme pulmonaire. Les mcanismes sont diffrents au cours de l'insuffisance cardiaque svre. Dans cette affection, la dysfonction myocardique est tellement importante que l'augmentation de la PTDVG ne peut normaliser le volume d'jection systolique. Il en rsulte que le dbit cardiaque est galement diminu et qu'il persiste une tendance continuelle la rtention de sodium.

Plusieurs points mritent d'tre rappels concernant l'insuffisance cardiaque lgre modre :

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la rtention hydrosode et la constitution d'oedme a des effets doubles d'une part un effet bnfique sur l'augmentation du dbit cardiaque et un effet potentiellement dltre de l'augmentation de la pression veineuse. La congestion vasculaire avec augmentation de la pression tldiastolique du ventricule gauche et un bas dbit cardiaque n'interviennent pas simultanment. La relation de Franck-Starling se modifie avec l'exercice. Les patients avec une insuffisance cardiaque modre peuvent avoir un dbit cardiaque au repos mais tre incapable d'augmenter ce dbit cardiaque de faon adapte lors d'un exercice modr. Dans ce contexte, la limitation de l'activit physique peut produire des amliorations substantielles. La simple position couche pendant 1 2 heures maximise le dbit cardiaque par rapport aux besoins tissulaires, ce qui peut induire une augmentation de 40 % du dbit de filtration glomrulaire et un doublement de la rponse natriurtique aux diurtiques. Les patients avec une insuffisance cardiaque lgre modre qui n'ont pas d'oedme au cours d'une restriction en sodium alimentaire mais peuvent devenir oedmateux en cas de charge en sodium.

La situation est cependant diffrente au cours de l'insuffisance cardiaque svre. A ce stade, le plateau du volume d'jection systolique survient plus tt et un niveau plus bas que dans l'insuffisance cardiaque modre et l'augmentation de la pression tldiastolique du ventricule gauche ne peut normaliser le volume d'jection systolique. Deux facteurs semblent rendre compte de ce plateau : le coeur peut avoir atteint tout simplement sa capacit maximale d'augmentation de la contractilit en rponse l'augmentation de la contrainte tirement parital. La compliance cardiaque peut tre fortement rduite au cours de certaines maladies cardiaques svres. Il en rsulte qu'une faible augmentation de volume induit une large augmentation de la PTDVG mais sans tirement subtantiel des cellules musculaires cardiaques et donc sans modification importante du dbit cardiaque.

Cirrhose hpatique et ascite

Il y a 2 principales modifications induites par la cirrhose hpatique et qui favorisent la rtention de sodium et la localisation de la plupart de cet excs de fluides dans le pritoine sous forme d'ascite : la vasodilatation qui diminue la rsistance vasculaire systmique et deuximement l'obstruction post-sinusoidale induite par la fibrose hpatique.

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Au fur et mesure que la rtention d'eau et de sel augmente le volume plasmatique, l'obstruction post-sinusodale entrane une lvation prfrentielle de la pression hpatique sinusodale favorisant alors le mouvement de fluide en dehors des sinusodes travers la capsule hpatique jusque dans le pritoine. L'augmentation du dbit lymphatique retourne initialement ce fluide jusque dans la circulation systmique, mais alors que la maladie avance, cette compensation n'est plus suffisante pour prvenir la formation de l'oedme. La rponse neuro-endocrinienne et rnale la cirrhose hpatique est trs proche de celle observe au cours de l'insuffisance rnale congestive : diminution du volume circulant effectif qui entrane l'activation des hormones hypovolmiques, la rnine, la noradrnaline et l'hormone antidiurtique aboutissant l'augmentation de la rabsorption d'eau et de sodium dans le rein. Cependant, les mcanismes d'hypoperfusion au cours de la cirrhose hpatique sont diffrents dans la cirrhose hpatique, les modifications hmodynamiques primitives sont la vasodilatation splanchnique et la formation de fistules artrio-veineuses multiples travers l'organisme (tels que les angiomes stellaires sur la peau). Le mcanisme vers lequel la cirrhose hpatique induit ces altrations hmodynamiques n'est pas connu. Quoiqu'il en soit, la rduction de la rsistance vasculaire systmique diminue la pression artrielle systmique, ce qui favorise encore l'activation des systmes de rtention du sodium. A l'inverse du bas dbit cardiaque observ dans l'insuffisance cardiaque congestive, le dbit cardiaque dans la cirrhose hpatique est le plus souvent lev. Cependant la plupart de ce dbit cardiaque est ineffectif en court circuitant la circulation capillaire travers les fistules artrioveineuses. Ainsi le dbit atteignant rellement la circulation capillaire, y compris le capillaire glomrulaire est en ralit diminu malgr un dbit cardiaque total augment. Ces altrations (vasodilatation de la circulation splanchnique et vasoconstriction neuroendocrinienne dans la circulation rnale et musculo-squelettique) deviennent progressivement plus svres en parallle avec l'aggravation de la maladie hpatique. Les manifestations rnales de ces modifications hmodynamiques comprennent une rduction du dbit sanguin rnal et de la filtration glomrulaire et une excrtion de sodium qui peut finalement diminuer en-dessous de 10 mmol/jour. Chez les patients avec une maladie hpatique plus avance,peut se dvelopper une insuffisance rnale qui est principalement lie la vasoconstriction rnale intense plutt qu' des lsions structurales rnales. Cette affection appele le syndrome hpato-rnal qui est dfinit comme une augmentation progressive de la cratinine plasmatique, sans cause vidente autre chez un patient atteint de maladie hpatique avance. Bien que ce dsordre peut apparatre cliniquement comme ayant un dbut brutal chez un patient ayant une fonction rnale normale initialement, le syndrome hpatornal reprsente la phase terminale d'un processus qui diminue progressivement le dbit sanguin rnal et la filtration glomrulaire. En effet, la diminution de la filtration glomrulaire au cours de la cirrhose hpatique est souvent masque par une rduction de la production d'ure, lie la maladie hpatique et de cratinine, essentiellement lie une

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perte de masse musculaire. Il en rsulte que la concentration plasmatique de cratinine peut rester dans des valeurs apparemment normales de l'ordre de 100 130 mol/l chez des patients avec une filtration glomrulaire abaisse jusqu' 20 ml/mn. La survie des patients est extrmement limite dans le syndrome hpatornal sauf si la fonction hpatique peut tre amliore, par exemple par une transplantation hpatique. La mortalit est dans ce contexte essentiellement lie l'encphalopathie hpatique, aux hmorragies de varices oesophagiennes plus qu' l'insuffisance rnale. La rinfusion de l'acide du patient dans la veine jugulaire interne l'intermdiaire d'un shunt pritono-veineux peut permettre d'augmenter le volume plasmatique et dans certains cas d'amliorer la fonction rnale. Il n'y a cependant pas de bnfice dmontr en terme de survie dans la mesure o l'insuffisance hpatique persiste. L'importance de la vasodilatation splanchnique responsable du sous-remplissage sur l'altration de la fonction rnale au cours de la cirrhose hpatique peut tre illustr par la rponse l'injection de l'ornipressine, un analogue de l'hormone antidiurtique. L'ornipressine est un vasoconstricteur prfrentiel de la circulation splanchnique qui chez les patients avec cirrhose hpatique entrane squentiellement une lvation de la rsistance vasculaire systmique, de la pression artrielle, une rduction de l'activit rnine plasmatique et de la concentration donneur adrnaline, puis une lvation du dbit sanguin rnal, de la filtration glomrulaire et de l'excrtion urinaire de sodium.

Oedmes induits par les mdicaments Certains mdicaments peuvent induire des oedmes en augmentant la rabsorption rnale de sodium. Ceci survient essentiellement avec les deux vasodilatateurs directs trs puissants que sont le minoxidil et le diazoxide. Le mcanisme de stimulation de la rabsorption rnale du sodium est mal connu. La diminution brutale et importante de la pression artrielle joue probablement un rle important dans la mesure o ces vasodilatateurs directs activent le systme rnine-angiotensine et sympathique. D'autres mdicaments sont susceptibles d'induire des oedmes : les bloqueurs des canaux calciques, notamment les dihydropyridines qui induisent des oedmes priphriques par fuite capillaire lie la dilatation du sphincter prcapillaire. Les anti-inflammatoires non strodiens inhibent la synthse rnale des prostaglandines et peuvent exacerber des oedmes chez des patients prsentant une insuffisance cardiaque ou une cirrhose hpatique sous-jacente.

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Les estrognes seuls ou en combinaison avec un progestagne peuvent aussi favoriser la rtention de sodium essentiellement chez les patients ayant un mtabolisme anormal des estrognes en raison d'une maladie hpatique. La fludrocortisone est un minralocorticode synthtique utilis dans le traitement de l'hypoaldostronisme et de l'hypotension orthostatique. Ce mdicament induit une rtention hydrosode modre mais l'apparition relle d'oedmes est inhabituelle en raison du phnomne d'chappement aux minralocorticodes. MANIFESTATIONS CLINIQUES ET DIAGNOSTIC DES OEDMES

Un grand nombre d'affections peut tre responsable d'oedmes notamment l'insuffisance cardiaque congestive, la cirrhose hpatique dcompense, le syndrome nphrotique. Le diagnostic fait intervenir essentiellement deux tapes : l'histoire clinique et l'examen clinique hmodynamique. L'histoire clinique est trs importante pour le diagnostic des oedmes et en particulier 3 questions doivent tre poses : y-a t-il des antcdents de maladie (insuffisance coronaire, hypertension, alcoolisme) ou la prise de mdicaments susceptibles de provoquer une maladie cardiaque, hpatique ou rnale?. Quelle est la localisation de l'oedme ? Gnralement la dyspne oriente vers une insuffisance cardiaque, l'ascite vers une cirrhose hpatique et un oedme purement priphrique fait voquer une insuffisance cardiaque, une maladie rnale ou une maladie veineuse localise. Chez les patients avec une insuffisance cardiaque tablie, la localisation de l'oedme apporte des informations diagnostiques : les patients avec une insuffisance cardiaque gauche prsentent plutt typiquement avec un oedme pulmonaire alors que les patients avec une cardiomyopathie ont habituellement une atteinte la fois du coeur gauche et droit aboutissant l'apparition simultane d'oedmes pulmonaires et priphriques. L'oedme est-il intermittent ou chronique persistant ? Un oedme intermittent est un symptme frquent des oedmes prmenstruels. Certaines de ces femmes sont places de faon inadvertante sous traitement diurtique chronique, ce qui peut induire un certain degr de dpendance aux diurtiques aboutissant certains des cas d'oedme idiopathique.

L'examen clinique hmodynamique reprsente un temps essentiel du diagnostic la recherche 16. de la distribution des oedmes,

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17. de la pression veineuse centrale 18. de la prsence ou l'absence d'oedme pulmonaire. Oedme pulmonaire Les patients avec un oedme pulmonaire se prsentent avec une polypne, une orthopne et l'examen clinique polypne, rles crpitants et souvent bruit de galop. Le diagnostic doit tre confirm par une radiographie de thorax dans la mesure o d'autres anomalies ncessitant d'autres traitements peuvent induire des symptmes similaires en particulier l'embolie pulmonaire. Bien que l'insuffisance cardiaque reprsente la principale cause d'oedme pulmonaire, celui-ci peut tre galement induit par une surcharge volmique en cas de rtention primitive rnale de sodium (glomrulonphrite aigu par exemple) ou lors d'une augmentation de la permabilit capillaire dans le syndrome de dtresse respiratoire aigu. Dans ces cas, si un diagnostic correct ne peut tre tabli partir de l'histoire clinique, de l'examen clinique et des donnes biologiques, la mesure de la pression capillaire pulmonaire (PCP) bloque peut tre extrmement utile. La PCP dpasse 18 20 mmHg en cas d'oedme pulmonaire par maladie cardiaque ou rtention primitive rnale de sodium mais reste relativement normale dans le syndrome de dtresse respiratoire aigu. A l'inverse des maladies rnales et cardiaques, une cirrhose non complique n'entrane pas d'oedme pulmonaire. L'obstruction post-sinusodale dans cette affection entrane une augmentation des pressions capillaires et veineuses slectivement en dessous de la veine hpatique et a un volume sanguin normal ou rduit dans la circulation cardiopulmonaire. L'oedme pulmonaire ne complique pas les oedmes avec hypoalbuminmie. Le capillaire alvolaire a une permabilit augmente l'albumine et donc une pression oncotique interstitielle suprieure d'environ 18 mmHg. Ceci constitue un important facteur de protection contre la constitution d'un oedme alvolaire en cas d'hypoalbuminmie dans la mesure o la pression oncotique interstitielle diminue rapidement paralllement la pression oncotique plasmatique et minime le gradient de pression oncotique transcapillaire. En l'absence d'une augmentation associe de la pression capillaire pulmonaire, un oedme pulmonaire ne survient pas au cours des hypoalbuminmies mme lorsque la concentration plasmatique d'albumine est suffisamment basse pour induire un oedme priphrique.

Oedmes priphriques et ascite A la diffrence de l'oedme pulmonaire, les oedmes priphrique et l'ascite sont inesthtiques mais sont responsables de complications et de symptmes moins svres. Ceux-ci comportent un gonflement des jambes, des difficults la marche, une augmentation de la tension abdominale et ventuellement une dyspne lie la pression du liquide d'ascite sur le

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diaphragme chez les patients avec une ascite trs tendue. Les oedmes priphriques peuvent tre dtects par la prsence d'un godet persistant aprs la pression. L'oedme priphrique se localise prfrentiellement dans les zones dclives, extrmits infrieures des jambes chez les patients ambulatoires, au niveau des lombes chez les patients alits. L'ascite entrane une distension abdominale et un mouvement liquide la percussion de l'abdomen. Les patients avec un syndrome nphrotique peuvent avoir un oedme priorbital plus marqu en raison de la pression tissulaire faible dans cette zone (absence d'adhrence au tissu sous jacent). Distribution des oedmes et pression veineuse centrale La distribution des oedmes et l'estimation de la pression veineuse centrale peuvent aider au diagnostic diffrentiel de l'insuffisance cardiaque, de la cirrhose hpatique et de la rtention primitive rnale de sodium et du syndrome nphrotique. Ceci est particulirement important chez certains patients avec une insuffisance cardiaque du coeur droit chronique au cours de laquelle l'atteinte cardiaque peut entraner la fois une cirrhose lie la congestion passive, chronique du foie et une protinurie hmodynamique qui dans certains cas peu frquents peut aller jusqu'aux valeurs nphrotiques. Pour mmoire, la pression veineuse centrale normale est de 1 8 cm d'eau soit 1 6 mmHg (1,36 cm d'eau = 1 mmHg).

Insuffisance cardiaque : les patients avec une insuffisance cardiaque droite ont un oedme priphrique et dans les formes svres une ascite et des oedmes de la paroi abdominale. La polypne est habituelle en raison de la maladie cardiaque ou pulmonaire sous jacente. L'oedme dans ces affections est li une augmentation de la pression veineuse endessous du coeur droit. Les pressions dans l'oreillette droite et dans la veine sous clavire sont leves, ce qui peut tre dtect par une estimation de la pression jugulaire veineuse ou par mesure directe avec un cathter central veineux.

Cirrhose hpatique : les patients cirrhotique dveloppement une ascite et des oedmes des extrmits en raison de l'augmentation de la pression veineuse sous le foie malade. La pression veineuse au-dessus de la veine hpatique notamment de la veine jugulaire et de l'oreillette droite est habituellement rduite ou normale mais en tous cas pas leve comme au cours de l'insuffisance cardiaque droite. Une exception cette rgle gnrale peut survenir chez des patients avec une ascite extrmement tendue comprimant le diaphragme et augmentant la pression intrathoracique. Dans ce cas, la pression veineuse centrale chute rapidement aprs la soustraction d'une petite quantit de fluide ascitique, ce qui aboutit une rduction substantielle de la pression intrapritonale. La prsence d'autres signes d'hypertension portale, comme une distension des veines de la paroi

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abdominale et une splnomgalie sont galement suggestives d'une maladie hpatique primitive.

Rtention rnale de sodium Les signes physiques d'une rtention rnale primitive de sodium sont similaires ceux observs au cours de l'insuffisance cardiaque biventriculaire : A la fois l'oedme pulmonaire et priphrique peuvent tre prsents et la pression veineuse centrale jugulaire est leve dans la mesure o ces patients sont rellement en expansion volmique. Les anomalies du sdiment urinaire, la protinurie et l'augmentation de la cratinine plasmatique permettent habituellement de distinguer ces patients avec une maladie rnale sous jacente de ceux avec une insuffisance cardiaque. Cependant la diffrenciation peut tre plus difficile chez certains patients dans la mesure o l'insuffisance cardiaque peut induire une insuffisance rnale fonctionnelle lie la diminution de perfusion rnale et une protinurie hmodynamique. Dans ce contexte le diagnostic correct est tabli a postriori avec la normalisation de la fonction cardiaque lorsque la surcharge hydrosode et l'excs de fluide sont corrigs.

Syndrome nphrotique : les patients avec un syndrome nphrotique se prsentent typiquement avec des oedmes priphriques et pri-orbitaux et occasionnellement une ascite. Deux facteurs contribuent la rtention de fluides dans ce contexte, une rtention rnale primitive de sodium lie la maladie rnale sous-jacente, mais ceci est moins important, une diminution du gradient de pression oncotique transcapillaire qui semble jouer un rle seulement dans les hypoalbuminmies trs svres. La pression veineuse centrale est habituellement normale normale haute au cours du syndrome nphrotique.

Oedme idiopathique : les patients avec des oedmes idiopathiques se comportent comme s'ils taient en dpltion volmique en raison d'une chute exagre du volume plasmatique en position debout et de l'effet concomitant des diurtiques souvent administrs dans cette circonstance. Ces patients ont des oedmes essentiellement priphriques avec une pression veineuse centrale normale ou normale basse et il n'y a pas d'oedme pulmonaire. Insuffisance veineuse :

Une cause frquente d'oedme priphrique est l'insuffisance veineuse dont la cause la plus frquente est le syndrome postphlbitique aprs un pisode de thrombophlbite des membres infrieurs. En dehors de la notion d'une histoire de maladie veineuse ou de

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thrombophlbite et en l'absence d'autres causes apparentes d'oedmes, les arguments cliniques en faveur de l'insuffisance veineuse sont les suivants : l'oedme est limit aux membres infrieurs et le plus souvent unilatral, la pression veineuse centrale est normale, la rponse de l'oedme aux diurtiques est absente et certains patients dveloppement mme des signes d'hypoperfusion gnraliss. Oedme sans godet Le signe du godet traduit le mouvement de l'eau interstitielle en excs en rponse la pression. Le lymphoedme qui survient par exemple aprs une mastectomie ou une maladie lymphatique ou encore le myxoedme prtibial doivent tre voqus lorsque l'oedme ne prsente pas de godet. Le myxoedme est compos de zones localises de gonflement et il est observ chez les patients avec une maladie thyrodienne.

Chap 15 Traitements des syndromes oedmateux

1. Gnralits Le traitement des oedmes consiste supprimer le dsordre causal lorsque cela est possible, une restriction sode alimentaire pour minimiser la rtention d'eau et de sel et enfin habituellement un traitement diurtique. Avant de dmarrer un traitement diurtique, il est important de considrer les 3 points suivants qui s'appliquent tous les syndromes oedmateux : quand faut-il traiter les oedmes ? quelles sont les consquences de la soustraction hydrosode ? quelle vitesse faut-il corriger les oedmes ?

2. Quand faut-il traiter les oedmes ?

L'oedme pulmonaire est la seule forme d'oedme gnralis qui est menaant sur le plan vital et qui demande un traitement immdiat. Dans toutes les autres formes d'oedmes, la correction de l'excs de fluide peut tre ralise plus lentement dans la mesure o il n'y a pas danger pour le patient. Ceci est particulirement vrai au cours de la cirrhose hpatique, au cours

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de laquelle l'hypokalimie, l'alcalose mtabolique et les transferts rapides de fluides induits par les diurtiques peuvent prcipiter le coma hpatique ou le syndrome hpato-rnal.

3. Quelles sont les consquences volmiques de la soutraction des oedmes ? La rtention d'eau et de sodium par le rein au cours de l'insuffisance cardiaque, de la cirrhose hpatique et du syndrome de fuite capillaire idiopathique est une rtention compensatoire dans la mesure o elle augmente le volume circulant effectif vers la normale. Inversement l'accumulation hydrosode est inapproprie au cours des rtentions primitives rnales de sodium o le volume circulant effectif, de mme que le volume total extracellulaire, est augment. Lorsque la rtention d'oedmes est compensatoire, la soustraction hydrosode par des diurtiques diminue le volume circulant effectif. Dans la mesure o la soustraction hydrosode obtenue par diurse provient essentiellement du volume plasmatique, il y a diminution du retour veineux au coeur et donc des pressions de remplissage cardiaque. D'aprs la relation de Franck-Starling, cette rduction des pressions de remplissage tldiastolique du ventricule gauche diminue le volume d'jection systolique la fois sur les coeurs normaux et en insuffisance cardiaque, ce qui dans les deux cas contribue diminuer le dbit cardiaque et donc la perfusion tissulaire. Cette squence survient effectivement au cours des syndromes oedmateux, notamment l'insuffisance cardiaque mais aussi la cirrhose hpatique. Malgr la rduction possible du volume circulant efficace la plupart des patients bnficient d'un usage appropri des diurtiques. La tolrance diminue l'exercice et les syndromes de congestion pulmonaire sont souvent amliors par les diurtiques chez les patients avec une insuffisance cardiaque mme si le dbit cardiaque peut diminuer par environ 20 % en moyenne. Cependant dans certains cas, la diminution du volume circulant effectif est significative et suffisante pour altrer la perfusion tissulaire dans des cas particuliers. Ceci survient essentiellement dans 2 circonstances : lorsque le volume circulant effectif est initialement bas, comme par exemple dans l'insuffisance cardiaque svre ou lorsque les diurtiques sont utiliss de faon excessive et trop rapidement. L'adquation de la perfusion tissulaire peut tre estime simplement par la surveillance de l'ure et de la cratinine plasmatique. Tant que ces paramtres restent constants, on peut estimer que le traitement diurtique n'a pas induit d'altration significative de la perfusion au niveau des reins et donc des autres organes. L'lvation du rapport ure/cratinine plasmatique, normalement gal 50 est un signe encore plus prcoce et sensible d'hypoperfusion tissulaire. L'augmentation de ce rapport ou de l'ure et de la cratinine plasmatique indique qu'une soustraction hydrosode supplmentaire doit tre vite et qu'il faut s'orienter vers d'autres mesures thrapeutiques (vasodilatateur ou inotrope dans l'insuffisance cardiaque par exemple). La diminution de la perfusion tissulaire dans ce contexte peut entraner une faiblesse, une sensation de malaise, vertiges posturaux, lthargie, confusion lie une

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diminution du dbit sanguin crbral. Inversement une altration de la perfusion rnale ne doit pas survenir avec l'utilisation approprie de diurtiques chez les patients ayant une rtention primitive rnale de sodium. Dans ces conditions, le volume sanguin circulant effectif est augment et le traitement diurtique doit simplement diminuer vers la normale ce volume circulant.

4. A quelle vitesse faut-il soustraire l'oedme ? Lorsque des diurtiques sont administrs, le fluide soustrait provient initialement du plasma. Ceci rduit la pression veineuse et donc de la pression hydraulique capillaire, ce qui permet la restauration du volume plasmatique par la mobilisation des oedmes vers le compartiment vasculaire. La vitesse de cette mobilisation des oedmes est variable. Chez les patients avec des oedmes gnraliss par insuffisance cardiaque, syndrome nphrotique ou rtention primitive de sodium rnal, l'oedme peut tre mobilis rapidement dans la mesure o la plupart des lits capillaires sont concerns. Ainsi la soustraction de 2 3 litres d'oedmes en 24 heures peut tre obtenue chez ces patients avec des oedmes importants sans rduction notable du volume plasmatique. Une exception importante est reprsente par la cirrhose hpatique avec ascite mais sans oedme priphrique. Dans ce contexte, l'excs de fluide ascitique ne peut tre mobilis que par les capillaires pritonaux. La vitesse de mobilisation maximale est de 500 750 ml/jour et si une diurse est obtenue plus rapidement, le fluide ascitique est incapable de remplacer compltement la diminution de volume plasmatique, ce qui aboutit une insuffisance rnale fonctionnelle et au risque de survenue d'un syndrome hpato-rnal. Cette limitation ne concerne pas les patients qui ont galement des oedmes priphriques dans la mesure o la vitesse de mobilisation des oedmes est relativement non limite dans ce contexte.

5. Insuffisance veineuse et obstruction lymphatique Les patients avec des oedmes localiss lis une obstruction veineuse ou lymphatique reprsentent une autre forme au cours de laquelle le traitement diurtique aboutit une dpltion volmique. Pour cette raison, les traitements diurtiques doivent tre utiliss avec beaucoup de prudence et mme le plus souvent vits chez des patients ayant des oedmes des membres lis une maladie veineuse ou une ascite lie une carcinose pritonale. 6. Traitements diurtiques Le traitement diurtique dans les oedmes gnraliss est gnralement dbut avec un diurtique de l'anse, tel que le furosmide. En plus de la surveillance du volume urinaire, il faut galement surveiller la posologie de complications hydrolectrolytiques telles que

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l'hypokalimie, l'alcalose mtabolique, l'hyponatrmie et l'hyperuricmie. L'approche thrapeutique a certaines caractristiques propres chacune des formes de syndrome oedmateux : 22. pour les patients avec une cirrhose hpatique, la spironolactone est le diurtique de choix initialement. La diurse doit tre obtenue lentement en l'absence d'oedme et chez les patients avec une ascite sous tension, il est habituellement ncessaire de recourir des parasynthses. 23. Chez les patients avec une insuffisance cardiaque congestive, le dbit de diurse n'est habituellement pas limitant mais une surveillance attentive doit tre faire la recherche de signes d'hypoperfusion. 24. Chez les patients avec un syndrome nphrotique, des doses plus importantes de diurtiques de l'anse sont habituellement ncessaires en raison de la liaison du diurtique de l'anse l'albumine dans la lumire tubulaire, ce qui le rend inactif. Une dose plus importante peut galement tre ncessaire chez les patients avec une insuffisance rnale en raison de la diminution marque du nombre de nphrons fonctionnels. 25. Chez les patients avec des oedmes idiopathiques qui sont dj souvent traits par diurtiques, l'approche initiale est d'arrter le traitement diurtique pendant 2 ou 3 semaines dans la mesure o certains cas peuvent tre favoriss par les diurtiques. 26. Pour les patients avec des oedmes rsistants quelle qu'en soit la cause, des doses importantes de diurtiques de l'anse administres par voie intraveineuse et le recours des combinaisons de diurtiques agissant diffrents sites du nphron peuvent tre ncessaires. 6.1. Doses de diurtiques Tous les diurtiques ont une courbe dose-rponse caractrise par une quantit minimale d'excrtion urinaire de diurtiques ncessaire pour induire une diurse. Une courbe ascendante au cours de laquelle l'augmentation de l'excrtion urinaire de diurtiques s'associe avec une augmentation de l'excrtion en sodium puis un plateau au cours duquel toute lvation supplmentaire de l'excrtion diurtique n'induit pas des faits natriurtiques supplmentaires. Chez les sujets fonction rnale normale, la diurse est obtenue par une dose de 10 mg de furosmide (Lasilix) avec un effet maximal 40 mg par voie intraveineuse. Une dose supplmentaire ne provoque pas d'effet natriurtique additionnel mais peut augmenter le risque d'effet indsirable. La dose quivalente pour le bumtamide (Burinex) est de 1 mg, soit par voie orale, soit par voie intraveineuse car cet agent est presque compltement absorb. L'acide thacrinique (Edecrine) est moins largement utilis car il est ototoxique fortes doses. Il est habituellement rserv aux rares patients qui prsentent une allergie confirme aux drivs

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sulfonamides tel que le furosmide, le bumtanide et les thiazides. La dose diurtique effective est plus forte chez les patients avec une insuffisance cardiaque, une cirrhose hpatique avance ou une insuffisance rnale. Dans ce contexte, la baisse de la perfusion rnale et donc de la quantit de mdicaments dlivre aux reins, la diminution de la scrtion du diurtique dans la lumire, lie la rtention d'anions comptitifs sur la scrtion tubulaire proximale au cours de l'insuffisance rnale et enfin l'augmentation des mcanismes de rtention du sodium (systme rnine-angiotensine-aldostrone) se combinent pour diminuer l'effet diurtique. L'objectif initial est de dterminer la dose unitaire effective. Chez la plupart des patients avec un oedme gnralis, le diurtique de l'anse, par exemple le furosmide est commenc par une dose orale de 20 40 mg. Selon le contexte, le mdicament peut tre administr par voie orale ou intra-veineuse. L'quivalent intraveineux du furosmide mais du bumtanide est la moiti de la dose orale en raison d'une disponibilit orale rduite.Chez certains patients hospitaliss, notamment en unit de soins intensifs, il est possible ou souhaitable d'administrer le diurtique de l'anse sous forme de perfusion intraveineuse continue. L'efficacit de ces perfusions continues est lie au maintien d'un dbit optimal d'excrtion urinaire de diurtiques. La rponse diurtique est gnralement observe avec la premire dose. L'absence de rponse diurtique significative est gnralement lie un dbit insuffisant d'excrtion urinaire du diurtique. Si il y a eu un effet diurtique immdiatement aprs l'ingestion du diurtique, la dose est efficace mais l'action est courte. La rponse approprie est de donner cette mme dose 2 3 fois par jour. S'il n'y a pas du tout d'effet diurtique aprs la premire administration, c'est qu'une concentration urinaire de diurtiques n'a pas t obtenue. La rponse approprie est de doubler la dose unitaire jusqu' ce qu'une diurse soit obtenue avec une dose maximale de 320 400 mg de furosmide per os (ou 160 120 mg par voie intraveineuse). En gnral, les doses maximales effectives par voie intraveineuse au cours des diffrents dsordres sont : dans la cirrhose hpatique avec une filtration glomrulaire normale 40 mg de furosmide ou 1 mg de bumtanide. dans l'insuffisance cardiaque avec une filtration glomrulaire relativement normale 40 80 mg de furosmide, soit 2 3 mg de bumtanide. au cours du syndrome nphrotique avec une filtration glomrulaire relativement normale 120 mg de furosmide ou 3 mg de bumtanide Ces doses sont gnralement doubles chez les patients avec une insuffisance rnale. La dose peut galement tre double pour le furosmide administr par voie orale dans la mesure o la disponibilit n'est que de 50 %.

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Les patients avec une insuffisance cardiaque svre ou instable ncessitent habituellement un traitement initial par voie intraveineuse dans la mesure o la diminution de la perfusion intestinale et l'oedme muqueux intestinal diminuent considrablement l'absorption digestive des mdicaments et donc la quantit de mdicaments diurtiques dlivre aux reins. Cet effet est gnralement rversible avec la soustraction d'une partie de l'oedme et la stabilisation de la fonction cardiaque permettant le recours ultrieur aux doses orales. Une diminution de l'absorption intestinale est observe galement au cours de la cirrhose hpatique avance. L'augmentation des doses ncessaires en cas d'insuffisance rnale dpend de la svrit de la diminution de la filtration glomrulaire. En cas d'insuffisance rnale modre 80 mg de furosmide, 2 3 mg de bumtanide ; en cas d'insuffisance rnale svre 200 mg de furosmide, 8 1 mg de bumtanide. La clairance extrarnale du bumtanide est augmente en cas d'insuffisance rnale. Dans ce contexte, le rapport de dose furosmide/bumtanide diminue de 40/1 20/1, ce qui correspond une dose maximale de 8 10 mg de bumtanide. Ces doses doivent tre ajustes jusqu' 500 mg de furosmide intraveineux chez les patients avec une insuffisance rnale aigu oligurique.

6.2. Evolution de la rponse diurtique Lorsque un traitement diurtique est dmarr, la rponse diurtique et natriurtique est maximale avec la premire dose et diminue progressivement sur une deux semaines pour aboutir la constitution d'un nouvel tat d'quilibre au cours duquel l'excrtion d'eau et de sel deviennent gales aux apports alimentaires. Ce phnomne d'adapation rnale tubulaire la baisse de la volmie. Il en rsulte deux notions importantes : Chez un malade stable sous traitement diurtique, la natriurse reprsente prcisment les apports alimentaires en sodium ce qui permet d'apprcier le caractre effectif ou non de la restriction sode. Si un patient reste oedmateux alors que le stade d'quilibre a t obtenu, il est ncessaire d'augmenter la dose ou de recourir une combinaison de diurtiques.

Chap 16 Traitements diuretiques

1. Dfinitions

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Un diurtique est une substance qui ngative le bilan hydro-sod des liquides extracellulaires de l'organisme. On distingue schmatiquement les aquartiques qui augmentent l'limination de l'eau, les natriurtiques (ou salidiurtiques) qui augmentent l'limination du sel, et les diurtiques dits d'pargne du potassium qui sont faiblement natriurtiques et surtout antikaliurtiques. Seules ces 2 dernires catgories seront envisages ici. 2. Mcanisme d'action des diurtiques Chaque jour le rein filtre environ 25 000 mmol de sodium dont environ 99% dont rabsorbes afin de maintenir le bilan sod de l'organisme. Les mouvements tubulaires du sodium sont donc essentiellement dirigs dans le sens d'une rabsorption tubulaire, active dans sa plus grande partie. La rgulation du bilan sod dpend de l'ajustement d'une infime fraction (quelques %) de la rabsorption du sodium dans les diffrents segments tubulaires . Les salidiurtiques agissent principalement en inhibant l'un des mcanismes de rabsorption tubulaire active du sodium. Les diurtiques peuvent tre classs selon leur site tubulaire d'action ou mieux selon le type du transport actif qu'ils inhibent, celui-ci tant spcifique d'un segment de nphron . Les diurtiques sont des anions (actazolamide, furosmide, thiazides) ou des cations (amiloride, triamtrne) organiques, tous fortement lis aux protines et donc peu filtrs. Ils atteignent leur site d'action dans la lumire tubulaire essentiellement par scrtion tubulaire proximale, transport pour lequel ils sont en comptition avec d'autres acides organiques (cratinine par exemple). Dans le tube proximal, environ 60% du sodium filtr est rabsorb isoosmotiquement (en parallle avec de l'eau), pour une grande partie par des processus actifs faisant intervenir une pompe NaK-ATPase basolatrale et, sur le versant luminal, plusieurs cotransports (sodium-glucose, sodium-acides amins, sodium-phosphate). Le systme de transport actif apical le plus important est le contre-transport Na-H (appel encore changeur sodium-proton) qui assure la rabsorption d'un sodium contre l'excrtion d'un ion H+. Ce proton se combine dans la lumire tubulaire un ion bicarbonate sous l'influence d'une enzyme luminale, l'anhydrase carbonique, pour donner du CO2. Le CO2 trs soluble diffuse dans la cellule tubulaire pour gnrer son tour (sous l'influence d'une anhydrase carbonique cellulaire) un ion bicarbonate qui sera rabsorb en mme temps qu'un ion sodium . Les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique (actazolamide, benzolamide) inhibent la scrtion de proton et donc la rabsorption de bicarbonate de sodium. Ces produits induisent une fuite urinaire de bicarbonate mais aussi de chlorure de sodium. L'effet diurtique net est cependant assez modeste en raison de l'importante

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rabsorption qui intervient dans les segments d'aval du nphron et d'autre part en raison de l'acidose mtabolique induite par la perte urinaire de bicarbonate. Dans la branche large ascendante de l'anse de Henl 25% environ du sodium filtr est rabsorb activement par un cotransport apical Na-K-2Cl. L'activit de cette protine de transport est inhibe spcifiquement par les "diurtiques de l'anse" (furosmide, bumtanide) qui exercent un effet salidiurtique trs puissant. La rabsorption de calcium dans l'anse de Henl tant essentiellement passive, les diurtiques de l'anse inhibent galement la rabsorption du calcium (voir le schma "localisation tubulaire et mode d'action cellulaire des diurtiques"). Dans le tube contourn distal, environ 5% du sodium filtr est rabsorb activement par un cotransport apical Na-Cl. Celui-ci est inhib spcifiquement par les diurtiques "thiazidiques" (chef de file : hydrochlorothiazide). En raison de leur pharmacocintique ces mdicaments ont une longue dure d'action ce qui favorise un gradient scrtoire de potassium, source frquente d'hypokalimie. Les thiazides sont galement capables d'augmenter la rabsorption du calcium dans ce segment du nphron, par un effet indpendant du transport de sodium. Dans le tube collecteur cortical, l'amiloride et les spironolactones exercent un effet natriurtique faible car seulement 3% de la charge filtre de Na atteint ce segment tubulaire. L'amiloride (et probalement le triamtrne, un produit apparent) bloque(nt) une conductance (un canal) sode apicale. En raison de la diminution de l'lectrongativit luminale, ces 2 produits diminuent aussi la scrtion de proton et de potassium ("diurtiques pargneurs du potassium") Les spironolactones ("antialdostrones") sont des antagonistes comptitifs des rcepteurs aux minralocorticodes. Ces produits ont des effets plus complexes aboutissant l'inhibition de la rabsorption du sodium (diminution de la conductance sode apicale, diminution de l'activit de la NaK-ATPase, diminution des substrats nergtiques disponibles). La principale diffrence d'action de ces produits est lie au fait que l'effet des spironolactones est d'autant plus marqu que la concentration d'aldostrone circulante est leve ("hyperaldostronisme") alors que l'amiloride exerce un effet constant indpendant de la concentration circulante d'aldostrone. Ces diurtiques ont globalement une activit diurtique faible si bien qu'ils sont habituellemnt utiliss en combinaison avec un diurtique de l'anse ou un thiazide, soit pour diminuer la perte de potassium soit pour augmenter l'effet diurtique net en cas d'oedme refractaire.

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Dans le tube collecteur mdullaire interne, intervient 1 2% de la rabsorption sode. L'intrt de ce segment rside dans sa situation, juste en aval de l'urine dfinitive, permettant les derniers ajustements du bilan sod de l'organisme. Physiologiquement le peptide atrial natriurtique (ANP) agit sur ce segment en inhibant la rabsorption sode. L'effet global de l'ANP est plus complexe car il comporte de plus une augmentation de la filtration glomrulaire (et de la charge filtre de sodium) et du dbit sanguin mdullaire. Les inhibiteurs de l'atriopeptidase qui augmentent la concentration aux sites d'action du peptide atrial natriurtique (ANP) constituent une nouvelle classe de diurtiques actifs per os actuellement en dveloppement. 3. Indications

Les principales indications des diurtiques sont le traitement de l'hypertension artrielle essentielle permanente et le traitement des rtentions hydrosodes avec ou sans oedme clinique. Les diurtiques rduisent la pression artrielle chez l'hypertendu par un mcanisme encore mal dfini mais qui ncessite une rduction de la volmie. Le but habituel est d'obtenir une rduction progressive de la pression artrielle, sans provoquer de variations brutales de la volmie Ceci est gnralement obtenu avec les diurtiques "thiazidiques". L'utilisation de faibles doses de diurtique (quipotentes 25 ou 12.5 mg par jour d'hydrochlorothiazide) permet de diminuer la plupart des effets indsirables sans rduire l'efficacit antihypertensive. Les diurtiques constituent une bonne approche du traitement de l'hypertension artrielle associe une rtention sode comme c'est souvent le cas au cours de l'obsit et de l'insuffisance rnale.

Les syndromes oedmateux et les rtentions sodes mme sans oedmes cliniquement perceptibles constituent une autre indication des traitements diurtiques. L'insuffisance cardiaque, la cirrhose hpatique ascitique et le syndrome nphrotique en sont les causes les plus frquentes. Les spironolactones sont souvent remarquablement efficaces pour corriger les syndromes oedmato-ascitiques au cours de la cirrhose hpatique. Pour le syndrome nphrotique et l'insuffisance cardiaque, il est souvent ncessaire de recourir aux diurtiques les plus puissants type diurtiques de l'anse. Dans certaines situations urgentes comme l'oedme aigu pulmonaire, il est ncessaire de recourir des doses importantes d'un diurtique de l'anse administr par voie intraveineuse.

D'autres indications des traitements diurtiques sont plus rares : glaucome (actazolamide); hypercalciurie idiopathique complique de lithiase rcidivante (thiazide); diabte insipide nphrognique (thiazide); hypercalcmie "critique" (furosmide en complment de la rpltion volmique); syndrome de scrtion

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inapproprie de l'hormone antidiurtique (furosmide, restriction hydrique et apport de sel) 4. Dterminants de la rponse diurtique L'efficacit d'un diurtique dpend de plusieurs facteurs, en particulier de son site d'action, de la dure d'action et de l'apport sod alimentaire. L'effet natriurtique et la ngativation du bilan sod se manisfestent pendant les premiers jours suivant le dbut du traitement. Ds le troisime jour, la rponse natriurtique diminue de 40% par rapport celle obtenue avec la premire dose. Un nouvel tat d'quilibre est ensuite atteint o l'excrtion sode s'ajuste l'apport sod alimentaire. Le maintien d'une balance sode ngative est assur par la poursuite du traitement diurtique. Ce phnomne dit "d'chapement" l'action des diurtiques est lis l'intervention de facteurs physiologiques d'adaptation, intrarnaux, mais aussi systmiques tels que l'activation du systme rnine-angiotensine. Il en rsulte qu'il est trs difficile d'obtenir une ngativation de la balance sode par les diurtiques sans assurer conjointement une limitation de l'apport sod alimentaire, en particulier en cas de syndromes oedmateux.

La dose optimale d'un traitement diurtique dpend de l'indication. Pour les syndromes oedmateux, la dose utile est souvent importante, dtermine en augmentant progressivement la dose unitaire jusqu' l'obtention de l'effet diurtique souhait (titration). La multiplication de la dose unitaire efficace (en deux voire trois prises par jour) est plus efficace que d'augmenter la dose unitaire dj efficace. Certains syndromes oedmateux peuvent tre rsistants des doses conventionnelles de diurtiques de l'anse. La rponse diurtique est alors souvent limite par la diminution de l'excrtion urinaire du diurtique et donc une concentration insuffisante dans la lumire tubulaire au site d'action. Ces anomalies d'excrtion du diurtique sont gnralement lies la rduction de la perfusion rnale et la diminution de la scrtion tubulaire, elle-mme consquence d'une hypoalbuminmie svre ou de l'accumulation dans le plasma d'anions organiques. Ces anions organiques (cratinine au cours de l'insuffisance rnale, acides biliaires au cours de la cirrhose hpatique) entrent en comptition avec le diurtique pour la scrtion tubulaire proximale. Au cours de l'insuffisance rnale, seuls les diurtiques de l'anse conservent une efficacit. Il est presque toujours ncessaire d'augmenter les doses des diurtiques de l'anse, parfois considrablement : des doses quipotentes 250 ou 500 mg de furosmide oral peuvent tre ncessaires au stade d'insuffisance rnale avance. 5. Complications des traitements diurtiques

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Ces complications peuvent tre divises schmatiquement en deux types : (1) complications lis la structure chimique de la molcule, ou (2) complications lies au mode d'action pharmacologique, c'est dire l'effet diurtique. Les complications lies la structure chimique sont essentiellement des accidents d'hypersensibilit avec les thiazides et apparents. Les troubles endocriniens : dysmnorrhes, gyncomastie surviennent avec les spironolactones.

Les complications les plus frquentes et potentiellement les plus graves sont des anomalies de l'hydratation et des lectrolytes en rapport avec l'effet diurtique. Toutes ces complications surviennent ds les premires semaines de traitement. Inversement, lorsque l'apport sod et la dose de diurtique ne sont pas modifis, des valeurs de cratinine, de sodium et de potassium plasmatiques normales aprs 15 j de traitement restent inchanges par la suite.

La dpltion volmique peut s'observer lorsque la rponse diurtique initiale est trop importante. La dpltion volmique peut se compliquer d'insuffisance rnale fonctionelle. Ces anomalies peuvent survenir mme lorsque les oedmes priphriques persistent parce la perte urianire de sodium est plus rapide que la mobilisation du sodium accumul dans l'interstitium.

L'incidence et la svrit de l'hypokalimie dpend largement de la dose et de la dure d'action du natriurtique. L'hypokalimie est plus frquente et plus svre avec les fortes doses de diurtiques thiazidiques en particulier ceux d'limination prolonge. Une alimentation riche en sel ou au contraire l'alcalose mtabolique lie la contraction volmique sont galement des facteurs favorisants. Le risque de l'hypokalimie est essentiellement arythmogne en particulier s'il existe des circonstances prdisposantes (cardiopathie prexistante, hypertrophie ventriculaire gauche, hypomagnsmie qui est souvent associe, traitement digitalique ou antiarythmique). Par contre, le risque mtabolique au long cours (anomalie de la tolrance au glucose notamment, hypercholestrolmie) est encore mal apprci mais son incidence est faible lorque l'hypokalimie est systmatiquement prvenue ou corrige.

L'hyponatrmie survient essentiellement au dbut du traitement et quasi-exclusivement avec les diurtiques de type thiazidique. Il s'y associe presque toujours des circonstances favorisantes (rgime sans sel trop strict, syndrome oedmateux avec contraction volmique)

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L'hyperuricmie est relativement frquente au cours des traitements diurtiques, elle traduit la rabsorption tubulaire d'urate lie la dpltion volmique. Cette hyperuricmie est sans consquence et lorsqu'elle est asymptomatique ne ncessite pas de traitement hypouricmiant spcifique.

L'hyperkalimie, souvent associe une acidose mtabolique, se voit uniquement avec les diurtiques "distaux" (amiloride - Modamide; triamtrne - Triam, spironolactone Aldactone). Il existe souvent un facteur favorisant associ : insuffisance rnale, diabte, hypoaldostronisme, supplmentation en chlorure de potassium. Le risque d'hyperkalimie est particulirement important en cas de traitement concomitant par un inhibiteur de l'enzyme de conversion, un antiinflammatoire non-stroidien, l'hparine, la cyclosporine ou le trimethoprime forte dose. Les diurtiques distaux "pargneurs du potassium" sont donc formellement contreindiqus en cas insuffisance rnale ou surrnale.

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