Comitetul Redacþional: Redactor ºef

COMITETUL REDACIONAL
Redactor ef: Acad. Prof. Dr. Leonida Gherasim Redactor ef Adjunct: Prof. Dr. I. Bruckner Secretar de redacie: Conf. Dr. D. Isacoff Redactori: Corina Homentcovschi Rzvan Ionescu Octavian Prvu Ilinca Svulescu-Fiedler Colegiul de redacie: Prof. Dr. Dan Andronescu (Bucureti), Prof. Dr. J. Ph. Assal (Elveia), Prof. Dr. Aurel Babe (Oradea), Conf Dr. tefan Blaj (Bucureti), Prof. Dr. Miron Bogdan (Bucureti), Prof. Dr. Horaiu Boloiu (Cluj), Prof. Dr. Emilian Carac (Cluj), Conf Dr. D. Dumitrascu (Cluj), Prof. Dr. Dan Chea (Bucureti), Prof. Dr. Tudorel Ciurea (Craiova), Prof. Dr. Adrian Covic (Iai), Prof. Dr. Radu Cristodorescu (Timioara), Prof. Dr. Georgeta Datcu (Iai), Prof. Dr. Mircea Deac (Sibiu), Prof. Dr. Mircea Diculescu (Bucureti), Prof. Dr. Andrei Gheorghe Dan (Bucureti), Dr. J.V. Elte (Danemarca), Dr. A.G. Frazer (Marea Britanie), Prof. Dr.Carmen Ginghin (Bucureti), Prof. Dr. Mircea Grigorescu (Cluj), Prof. Dr. Alexandru Incze (Tg. Mure), Dr. A. Ionescu (Marea Britanie), Prof. Dr. Cezar Macarie (Bucureti), Prof. Dr. Gabriel Mircescu (Bucureti), Prof. Dr. Ingrid Mlhauser (Germania), Prof. Dr. Minerva Muraru (Bucureti), Prof. Dr. Delia Mut-Popescu (Bucureti), Prof. Dr. Dan Olteanu (Bucureti), Prof. Dr.Oliviu Pascu (Cluj), Prof. Dr. Maria Puchi (Arad), Prof. Dr. Maria Rdoi (Braov), Prof. Dr.Victor Stoica (Bucureti), Prof. Dr. Adrian Streinu-Cercel (Bucureti), Prof. Dr. tefni Tnseanu (Bucureti), Prof. Dr. Coman Tnsescu (Bucureti), Prof. Dr. Mirela Tomescu (Timioara), Prof. Dr. Ioan intoiu (Bucureti), Prof. Dr. Gabriel Ungureanu (Iai), Prof. Dr. Mihai Voiculescu (Bucureti), Prof. Dr. Florea Voinea (Constana). Editor Coordonator Andreea Manea Editor Coloseum Publicitate Coloseum Creaie / layout design Teodor Popa, usc@uniscan.ro
Toate drepturile asupra articolelor aprute n aceast publicaie sunt rezervate Societii Romne de Medicin Intern 2006.
ISSN: 1220-5818
1
Medicina Interna 2006;4(4) - www.srmi.ro
EDITORIAL
CUVNTUL PREEDINTELUI
Prof. dr. Ion I. Bruckner
A aprut i ultimul numr din acest an al Revistei noastre. Implinim astfel 4 ani de apariie nentrerupt ntr-o serie nou (i peste 40 de ani de la apariia primului numr), am dobndit att un loc bine apreciat n lumea publicistic medical, ct i o form proprie, uor de recunoscut. Aprecierea calitii revistei a fost fcut i de organismele oficiale, revista Medicina Intern" fiind inclus ntre revistele de importan naional conform criteriilor CNCSIS. Aceasta confer, desigur, i unele avantaje autorilor pe care i publicm dar, n primul rnd, reprezint o recunoatere a calitii revistei. Nu putem dect s sperm c toi colegii din diversele specialiti ce alctuiesc medicina intern i, n primul rnd, membrii Societii Romne de Medicin Intern vor continua s contribuie cu materiale de bun calitate, care s ne permit s mrim numarul de apariii la 6 pe an i poate chiar mai mult n viitor. n lunile care au trecut de la Congresul din aprilie, Societatea a realizat o serie de aciuni - cte o conferin la Slatina i la Clrai - precum i participarea la mai multe manifestri organizate de diferite societi medicale, iar pe 24-25 noiembrie Societatea a organizat o noua ediie a conferinei "Medicina bazat pe dovezi". Toate acestea dovedesc c formm o asociaie vie, cu activitate continu. De alfel, dorina exprimat de colegi din ar de a nfiina filiale este dovada c rspundem unei nevoi reale n lumea medical. Desigur ns, c asemenea aciuni trebuie finalizate, i nu s rmn simple deziderate, iar aceasta nseamn un efort continuu, mult perseveren, mult tenacitate. Participarea noastr la activitatea Federaiei Europene de Medicin Intern (EFIM) ne ofer posibilitatea accesului mai facil la Jurnalul European de Medicin Intern (tabel 1) i rugm toi colegii care ar fi interesai de un asemenea abonament s ne informeze, deoarece putem astfel profita de oferta de reducere de cost a Federaiei Europene. Din punct de vedere administrativ ns, calitatea de membru al Federaiei ne oblig la suportarea unei cotizaii pentru fiecare dintre membrii Societii, care devin astfel i membrii ai federaiei Europene. Aceasta ne-a obligat la recalcularea cotizaiei pentru anul 2007. Aceasta va fi de
200 RON incluznd i abonamentul la revist. Pentru colegii care nu sunt membri ai Societii, dar doresc s se aboneze, oferim acum i abonamentul simplu, n valoare de 150 RON anual. Se apropie Congresul anual al Societii, de care ne despart numai 6 luni. Este un timp relativ scurt i care impune ca toi cei doritori s participe cu lucrri s le pregteasc i s trimit rezumatele secretariatului Societii, pentru a putea fi evaluate de ctre Comitetul tiinific. Termenul limit pentru aceast aciune este 31 ianuarie 2007. Orice lucrare primit dup aceast dat nu va mai putea, spre regretul nostru, a fi luat n considerare. Depind cadrul limitat al preocuprilor noastre organizatorice, lumea medical a fost zguduit de numeroase aciuni de reform, de restructurare, unele nu foarte bine justificate i nu foarte judicioase. O astfel de aciune a fost desfiinarea Comisiei de Medicin Intern. Desigur, poziia medicinii interne este diferit de cea a specialitilor derivate dar, pe de o parte ea reprezint o specialitate de sintez i pe de alta cuprinde numrul cel mai mare de specialiti, dup medicina de familie, i ngrijete cel mai mare numr de bolnavi (toi cei cu bolile cu prevalen mare, care depesc capacitatea de acoperire a specialitilor). Proiectata restructurare a comisiilor consultative ale Ministerului va corecta probabil aceast anomalie. Acceptm necesitatea numrului acestor comisii i considerm c sunt specialiti nrudite, care au preocupri apropiate i pot face parte din aceeai comisie (de exemplu: medicina intern, geriatria, reumatologia, expertiza i recuperarea i poate i alte specialiti derivate). Aceasta nu justific ns comasarea pregtirii n unele specialiti cu totul diferite (de exemplu: medicina intern cu oncologia medical i genetica). O serie de elemente trebuie clar precizate. Nu exist nici o relaie ntre reelele de ngrijire (reeaua de diabet, cea de tuberculoz, cea de oncologie, etc), numarul de specialiti n care se asigur pregtirea prin rezideniat i modul acestei pregtiri, comisiile consultative ale ministerului i societile tiinifice de specialitate. Fiecare dintre aceste uniti are misiuni, obiective i preocupari clare, care nu se
5
suprapun i nu trebuie confundate. Desigur, discuia dintre ele este benefic, dar confundarea nu. - Reelele de ngrijire sunt modaliti de organizare a asistenei medicale pentru afeciuni care pun probleme speciale de ngrijire. Ele nu presupun asocierea numai a unui tip de specialiti. De exemplu, reeaua de diabet trebuie s cuprind obligatoriu oftalmologi, cardiologi, chirurgi i ali specialiti cu pregatire mai mult sau mai puin complex. - Numrul de specialiti i modaliatea de pregtire trebuie s asigure formarea unor specialiti cu o pregatire care s permit asigurarea unei ngrijiri coerente. Divizarea n multe specialiti foarte nguste va duce la formarea unor specialiti care nu vor mai putea ngriji dect categorii foarte limitate de pacieni, ceea ce deschide calea unor posibile erori grave i scade calitatea asistenei medicale. - Comisiile consultative ale Ministerului trebuie s rspund unor necesiti organizatorice de consiliere n luarea deciziilor. Ar putea fi organizate n funcie de sarcinile ministerului i nu pe specialiti: comisie pentru nvmnt, comisie pentru asistena medicamentoas,
pentru asistena chirurgical, etc. - Societile tiinifice reunesc specialiti cu preocupri comune ce doresc s i comunice constatrile i cercetarile. Sperm c evoluia normal a situaiei va duce la recunoaterea acestor probleme i la rezolvarea lor pozitiv. Numar de membrii care subscriu 1 - 200 201 - 400 401 - 600 601 - 800 801 - 1000 > Pretul per membru (EURO) 30 27 22 19 17
6
EDITORIAL
SEP(H)AR SAU NU SEP(H)AR CE TIM, CE NU TIM I CE AR TREBUI S FACEM

Prof. dr. Ion I. Bruckner
In acest numr al revistei publicm o serie de rezultate ale studiului SEPHAR. Aceste rezultate ar trebui s influeneze atitudinea att a comunitii medicale, ct i a decidenilor financiari fa de factorii de risc majori ai bolilor cardiovasculare, ar trebui s separe ce trebuie i cum trebuie s facem. Teoria modern a practicii medicale este medicina bazat pe dovezi. Definirea acestui concept a variat dup diferii autori, dar, n principiu, ea reprezint fundamentarea att a practicii diagnostice i terapeutice, ct i a nvmntului pe dovezi rezultate din cercetari clinice indiscutabile, i nu pe opinii derivate din activitatea unei persoane (expert). Cercetrile experimentale pe animal nu au valoare de dovezi, ci numai de iniiatoare de ipoteze care ulterior trebuie verificate pe om, date fiind diferenele de ordin fiziologic dintre specii. Ceea ce am dobndit n urma dezvoltrii acestei teori este contiena faptului c pentru a putea dezvolta o practic medical corect trebuie s ne bazm pe argumente solide, pe studii efectuate pe un numr mare de subieci, i nu pe observaii ntmpltoare, uneori subiective. Aceasta nu diminu rolul experienei personale. Deoarece majoritatea pacienilor pe care i investigam i i tratm nu se ncadreaz perfect n categoriile incluse n marile studii (din motivul lesne de neles c n studii trebuie incluse populaii relativ omogene pentru a obine rezultate clare), ngrijirea acestor bolnavi presupune aplicarea practic a rezultatelor studiilor i se bazeaz pe experiena fiecrui practician. Pn a ajunge ns la studiile terapeutice ar trebui s cunoatem ceea ce avem de ngrijit. Dac argumentul logicii necesare nu este suficient (sau este suficient numai pentru noi ca medici) putem invoca n zilele noastre argumentul economic - nu i putem convinge pe furnizorii de fonduri asupra nevoilor asistenei medicale dect cu argumente foarte solide. Studiul SEPHAR1 rspunde acestui deziderat. Conform titlului, studiul a urmrit ca obiectiv principal prevalena hipertensiunii arteriale n populaia Romniei, dar, n acord cu optica modern asupra riscului, a urmrit de fapt elementele riscului global, adic toi factorii de risc importani ce pot coexista la o persoan. Prima problem ce trebuie analizat la un asemenea studiu, chiar naintea rezultatelor, este cea a metodologiei, deoarece validitatea rezultatelor depinde de aceasta. Autorii studiului SEPHAR au adoptat o metodologie riguroas, bazat pe date furnizate de organismele naionale de statistic populaional, astfel nct trebuie
acceptat c rezultatele obinute corespund realitii din populaia rii noastre cu o marj de eroare nesemnificativ. Desigur, n aprecierea rezultatelor trebuie inut cont de valorile limit folosite n studiu, valori care n ultimii ani au suferit importante variaii datorate modificrii percepiei riscului n comunitatea medical. Alegnd ca valori limit TA sistolic de 140 mm Hg i cea diastolic de 90 mmHg, prevalena hipertensiunii n eantionul studiat (i cu o eroare de probabil 2 - 3% n populaia adult a rii) a fost de 40.1%. Desigur, alegerea ca valori de referin a celor de 130/85 mmHg a mrit prevalena la 45.5%, iar dac ar fi fost adoptate cifrele ghidului american de 120/80, valorile ar fi fost i mai mari i ar fi aprut i un strat de "prehipertensivi", care ar fi trebuit s i modifice cel puin stilul de via i s fie riguros urmrii. Aceasta ar presupune acordarea unor servicii medicale foarte costisitoare i nepltite (educaie medical) la peste jumatate din populaia rii !! Dac am reui s le acordm (i s fie remunerate la nivelul consumului de timp pe care l presupun !) mcar pentru persoanele hipertensive conform criteriilor studiului (cca 10 milioane de persoane) i tot constituie o sarcin formidabil i ar reprezenta o realizare pe msur. Desigur, aceast prevalen poate aprea ca foarte mare, dar ea corespunde datelor recente privind prevalena hipertensiunii n lume.2,3 Toi ceilali factori de risc au nivele de prevalen ridicate, chiar dac nu ating cele ale hipertensiunii: obezitatea (apreciat dupa criterii permisive, nu cele actuale recomandate de IDF) 37%, fumatul 29%, hipercolesterolemia 24%, anomaliile glicemice (inclusiv diabetul manifest cu 5%) 19%. Problema major a persoanelor hipertensive rezult a fi lipsa de diagnostic, deoarece majoritatea (462 din 804 57%) a fost diagnosticat cu ocazia evalurii n studiu, adic a fost nou diagnosticat. Analiza tratamentului nu mi se pare a fi att de pesimist. Din cei 347 de pacieni care se cunoteau hipertensivi 319 (92%) primeau tratament i acesta controla corect cifrele tensionale la 16% dintre ei, ceea ce nu ne situeaza ntr-o poziie diferit de cea a altor ri cu acelai nivel de dezvoltare.3 Desigur, nu se poate pretinde ca persoane care nu se tiau hipertensive s primeasc tratament, i cu att mai puin s aib valorile tensionale controlate. Deci, primul defect este lipsa de diagnostic, ceea ce subliniaza, daca mai era nevoie, necesitatea unui riguros control medical periodic, mai ales pornind de la premiza c
7
hipertensiunea este o anomalie asimptomatic. n ceea ce privete modalitatea terapeutic este regretabil c numai 63% dintre persoanele hipertensive primeau politerapie (i numai 20% asocierea a trei droguri) i respectarea acestui principiu, ca i utilizarea ntregului arsenal terapeutic, ar duce probabil la un control mult mai eficient al cifrelor tensionale. Aceasta denot att necesitatea unei mai bune educaii a practicienilor privind principiile moderne ale tratamentului antihipertensiv, ct i, mai ales, necesitatea unei educaii mai consistente a pacienilor privind eficiena, deci utilitatea, terapiei, raportat la riscurile hipertensiunii. Desigur, aceast activitate necesit timp, ceea ce presupune i recunoatere financiar. Ne aflm, deci, n faa unui studiu ale crui rezultate separ ceea ce tim i ceea ce ar trebui s facem i, de aceea, trebuie s fie cunoscute de ntreaga comunitate medical, deoarece ntreaga comunitate trebuie s participe la diagnosticul acestei suferine care reprezint principalul factor de risc cardiovascular corectabil (a fi curios s aflu dac n lotul de studiu au fost inclui i medici i care a fost procentul de hipertensiune nou diagnosticat n acest grup). Rezultatele ar trebui s fie cunoscute ns (i este datoria noastr s le popularizm) i de decidenii administrativi i chiar de ntreaga populaie. Primii, pentru a aloca fondurile necesare, iar populaia pentru c este total implicat, n condiiile n care, practic, unul din doi aduli are aceast suferin.
Bibliografie: 1. Dorobantu Maria si colab.: Prevalenta, tratamentul si controlul hipertensiunii arteriale in Romania - date din studiul SEPHAR. Medicina interna, vol. 3, nr. 4, 2006 2. Wolf Mayer K.,Cooper R.S., Kramer H. si colab.: Hypertension Treatment and control in five European countries, Canada and the United States. Hypertension, 43:10-17;2006 3. Kearney P.M.,Whelton M., Reynolds K. si colab.: Worldwide prevalence of hypertension: a systematic review. J.Hypertension. 22:11-19,2004
8
STUDII ORIGINALE
PREVALENA, TRATAMENTUL I CONTROLUL HIPERTENSIUNII ARTERIALE N ROMNIA - DATE DIN STUDIUL SEPHAR (STUDIU DE PREVALEN A HIPERTENSIUNII ARTERIALE I EVALUARE A RISCULUI CARDIOVASCULAR N ROMNIA)
Maria Dorobanu1, Elisabeta Bdil1, Roxana Darabont2, Mihaela Luca3, Georgeta Datcu4, Mariana Rdoi5, Rodica Avram6, Rodica Muetescu7, Elvira Craiu8, Clin Pop9, Imre Benedek10, Ion G. Petrovai11
1-Spitalul Clinic de Urgen Bucureti 2-Spitalul Universitar Bucureti 3-Bios Diagnostic 4-Spitalul Sf. Spiridon" Iai 5-Spitalul Judeean Braov 6-Spitalul Judeean Timioara 7-Centrul de Cardiologie Craiova 8-Spitlul Judetean Constana 9-Spitalul Judeean Baia Mare 10-Spitalul Judeean Trgu Mure 11-Servier Pharma
Rezumat Hipertensiunea arterial reprezint unul dintre factorii majori de risc cardiovascular care poate fi influenat prin mijloace terapeutice. Cu toate acestea, HTA rmne nc o problem major de sntate n ntreaga lume, datorit controlului complet nesatisfctor (neatingerea valorilor tensionale "inta" recomandate de ghiduri) i asocierii frecvente cu ali factori de risc cardiovascular. Absena unor date generale de prevalen a HTA i a altor factori de risc cardiovascular n Romnia, a determinat iniierea n 2005 a unui studiu naional (SEPHAR), care a urmrit obinerea acestor parametri. Studiul a confirmat prevalena crescut a HTA n ara noastr (40,1%), cu un procent semnificativ mai mare al HTA nou diagnosticate comparativ cu HTA diagnosticat anterior (22,9% vs 17,2%, p<0,01). Tratamentul (39%) i mai ales controlul HTA (7%) sunt nc suboptimale. Subiecii hipertensivi au un risc cardiovascular crescut i prin asocierea semnificativ mai mare cu ali factori de risc: diabet zaharat, dislipidemie, obezitate visceral. Abstract Arterial hypertension is one of the major cardiovascular risk factors, which could be modified by therapeutic methods. However, hypertension is still a major health problem all over the world because its control is completely unsatisfactory (untouching "target" values from guidelines) and the frequent association with other cardiovascular risk factors. Missing the general data about the prevalence of arterial hypertension and other cardiovascular risk factors in Romania, was the reason for starting in 2005 a national study (SEPHAR) which had the main goal to assess these parameters. The study confirms the high prevalence of hypertension in our country (40,1%); newly diagnosed hypertension was significantly higher than known hypertension (22,9% vs 17,2%, p<0,01). The treatment (39%) and especially the control (7%) of hypertension are still unsatisfactory. Hypertensive subjects are also at a high cardiovascular risk through the associations with other cardiovascular risk factors: diabetes mellitus, dyslipidemia, visceral obesity.
Hipertensiunea arterial (HTA) reprezint unul dintre factorii de risc cardio-vasculari majori, cu o prevalen ridicat i cu impact semnificativ asupra morbiditii i mortalitii cardiovasculare 1 , fiind implicat n dezvoltarea tuturor manifestrilor aterosclerozei. Raportri din ultimii ani estimeaz un total de 1 miliard de aduli cu hipertensiune arterial la nivel mondial, constituit din 333 milioane cazuri n rile dezvoltate economic i din 639 milioane cazuri n ri aflate n curs de dezvoltare, unde prevalena este mai mare2. Dei nu cu foarte mult timp n urm prevalena HTA n lume era estimat la aproximativ 20%, date mai recente2 apreciaz c, datorit tendinei de cretere a frecvenei hipertensiunii n rile n curs de dezvoltare, prevalena actual a HTA n lume se situeaz n jurul valorii de 30%. Date din anul 2003 artau o prevalen medie a HTA n Europa de 44% - mai mare dect n SUA , unde se nregistrau valori de 27%4. n ansamblu, la nivel mondial, cea mai nalt frecven a HTA s-a consemnat n Europa de Est i n regiunea America Latin/Caraibe2. Cercetrile OMS sugereaz c ncrctura cardiovascular datorat creterii tensiunii arteriale (TA) pare a fi i mai mare dect s-a crezut anterior. n anul 2002, raportul OMS arta c aproximativ 11% din "ncrctura" global de boal e cauzat de creterea TA i c peste 50% din bolile coronariene i circa 75% din accidentele vasculare cerebrale (AVC) se datoreaz creterii TA sistolice peste valoarea minim teoretic de 115 mmHg5. Mai recent, studiul INTERHEART estimeaz c aproximativ 22% dintre sindroamele coronariene acute n Europa de Vest i 25% n Europa Central i de Est se datoreaz istoricului de HTA i c subiecii cu antecedente hipertensive au un risc de 2 ori mai mare pentru aceste evenimente comparativ cu normotensivii6. Impactul HTA asupra bolilor cardiovasculare n populaia general este apreciat att prin prevalena acesteia, ct i prin puterea impactului (risc ratio). Astfel, datorit prevalenei crescute a HTA n populaia general, aproximativ 35% dintre evenimentele aterosclerotice sunt atribuite acestei afeciuni7.
9
Hipertensiunea arterial influeneaz riscul cardiovascular independent de ali factori implicai, iar aceast relaie este puternic, pozitiv i continu pentru oricare dintre formele severe de manifestare ale acestei patologii: accident vascular cerebral, boal coronarian, insuficien cardiac, boal vascular aortic i periferic, boal renal cronic sau moarte subit8. Studiile clinice au demonstrat c, prin controlul terapeutic al valorilor tensionale, rata de evenimente cardiovasculare s-a redus semnificativ9,10,11, iar programele naionale de depistare i tratare a HTA au condus la declinul valorilor tensionale concomitent cu reducerea riscului cardiovascular1. Analiza bazat pe Framingham Heart Study sugereaz c o reducere de numai 2 mm Hg a TA diastolice n populaia alb cu vrste ntre 35-64 ani, determin o scdere cu 17% a prevalenei HTA, o reducere cu 14% a riscului de AVC i accident ischemic tranzitor (AIT) i cu 6% a riscului de boala coronarian12. Conceptul de risc cardiovascular total a devenit din ce n ce mai important n ultima perioad, mai ales din punct de vedere al abordului terapeutic. Prin prezena factorilor de risc asociai, a afectrii de organe int i a condiiilor clinice asociate, pacienii pot avea un risc crescut pentru evenimente cardiovasculare, chiar i atunci cnd tensiunea arterial este normal sau normal-nalt. n ultimii ani s-a considerat din ce n ce mai mult c HTA se asociaz cu ali factori de risc cardiovasculari - rezistena la insulin, diabetul zaharat, dislipidemia - i c, pentru fiecare dintre aceti factori de risc, exist o relaie continu cu riscul cardiovascular13. La pacienii hipertensivi, un numr cresctor de factori de risc cardiovasculari adiionali se asociaz cu un prognostic progresiv nefavorabil. Astfel, pacienii cu HTA au mortalitatea CV de 5 ori mai mare la vrst tnr (<55 ani) dac asociaz 1 sau 2 factori de risc adiionali i de 15 ori mai mare la cei cu peste 2 factori de risc. Pacienii peste 55 ani cu 1-2 factori de risc asociai au o cretere de 3 ori a mortalitii cardiovasculare comparativ cu normotensivii, n timp ce hipertensivii cu peste 2 factori de risc au o cretere de 4,5 ori14. Aproximativ jumtate dintre evenimentele cardiovasculare n populaia general apar la nivele presionale sub cele recomandate, indicnd astfel necesitatea unui tratament non-farmacologic riguros la indivizii cu TA normal-nalt i iniierea terapiei farmacologice la majoritatea pacienilor cu HTA uoar pe baza riscului lor cardiovascular global7. Cu toate resursele terapeutice multiple din ultimii ani, ponderea de hipertensivi tratai n mod eficient (pn la valorile-int) rmne inacceptabil de sczut. Cu excepia SUA i Japonia, rata de control a HTA (pn la valori <140/90 mmHg) se situeaz ntre 1-10%2. Un studiu care a comparat tratamentul i eficiena aplicrii lui n cinci ri din Europa, n SUA i n Canada a evideniat rate de control a HTA mai reduse n Europa (?10%) dect n America de Nord (17% n Canada i 27% n SUA)4. Rata de control a HTA variaz pentru fiecare ar cu vrsta,
sexul, etnia, statusul socio-economic, gradul de educaie, calitatea ngrijirilor medicale15. Studiul WHO MONICA a evideniat faptul c n rile din regiunile central i de est ale Europei, nivelul de control al HTA este cel mai sczut16. Romnia se afl n aceast zon geografic de risc - Europa de Est, unde s-a nregistrat o prevalen mai mare a HTA fa de vestul Europei sau fa de ri de pe alte continente, precum i o rat sczut de control a valorilor tensionale. n plus, datele din Registrul European de Boli Cardiovasculare din anul 2001 situau Romnia printre rile cu mortalitatea cea mai ridicat din Europa, depind 8/1000 locuitori17. Absena unor date epidemiologice reprezentative pentru ntreaga populaie adult a Romniei despre prevalena HTA i a altor factorilor de risc cardiovascular, a determinat iniierea n anul 2005 a unui studiu naional care a urmrit obinerea acestor parametri. Astfel, n perioada februarie-noiembrie 2005, la iniiativa Grupului de Lucru de Hipertensiune Arterial al Societii Romne de Cardiologie (Preedinte n acea perioad Profesor Maria Dorobanu), s-a desfurat studiul SEPHAR Studiul dE Prevalen a Hipertensiunii Arteriale i evaluare a riscului cardiovascular n Romnia18. Studiul SEPHAR este primul studiu epidemiologic din Romnia care s-a bazat pe o eantionare reprezentativ pentru ntreaga populaie a rii. Este n acelai timp primul studiu care a evaluat, concomitent cu hipertensiunea arterial, distribuia n populaie a celorlali factori de risc cardiovascular: fumatul, dislipidemiile, rezistena la insulin, diabetul zaharat, obezitatea, antecedentele heredo-colaterale i nivelul plasmatic de protein C reactiv. n paralel, s-a urmrit i obinerea de informaii privind modul n care este perceput riscul cardiovascular la noi n ar, n particular gradul de cunoatere a principalilor factori de risc i a msurilor concrete de combatere a lor. Metodologia studiului Studiul SEPHAR s-a realizat dup modelul unui studiu similar din Polonia - NATPOL PLUS - cu scopul de a putea compara rezultatele din cele dou ri. Primul pas n derularea studiului a fost alegerea eantionului. Selecia subiecilor trebuia s respecte principiul ca fiecare persoan din populaia adult a Romniei s aib aproximativ aceeai ans da a fi inclus n studiu, indiferent de dimensiunile locului de reedin, aplicnd metoda eantionrii stratificate. Pentru a avea semnificaie statistic, n raport cu ntreaga populaie a rii, dimensiunile eantionului au fost proiectate pentru minim 2000 cazuri finalizate. Suprafaa Romniei a fost mprit n apte regiuni plus Bucuretiul - recomandate de Comisia Naional de Statistic. Cele apte regiuni au fost: regiunea de Sud (Arge, Dmbovia, Prahova, Teleorman, Giurgiu, Clrai, Ialomia), regiunea de SudVest (Dolj, Olt, Vlcea, Gorj, Mehedini), regiunea de Vest (Arad, Timi, Hunedoara, Cara-Severin), regiunea Central (Mure, Harghita, Covasna, Braov, Alba, Sibiu),
10
STUDII ORIGINALE
regiunea de Nord-Vest (Satu Mare, Maramure, BistriaNsud, Cluj, Bihor, Slaj), regiunea de Nord-Est (Suceava, Botoani, Iai, Neam, Vaslui, Botoani), regiunea de Sud-Est (Vrancea, Galai, Buzu, Brila, Tulcea, Constana). Dup numrul de locuitori, s-au definit cinci tipuri de localiti: Bucureti - capitala rii, orae cu peste 200 000 locuitori, orae cu 50 000-200 000 locuitori, orae mici cu mai puin de 50 000 locuitori i mediu rural (<10 000 locuitori). n mod concret, localitile de intervievare au fost selectate prin randomizare, pe baza unui program computerizat. Structura pe sexe a populaiei n vrst ? 18 ani, din fiecare strat, a fost furnizat de Biroul Central de Statistic, avnd drept document - surs recensmntul din anul 2002, iar distribuia pe sexe ntr-un anumit strat, trebuia s respecte, din nou, regula proporionalitii. Selectarea subiecilor s-a efectuat cu un pas statistic (PAS) calculat dup formula: PAS = N/n, unde N reprezint numrul total de persoane din localitatea respectiv, iar n corespunde numrului de persoane care trebuia intervievat. Punctul de plecare n liste (prima persoan selectat) s-a determinat, pentru fiecare localitate n parte, dup formula: punct de pornire = PAS/2, unde PAS este pasul statistic mai sus definit. Adresele de intervievare sau selectat din baza de date a Direciei Generale de Eviden Informatizat a Populaiei; prin procedura utilizat, nu ajungeam la o persoan cu o identitate precis, ci la un subiect cu anumite caracteristici demografice. La finalul etapei de eantionare s-au ntocmit listele cu adresele de depistare a subiecilor. Lund n considerare dificultile de a finaliza un caz - indisponibilitatea temporar a persoanei sau refuzul de a participa la acest studiu - am prevzut un numr dublu de adrese de intervievare pentru fiecare regiune n parte, iar pentru Bucureti un numr triplu, ntruct capitala este considerat atipic din punct de vedere statistic. Astfel, au fost selecionate 4457 de adrese. n raport cu aceste adrese ns, numai 2143 subieci au fost gsii, au consimit s participe la studiu i au completat chestionarele, finalizndu-se 2017 cazuri. Precizm c s-a considerat drept caz finalizat subiectul care a acceptat s participe la studiu, care a rspuns la chestionar i cruia i s-au recoltat probele de snge conform protocolului. Hipertensiunea arterial a fost definit, conform criteriilor ESH/ESC19 ca tensiunea arterial sistolic (TAS) 140 mmHg i/sau tensiunea arterial diastolic (TAD) 90 mmHg. Au fost considerai hipertensivi i subiecii diagnosticai anterior, care urmau medicaie antihipertensiv curent, chiar dac la controlul efectuat valorile tensionale erau normale. Hipertensiunea arterial a fost clasificat dup recomandrile aceluiai ghid19: HTA uoar (grad 1) la TAS 140-159 i/sau TAD 90-99, HTA moderat (grad 2) la TAS 160-169 i/sau TAD 100-109, HTA sever (grad 3) la TAS 180 i/sau TAD 110 (valori exprimate n mmHg). S-a considerat c HTA este controlat dac persoana respectiv avea valori ale TAS <140mmHg i TAD <90 mm Hg sub tratament
antihipertensiv. Persoanele care au avut TA 130/85 mmHg dar care asociau i minimum ali doi factori de risc (ob ezit at e visceral, hiperg licemie, cret erea trigliceridelor, scderea HDL-colesterolului), ndeplinind astfel criteriile de sindrom metabolic, au fost supuse unei analize separate. Obezitatea a fost definit dup 2 criterii: indexul de mas corporal (IMC) i circumferina taliei, care a permis aprecierea obezitii viscerale. Indicele de mas corporal a fost calculat prin divizarea greutii la ptratul nalimii (kg/m2); un IMC ntre 25-29% a definit subiectul ca supraponderal, iar IMC 30% a definit obezitatea. Obezitatea visceral a fost definit dup criteriile NCEPATP III20 la persoanele avnd circumferina abdominal > 102 cm la brbai i > 88 cm la femei. Diabetul zaharat a fost definit prin glicemia jeun 126 mg/dl. Un subiect a fost considerat diabetic i dac valorile glicemiei au fost normale dar urma tratament cu medicaie antidiabetic. Valorile glicemiei ntre 100 i 125 mg/dl au fost interpretate ca hiperglicemie a jeun sau toleran alterat la glucoz21. n analiza statistic s-a folosit programul SPSS pentru Windows. Parametrii au fost analizai att n lotul global, ct i separat - pe sexe, grupe de vrst, regiuni. Semnificaia rezultatelor a fost statistic testat la un interval de ncredere de 95%. Eroarea maxim la acest interval de ncredere este 2,18% pentru ntregul lot de respondeni. REZULTATE O parte din rezultatele studiului SEPHAR au fost deja publicate i aduc n atenie o serie de aspecte importante22, 23. Limitele de vrst au fost situate ntre 18 ani (cel mai tnr participant) i 85 ani (cel mai vrstnic). S-a nregistrat o uoar dominan a sexului feminin 52% vs 48% (p< 0,05) n lotul global. Distribuia pe grupe de vrst i sexe nu relev diferene semnificative dect la grupa de vrst 60 ani, unde femeile au fost de asemenea mai numeroase (p <0,01). Structura lotului dup mediul n care locuiesc arat o predominan a populaiei urbane 54% vs 46% (p<0,01), probabil i datorit faptulului c Bucuretiul a reprezentat o regiune separat (Tabelul 1). Valorile medii ale TAS i TAD n lotul global i separat pe sexe sunt redate n tabelul 1. De remarcat c valoarea medie a TAS pentru populaia adult a Romniei se situeaz n domeniul valorilor normal-nalte ale TA, dupa clasificarea din ghidul ESC/ESH20, orientnd astfel ctre o prevalen crescut a HTA. O diferen semnifi-cativ statistic s-a constatat ntre media valorilor TAS la brbai 138,6 20,61 mmHg comparativ cu femeile 134,323,11 mmHg (p<0,01). Analiza separat a valorilor tensionale pe grupe de vrst, arat, aa cum era de ateptat, o cretere a valorilor TAS odat cu vrsta, n timp ce media valorilor TAD atinge valoarea maxim la grupa de vrst 55-64 ani 89,213,01 mmHg, pentru ca, dup aceast vrst (65 ani), s nregistreze o scdere semnificativ 85,312,03mmHg (p<0,01).
11
Prevalena HTA Din totalul respondenilor (2017), hipertensiunea arterial a fost prezent la 40,1% (809 subieci), dintre care 17,2% subieci (347) erau cunoscui hipertensivi, iar 22,9% (462) au fost nou diagnosticai (Tabelul 1). Dei prevalena HTA n Romnia a nregistrat un procent ridicat, acesta se ncadreaza totui ntre limitele cunoscute ale prevalenei HTA n Europa (valori medii de 44%)4. Remarcm ns c prevalena HTA nou diagnosticate n populaia adult din ara noastr a fost semnificativ mai mare dect a HTA cunoscute: 22,9% vs 17,2% (p<0,01). Analiznd separat valorile tensionale n contextul prezenei i a altor criterii care definesc sindromul metabolic (obezitate visceral, hiperglicemie, creterea trigliceridelor, scderea HDL-colesterolului), prevalena
general a HTA a crescut semnifi-cativ de la 40,1% la 44,5% (p<0,01), deoarece s-au luat n considerare valori ale TA 130/85mmHg. Procentul de subieci hipertensivi a crescut evident odat cu naintarea n vrsta. Aceast cretere s-a nregistrat pentru ambele sexe, dar diferene semnificative au existt doar la brbaii tineri 25-34 ani, comparativ cu femeile de aceeai vrst (p<0,01) (Tabelul 1). Dei aparent femeile vrstnice ar avea mai frecvent hipertensi-une, diferena nu a fost relevant din punct de vedere statistic. Prevalena hipertensiunii analizat separat pentru cele 8 regiuni ale rii (Tabelul 1) a relevat diferene semnificative doar n 2 zone, unde aceasta a fost mai redus: Bucureti (32,9%) i regiunea de Sud-Est (32,4%), comparativ cu prevalena n lotul global (40,1%). Distribuia HTA nou diagnosticate pe regiuni nu a
T a b e l u l P1 e v a l e n a , t r a t a m e n t u l i c o n t r o l u l H T A : r Caracteristici Global Brbai Nr pacieni 2017 48% (969) Grupe vrst 18-39 ani 43% (859) 51% (438) 40-59 ani 33% (657) 49% (322) 60 ani 25% (501) 43% (215) Urban 54% (1084) 48% (519) TAS medie mmHg 136,4 22,05 138,6 20,61 TAD medie mmHg 82,2 12,33 82,6 12,15
Femei 52% (1048) 49% (421) 51% (335) 57% (286) 52% (565) 134,3 23,11 81,8 12,49 50,2% (406) 58,5% (271)
Prevalena HTA HTA nou descoperit Prevalena HTA pe grupe de vrst 18-24 ani 25-34 ani 35-44 ani 45-54 ani 55-64 ani 65 ani Prevalena HTA pe regiuni NE SE S SV V NV Centru Bucureti TA 140/90 mmHg TA 130/85 mmHg Tratamentul HTA Controlul HTA (din totalul hipertensivilor) Controlul HTA (din hipertensivii tratai)
40,1% (809) 22,9% (462)
49,8% (403) 41,5% (192)
2,2% (17) 7,2% (58) 12,2% (99) 20,3% (165) 24,1% (195) 34% (275) 45,3% (148) 32,4% (85) 43,4% (137) 46% (100) 42,9% (79) 41,5% (105) 34,9% (82) 32,9% (72) 20,4% (412) 24,1% (486) 39,4% (319) 7% (57) 17,8% (57)
2,2% (9) 10,5% (42) 14,7% (59) 22% (89) 20,5% (83) 30,2% (122) 18,1% (73) 11,7% (47) 17,7% (71) 13,5% (55) 10,5% (42) 11,8% (47) 9% (36) 7,6% (31) 21,7% (210) 26,3% (255) 30,3% (122) 5,7% (23) 18,6% (23)
2,1% (8) 3,9% (16) 9,7% (40) 18,7% (76) 27,6% (112) 37,9% (154) 18,6% (75) 9,4% (38) 16,3% (66) 11,2% (45) 9% (37) 14,2% (58) 11,1% (45) 10,2% (42) 19,2% (202) 22,1% (232) 48,5% (197) 8,4% (34 ) 17,2% (34)
12
STUDII ORIGINALE
prezentat diferene ntre zonele rii, cu o singur excepie - regiunea de Sud-Vest, unde cazurile noi de HTA s-au ntlnit n procent semnificativ mai mare fa de lotul global (30% vs 22,9%, p<0,05) i fa de celelalte regiuni. De asemenea, prevalena hipertensiunii deja cunoscute a avut o distribuie relativ uniform pe teritoriul rii, cu dou excepii: regiunea de Nord-Vest cu o prevalen mai mare fa de lotul global (24% vs 17,1%, p<0,01) i regiunea de Sud-Est unde HTA diagnosticat anterior a fost mai puin frecvent (11% vs 17,1%, p<0,05). Hipertensiunea sistolica izolat (TAS 140 mmHg, TAD 90 mmHg) a fost prezent ntr-un procent important - 38% din lotul total de subieci hipertensivi, cu o distribuie uniform ntre cele dou sexe. Analiza pe subgrupe de vrst a nregistrat cea mai mare valoare la grupa 65 ani 49%, procent ceva mai redus dect datele din literatur semnalate la aceast grup de vrst (57,4% la brbai i 65,1% la femei) 24. Severitatea hipertensiunii Dintre cei 809 subieci hipertensivi, 55% au avut HTA uoar (grad 1), 29% HTA moderat (grad 2) i 16% HTA sever (grad 3). Dei riscul relativ al individului crete cu severitatea HTA, riscul atribuit populaiei este cel mai mare pentru HTA uoar, deoarece aceasta are cea mai mare prevalen n populaia general. Astfel, ncrctura cardiovascular datorat hipertensiunii arteriale n populaia general deriv din creterea uoar a valorilor 25 TA . Tratamentul i controlul hipertensiunii Mai puin de jumtate din totalul hipertensivilor - 319 subieci (39%) - urmau tratament pentru aceast afeciune (dintre subiecii intervievai au fost considerai tratai cei care urmaser constant terapia recomandat cel puin n ultimele 2 spt-mni). Cel mai ridicat procent de hipertensivi tratai a fost ntregistrat la grupele de vrst > 40 ani, semnficativ mai mare n grupa 60 ani. Analiza separat pe grupe de vrst i pe sexe a pacienilor hipertensivi tratai denot c, n general, femeile sunt mai compliante la tratament (excepie fac subiecii tineri <40 ani).
Definind controlul hipertensiunii arteriale ca procentul subiecilor cu TA<140/ 90 mmHg din totalul hipertensivilor (cunoscui sau nou diagnosticai), remarcm c rata de control n populaia studiat a fost foarte mic - 7%. Aa cum era de ateptat, controlul HTA este semnificativ mai mare la populaia de sex feminin (p< 0,05) i la vrste naintate (la 60 ani, 60% sunt tratai i, dintre acetia, 42% sunt controlai). Distribuia pe regiuni a cazurilor cu HTA controlat (TA <140/90mmHg), arat diferene importante ntre acestea, variind de la 1,45% n regiunea de Sud la 13,4% n Centru i regiunea de NordVest (p<0,01). Analiznd medicaia utilizat de subiecii cunoscui hipertensivi se constat c n 37% cazuri s-a folosit monoterapia, n 43% din cazuri - combinaia a 2 ageni, iar n 20% cazuri s-au utilizat 3 sau mai multi ageni antihipertensivi. Remarcm c un procent important de pacieni erau tratai cu asocieri de medicamente antihipertensive (63%). Dei principiul politerapiei recomandat de ghidurile actuale a fost aplicat corect n multe cazuri, totui rata de control a HTA a fost foarte redus, probabil printr-o utilizare inadecvat a dozelor de antihipertensive, prin compliana redus a pacienilor sau prin factori asociai ignorai, care confer rezisten la tratament. Printre medicamentele antihipertensive utilizate, inhibitorii enzimei de conversie ocup un loc dominant (72,4%), fiind urmai de beta-blocante (35,7%), diuretice tiazidice (30%), blocante de canal calcic (20,3%). Un procent foarte mic de pacieni hipertensivi - 5% - aveau asociat o statina n schema terapeutic. Prevalena altor factori de risc cardiovasculari i asocierea lor cu HTA Obezitatea visceral definit dup circumferina taliei > 102 cm la brbai i > 88 cm la femei (ATP NCEP III20) a fost prezent la 37% subieci din ntreg lotul studiat (Tabelul 2). Prevalena HTA la indivizii cu obezitate visceral este foarte mare - 54,1% (399 obezi hipertensivi din totalul de 738 obezi), mai ales la brbai 58% vs 52% la femei (p<0,01).
Tabelul 2: Prevalena factorilor de risc n lotul global i n subgrupul hipertensivilor Global Obezitate visceral Obezitate dup IMC Fumtori Foti fumtori Diabet zaharat IFG HiperCo LDL-Co crescut HDL-Co sczut Hipertrigliceridemie Dislipidemie mixt Total 37% 24% 29% 14% 5% 14% 24% 24% 13% 23% 46% 2017 HTA 54% 28% 23% 19% 9% 20% 31% 31% 12% 31% 56% 809 p 0,01 0,1 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 ns 0,01 0,01 Brbai HTA 42% 28% 33% 30% 8% 24% 26% 26% 8% 33% 52% 403 Femei HTA 66% 28% 13% 8% 10% 16% 36% 36% 16% 29% 59% 406 p
0,01 ns 0,01 0,01 ns 0,01 0,01 0,01 0,01 ns 0,05
13
Din punct de vedere al relaiei inverse, hipertensivi care asociaz obezitate, obezitatea visceral, definit dup criteriile enunate anterior, a fost prezent ntr-un procent mult mai mare n subgrupul de pacienii hipertensivi n raport cu populaia generala (54% vs 37%, p<0,01). Analiza separat pe sexe arat o dominan a hipertensivilor obezi de sex feminin 66% vs 42% la sexul masculin, p<0,01(Tabelul 2). Obezitatea definit dup indicele de masa corporal a fost ntlnit ntr-un procent mai mic, de 24% (comparativ cu obezitatea visceral), dar procentul crete semnificativ dac lum n calcul i supraponderalii a cror pondere a fost important -32%. Analiza n subgrupul de hipertensivi nu a relevat ns diferene semnificative fa de lotul global (Tabelul 2). Fumatul ca i factor de risc cardiovascular major i modificabil a fost prezent la 29% dintre respondeni. Interesant este faptul c analiza efectuat pe subgrupul subiecilor hipertensivi relev un procent semnificativ mai mic de fumatori dect n populaia general -23%, ct i un procent mai mare de hipertensivi care au renunat la fumat n raport cu normotensivii 19% vs 14% (p<0,01) (Tabelul 2). Remarcm, de asemenea, diferene importante ntre cele dou sexe, prevalena fumatorilor i a fotilor fumtori fiind mai mare la sexul masculin. Explicaia cea mai probabil a numrului mai mic de fumtori hipertensivi ar putea consta n aplicarea de ctre acetia a recomandrilor de schimbare a stilului de via. Prevalena diabetului zaharat n populaia general din ara noastr a fost de 5%, comparabil cu datele raportate de diabetologi26, iar hiperglicemia jeun a fost ntlnit ntr-un procent de 14%. Ponderea anomaliilor glicemice a fost semnificativ mai mare la pacienii hipertensivi dect n lotul general. Astfel, diabetul a fost prezent ntr-un procent aproape dublu la hipertensivi (9% vs 5%, p < 0,01), iar hiperglicemia jeun a fost semnificativ mai frecvent la hipertensivi 20% vs 14% n populaia general, p<0,01 (Tabelul 2). Valorile normale ale colesterolului au fost considerate < 200 mg/dl. 24% dintre cei 2017 subieci din lotul general au prezentat valori crescute peste aceast limit. Aa cum era de ateptat, subiecii hipertensivi au mai frecvent asociat hipercolesterolemie dect populaia general 31% vs 24% (p<0,01). Distribuia pe sexe n subgrupul cu HTA (Tabelul 2) a relevat diferene semnificative, femeile hipertensive fiind i hipercolesterolemice ntr-un procent mai mare dect brbaii hipertensivi. Analiza separat pe fraciunile colesterolului - LDL, HDL - a evideniat, de asemenea, diferene semnificative ntre prevalena n populaia general i populaia hipertensiv. n studiu, au fost considerate valori normale: HDLcolesterolul >40 mg/dl la brbai i >50 mg/dl la femei, LDL-colesterolul <130 mg/dl n general i < 100 mg/dl la persoanele diabetice. Prevalena dislipidemiei avnd ca singur modificare
creterea LDL-colesterolului peste valorile normale a fost semnificativ mai mare n lotul hipertensivilor 31% vs 24% (p<0,01) i mai ales la femeile hipertensive (Tabelul 2). Prevalena dislipidemiei avnd ca singur modificare scderea HDL-coleste-rolului a fost similar n lotul hipertensivilor comparativ cu populaia general - 12% vs 13% (p ns). Analiza pe sexe arat ns, ca i n cazul colesterolului total i a LDL- colesterolului, o prevalen semnificativ mai mare a acestei modificri a profilului lipidic la populaia feminin hipertensiv comparativ cu brbaii hipertensivi - 16% vs 8% (p<0,01) (Tabelul 2). Valorile normale ale trigliceridelor au fost considerate < 150 mg/dl. Prevalena hipertrigliceridemiei n populaia general a fost asemntoare cu cea a hipercolesterolemiei - 23%. Aceast prevalen a fost ns semnificativ mai mare la subiecii hipertensivi 31% (p<0,01), fr diferene semnificative ntre cele dou sexe (Tabelul 2). Dislipidemia mixt a fost considerat atunci cnd au fost prezente la acelai subiect cel puin dou valori anormale ale colesterolului total, LDL-colesterolului, HDLcolesterolului, trigliceridelor. Prevalena dislipidemiei mixte n lotul studiat a fost foarte mare 46%, iar n subgrupul subiecior hipertensivi a atins un procent impresionant, fiind prezent la mai mult de jumtate dintre acetia - 56%(p<0,01). Discuii Avnd n vedere metodologia de desfurarea a studiului i numrul de subieci inclui, putem s considerm c SEPHAR este un studiu epidemiologic reprezentativ la nivel naional. Dei comparabil cu prevalena hipertensiunii arteriale n Europa4, ponderea subiecilor hipertensivi n Romnia a nregistrat totui valori ridicate - 40,1%. Aceste valori au fost semnificativ mai mari dect n alte ri ale Europei Centrale. De exemplu, n Polonia prevalena HTA este de 29% (p<0,01), aprecierea comparativ a rezultatelor fiind posibil datorit protocolului comun de desfurare a studiului SEPHAR cu studiul NATPOL PLUS 27 ). Distribuia pe sexe a pacienilor hipertensivi este relativ egal, dar prevalena HTA crete evident odat cu naintarea n vrst i prezint unele variaii ntre cele opt regiuni ale rii. Avnd n vedere prevalena crescut a HTA pe care am obinut-o n studiul nostru, se poate ridica problema unei supraestimri printr-un numr insuficient de vizite sau de msurtori. Metodologia studiului a fost ns elaborat s ndeparteze ct mai mult acest factor de eroare. Pentru fiecare subiect s-au efectuat trei msurtori consecutive la intervale de 2 minute; pentru analiza ulterioar s-a utilizat media msurtorilor 2 i 3. La indivizii la care valorile tensionale au fost ridicate la prima vizit i care nu erau cunoscui hipertensivi sau care se tiau cu acest afeciune dar nu urmaser tratament n ultimele dou sptmni sau deloc, s-au efectuat dou msurtori suplimentare ale TA la interval de cel puin o zi (vizitele II i III).
14
STUDII ORIGINALE
Un rezultat alarmant este ns acela c HTA nou diagnosticat n Romnia are o prevalen semnificativ mai mare dect HTA deja diagnosticat: 22,9% vs 17,2% (p<0,01), ceea ce atrage atenia asupra faptului c populaia rii nu contientizeaz riscul creterii TA i nu se prezint periodic la consult la medicul de familie. Creterea prevalenei HTA, neputnd fi explicat prin creterea contientizrii, s-ar putea lega de fenomenul de mbtrnire a populaiei i poate de creterea prevalenei obezitii, mai ales n rndul persoanelor tinere. Prevalena crescut a hipertensiunii sistolice izolate la grupa de vrst > 65 ani (49%) are implicaii din punct de vedere al riscului pe care aceasta l implic. Astfel, hipertensiunea sistolic izolat crete morbiditatea cardiovascular i mortalitatea de orice cauz de cel puin dou ori i tripleaz mortalitatea cardiovascular28. Rezultatele obinute n studiul nostru demonstreaz creterea continu a importanei hipertensiunii arteriale ca factor major de risc cardiovascular. Este evident ca dieta inadecvat, aportul de sare i lipsa activitii fizice contribuie substanial la prevalena crescut a HTA i a obezitii. Probabil c aceti factori explic i diferenele nregistrate ntre anumite regiuni ale rii i creterea valorilor presiunii arteriale odat cu naintarea n vrst. Se pare c fumatul nu influeneaz n mod deosebit tensiunea arterial29, dar asocierea acestuia cu ali factori de risc, crete evident riscul cardiovascular. Consumul de alcool reprezint ns un aspect important al stilului de via care ar putea explica prevalena crescut a HTA n ara noastr. La populaiile consuma-toare, alcoolul este considerat cel de-al doilea factor predispozant pentru HTA, dup obezitate30. Efectul alcoolului asupra TA se ntlnete la toate grupurile etnice, att la brbai ct i la femei i nu depinde de tipul buturii31, pare ns a fi mai mare odat cu naintarea n vrst i la fumtori i se sumeaz ca efect cu obezitatea. Mecanismele implicate n patogenia hipertensiunii induse de alcool sunt multiple : factori genetici (exist anumite persoane sensibile la alcool i altele rezistente la efectul presor al acestuia), stimularea sistemului reninangiotensin-aldosteron, anomalii ale stimulrii simpatice, creterea secreiei de cortizol, disfuncie endotelial .a). Consumul de alcool poate crete i necesarul de medicamente antihipertensive i ar putea explica i compliana redus la tratament. Reducerea consumului de alcool ar putea deci s contribuie la reducerea riscului cardiovascular. O meta-analiz a trialurilor clinice randomizate n care reducerea consumului de alcool a fost singura msur intervenional, a artat o scdere semnificativ att a TAS ct i a TAD (3,31/2,04 mmHg). Scderea valorilor presionale ar determina o reducere cu 6% a riscului coronarian i cu 15% a riscului de AVC i AIT32. Studii epidemiologice efectuate n diferite ri (att dezvoltate ct i n curs de dezvoltare) au relevat rezultate departe de a fi satisfctoare n ceea ce privete creterea gradului de contientizare a HTA, tratamentul i rata de
control. Rezultatele obinute n studiul nostru sunt descurajatoare: dintre cei 809 subieci hipertensivi, doar 43% erau cunoscui (restul au fost nou diagnosticai), dintre acetia doar 39% urmau tratament i doar 7% erau controlai, avnd valorile tensionale sub 140/90 mmHg (dac raportm la numrul total de hipertensivi sau 17,8% dac raportm la pacienii hipertensivi care erau tratai). Cea mai ridicat rat de tratament i de control a HTA s-a nregistrat la grupa de vrst >60 ani, dei rata de control nu crete spectaculos la populaia vrstnic aa cum neam fi ateptat (37% la 40-60 ani vs 42% la >60 ani, din totalul hipertensivilor tratai). n grupa subiecilor hipertensivi tratai, sexul feminin a dominat semnificativ (62% vs 38%, p<0,01). De asemenea, dintre hiper-tensivii controlai, majoritatea au fost femei (59,5%, p<0,05). Datele obinute n studiul nostru sunt concordante cu cele din literatur, existnd un trend general pentru femei s aib o mai mare contientizare a hipertensiunii arteriale, s fie mai frecvent tratate pentru aceast afeciune i s obin un control mai bun al TA33. Dei un procent important dintre subiecii hipertensivi (39%) urmau tratament, majoritatea aveau valorile tensionale peste cele recomandate de ghiduri, demonstrnd controlul suboptimal al HTA. Avnd n vedere rezultatele publicate n ultimii ani, controlul HTA (definit ca TA <140/90 mmHg) variaz de la 6% la 30% n rile dezvoltate; prin rezultatul obinut n studiul SEPHAR, ne situm ntre aceste limite, dei n partea inferioar a acestora. Chiar dac raportm numrul de hipertensivi controlai la numrul de hipertensivi tratai i nu la numrul total de hipertensivi, procentul de control este foarte mic - 17,8%. Prevalena, tratamentul i controlul hipertensiunii arteriale variaz foarte mult i ntre rile europene i Statele Unite ale Americii. Astfel, n SUA, datele din NHANES 1999-200034 relev o prevalen a HTA de 28,7%, dintre care 58,4% tratai i 31% controlai. n Europa, prevalena general a hipertensiunii (aa cum reiese dintr-un studiu comparativ ntre 6 ri) este de 44,2%, cu o rat de tratament de 26,8% i de control n jur 4 de 8% . n ceea ce privete medicaia utilizat, remarcm c mai mult de jumtate dintre subieci aveau n schema terapeutic combinaii de antihipertensive. Acesta fapt este de subliniat, multe dintre studiile mari dovedind necesitatea asocierilor pentru obinerea controlului TA. n alegerea terapiei antihipertensive, decizia clinicianului ar trebui s fie ct mai obiectiv i bazat pe evidene, respectiv pe rezultatele marilor trialuri sau a metaanalizelor i pe recomandrile ghidurilor actuale. Cu aproape un deceniu n urm, ghidul JNC VI35 publicat n 1997, recomanda iniierea terapiei antihipertensive cu un diuretic sau cu un beta-blocant ca prim linie farmacologica n absena unor indicaii specifice de tratament; dac rspunsul la terapie nu era satisfactor, se recomanda terapia n trepte, cu adugarea unui alt agent sau schimbarea acestuia. Publicarea n anul 2002 a rezultatelor studiului ALLHAT36 care i propusese ca
15
scop compararea eficienei agenilor antihipertensivi "vechi" versus agenii "noi" a determinat numeroase controverse (fiecare clas reduce substanial TA i scade riscul combinat de boal coronarian fatal sau IM nonfatal, dar diureticele tiazidice sunt superioare n prevenia formelor majore de boal cardiovascular) . Ca 1 urmare, n anul 2003, a fost publicat JNC-7 , care recomanda ca tratamentul farmaco-logic pentru hipertensiunile necomplicate s fie iniiat cu un diuretic tip tiazidic, cu adaugarea unui al doilea agent dintr-o alt clas dac inta terapeutic nu este atins, n timp ce betablocantele sunt considerate terapie de linia a 2-a. Spre deosebire de ghidul american, ghidul Societii Europene de Hipertensiune, publicat cteva luni mai trziu, nu recomand o clas specific ca prima linie n hipertensiunile necompli-cate i ncurajaz adaptarea terapiei de la caz la caz. n practic, alegerea terapiei antihipertensive variaz ns foarte mult printre practicieni i de la o ar la alta. De exemplu, n SUA, ntrun studiu care a inclus pacieni hipertensivi nou diagnosticai urmrii pe o perioad de 18 luni37, 55% au primit monoterapie i doar 1/3 au nceput tratamentul cu un diuretic sau cu un beta-blocant. Cel mai adesea, terapia antihiper-tensiv a fost iniiat cu un blocant de canal calcic la 30%, urmat de un IEC la 22%. Rata de tratament i de control a HTA poate fi mbunatit semnificativ prin creterea gradului de educaie medical a personalului sanitar i a ntregii populaii. Exemplul cel mai concret al obinerii unor rezultate foarte bune prin aplicarea acestor metode l constituie Ungaria. Societatea Ungar de Hipertensiune a iniiat n ultimii 10 ani ase programe nationale care au implicat 96 972 pacieni i prin care i-a propus s cerceteze chiar efectele educaiei asupra cadrelor medicale i a populaiei largi, utiliznd recomandrile ghidurilor internaionale i naionale. Prin combinaia ntre educaia doctorilor i a pacienilor, n Ungaria, rata de control a control a HTA a crescut spectaculos, ajungnd la 39,3% n Live Below 140/9038. Aa cum era de ateptat, subiecii hipertensivi au avut i ali factori de risc majori cardiovasculari asociai: obezitatea (dup circumferina taliei i dup IMC), hiperglicemia (att diabetul zaharat ct i tolerana alterat la glucoz), dislipidemia global sau analizat separat pe fraciuni. Majoritatea acestor factori de risc asociai au avut o prevalen mai mare la sexul feminin, probabil i datorit obiceiurilor alimentare i stilului de via mai sedentar. Un singur factor de risc analizat fumatul - a fost mai frecvent ntlnit la subiecii normotensivi comparativ cu cei hipertensivi. Prevalena crescut a diabetului zaharat la pacienii hipertensivi fa de populaia general constituie o problem important din punct de vedere al atingerii valorilor int pentru TA i a necesitii de asocieri antihipertensive. Importana diabetului zaharat ca factor de risc reiese i din recomandrile ultimului ghid ESH/ESC, unde diabetul este listat ca un criteriu separat
printre factorii de risc, subliniindu-se astfel riscul de cel puin dou ori mai mare al persoanelor diabetice39. La pacienii diabetici, exist o relaie semnificativ ntre tensiunea arteriala sistolic i incidena complicaiilor macro- i microvasculare, cu o cretere continu a acestora la valori ale TAS >120 mmHg, aa cum reiese din studiul 40 UKPDS . Hipertensiunea arterial este o condiie frecvent ntlnit la pacientul diabetic, mai ales n tipul 2 i datorit incidenei crescute a acestuia (mai frecvent de 10-20 ori dect diabetul 1). Pacienii hipertensivi, care asociaz obezitate central, dislipidemie caracteristic (hipertrigliceridemie, HDL-colesterol sczut), rezisten la insulin cu hiperinsuline-mie concomitent, sunt predispui la dezvoltarea tipului 2 de diabet, alctuind astfel tabloul complet al pacientului cu "sindrom metabolic". Deoarece HTA este doar unul dintre factorii care contribuie la riscul cardio-vascular total, este necesar tratamentul tuturor factorilor de risc pe lng controlul TA. De exemplu, n studiul ASCOT, din totalul de 19 342 hipertensivi cu cel puin 3 factori de risc asociai, acei pacieni cu valoarea colesterolului 6,5 mmoli/l au fost randomizai s primeasc atorvastatin 10 mg sau placebo41. La aceti pacieni, TA a fost bine controlat (n medie 138/80 mmHg), dar dup o durat de urmrire de 3,3 ani, braul care a primit terapie hipolipemiant a nregistrat o scdere semnificativ a IM non-fatal i a deceselor de cauz coronarian, a accidentelor vasculare cerebrale, evenimentelor coronariene totale, evenimentelor cardiovasculare totale. Aglomerarea factorilor de risc este comun n practica medical curent. De exemplu, ntr-un studiu efectuat pe 4 059 pacieni cu HTA esenial examinai de 450 specialiti italieni timp de 4 luni, aproximativ 50% dintre ei aveau 2 factori de risc i 40% aveau 1 factor de risc adiional42. Chiar la indivizii la care hipertensiunea arterial se presupune c ar fi bine controlat, mai puin de 1/3 sunt protejai de viitoarele accidente cerebrale sau cardiace 43,44. Cauza o reprezint lipsa de apreciere corect a riscului cardiovascular total i complexitatea originii HTA care este o boal multifactorial. Apariia hipertensiunii este favorizat de factorii de mediu: excesul de sodiu din diet, creterea n greutate datorat excesului caloric i inactivitii fizice, excesul de alcool, stressul psihic. Dintre aceti factori, obezitatea pare a avea un rol semnificativ i prin tendina de cretere rapid, att n rile dezvoltate ct i n cele n curs de dezvoltare. Fiziopatologia hipertensiunii arteriale n sindromul metabolic este complex, avnd ns la baz insulinorezistena, factor de risc important pentru dezvoltarea HTA i a altor boli cardiovasculare. Rezistena la insulin se asociaz aproape ntotdeauna cu o constelaie de factori de risc incluznd obezitatea, dislipidemia, tulburri ale fibrinolizei, disfuncie endotelial. Insulino-rezistena conduce la creterea activitii sistemului nervos simpatic, hiperleptinemie, creterea reactivitii vasculare, hipertensiune arterial. Nivelul crescut de catecolamine
16
STUDII ORIGINALE
agraveaz rezistena la insulin, crendu-se astfel un cerc vicios, care are ca rezultat promovarea aterosclerozei, hipertensiune arterial, alte boli cardiovasculare. Insulino-rezistena se asociaz i cu perturbarea metabolismului lipidic i glucidic. Astfel, la apariia hipertensiunii pot contribui i dislipidemia (prin ateroscleroza vaselor renale i apariia glomerulosclerozei) i hiperglicemia (care prin glicozilarea proteinelor glomerulare i stimularea expansiunii matriceale duce la pierderea funciei nefronilor). Implicaia clinic esenial a diagnosticului de sindrom metabolic este identificarea pacienilor care necesit schimbarea agresiv a stilului de via, bazat pe scderea n greutate, diet, renunarea la fumat, creterea activitii fizice i iniierea tratamentului farmacologic, cel mai adesea cu asocieri medicamentoase. Datele din studiul nostru nu ne permit aprecierea relaiilor cauzale HTA - diveri factori, iar scopul studiului a fost de descriere a pattern-ului hipertensiunii arteriale din punct de vedere epidemiologic ntr-o populaie reprezentativ la nivel naional. Pe baza factorilor de risc colectai, poate c se vor efectua studii ulterioare, necesare pentru testarea ipotezelor etiologice. Avnd n vedere datele epidemiologice prezentate, Romnia poate fi considerat o ar cu prevalen nalt a hipertensiunii arteriale, dar comparabil cu alte ri europene. Studiul nu ofer explicaia cauzelor prevalenei cresute a HTA, dar acesta ar putea rmne un subiect deschis. n concluzie, hipertensiunea arterial reprezint o problem important de sntate public n Romnia, prin prevalena ei ridicat i prin controlul terapeutic suboptimal i rezultatele din studiul SEPHAR confirm acest aspect. Prevalena crescut a HTA mai ales la persoanele peste 40 ani, dar i sub 40 ani, atrage atenia asupra necesitii unor msuri de prevenie care s aib drept inte aceste grupe populaionale. Promovarea modificrii stilului de via ar putea avea o contribuie important n controlul valorilor tensionale, mai ales la acei subieci cu TA normal-nalt. Rezultatele studiului SEPHAR privind HTA i asocierea ei cu ali factori de risc cardiovasculari au un impact major asupra morbiditii i mortalitii prin bolile cardio- i cerebrovasculare, accentund necesitatea diagnosticrii precoce, a contientizrii, a tratamentului i a controlului hipertensiunii arteriale. MULUMIRI Desfurarea acestui studiu a fost posibil cu sprijinul Ministerului Sntii din Romnia, al Societii Romne de Cardiologie i cu suportul logistic oferit de compania Servier Pharma Romnia. Centralizarea datelor i analiza statistic a fost efectuat de ctre compania Mercury Research. Mulumim de asemenea tuturor medicilor i asistentelor medicale care au contribuit la buna desfurare a acestui studiu.
BIBLIOGRAFIE 1. Chobanian AV, Bakris GL., Black HR i colab. - The Seventh Report of Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC Report, JAMA, 2003; 289: 2560-2572 2. Kearney P.M., Whelton M., Reynolds K. i colab. Worldwide prevalence of hypertension: a systematic review, J. Hypertens., 2004; 22: 11-19 3. Mulrow PJ. Hypertension. A worldwide epidemic. In: Izzo JL, Black HR (editors): Hypertension primer. 2nd ed. Dallas: American Heart Association; 1999, p. 271-273 4. Wolf-Mayer K., Cooper R.S., Kramer H. i colab. Hypertension Treatment and Control in Five European Countries, Canada, and the United States, Hypertension, 2004; 43: 10-17 5. WHO. The world health report 2002. reducing risks, promoting healthy life. Geneva: WHO, 2002 6. Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, Dans T, Avezum A, Lanas F et al. On behalf of the INTERHEART study investigators. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (The INTERHEART study). Case-control study. Lancet 2004; 364:937-952 7. Cifkova R. The burden of hypertension and inadequate control in populations. J Hypertens 2006;24:807-809 8. MacMahon S., Peto S., Cutter J. i colab. - Blood pressure, stroke and coronary heart disease, Lancet, 1990; 335: 765-774 9. Collins R., MacMahon S. - Blood pressure, antihypertensive drug treatment and the risk of stroke and of coronary heart disease, Br. Med. Bull., 1994; 50: 272-298 10. Neal B., MacMahon S., Chapman N. - Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other blood-pressurelowering drugs, Lancet, 2000; 356: 1955-1964 11. Staessen J.A., Gasowski J., Wang J.G. i colab. - Risks of untreated and treated isolated systolic hypertension in the elderly: meta-analysis of outcome trials, Lancet, 2000; 355: 865872 12. Whelton PK, He J, Appel LI, Culter JA, Havas S, Kotchen TA et al for the National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. JAMA 2002;288:18821888 13. Stamler J, Wentworth D, Neaton JD. Is relationship between serum cholesterol and risk of premature death from coronary heart disease continuous and graded? Findings in 356 222 primary screenees of the Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT). JAMA 1986; 256: 2823-2828 14. Thomas F, Rudnichi A, Bacri A-MM, Bean K, Guize L, Benetos A. Cardiovascular mortality in hypertensive men according to presence of associated risk factors. Hypertension 2001; 37:1256-1261 15. He J, Muntner P, Chen J, Roccella EJ. Factors associated with hypertension control in the general population of the United States. Arch Intern Med 2002;162:1051-1058 16. Strasser T. Hypertension: the East European experience. Am J Hypertens 1998;11:756-758 17. European Register of Cardiovascular Diseases www.escardio.org 18. Dorobanu M., Darabont R.O., Bdil E. i colab.
17
Studiul SEPHAR- Studiu dE Prevalen a Hipertensiunii Arteriale i evaluare a riscului cardiovascular n Romnia. Partea I-a - Metodologie. Revista romn de cardiologie 2006; vol XXI, nr 2, 89-96 19. 2003 European Society of Hypertension - European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertension, 2003;21:1011-1053. 20. Executive Summary of The Third Report of The Naional Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluaion and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001;285:2486-2497 21. Grundy SM, Cleeman J, Daniels S, Donato K et al Diagnosis and Management of the Metabolic Syndrome. An American Heart Association/National Heart, Lung and Blood Institute Scientific Statement. Executive Summary Circulation 2005;112: e285-e290 22. Dorobanu M., Bdil E., Darabont R.O. i colab. Studiul SEPHAR- Studiu dE Prevalen a Hipertensiunii Arteriale i evaluare a riscului cardiovascular n Romnia. Partea II-a - Rezultate. Revista romn de cardiologie 2006; vol XXI, sub tipar 23. Progrese n Cardiologie, vol I, sub egida Societii Romne de Cardiologie, ediie ngrijit de Cplneanu R., cap. 4, 77-108 24. Wilking SVB, Belanger A, Kannel WB et al. Determinants of isolated systolic hypertension. JAMA 1988 ;260 :3451-3455 25. Kannel WB. Update on hypertension as a cardiovascular risk factor. In: Mancia G, editor. Manual of hypertension. London: Churchill Livingston, 2002, p. 4-19 26. Bruckner I, Bruckner I. Diabet i hipertensiune. Aspecte practice de patogenie, investigare, tratament. Editura Cristal Design, 2006. 27. Zdrojewski T et al. Prevalence of arterial hypertension in Poland in 2002 and its influence on risk of myocardial infarction. J Hypertension, 21 (suppl 4), June 2003, S265 28. Farsang C, Sleight P. Isolated systolic hypertension : cardiovascular risk and treatment benefits. ESH Scintific Newsletter 2001; 2: no 6 29. Primatesta P, Falaschetti E, Gupta S, Marmot MG, Poulter NR. Asociation between smoking and blood pressure: evidence from the Health Survey for England. Hypertension. 2001;37: 187-193 30. Moreira LB et al - Alcohol intake and blood pressure: the importance of time elapsed since last drink. J Hypertens 1998;16:175-180 31. Puddey IB, Beilin LJ, Rakic V - Alcohol, hypertension and the cardiovascular system: a critical appraisal. Addiction Biol 1997;2:159-170 32. Xin X, He J, Frontini MG, Ogden LG, Motsamai OI, Whelton PK. Effects of alcohol reduction on blood pressure. A meta-analysis of randomised controlled trials. Hypertension 2001 ;38 :1112-1117 33. Marques-Vidal P, Arveiler D, Amouyel P, Bingham A, Ferrierres J. Sex differences in awareness and control of hypertension in France. J Hypertens 1997;15:1205-1210 34. Hajjar I.M., Kotchen T.A. - Trends in prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension in the United States, 1988-2000, JAMA, 2003; 290: 199-206
35. Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure. The sixth report. Arch Intern Med 157:2401-2402,1997 36. The ALLHAT officers and coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 288:2981-2997,2002 37. Jerome M, Xakellis GC, Angstman G et al. Initial medication selection from treatment of hypertension in an openpanel HMO. J Am Board Fam Pract 8:1-6, 1995 38. Farsang C, Alfldi S, Kapocsi J, de Chtel R, Kekes E, Kiss I. On behalf of Hungarian Society of Hypertension Working Group. Hypertension control in Hungary. Effects of medical and public education. Live below 140-90. 39. Zanchetti A, Hansson L, Dahlf B, Elmfeldt D, Kjeldsen S, Kolloch R et al. Effects of individual risk factors on the incidence of cardiovascular events in the treated hypertensive patients of the Hypertension Optimal Treatment Study. HOT Study Group. J Hypertens 2001;19:1149-1159 40. Adler AL, Stratton IM, Neil HA, Yudkin JS, Matthews DR, Cull CA et al. Association of systolic blood pressure with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS) : prospective observational study. BMJ 2000; 321 :412-429 41. Sever PS, Dahlf B, Poulter NR, Wedel H, Beevers G, Caufield M et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin n hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, n the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2003;361:1149-1148 42. Mancia G, Volpe R, Boros S, Ilardi M, Giannattasio C. Cardiovascular risk profile and blood pressure control in Italian hypertensive patiets under specialist care. J Hypertens 2004;22:51-57. 43. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration. Effects of different blood-pressure-lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectively-designed overviews of randomised trials. Lancet 2003;362:1527-1535 44. Staessen JA, Wang JG, Thijs L. Cardiovascular prevention and blood pressure reduction: a quantitative oveview updated until 1 March 2003. J Hypertens 2003;21:1055-1076
18
STUDII ORIGINALE
DISTENSIBILITATEA ARTERELOR MARI DETERMINAT CU AJUTORUL FOTOPLETISMOGRAFIEI DIGITALE I A FLUXMETRIEI DOPPLER N ARTERA RADIAL
Alexandru Incze1, Adrian Pszota1, Monica Dorgo1, Mirela Orosan1, Cristian Podoleanu1, Kincso Matyas1, Jazmin Buzogany1, Emilian Caraca1 Cuvinte cheie: indicele de rigiditate, disfuncie endotelial, viteza undei de reflux, indicele de mas a ventricului stng. Clinica Medicala IV, Str. Gh. Marinescu Nr. 1, Trgu Mure Rezumat Obiectiv: Cuantificarea matematic a disfunciei diastolice a peretelui arterelor mari, prin determinarea unor indici (indicele de rigiditate - IR i unda de reflux Doppler) la pacienii hipertensivi. Metodologie: Studiul a implicat 24 de pacieni hipertensivi, grupai n dou categorii, n funcie de afectarea cordului, ca organ int n cadrul hipertensiuni arteriale, evalund indicele de masa ventriculului stng (IMVS) ecocardiografic, rezultnd astfel grupa I cu IMVS<130g/m i grupa II cu IMVS> 131g/m. S-au efectuat masurtori folosind fotopletismografia digital i msurarea fluxului Doppler n artera radial nainte i la 3 minute dup administrarea a 0,4mg de nitroglicerin sublingual. S-a definit indicele de rigiditate (IR), ca fiind nlimea subiectului raportat la timpul de ntrziere dintre vrful sistolic i cel diastolic, determinat fotopletismografic. Rezultate: S-a nregistrat o cretere a mediei valorii indicelui de rigiditate (IR) la grupa I hipertensivi (480cm/s) fa de grupa II hipertensivi (529cm/s), (p<0,01). Dup testul de provocare la nitroglicerin are loc o scdere a IR cu pstrarea unui raport aproximativ similar ntre media celor dou grupe (grupa I de la 480cm/s la 240cm/s, grupa II de la 529cm/s la 313cm/s). n ce privete viteza undei de reflux Doppler, grupa I a prezentat o medie de 0,4 cm/s, raportat la 0,2cm/s la grupa II, dup nitroglicerin diferena ntre medii a devenit semnificativ (grupa I 1,4 cm/s fa de grupa II 0,48cm/s), (p<0,001). Se evideniaz scderea distensibilitii arterelor mari n funcie de gradul de leziune de organ n hipertensiunea arterial prin creterea IR i rspunsul la nitroglicerin independent de leziunea endotelial preexistent la nivelul arterelor mari. Msurtorile Doppler evideniaz o cretere a refluxului la nitroglicerin, demonstrnd alterarea capacitii dilatative n special a arterelor mici la pacientul hipertensiv. Concluzii: Unda de reflux a arterelor periferice msurat
1
prin fotopletismografie digital i Doppler periferic arterial, asociate cu testul de provocare la nitroglicerin, poate fi o metod util de diagnostic n faz preclinic a disfunciei endoteliale, a leziunii de organ la pacientul hipertensiv. Introducere Elasticitatea vaselor mari permite meninerea presiunii arteriale medii. Fiecare contracie cardiac expulzeaz o cantitate de snge n sistemul arterial, acesta are o anumita distensibilitate, fiind determinat de elasticitatea pereilor arterelor mari. Volumul de ejecie este principalul factor ce determin presiunea pulsului, alturi de elasticitatea pereilor arterelor mari care preiau o anumita parte din energia de ejecie pe care o elibereaz n timpul diastolei asigurnd fluxul sanguin diastolic. Acest recul elastic acioneaz ca o pomp accesorie care mpinge continuu sngele, realiznd la nivelul capilarelor un flux aproape continuu. Starea morfofuncional a peretelui rezervorului aortic este un factor important n reglarea valorilor sistolodiastolice ale presiunii arteriale. Ca urmare a procesului de nlocuire treptat a esutului elastic cu esut fibros, distensibilitatea aortic scade. Acest fenomen se desfoar n cadrul procesului de senescen, fiind mai accelerat n situaii patologice ca de exemplu: hipertensiune arterial, diabet, ateroscleroz, etc. 1,2,3,8 Obiectiv Lucrarea de fa i propune, determinarea distensibiliti arterelor mari folosind fotopletismografia digital i msurarea fluxului Doppler n artera radial, precum i urmrirea rspunsului la testul de provocare cu nitroglicerin, la un grup de pacieni hipertensivi cu diferite grade de afectare a organelor int. Material i metod Pentru determinri am folosit un aparat de construcie i concepie original i aparatul Doppler bidirecional de 10Mhz HADECO-Bidop, ES 100V3. Principiul de baz al fotopletismografiei digitale este msurarea cantiti de lumin emis de o surs n infrarou i detectat de o fotodiod plasat pe partea opus a pulpei degetului (Figura 1). Cantitatea de lumin transmis este modulat de variaiile fluxului sanguin, nscris sub forma unui semnal analog se obine curba volumului pulsatil digital (VPD), ce prezint un vrf sistolic i unul diastolic, de reflux (Figura 2).
19
Figura 3 - Curba de flux Doppler CW 10 Mhz V1- flux anterograd sistolic V2 - flux retrograd diastolic - V3flux anterograd diastolic Rezultate Indicele de rigiditate a prezentat o diferen semnificativ ntre grupa I i grupa II (Figura 4), (480cm/s versus 529cm/s) p< 0,01. Testul de provocare la nitroglicerin a produs o scdere aproape similar a IR la ambele grupe (244cm/s i 313cm/s). n ce privete viteza undei de reflux Doppler a arterei radiale (Figura 5), s-au gsit valori foarte apropiate la grupa I i II de HTA (0,4cm/s i 0,2cm/s), n schimb, testul la nitroglicerin a artat o diferen statistic semnificativ, (1,4 cm/s versus 0,48cm/s) p<0,01.
Figura 1 - Principiul de baz al fotopletismografiei digitale
Figura 2 - Curba volumului pulsatil digital (VPD) S-au calculat: 1. Indicele de rigiditate (IR), care reprezint nlimea n centimetri a subiectului raportat la timpul n secunde dintre vrful sistolic i vrful diastolic 2. Viteza maxim a fluxului de reflux a undei Doppler de 10 Mhz, n artera radial a aceluiai membru superior, parametru furnizat automat de aparatul utilizat (Figura 3). S-a efectuat testul de provocare la nitroglicerina 0,4 mg sublingual (NTG), cu respectarea nregistrrilor 3 minute, subiectul fiind n clinostatism n condiii bazale. S-au fcut nregistrri la un numr de 24 de bolnavi cu hipertensiune arterial (HTA) care au fost mprii n dou grupe, n funcie de indicele de masa a ventriculului stng (IMVS), determinat ecocardiografic. Astfel: Grupa I HTA: cu IMVS < 130g/m2 (14 subiecti cu vrsta medie de 42,3 ani). Grupa II HTA: cu IMVS > 131g/m2 (10 subiecti cu vrsta medie de 51, 8 ani).
Figura 4 - Indicele de Rigiditate (IR) la grupa I i II hipertensivi nainte (rou) i la 3 minute dup (verde) nitroglicerin.
Figura 5 -Viteza maxim a undei de reflux Doppler 10 Mhz n artera radial nainte (rou) i la 3 minute dup (verde) nitroglicerin.
20
STUDII ORIGINALE
Discuii Fotopletismografia digital permite o cuantificare a alterrii distensibilitii arteriale, adic a leziunii peretelui arterelor mari, n faz preclinic. Fluxmetria Doppler a arterei radiale, folosind testul de provocare cu nitroglicerin, n schimb, permite aprecierea, mai ales, a capacitii vasodilatatorii a arterelor periferice, de rezisten. Coroborarea celor dou tehnici de investigare ar putea permite o diagnosticare n faz precoce, a disfunciei peretelui arterial la bolnavul hipertensiv. Componenta sistolic a undei pulsului digital rezult din transmisia direct a undei de ejecie a ventriculului stng prin aort, vase mari, pn la circulaia de tip terminal a degetului. Componenta diastolic urmeaz componentei sistolice peste care se suprapune parial, i rezult din reflexia undei sistolice n arterele elastice ale jumtii inferioare a corpului; elasticitatea peretelui aortic i a ramurilor mari, fiind elementul generator cel mai important. Arterele membrelor superioare reprezint o conduct comun pentru unda transmis direct, i pentru unda reflectat, fiind artere de rezisten, cu o mic influen asupra conturului undei VPD, dar cu efect evident asupra vitezei fluxului Doppler. Timpul dintre vrful sistolic i cel diastolic este determinat de timpul necesar trecerii undei pulsatile de la arterele subclaviculare la locul aparent de reflexie (arterele elastice din jumtatea inferioar a corpului) i ntoarcerea la arterele subclaviculare (?T). Indicele de rigiditate (IR) se poate calcula din raportul dintre timpul dintre vrful sistolic i diastolic i nlimea (cm) persoanei. Odat cu scderea distensibilitii aortei (cu vrsta, prin leziunea de organ n hipertensiunea arterial, diabet zaharat, etc.), se produce o scurtare a ?T, respectiv o cretere a IR (indicelui de rigiditate), ce se traduce pe unda de VDP (volum pulsatil digital) prin suprapunerea componentei sisitolice i diastolice, cu realizarea unei presiuni medii a pulsului ridicat la periferie. Acesta ar putea fi o explicaie pentru producerea n faze precoce a leziunilor de organ la bolnavul cu hipertensiune arterial. Testul de provocare la Nitroglicerin produce o cretere a componentei diastolice a volumului pulsatil digital, verosimil prin creterea elasticitii arterelor mari, mediat de oxidul nitric, efect similar la cele dou grupe de bolnavi hipertensivi, ce denot faptul c vasodilataia la nitroglicerin nu este dependent de leziunea endotelial preexistent. Unii autori susin c efectul nitroglicerinei asupra circulaiei periferice se realizeaz prin alte mecanisme (scderea presarcinii, creterea frecvenei cardiace). Pe de alt parte, efectul nitroglicerinei cu scderea indicelui de rigiditate prin creterea ?T i a amplitudinii componentei diastolice, are efect mai ales la nivelul arterelor coronare, a cror umplere se realizeaz n diastol. Pentru aprecierea refluxului diastolic n artera radial cu tehnica Doppler 10 Mhz, au fost exclui bolnavii cu
arteriopatie obliterant i s-a luat n calcul viteza maxim a refluxului, nainte i dup testul cu nitroglicerin. Rezultatele arat c unda de reflux prezint o scdere constant i continu odat cu evoluia bolii hipertensive (gr.I 0,4 cm/s, gr. II 0,2 cm/s). Mult mai edificator pentru efectul funciei diastolice, n special a arterelor mici de rezisten, este testul cu nitroglicerin. La grupa I s-a obinut o cretere medie a undei de reflux de la 0,4 cm/s la 1,4 cm/s, versus, la grupa II de bolnavi hipertensivi unde creterea refluxului la nitroglicerin a fost mai mic ( de la 0,2cm/s la 0,48cm/s), aceasta demonstrnd alterarea capacitii dilatative a arterelor mici i implicit o alterare progresiv a funciei diastolice a peretelui arterelor mici la pacientul hipertensiv.4,5,6,7,9 Concluzii Asocierea tehnicii fotopletismografei digitale cu tehnica Doppler de 10 Mhz i cu testul de provocare cu nitroglicerin permit aprecierea Indicelui de Rigiditate, a vitezei maxime a undei de reflux, a efectului nitroglicerinei, acestea permind o cuantificare matematic a funciei diastolice a peretelui arterial i, n mod concret, de diagnostic n faz preclinic a leziunii de organ la bolnavul hipertensiv. Bibliografie 1. Dilton J.B., Hertzman A.B. - The form of volume pulse in the finger pad in health, ateriosclerosis and hypertension" Am. Heart J. 1941; 21:172-190 2. Incze A., Lazr I., Copotoiu M., Cotoi S. - The use of light reflection rheography in diagnosing venous disease and arterial microcirculation" Rom. J. Internal Med. 2003; 41:35-40 3. Incze A., Lazr I., Kess T., Caraca E., Podoleanu C., Bod A., Frigy A., Cotoi S. - Baroreceptor sensitivity assessed with the finger pulse wave, light reflection rheografy and ambulatory blood pressure monitoring at two minutes" Rom. J. Internal Med., 2004; 42: 137-142 4. Incze A., Cotoi S., Dudea C. - Metoda Doppler cu ultrasunete n diagnosticul bolilor arteriale i venoase" Medicina Intern 1984; XXXV:2 5. Kelly R.P., Hayward C.S., Dnoho A.P., O'Rourke M.F. Noninvasive determination of age-related changes in the human arterial pulse circulation 1989; 80:1652-1659 6. Maldonado J., Pereira T., Polonia J., Martins L. - Arterial stiffnes modulation with intensive competitive traning" Hypertension 2006; 2:70 7. Safor M.F. - Pulse pressure in essential hypertension clinical and therapeutical implication" J. Hypertension 1989; 7:769-776 8. Theodorescu Exarcu I. - Fiziologia i fiziopatologia hemodinamicii sistemului cardiovascular" Editura Medical, Bucureti 1985 9. Incze A., Dorgo M., Buzogany J., Albert C., Caraca E. Fotopletismografia digital n diagnosticul precoce al afectrii microcirculaiei periferice n hipertensiunea arteriala eseniala" Al VI-lea Congres Naional de Medicin Intern Climneti 68 aprilie 2006 p.20.
21
ROLUL ANTIGENULUI HLA IN TUMORILE CARCINOIDE SPORADICE: IPOTEZ SAU CERTITUDINE ?

Dr. Viorica Vidu
Cercettor tiinific principal gradul III, Doctor n tiine Medicale, Institutul Clinic Fundeni
Rezumat: Tumorile carcinoide reprezint neoplazii maligne particulare, cu potenial invaziv local i metastazant i cu comportament biologic activ, ca expresie a naturii endocrine a acestora, ceea ce le deosebete de carcinoame., De dat recent, este discutat rolul antigenului HLA din clasa I, ca avnd implicaii patogenice complexe n anumite etape ale oncogenezei, posibil n corelaie cu un determinism genetic incomplet elucidat. Este prezentat un studiu al antigenului HLA la 15 bolnavi cu tumori carcinoide, n corelaie cu aspecte clinice, patogenice i terapeutice, iar rezultatele pot avea valoare prognostic n practic. Cuvinte cheie: carcinoid, antigen HLA ,oncogenez Abstract Carcinoid tumors is special neoplasm in tumoral pathology, with local and distant metastasis and endocrine capacity, which it's differentiates from carcinomas. Recently, it's investigate HLA-antigen expression from neuroendocrine tumors, in relation with early oncogenesis process and with any genetic coordinates. This study of 15 patients aimed to investigate clinic, pathogenic and therapeutic aspects. Key words: carcinoid, HLA antigen, oncogenesis Introducere n literatura medical, tumorile carcinoide au constituit un punct de atracie pentru cercettori nc de la descrierea lor de ctre Oberndorfer din anul 1907, ca fiind neoplazii cu ,,malignitate particular", diferit de cea a carcinoamelor, prin faptul c este mai lent i au un prognostic mai bun, chiar i dup apariia metastazelor. Ali cercettori, precum Gosset i Masson n 1914, prin tehnici de impregnare argentic, au identificat originea histologic a acestor tumori, la nivelul celulelor Kultchitsky din glandele Lieberkuhn, evideniind totodat i granulaiile de secreie endocrin din citoplasm, capabile s capteze srurile de argint, primind astfel denumirea de ,,argentafinom" sau ,,tumor argentafin", caracter ns, dovedit ulterior, inconstant i nespecific (Figura 1).
Figura 1: Carcinoid ileal; Microscopie optic: coloraie argentic; (cazuistic personal). n prezent, tumorile carcinoide se definesc ca neoplazii endocrine ale sistemului APUD, ce provin din celulele enterocromafine situate predilect n submucoasa tractului digestiv, dar i n pancreas, ficat, ci biliare, glande suprarenale, ovare, uter, tiroid i n arborele traheobronic i care dispun de un potenial invaziv local i metastazant redutabil. De asemenea, tumorile carcinoide posed un comportament biologic activ i metabolic complex, denumit ,,sindrom carcinoid", rezultat al produilor proprii de secreie hormonal din tumora primar sau din metastazele acesteia, care le deosebete de carcinoame i care definesc o ,,malignitate endocrin''caracteristic. n spectrul secretor al tumorilor carcinoide au fost identificate pn n prezent circa 30 de hormoni i peptide biologic active dintre care, cele mai importante sunt: serotonina, n special pentru localizrile jejuno-ileale, apendiculare, pancreatice, hepatice, biliare; histamina, pentru cele gastrice, insulina i serotonina pentru cele pancreatice, ACTH pentru cele bronho-pulmonare i pancreatice, catecolamine, prostaglandine, hormon somatotrop, etc.1 Aceste produse endocrine reprezint, n practica medical, markeri tumorali importani pentru monitorizarea evoluiei clinice a rspunsului la terapie i pentru depistarea recidivelor, a metastazelor, a localizrilor sincrone sau metacrone.2 Din punct de vedere clinic, sindromul carcinoid se caracterizeaz prin hipermotilitate gastro-enteral, crampe abdominale, bronhospasm, tulburri vasomotorii cutanate (,,flush"), colaps, edeme, tulburri psiho-motorii (anxietate, somnolen, emotivitate) i valvulopatii tricuspide, ns n practica medical curent, n form
22
STUDII ORIGINALE
clasic, accesibil diagnosticului clinic, acesta se regsete rar, dup Rappaport n numai 23,5% din cazuri, respectiv n situaiile n care titrul seric al substanelor hormonale depesc un anumit prag de metabolizare hepatic.3 Se consider c sindromul carcinoid apare dup circa 8-10 ani de evoluie a tumorii primare, indiferent de topografie sau, mai frecvent, ca expresie a metastazelor acesteia, mult mai voluminoase (Figura 2) i mai active hormonal comparativ cu neoplazia primar, de obicei de mici dimensiuni.2
Figura 2: Metastaze hepatice voluminoase de carcinoid ileal: aspect tomografic5 De altfel, n cele mai multe cazuri, exist carcinoide cu activitate secretorie moderat, decelabil biochimic i clinic, cu simptome atenuate, variate, manifestate intermitent, unele specifice topografiei tumorale, care definesc sindromul carcinoid atipic, ce determin dificulti de diagnostic i de tratament. Exist, de asemenea, o categorie de carcinoide, cu activitate endocrin sesizabil biochimic, dar fr expresie clinic evident, aparent asimptomatice, care au evoluie trenant, lent, dificil de diagnosticat.4 O particularitate important a carcinoidelor este reprezentat de multicentricitate, mai pregnant la copii, adolesceni i la adulii tineri, descris in 18-35% din cazuri, majoritatea avnd trei sau mai multe tumori2,3, datorit persistenei celulelor sistemului neuroendocrin difuz la nivelul regiunii ceco-apendiculare i ileale. Asocierea cu alte cancere a fost apreciat diferit: 16% (Barreto, 1977), 29% (Moertel, Mayo Clinic, 1978) i 53% din cazuri (Becache, 1974), dintre care 50% sunt cancere predominent extradigestive.3 Astfel, pe o serie de 20 de bolnavi cu carcinoide digestive i extradigestive, care au constituit obiectul unui studiu prospectiv i retrospectiv n perioada 1984-1996, au fost depistate 3 cazuri de carcinoide sincrone i alte 3 cazuri de carcinoide (apendicular, rectal i ileal) asociate cu adenocarcinom rectal, de colon drept i de col uterin.2,4
Aceste observaii clinice au condus la afirmaia conform creia bolnavii cu tumori carcinoide ,,au predispoziie pentru alte cancere"3 sau ,,carcinoidele pregtesc organismul pentru alte cancere"2, ceea ce argumenteaz faptul c, aceste neoplazii sunt ,,particulare" n patologia tumoral. A fost descris i o ,,malignitate citogenetic" a carcinoidelor remarcat n cazuri sporadice, la bolnavi ce au prezentat evoluii trenante, cu recidive, metastaze sau tumori sincrone, situaii care au necesitat de la nceput tratament chirurgical cu viz radical.2 Acest polimorfism morfo-funcional i evolutiv al tumorilor carcinoide este expresia complexitii patogenice a acestor entiti. Astfel, studii recente de imunologie au adus n discuie implicarea antigenului de histocompatibilitate HLA n diverse grade, n anumite etape de oncogenez i de evoluie ale unor tipuri de carcinoide, se pare, sub controlul unui cod genetic parial elucidat i cu expresie fenotipic evident n anumite cazuri. Din acest motiv, am considerat oportun studierea tipurilor de antigen HLA care ar putea fi implicat n patogenia unor tumori carcinoide digestive i extradigestive, corelat cu aspecte clinice, structurale i terapeutice, n vederea obinerii unor date tiinifice care s permit aprecierea prognosticului, selecia bolnavilor candidai la un tratament cu viz radical sau a celor cu risc crescut pentru sincronism tumoral. De menionat este faptul c, studiul prezentat n continuare, face parte dintrun proiect complex de cercetare al tumorilor carcinoide, care are ca obiectiv principal, abordarea interdisciplinar a acestei neoplazii, din punct de vedere clinic, patogenic i terapeutic. Material i metod Studiul de fa a fost realizat pe o serie de 15 bolnavi, cu vrsta cuprins ntre 14 i 57 de ani, ce prezentau tumori carcinoide cu topografie diferit, aflate n diverse stadii evolutive. Deoarece nu am depistat cazuri familiare de tumori carcinoide, la care antigenul HLA ar fi fost semnificativ, am recurs la studiul tipurilor de antigen HLA prezente la bolnavii din lotul de studiu, n vederea identificrii unei fraciuni comune, care ar putea avea o anumit semnificaie patogenic. Tipizarea antigenului HLA din sngele periferic s-a realizat la Institutul de Hematologie din Bucureti, cu colaborarea doamnei doctor Doina Ilinca. Metoda utilizat a fost radioimunanaliza. De menionat este faptul c, pacienii studiai nu prezentau alte afeciuni autoimune concomitente, care ar putea influiena rezultatul final. Astfel, s-au identificat urmtoarele tipuri de antigen HLA (Tabelul nr.1)
23
Tabel 1. Tipizarea antigenului HLA la 15 bolnavi cu carcinoide complexe imune pot fi implicate n oncogeneza unor tumori endocrine, fie sporadice, fie a celor din neoplazii PREZENTARE GLOBAL: multiple.5 --------------------------------------------------------------------------------------------------Astfel, studiul imunohistochimic comparativ realizat din Cazul VRSTA DIAGNOSTIC STADIUL TIPUL HLA --------------------------------------------------------------------------------------------------celulele mononucleare din sngele periferic de la pacieni 1 22 ani Carcinoid apendicular AT2N! M0 A3 Ax B49 B51 cu carcinoide i carcinoame de topografie diferit, au Sd. carcinoid 2 14 ani Carcinoid apendicular AT2N! M0 A3 Arc B35 B51 evideniat faptul c antigenele HLA din clasa I, respectiv 3 46 ani Carcinoide sincrone: HLA-A, B i C, sunt implicate n etapele iniiale ale apendicular i jejunal BT2N! M0 A2 A11 B40 Bx 4 53 ani Carcinoide pancreatice BT3 N1 M1 A2 Arc B17 B35 oncogenezei, adic n migrarea liniilor celulare tumorale, multiple. Sd.carcinoid n creterea tumoral i apoi n metastazare la distan. 5 61 ani Carcinoide apendicular BT3 N1 M0 A1 A2 B17 B40 Sd.carcinoid Dintre antigenele implicate, subtipurile A1, A2 i B7 par s 6 59 ani Carcinoid rectal i ADK AT4N1M1 A1 A3 B27 B18 Bx fie mai semnificative n cazul tumorilor carcinoide, rectal (tumor combinat) 7 27 ani Carcinoid apendicular AT2N0M0 A1 A11 B5 B35 comparativ cu carcinoamele.5 8 33 ani Carcinoide sincrone: rectal i A3 A24 B44 B57 Aceast constatare este confirmat i de faptul c, alelele apendicular.Sd. carcinoid BT3 N1 M0 9 27 ani Carcinoid apendicular AT2N! M0 A2 A24 B18 Bx pentru respectivele subtipuri antigenice au fost 10 36 ani Carcinoid apendicular AT2N! M0 A4 Ax B44 B57 identificate att n sngele periferic, ct i n genomul 11 57 ani Carcinoid apendicular AT2N! M0 A1 A24 B14 B27 12 32 ani Carcinoid apendicular AT1N0M0 A1 A2 B17 Bx tumoral. 13 35 ani Carcinoid bronic i Se consider c, sub control poligenic, antigenul HLA apendicular BT3N0M0 A2 A24 B44 B55 14 41 ani Carcinoid apendicular AT2N! M0 A24 B5 B18 CW2 pierde din structura sa beta2-microglobulina i astfel 15 23 ani Carcinoid apendicular AT2N! M0 A3 Ax B40 Bx devine ,,nonself", cuplndu-se cu peptide tumorale, -----------------------------------------------------------------------------------------------------------pentru a fi recunoscute de limfocitele T i de CD8, formnd n acest fel s-au identificat subtipuri A de antigen HLA, complexe imune, care acioneaz la nivelul receptorilor ce par a fi semnificative numeric, comparativ cu subtipul moleculari pentru HLA, n sensul activrii sau inactivrii B (Tabelul 2): acestora, pentru a limita procesul de migrare celular.5 Aceast constatare are aplicaii practice cu importan -----------------------------------------------------------remarcabil, deoarece poate reprezenta principiul HLA A A1 A2 A3 A11 A24 terapiilor alternative moderne, ce au ca scop crearea -----------------------------------------------------------anticorpilor monoclonali antiHLA clasa I, care s blocheze Nr.cazuri 5 8 4 2 5 receptorii membranari specifici pentru HLA. -----------------------------------------------------------Alterarea expresiei antigenului HLA clasa I, ce const n pierderea beta2-microglobulinei, a fost identificat i n Tabel 2. Variante de antigen HLA- subtipul A tumorile carcinoide de pancreas. Astfel, Ryschich i col.6 la 15 bolnavi cu carcinoide. remarc acest aspect n 10 din 11 tumori. Se pare c infiltrarea intratumoral de CD3, CD4 i CD8 semnificativ Pentru subtipul B, am identificat urmtoarele variante crescut n celulele tumorale comparativ cu insulele (Tabelul 3): normale pancreatice ar fi cauza declanrii unui rspuns autoimun mediat celular care determin alterarea -------------------------------------------------------------------------------------------expresiei antigenului HLA din clasa I.6 HLA B B7 B5 B14 B17 B18 B27 B35 B40 B44 B49 B51 B55 B57 Aceste aspecte nu au fost remarcate n tumorile exocrine de pancreas.6 Nr.cazuri : 1 2 1 2 3 2 3 2 3 1 3 2 2 De asemenea, antigenul HLA clasa a II-a (HLA-DR) a fost -------------------------------------------------------------------------------------------identificat n celulele limfoide i endoteliale, Se constat c, s-au identificat mai multe variante de considerndu-se a avea rol n angiogeneza tumoral 6 i subtip B, comparativ cu subtipul A, care sunt este considerat un factor de prognostic.7,8 identificate la toi bolnavii studiai, indiferent de n cazul seriei de 15 pacieni cu tumori carcinoide din topografia i de stadiul evolutiv al carcinoidelor. studiul prezentat, am constatat asocierea unui antigen HLA de tip A cu dou sau mai multe de tip B la fiecare Discuii bolnav. Sistemul HLA (Human Leukocytes Antigens) reprezint Cel mai frecvent antigen HLA de tip A a fost HLA-A , 2 un ansamblu de antigene tisulare de histocompatibilitate identificat la 8 bolnavi, avnd astfel o pondere majoritar, la om. apoi HLA-A1 i A24, prezente n cte 5 cazuri fiecare. Antigenul HLA este o glicoprotein tisular cu rol De altfel, bolnavii identificai cu antigen HLA-A au 2 funcional, care intervine n recunoaterea entitilor prezentat evoluii clinice trenante, dificile, cu sindrom nonself, n vederea pstrrii integritii organismului, n carcinoid, la care s-au practicat intervenii chirurgicale cu colaborare cu imunoglobulinele umane, cu care formeaz viz radical, ca de exemplu, la o bolnav de 46 de ani complexe imune circulante. (cazul nr.3) cu carcinoid apendicular (BT2N1Mo) sincron Cercetri de actualitate au dovedit faptul c, aceste
24
STUDII ORIGINALE
cu unul jejunal (BT2N1Mo), s-a practicat hemicolectomie dreapt (Figura 3) i enterectomie segmentar (Figura 4), urmat de terapie cu alpha-interferon timp de un an, cu rezultate favorabile.
Figura 3: Pies de hemicolectomie dreapt pentru carcinoid apendicular cu metastaze ganglionare in mezoul adiacent. (cazul nr.3-cazuistic personal)
Dar, poate exista un determinism genetic care s fie responsabil de modificarea structural n nonself a antigenului HLA i implicit de oncogenez ? Aceast dilem rezult din faptul c, la pacienii la care am identificat antigenul HLA-A2, am remarcat unele modificri cromozomiale de tipul gap-ului, fracturilor sau situs fragil pe A1, ntr-un singur caz (Figura 5), situsul fragil fiind cunoscut ca fiind factor de malignitate, deoarece este responsabil de rearanjarea cromozomial specific tumoral (Tedeschi,1987; Vemoli, 1988). Astfel, la analiza citogenetic din limfocitele periferice de la 9 bolnavi cu carcinoide2,11 s-au depistat modificri cromozomiale, n special la perechea 1 din grupul A i, chiar dac secvenialitatea lor nu este pe deplin satisfctoare, totui s-au constatat evoluii clinice mai grave, cu carcinoide sincrone i nivele hormonale crescute, concomitena cu alte cancere, aceti bolnavi fiind considerai a avea risc crescut pentru recidive sau metastaze. n ceea ce privete secvenialitatea cromozomial, s-a constatat c fragmentul Bq se repet constant n cazul bolnavilor cu tumori carcinoide, care au avut i o evoluie clinic nesatisfctoare i este posibil ca n aceste situaii, s aib o semnificaie patogenic. Aceste modificri cromozomiale depistate la cazurile studiate coincid n mare msur cu cele identificate n cariotipul tumoral, menionate n literatur,12 cele mai cunoscute fiind pierderile alelice la regiunea cromozomial 11q13, zon purttoare a genei MEN1 supresoare, ce s-a dovedit implicat n oncogeneza carcinoid, cu varianta meninLOH pentru carcinoidele sporadice intestinale i apendiculare3.
Figura 4: Carcinoid jejunal cu metastaze ganglionare mezenterice; aspect intraoperator pe pies de enterectomie segmentar (cazul nr.3) Corobornd cu datele din literatur5,6, n cele 8 cazuri menionate, antigenul HLA-A2 poate avea semnificaie patogenic i, dac aceast ipotez este adevrat, atunci antigenul HLA poate crete riscul neoplaziei carcinoide n populaia general. Totodat, la o pacient de 53 de ani, cu carcinoide pancreatice multiple corporeo-caudale i cu sindrom carcinoid, antigenul HLA-A2 a fost singura variant A identificat, deci poate fi considerat semnificativ implicat n patogenia carcinoidelor pancreatice, iar variantele B predominante (A2AxB7B35) denod apartenena la un sindrom poliglandular, deoarece pacienta prezenta adenom bilateral de suprarenal concomitent, fiind cunoscut faptul c, antigenul HLA -B, n special varianta B8, a fost identificat n afeciuni poliglandulare9,10. Este cunoscut faptul c, activitatea normal a antigenului HLA este controlat genetic, de ctre un complex genic ce cuprinde 300 de alele, situat pe cromozomul 6, responsabil 10 de polimorfismul fenotipic individual.
Figura 5: Situs fragil pe A1. Cariotip 46XX (38 ani). Carcinoid apendicular nedifereniat (cazuistic personal). Ca urmare, aceste modificri cromozomiale definesc o ,,malignitate citogenetic" a carcinoidelor, cu valoare prognostic, identificat preponderent la pacienii cu antigen HLA-A2 i HLA-B prezent i cu evoluie clinic dificil. n consecin, este posibil ca o anumit secven alelic alterat a cromozomului 11q13 s fie responsabil de comportamentul nonself al antigenului HLA n variantele menionate n cazul pacienilor notri,2,11 cu implicaii semnificative n mecanismele autoimune ce apar n oncogeneza carcinoid, n special la tumorile cu malignitate crescut.
25
De altfel, este cunoscut faptul c, modificri cromozomiale de tipul deleiilor (p3), fracturilor sau situsului fragil identificate la pacienii cu tumori carcinoide, au fost considerate ca fiind implicate n primele faze de oncogenez i n metastazarea la distan 14, etape n care s-a evideniat i rolul patogenic al antigenelor HLA din clasa I, conform datelor din literatura de actualitate, ceea ce ar susine ipoteza c ntre aspectele de ordin genetic i antigenele HLA-A, B ar exista interferene patogenice. Tratamentul tumorilor carcinoide a constituit obiectul a numeroase controverse, n special dilema "operaii radicale sau conservatoare" 2,4, pentru aceste neoplazii a dominat multe decenii practica chirurgical. n concepia actual, pentru tumorile carcinoide, indiferent de topografie, se accept o terapie multimodal, bazat pe tratament chirurgical (rezecii de ndeprtare complet a esutului tumoral secretor, n principal cu viz radical chiar din primele stadii), tratament antisecretor (Sandostatin-Lar) i citostatic (Octreotide, Streptozocin, Doxorubicin, Mytomicin) tratament medical simptomatic, imunoterapie cu alpha-interferon. n cazurile avansate cu tumori sincrone, recidive sau metastaze voluminoase, a fost dovedit valoarea incontestabil a debulking-ului chirurgical (exereze tumorale largi, ablaie cu radiofrecven, crioablaie), embolizri sau chemoembolizri de arter hepatic, dup principiul citoreduciei tumorale, care crete eficiena esutului tumoral restant la chimio- sau radioterapie.15,16 Exist i terapii alternative pentru bolnavi selecionai n stadii avansate, cu tumori rezistente la chimioterapia clasic dovedit n culturi de celule tumorale,16 ce utilizeaz cura HACE17, analogi de somatostatin16, radioterapie intern cu Octreotide marcat radioactiv, bioterapie i, n special, terapia la nivel de receptori pentru serotonin, cu anticorpi monoclonali i transferul de gene purttoare de receptori hormonali pentru tumorile receptor-negative1, cu rezultate promitoare. Concluzii Carcinoidele reprezint neoplazii ,,particulare" n patologia tumoral, datorit polimorfismului structural i funcional, cu comportament biologic activ, datorat capacitii endocrine a acestora, cu potenial invaziv local i metastazant, particulariti ce definesc malignitatea ,,endocrin i histopatologic". Exist i o ,,malignitate citogenetic" a carcinoidelor, considerat a avea valoare prognostic, dar care ar putea avea interferene patogenice cu antigenele HLA din clasa I. Importana conceptului de antigen HLA n tumorile carcinoide este de ordin epidemiologic, patogenic i prognostic. A fost identificat implicarea antigenului HLA din clasa I n imunitatea mediat celular din anumite faze ale oncogenezei carcinoide, avnd astfel valoare patogenic i prognostic; antigenele de tip HLA-DR au fost asociate cu proliferarea endoteliului capilar din angiogenez.. Existena unui determinism genetic care coordoneaz implicarea patogenic a antigenelor HLA este o ipotez, care rmne apanajul cercetrii tiinifice din domeniul geneticii moleculare i imunologiei. Terapia tumorilor carcinoide este
complex, individualizat, multimodal, chirurgical, antisecretorie i antiproliferativ, pe viitor profilndu-se procedurile alternative la nivel de receptori hormonali cu transfer genic i anticorpi monoclonali. Bibliografie 1. Nowak FV:,,Endocrine Tumors of the Gastroenteropancreatic System", publication of Ohio University, USA, Medline, 22 march,2005; 2. Viorica Vidu:,,Tumori carcinoide", Editura ALL, Bucureti, 2004, 114-8;133-6; 3. Jouanneau P, Malaffosse M:,, Les tumeurs carcinoides du tube digestif.Rapport present?e? a? 73 Congres Francais de Chirurgie, Paris, Masson, 1971; 4. Viorica Vidu:,,Particulariti de diagnostic i de tratament in tumorile carcinoide", Tez de doctorat, Universitatea de Medicin i Farmacie ,,Carol Davila", Bucureti, 1997; 5. Giacomini P, Giorda E, Fraioli R i col: ,,Low Prevalence of Selective Human Leukocytes Antigen HLA-A and HLA-B Epitope Losses in Early-Passage Tumor Cell Lines", Cancer Research, 1999, 59, 1 june, 2657- 67; 6. Ryschich E, Autschbach F, Eisold S i col.:,, Expression of HLA class I/II antigens and T cell immune response in human neuroendocrine tumors of the pancreas", Tissue Antigens, 2003, 62, 1, 48; 7. Makridis C, Jublin C, Akerstrom G i col:,, MHC class I and II antigen expression and interferon alpha treatment of human midgut carcinoid tumors", World J. Surg., 1994, jul-aug, 18(4), 481-7; 8. Kimura N, Nagura H:,, A comparative study of neuroendocrine carcinoma and carcinoid tumor with special reference to expression of HLA-DR antigen and PCNA", Zentralbl Pathol, 1993, jun, 139 (2), 171-5; 9. Herzog P:,,HLA and endocrine disease", Czechoslovack Med, 1984, 7, 2, 117-21; 10.Schaller J, Quennu G:,, The histocompatibility system and human disease", J. Pediatr, 1986, 88, 913-25; 11. Viorica Vidu, Cornelia Geormnean, Angelescu N:,,Observaii clinice i citogenetice asupra a 9 cazuri de tumori carcinoide",Chirurgia, 1995, Bucureti, 1, 21-6; 12. Petzmann S, Ullmann R, Klemen H i col:,,Loss of heterozygosity on chromosome 11q in lung carcinoids", Hum.Pathol, 2001, 32,2, 333-8; 13. Toliat MR, Berger W, Ropers H i col:,,Mutations in the MEN1 gene in sporadic neuroendocrine tumours of gastroenteropancreatic system", The Lancet, 1997, vol.350, 1223; 14. Marilena Koutsami, Ipatia Anagnostopoulou, Papavassilou AG i col:,,Genetic and Molecular Coordinates of Neuroendocrine Lung Tumors with Emphasis on Small-cell Lung Carcinomas", Molecular Medicine, 2002, 8(8), 419-36; 15. Norton AJ:,,Surgical Management of Carcinoid Tumors:Role of Debulking and Surgery for Patients with Advanced Disease", Digestion, 1994, 55(suppl.3), 98-103; 16. Oberg K, Kvols L, Caplin G i col:,,Consensus report on the use of somatostatin analogs for the management of neuroendocrine tumors of the gastroenteropancreatic system", Annals of Oncology, 2004, 15, 966-73; 17. Warner RRP:,,Carcinoid case presentation and discussion: the american perspective", Endocrine Related Cancer, 2003, 10, 48996.
26
STUDII ORIGINALE
EFICACITATEA PROTOCOLULUI SIMPLIFICAT AL TESTULUI TILT PENTRU DIAGNOSTICUL SINCOPEI VASO-VAGALE

Cristian Podoleanu1, Raluca Petri1, Monica Dorgo1, Simona Stolnicu2, Doina Podoleanu1, Alexandru Incze1, Emilian Caraca1 Clinica Medical nr. 4, Universitatea de Medicin i Farmacie Trgu Mure 2 Departamentul de Morfopatologie, Universitatea de Medicin i Farmacie Trgu Mure
1
Adres de coresponden: Dr. Cristian Podoleanu Clinica Medicala nr. 4 Targu Mures, Str. Gh. Marinescu 1, tel / fax: 0265 - 215498
Rezumat Sincopa reprezint o important cauz de morbiditate n rndul populaiei, iar sincopa vaso-vagal este o problem clinic uzual, ce deseori duce la spitalizare, consultaii multiple i la efectuarea a numeroase teste diagnostice. Testul TILT este un instrument diagnostic larg folosit, cu eficacitate dovedit n diferenierea numeroaselor tipuri de sincop vaso-vagal. Scopul studiului a fost stabilirea sensibilitii i specificitii unui protocol de durat redus. La cercetare s-au folosit dou grupuri, primul alctuit din 34 pacieni (20 de sex feminin, 14 de sex masculin), cu vrsta medie (DS) 33,711,2 ani, ndrumai ctre secia noastr pentru sincop de cauz necunoscut, iar al doilea alctuit din 10 subieci de control (6 de sex feminin i 4 de sex masculin), cu vrsta medie de 23,74,1 ani, fr istoric de sincop.. Sensibilitatea testului a fost de 70%, iar specificitatea de 80%. Studiul este limitat de numrul mic de subieci. n ciuda acestor limite, protocolul TILT scurt" descris poate fi un instrument simplu i eficient pentru diagnosticul sincopei vaso-vagale. Cuvinte cheie: sincopa, tilt test, protocol Abstract: Syncope is an important cause of morbidity in general population and the vasovagal syncope (VVS) is a common clinical problem which often leads to hospital admission, multiple consultations, and the performance of many diagnostic tests. Head-up tilt table testing (HUTT) is a widely used diagnostic tool, with proven efficiency in diagnosing the many types of VVS. The aim of our study was to assess the sensibility and specificity of a shorter HUTT with sublingual nitroglycerin (NTG) challenge for the diagnosis of vasovagal syncope. The study groups consisted of 34 patients (20 women, 14 men), mean age (SD) 33,7 11,2 years, referred to our clinic for syncope of unknown origin and 10 control subjects (6 women and 4 men) with a mean age 23,74,1 years and no history of syncope. The sensibility of the HUTT protocol was 70% and its specificity 80%. Our study is limited because of the small number of patients. Despite these limitations, the described "shorter" HUTT protocol appears to be a simple and efficient tool for the diagnosis of vasovagal syncope.
Keywords: syncope, head up tilt testing, protocols Introducere Sincop" este termenul utilizat pentru definirea unei pierderi de contien cu durat de secunde pn la cteva minute, ce determin pierderea complet a tonusului postural, cu recuperare spontan i complet. De obicei, nu exist simptome reziduale sau leziuni asociate. Fiziopatologia tuturor tipurilor de sincop este definit de o scdere brusc sau sistare de scurt durat a fluxului sanguin cerebral. Dei larg folosit n practic, testul TILT nu are nc un protocol standardizat, numeroi autori propunnd diferite variante pentru diagnostic sau monitorizare terapeutic. Protocoalele pentru testul tilt variaz n ceea ce privete unghiul de nclinare, durata i utilizarea medicamentelor pentru sensibilizare.1 Protocolul general cuprinde o perioad de acomodare n poziie decliv, urmat de o perioad de meninere a nclinrii la un unghi ntre 60-80 grade, cu monitorizare electrocardiografic i presional continu. Dac nu se nregistreaz un rspuns pozitiv, se poate folosi sensibilizare cu diferite medicamente, continund monitorizarea electrocardiografic i presional2. Tabelul 1 red clasificarea rspunsurilor pozitive la testul tilt.
Tip 1 Mixt frecvena cardiac scade n momentul sincopei ns nu mai mult de 40 bti/minut sau scade la sub 40 bti/minut pentru mai puin de 10 secunde, cu sau fr asistol de maxim 3 secunde. Tensiunea arterial scade nainte de scderea frecvenei cardiace. frecvena cardiac scade la mai puin de 40 bti/ minut pentru mai mult de 10 secunde ns nu survine asistol. Tensiunea arterial scade nainte de scderea frecvenei cardiace. Survine asistol mai lung de 3 secunde. Tensiunea arterial scade concomitent sau naintea scderii frecvenei cardiace. frecvena cardiac nu scade cu mai mult de 10% din valoarea maxim nregistrat n momentul sincopei.
Tip 2A cardioinhibitor fr asistol Tip 2B cardioinhibitor cu asistol
Tip 3 Vasodepresor
Tabelul 1 . Clasificarea tipurilor de rspuns pozitiv la TI3 Protocoalele actuale sunt deseori lungi, implic o perioad prelungit de meninere a poziiei nclinate fr sensibilizare medicamentoas i nu exist nc un acord privind un protocol
27
rapid i optim pentru testul TILT. Scopul studiului nostru a fost stabilirea sensibilitii i specificitii unui protocol TILT mai scurt pentru diagnosticul sincopei vaso-vagale, folosind nitroglicerina ca medicament de sensibilizare. Pacieni i metod S-au folosit dou grupuri, primul alctuit din 34 pacieni (20 de sex feminin, 14 de sex masculin), cu vrsta medie (DS) 33,711,2 ani, ndrumai ctre secia noastr pentru sincop de cauz necunoscut, iar al doilea alctuit din 10 subieci de control (6 de sex feminin i 4 de sex masculin), cu vrsta medie de 23,74,1 ani, fr istoric de sincop. S-a considerat sincop de cauz necunoscut dac, dup o evaluare diagnostic standardizat, nu s-a putut determina cauza acesteia. Evaluarea diagnostic a cuprins anamneza complet, examenul clinic general, examen neurologic complet, teste uzuale de laborator, determinarea presiunii arteriale n clino- i ortostatism, electrocardiografie standard de suprafa cu 12 derivaii, masajul sinusului carotidian bilateral n poziie clino- i ortostatic i ecocardiografie. Toi subiecii de control erau aparent sntoi, cu anamnez negativ n ceea ce privete sincopa sau starea presincopal. n momentul efecturii testului, nici un subiect nu era sub tratament. Protocolul testului TILT s-a efectuat dimineaa cu o perioada de acomodare n poziie clinostatic de 5 minute, urmat de o perioad activ, cu nclinare la 75 de grade. Dac nu a fost nregistrat un rspuns pozitiv, s-a efectuat sensibilizarea prin administrarea a 400g nitroglicerin sublingual, continund testul pentru nc 10 minute. S-a efectuat nregistrarea continu a electrocardiogramei cu 6 derivaii cu un sistem CARDIAX conectat la un computer special, precum i monitorizarea non-invaziv a presiunii arteriale cu ajutorul unui aparat Meditech ABPM-04 (Figura 1).
Testul a fost considerat pozitiv dac subiecii au prezentat stare sincopal (definit ca pierdere tranzitorie a contienei) sau presincopal (senzaie de lein). Sensibilitatea este definit ca procentul de pacieni cu istoric de sincop sau stare presincopal i test TILT pozitiv. Specificitatea este definit ca procentul de subieci sntoi cu test TILT negativ. S-a folosit testul t" pentru analiza comparativ a celor dou grupuri. S-au considerat semnificative valori de p<0,05. Rezultate 24 de pacieni din primul grup (70%) i 2 dintre subiecii de control (20%) au avut rspuns pozitiv la testul TILT.
Pacieni Tilt (+) Nr Sex (brbai/femei) Vrsta (ani SD) Nr. episoade sincopale n antecedente ( SD) Intervalul de timp de la ultima sincop la tilt test 24 10/14 33,7 11,2 32 Tilt (-) 10 4/6 32 Lot de control Tilt (+) 2 1/1 23,7 4,1 0 Tilt (-) 8 4/4 0
<4 sapt
>4 sapt
Tabelul 2. Rezultatele obinute 8 dintre subiecii primului grup (reprezentnd 33,3% din cei cu test pozitiv) au dezvoltat sincop nainte de administrare medicamentului sensibilizator, cu o perioad medie pn la sincop de 15,56,1 minute, iar ceilali 16 (66,6% din grupul cu rspuns pozitiv) au dezvoltat sincop dup sensibilizare cu nitroglicerin, evenimentul survenind la 4,11,8 minute dup administrarea medicamentului. Pentru grupul de control, ambele rspunsuri pozitive au aprut dup sensibilizare, cu o perioad medie pn la sincop de 3,81,2 minute de la administrarea nitroglicerinei. Sensibilitatea testului a fost de 70%, iar specificitatea de 80%. Discuii i concluzii Odat cu utilizarea n practica clinic a nitroglicerinei ca agent farmacologic n tratamentul anginei pectorale, muli cercettori au descris posibilitatea apariiei sincopei, asociat cu hipotensiune i bradicardie, ca o complicaie dup administrarea medicamentului pe cale intravenoas sau sublingual. Dei mecanismul fiziopatologic nu este complet cunoscut, se consider c medicamentul crete semnificativ ncrcarea venoas, prin efectul vasodilatator pe vasele de capacitan, ncrcare deja considerabil crescut de poziia ortostatic4. Rezultatul este o scdere important a ntoarcerii venoase, a volumului btaie i a volumului circulant, cu o cretere reflex a tonusului simpatic, rezultnd o contracie cardiac puternic asupra unor caviti cardiace relativ goale. Se presupune c aceste evenimente fiziopatologice determin, la pacienii predispui, o activare paradoxal a
Figura 1. Rspuns tip vasodepresor
28
STUDII ORIGINALE
mecanoreceptorilor ventriculari cu efect inhibitor asupra centrilor nervoi situai n trunchiul cerebral, care determin vasodialtaia, bradicardia, hipotensiunea i sincopa.5 Clasificarea etiologic exact a sincopelor repetitive necesit utilizare testului TILT, un instrument diagnostic limitat de durata sa lung i incidena mare a rspunsurilor negative. Scurtarea perioadei de testare la subiecii cu probabilitate mic de rspuns pozitiv ar putea optimiza durata i costurile investigaiei. Aceast strategie implic determinarea semnelor prodromale incipiente ce pot influena rezultatele testului.6 S-a demonstrat c scderea asimptomatic a presiunii arteriale precoce n timpul testrii reflect instabilitatea vasomotorie la subiecii cu probabilitate mare pre-test de a dezvolta un rspuns pozitiv7. Ipoteza noastr este c utilizarea nitroglicerinei poate demasca precoce aceste mecanisme. Studiul este limitat de numrul mic de subieci, astfel nct ar trebui efectuat un studiu mai larg. n ciuda acestor limite, protocolul TILT scurt" descris pare a fi un instrument simplu i eficient pentru diagnosticul sincopei vaso-vagale. Bibliografie 1 FENTON A.M., HAMMILL S.C., REA R.F., et al.: Vasovagal syncope. Ann Intern Med, 2000. 133(9) p.714-725. 2 KENNY R.A., O'SHEA D., PARRY S.W.: The Newcastle protocols for head-up tilt table testing in the diagnosis of vasovagal syncope, carotid sinus hypersensitivity, and related disorders. Heart, 2000. 83(5) p.564-569.
3 BRIGNOLE M., ALBONI P., BENDITT D. et al: Guidelines on management (diagnosis and treatment) of syncope. Eur Heart J, 2001. 22(15) p.1256-1306. 4 RAVIELE A., GASPARINI G., DI PEDE F. et al: Nitroglycerin infusion during upright tilt: a new test for the diagnosis of vasovagal syncope. Am Heart J, 1994. 127(1) p.103-111. 5 ZENG C., LIU G., YANG C. et al: Evaluation of a single stage nitroglycerin tilt table test for diagnosis of neurally mediated syncope. Pacing Clin Electrophysiol, 2001. 24(10) p.1494-1499. 6 PITZALIS M., MASSARI F., GUIDA P. et al: Shortened head-up tilting test guided by systolic pressure reductions in neurocardiogenic syncope. Circulation, 2002. 105(2) p.146-148. 7 PODOLEANU C., PODOLEANU D., FRIGY A., CARASCA E. Comparative study of two different head-up tilt testing protocols for vasovagal syncope. EUROPACE 2005, Prague, Czech Republic, Europace 2005 7: 44.
29
Societatea Rom~n` de Medicin` Intern`

Anun]` organizarea celui de al VII-lea Congres Na]ional. Congresul va avea loc la Calim`ne[ti - C`ciulata \n perioada 18-21 aprilie. Termenul limit` de trimitere a lucr`rilor ce se dore[te a fi prezentate este 31.01.07. P~n` la aceast` dat` se va trimite rezumatul de maxim 250 cuvinte (inclusiv titlul [i autorii) cuprins \n formatul al`turat. Rezumatele prezentate dup` aceast` dat` NU vor fi supuse analizei comitetului [tiin]ific [i nu vor putea fi prezentate. Rezumatele vor fi trimise dactilografiate \n dou` exemplare [i pe suport electronic (de preferin]` CD). Rezumatele vor respecta urm`toarea structur`: - obiectivele lucr`rii Titlu: - material [i metod` - rezultate Autori: - concluzii |n rezumat se pot include tabele cu respectarea spa]iului alocat. Rezumatele vor fi supuse analizei a doi membri din comitetul [tiin]ific care va decide forma de prezentare (poster sau oral). Autorii pot preciza \n rubrica din formular op]iunea proprie, dar aceasta poate fi modificat` de comitetul [tiin]ific. Termenul limit` [i taxa de \nscriere vor fi precizate \n num`rul viitor al revistei "Medicina Intern`".
Op]iune de prezentare: oral
poster
30
REFERAT GENERAL / ACTUALITI DIAGNOSTICE I TERAPEUTICE
ENDOTHELIN, NATRIURETIC PEPTIDES AND FLOW-MEDIATED VASODILATATION IN THE PROGNOSIS OF CHRONIC HEART FAILURE
Dr. Maria Odette Gore University Hospital of Vienna, Cardiology Department, Fellow in Internal Medicine Resident Internal Medicine, Coltea Clinical Hospital, odette_gore@yahoo.com
Chronic heart failure (CHF) is a major and growing public health issue in many countries with aging populations and access to life-prolonging therapy for patients with cardiovascular disease. A good assessment of prognosis in CHF patients can be particularly important in planning long-term management and in patient counseling. Furthermore, the advent of modern interventional therapies such as active hemodynamic support with ventricular assist devices or heart transplantation emphasizes the importance of quantitating the risk of death in order to properly select patients for these more aggressive treatments. A number of biomarkers have been proposed for prognostic assessment of CHF and have been shown in large-scale trials to serve as significant predictors of mortality. Here, we review some of the prognostic tools that have been investigated in CHF patients and their applicability to patients with advanced heart failure. All the data were gathered from the published literature. Preference was given to evidence provided by the Heart Failure Working Group of the Cardiology Department of University of Vienna, Austria, including studies to which the author of this article had the opportunity to contribute. Endothelin system Endothelin-1 (ET-1) is a 21-amino acid peptide synthetized by multiple tissues as a preprohormone, which is cleaved to proendothelin (or big ET-1), which is in turn further cleaved to yield mature ET-1. ET-1 is an important vasoconstrictor peptide, and clinical and experimental evidence suggests that it plays an important role in the cardiac and vascular pathology associated with heart failure. ET-1 is present in plasma and may thereby widely influence vascular tone. However, ET-1 is mainly released locally, towards the vascular smoothmuscle, and functions primarily as a paracrine factor rather than a circulating hormone. The mature ET-1 peptide acts on endothelin type A (ETA) and endothelin type B (ETB) receptors. In blood vessels, ET-1 causes vasoconstriction largely through stimulating the ETA receptor on smooth muscle cells, although ETB receptors may also contributein some vessel types. Vasoconstriction is also modulated through generation of vasodilators, mainly nitric oxide and prostacyclin, mediated by ET B receptors on endothelial cells1. Alterations of the tissue endothelin system occur in human chronic heart failure. Elevated endogenous ET-1 concentrations due to decreased cardiac clearance and
changes in the endothelin receptor expression pattern in favor of the ETA receptor may have important implications for the pathophysiology of heart failure2. Plasma levels of ET-1 and big ET-1 have been shown to be of prognostic significance, predicting worsening heart failure, need for hospitalization, and death3. In another study, performed in 226 heart failure patients, determination of big ET-1 in plasma at rest has been proven useful for the assessment of prognosis regarding imminent need of urgent measures and for identifying low risk patients who can be safely maintained on oral medical therapy4. The rationale for using big ET-1 measurement as a prognostic marker was based on the assumption that this biologically inactive precursor may reflect ET-1 overproduction better than the measurement of the active ET-1 peptide itself, which is rapidly cleared from the circulation. Antagonists of endothelin receptors are available and have been used to demonstrate the pathophysiological effects of ET-1. These data are in line with the interpretation that ET-1 plays an important role in the progression of left ventricular dysfunction. Moreover, these observations suggest that endothelin receptor antagonists, most probably ETA-antagonists, could be of value in the treatment of patients with heart failure. In the HEAT trial - Hemodynamic and neurohumoral effects of selective ETA receptor blockade in chronic heart failure5, it was demonstrated for the first time in a large patient population that 3 weeks of selective ETA receptor blockade improved cardiac index in patients with CHF. On the other hand, an antagonist of ETA and ETB receptors was tested in the largest ever Acute Heart Failure trial - the VERITAS Study6, which had to be terminated prematurely due to lack of benefit of the treatment. Natriuretic peptides In heart failure the long-term and marked activation of the renin-angiotensin II- aldosterone system (RAAS) and of the sympathetic system lead to excessive vasoconstriction, impaired renal function, marked ventricular dysfunction and maladaptive cardiac remodeling. Given their ability to counteract the physiological actions of the vasoconstrictive systems via direct and indirect effects on the vasculature and the kidney, the potential therapeutic benefit of natriuretic peptides was considered7. The natriuretic peptide family consists of three peptides: atrial natriuretic peptide (ANP), brain natriuretic peptide (BNP), and C-type natriuretic peptide (CNP). The tissue-specific production and regulation of each peptide are unique.
31
ANP has been shown to be secreted mainly from the atria of normal subjects and mild heart failure patients, but also from ventricles in severe heart failure patients8,9. In contrast, BNP is selectively secreted from the ventricles, proportional to the severity of cardiac dysfunction. CNP is different from ANP and BNP in structure and is found in higher levels in the central nervous system and vascular tissues compared to the heart10. Natriuretic peptides are synthetized as inactive precursors, which undergo several steps of proteolitic cleavage, finally resulting in the production of the biologically active peptides and Nterminal inactive fragments (N-ANP, N-BNP, N-CNP). Similarly to to ET-1, the biologically active natriuretic peptides are rapidly cleared from the circulation, whereas the N-terminal inactive fragments have a longer half-life. The physiological roles of ANP and BNP in plasma sodium and volume homeostasis are summarized in Figure 1. Plasma concentrations of both ANP and BNP rise in various pathological states, particularly when there is increased cardiac chamber wall stretch, expanded fluid volume (e.g. in heart failure, renal failure, primary hyperaldosteronism) or reduced clearance of peptides (renal failure). ANP secretionis by immediate release from atrial storage granules in response to atrial stretch, while BNP secretion is controlled at the transcriptional level, 11 usually requiring a longer-term stimulus . Potential clinical utility for BNP measurement has been demonstrated for a number of roles, including acute inhospital diagnosis of heart failure, exclusion of heart failure in primary care, as a marker of prognosis following myocardial infarctionand acute coronary syndromes, and for monitoring of patients with chronic heart failure. BNP values (cut-off point of log BNP <2.11 (130 pg/ml)) can also predict the risk of sudden cardiac death in patients with impaired left ventricular function, being demonstrated in a study by Berger et al. to be the only independent predictor of sudden death in 452 patients with chronic CHF, from 16 clinical, hemodynamic and neurohormonal variables (BNP, N-BNP, N-ANP, big ET1), during a mean follow-up period of 592days 12.
In what concerns the neurohormonal risk stratification for death owing to progressive heart failure in CHF, a study performed in 452 ambulatory patients with a left ventricular ejection fraction of less than 35% showed that the best independent predictor of death caused by progressive heart failure was N-terminal-ANP, with a cutoff value of less than 6300fmol/ml 13. In another study of the Austrian patients from the Euro Heart Failure Survey, already shown to be representative of the data from Europe14, 15, N-ANP, N-BNP and BNP have been shown to be comparable for risk stratification and clinical use16. Flow-mediated vasodilatation Independent of the traditional cardiovascular risk factors (hypertension, hypercholesterolemia, smoking, diabetes), CHF itself causes endothelial dysfunction of both large conduit arteries and small resistance arteries17. Over the past decade, a noninvasive technique called flow-mediated vasodilatation (FMD) has evolved to evaluate vascular endothelial function in the brachial artery. Blood pressure cuff occlusion of the brachial artery and subsequent shear stress produced by hyperemia upon cuff release provides a stimulus for release of nitric oxide 18 (NO) from the endothelium . Subsequent brachial artery vasodilatation can be imaged by ultrasound and quantitated as an index of vasomotor function. The normal response is about 10-15% vasodilatation19. The importance of impaired endothelium-dependent flowmediated vasodilatation in patients with heart failure was assessed by Meyer et al.20 in 75 patients with depressed ejection fraction. The primary end point for this study was a combined outcome of either patient death or conversion to United Network for Organ Sharing (UNOS) status 1 while awaiting cardiac transplantation. Event-free survival rate was higher in patients with flow-mediated vasodilatation above the median value compared with those below. Only 19% of patients above the median cutoff value, compared to 63% below it, reached the combined end point. Flow-mediated vasodilatation was independently related to the risk of reaching the combined end point, making it an important tool for the assessment of patients with CHF. Conclusion and future directions In spite of a large body of published data on various biomarkers deemed to be useful for the prognostic assessment of chronic heart failure, including ET-1, natriuretic peptides, flow-mediated vasodilatation and others, none of these biomarkers has yet been established as a commonly used test for assessing the prognosis of CHF in clinical practice. However, strong cumulative evidence suggests that at least some of these biomarkers will find their prognostic and diagnostic niches in the near future. Further basic and clinical research is needed to define their predictive value. This is an ongoing effort,
Figure 1. Physiological roles of natriuretic peptides in the regulation of sodium concentration and plasma volume and their interactions with other major regulatory factors. (adapted from Jarolim P. Cardiovasc Pathol. 2006, 15:144-149)
32
with several studies currently being conducted, including by the Heart Failure Working Group of the Cardiology Department of University of Vienna, Austria. References: 1. Newby D E, Webb D J. The endothelin system in cardiovascular disease. BMJ 1997, 314(7080):531-532 2. Zolk O and Bhm M. The role of the cardiac endothelin system in heart failure. Nephrol Dial Transplant 2000, 15(6):758-760 3. Pacher R, Stanek B, Hulsmann M et al. Prognostic impact of big endothelin-1 plasma concentrations compared with invasive hemodynamic evaluation in severe heart failure. J Am Coll Cardiol 1996, 27(3):633-641 4. Hulsmann M, Stanek B, Frey B, et al. Value of cardiopulmonary exercise testing and big endothelin plasma levels to predict short-term prognosis of patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol. 1998, 32(6):1695-1700 5. Luscher TF, Enseleit F, Pacher R et al. Hemodynamic and neurohumoral effects of selective endothelin A (ET(A)) receptor blockade in chronic heart failure: the Heart Failure ET(A) Receptor Blockade Trial (HEAT). Circulation. 2002, 106(21):2666-2672 6. Cleland JG, Coletta AP, Freemantle N et al. Clinical trials update from the American College of Cardiology meeting: CARE-HF and the remission of heart failure, Women's Health Study, TNT, COMPASS-HF, VERITAS, CANPAP, PEECH and PREMIER. Eur J Heart Fail. 2005, 7(5):931-936 7. de Bold AJ, Borenstein HB, Veress AT, Sonnenberg H. A rapid and potent natriuretic response to intravenous injection of atrial myocardial extracts in rats. Life Sci 1981, 28(1):89-94 8. Yoshimura M, Yasue H, Okumura K et al. Different secretion patterns of atrial natriuretic peptide and brain natriuretic peptide in patients with congestive heart failure. Circulation. 1993, 87(2):464-469 9. Yasue H, Yoshimura M, Sumida H et al. Localization and mechanism of secretion of B-type natriuretic peptide in comparison with those of A-type natriuretic peptide in normal subjects and patients with heart failure. Circulation. 1994, 90(1):195-203 10. Minamino N, Makino Y, Tateyama H et al. Characterization of immunoreactive human C-type natriuretic peptide in brain and heart. Biochem Biophys Res Commun. 1991, 179(1):535542 11. Mukoyama M, Nakao K, Hosoda K et al. Brain natriuretic peptide as a novel cardiac hormone in humans. Evidence for an exquisite dual natriuretic peptide system, atrial natriuretic peptide and brain natriuretic peptide. J Clin Invest. 1991, 87(4):1402-1412 12. Berger R, Huelsman M, Strecker K, et al. B-type natriuretic peptide predicts sudden death in patients with chronic heart failure. Circulation 2002, 105(20):2392-2397 13. Berger R , Huelsmann M, Strecker K et al. Neurohormonal risk stratification for sudden death and death owing to progressive heart failure in chronic heart failure. Eur J Clin Invest. 2005, 35(1):24-31 14. Cleland JG, Swedberg K, Follath F et al. The EuroHeart Failure survey programme - a survey on the quality of care among patients with heart failure in Europe. Part 1: patient characteristics and diagnosis. Eur Heart J 2003, 24(5):442-463
15. Komajda M, Follath F, Swedberg K et al. The EuroHeart Failure Survey Programme - a survey on the quality of care among patients with heart failure in Europe. Part 2: treatment. Eur Heart J 2003, 24(5):464-474 16. Hulsmann M, Berger R, Mortl D, Gore O et al. Incidence of normal values of natriuretic peptides in patients with chronic heart failure and impact on survival: a direct comparison of Nterminal atrial natriuretic peptide, N-terminal brain natriuretic peptide and brain natriuretic peptide. Eur J Heart Fail. 2005, 7(4):552-6 17. Drexler H, Hornig B. Endothelial dysfunction in human disease. J Mol Cell Cardiol. 1999, 31(1):51-60 18. Anderson EA, Mark AL. Flow-mediated and reflex changes in large peripheral artery tone in humans. Circulation 1989, 79(1):93-100 19. Tousoulis D, Antoniades C, Stefanadis C. Evaluating endothelial function in humans: a guide to invasive and noninvasive techniques. Heart 2005, 91(4):553-558 20. Meyer B, Mrtl D, Strecker K, et al. Flow-mediated vasodilation predicts outcome in patients with chronic heart failurecomparison with B-type natriuretic peptide. J Am Coll Cardiol 2005, 46(6):1011-1018
33
ATORVASTATIN N TRATAMENTUL DISLIPIDEMIEI DIABETICE

Dr. Blan Anda Liseta - medic primar diabet Sp. Filantropia Craiova Dr. Bunea Gabriela - medic primar PNF - Filiai
Rezumat Studiul de fa cuprinde un lot de 30 de pacieni cu diabet zaharat II i dislipidemie mixt, urmrii pe o perioad de trei luni de tratament cu atorvastatin. Introducerea tratamentului cu atorvastatin 10 mg la pacienii diabetici cu dislipidemie mixt supui anterior la trei luni de diet hipocolesterolemiant a dus la reducerea LDL-C cu 45% i a trigliceridelor cu 26%. Cuvinte cheie: Dislipidemie diabetic, risc cardiovascular, statine. Abstract We evaluated the effect of atorvastatin 10 mg daily in patients with type II diabetes mellitus and mixed dyslipidemia, who were previously on a hipocholesterolic diet. After three month of treatment, LDL - C decreased by 45% and triglycerides by 26%. Introducere Diabetul zaharat tip II duce la modificri lipoproteice. Acestea sunt considerate a fi secundare diabetului atunci cnd ele se corecteaz prin mbuntirea controlului glicemic. Dislipidemia diabetic este caracterizat prin: a. modificri calitative ale fraciunilor lipoproteice, b. creterea frecvenei sale n diabetul zaharat dezechilibrat (60%) fa de cel echilibrat (20%), c. hipertrigliceridemie.1 Dislipidemia diabetic este prezent n proporie diferit n tipul II (60 70%) fa de tipul I (20%) 1. Acest lucru este explicat prin prezena n tipul II de diabet a unor factori de risc pentru dislipidemie cum ar fi: obezitatea, sedentarismul, hiperglicemia i dietele bogate n lipide. n tipul I de diabet anomalia lipidic major este creterea nivelului trigliceridelor plasmatice, alturi de cea a colesterolului total i LDL colesterolului.2 Tratamentul cu insulin, n special n schem intesiv, scade valorile de VLDL-C i LDL-C i crete HDL-C, datorit scderii ratei de sintez a apoB coninute n VLDL-C, ct i stimulrii lipoproteinlipazei de ctre hiperinsulinemia periferic. n tipul II de diabet anomaliile lipidice majore sunt reprezentate de creterea trigliceridelor serice totale i scderea concentraiei HDL-C2 prin: a. scderea activitii lipoproteinlipazei ce are ca urmare scderea catabolismului chilomicronilor i a VLDL-C;
b. creterea activitii lipazei adipocitare cu creterea afluxului de acizi grai liberi n celula hepatic i creterea sintezei de apoB 100 c. creterea activitii CETP (proteina de transfer a esterilor de colesterol), determinnd anomalii de compoziie a particulelor de VLDL-C. Foarte frecvent n diabetul zaharat de tip II este lipemia postprandial ce reprezint nu numai un factor de risc pentru cardiopatia ischemic, dar i pentru progresia bolii coronariene3 i se datoreaz dezechilibrului dintre excesul postprandial de lipide alimentare (sinteza de chilomicroni i VLDL-C) i activitatea sczut a lipoproteinlipazei. Modificrile calitative ntlnite n diabetul zaharat tip II pot preceda momentul instalrii diabetului i sunt caracterizate prin prezena particulelor LDL-C mici i dense. Mecanismul patogenic const n hipertrigliceridemie cronic, care crete schimbul CETP ntre VLDL-C i chilomicroni pe de o parte i HDL-C i LDL-C pe de alt parte, rezultnd LDL srace n colesterol, cu exces de trigliceride care sub aciunea lipazei se transform n particule mici cu diametrul mai mic de 25,5 mm,4 srace n trigliceride. LDL-C mici i dense se asociaz cu scderea nivelului HDL-C, obezitatea visceral, insulinorezisten i hiperinsulinemie. Asocierea LDL-C mici i dense cu diabetul zaharat este mai important la sexul feminin dect la cel masculin5. Incidena LDL-C mici i dense pare a fi crescut la pacienii cu diabet zaharat tip II i microalbuminemie6. Cea mai important modificare lipidic din diabetul zaharat asociat cu nefropatia diabetic este creterea concentraiei IDL-C care poate contribui la creterea riscului de boal coronarian. Datele din studii pe pacienii diabetici au demonstrat rolul predictiv al trigliceridelor pentru evenimentele coronariene i motilitatea prin CHD. Rolul colesterolului ca factor de risc a fost demonstrat de ctre MRFIT (multiple coronarian risk factor intervention trial) unde rata deceselor cardiovasculare a crescut la valori mari ale colesterolului la diabetici comparativ cu nediabetici. Exist evidene ce susin c n diabetul zaharat de tip II, LDL-C mici i dense sunt mai predispuse la oxidare i au un timp de njumtire mai mare datorit activitii sczute pentru receptorii LDL. Glicozilarea LDL-C mpiedic fixarea de receptorii specifici, ducnd la ndeprtarea din plasm cu formarea celulelor spumoase, crescndu-le astfel potenialul aterogen. n consecin LDL-C optim" pentru pacienii cu diabet
35
zaharat este sub 100 mg/dl, pacienii nscriindu-se conform ADA n grupa de risc crescut. Conform ADA valorile optime ale fraciilor lipidice la pacienii cu diabet sunt: LDL-C < 100 mg/dl, HDL-C > 45 mg/dl la brbai i mai mare de 55 mg/dl la femei, colesterol total < 185 mg/dl, trigliceride serice < 150 mg/dl. n obinerea lor sunt urmrite trei trepte terapeutice: a. m o d i f i c a r e a s t i l u l u i d e v i a ( d i e t a hipolipemiant, hipocolesterolemiant, renunarea la fumat i alcool, creterea activitii fizice); b. echilibrarea diabetului zaharat i tratamentul factorilor de risc; c. n caz de eec al treptelor anterioare tratamentul medicamentos: o statine - (rolul lor n prevenia bolii cardiace ischemice fiind evideniat de numeroase studii: WOSCOPS, CARE, PROVE IT, AF-CAPs), care acioneaz prin inhibarea HMG Co A reductazei, scznd sinteza VLDL-C, crescnd numrul de receptori LDL i scznd numrul de particule LDL-C mici i dense. o Fibraii - (studiile VA - HIT, DAIS i FIELD dovedind rolul lor n prevenia afectrii cardiovasculare) acioneaz prin activarea PPAR? cu rezultat pe hiperexpresia genelor ce codific sinteza apo AI, AII i scderea aciunii genei CIII. o Acidul nicotinic i derivaii si, ca singura clas ce modific nivelul Lp (a). Material i metod Au fost luai n studiu 30 de pacieni cu diabet zaharat tip II cu dislipidemie mixt la care s-a aplicat timp de trei luni tratamentul cu atorvastatin 10 mg dup o perioad de 3 luni de diet hipocolesterolemiant, care nu a normalizat valorile lipidice. Criterii de includere: o Vechimea diabetului zaharat II de 2-4 ani o Hb A1C < 7,5% o BMI ntre 25 - 29 kg/m? o LDL-C ntre 150 - 200 mg/dl o TGL 150 - 200 mg/dl o HDL-C <35 mg/dl la brbai i 45mg/dl la femei Criterii de excludere: o Pacienii diagnosticai cu hipertiroidie, insuficien renal cronic, hiperglicemie, boli hepatice cronice, mari consumatori de alcool, alte tratamente hipolipemiante. Obiectivul studiului Evaluarea impactului tratamentului cu atorvastatin 10 mg la pacienii cu diabet zaharat tip II cu dislipidemie mixt prin determinarea LDL-C, HDL-C, TGL, GOT, GPT, glicemie, HbA1C, creatinkinaz, proteina C reactiv, nainte i dup ncheierea studiului. Rezultatele obinute Reducerea LDL-C dup trei luni de tratament cu 45% fa de valoarea iniial, creterea HDL-C cu 10% i scderea
TGL cu 26% fa de valoarea iniial. Valoarea transaminazelor nainte i dup tratament s-a situat n limite normale, iar echilibrul glicemic a fost pstrat. Proteina C reactiv prezent n 21 din cazuri s-a negativat n 17 dintre ele, demonstrnd rolul antiinflamator al atorvastatinului. Tolerabilitatea a fost bun: nu s-au nregistrat fenomene secundare (creteri ale creatinkinazei, transaminazelor). S-a nregistrat o singur renunare la tratament, pacientul nepermindu-i costul medicaiei. Concluzii i discuii Atorvastatin este eficient n tratarea dislipidemiei la pacienii cu diabet zaharat tip II. Muli experi n domeniu consider statinele medicaia de prim intenie n dislipidemia diabetic7. S-a demonstrat c statinele sunt eficiente n diminuarea nivelelor TGL la pacienii hipertriglicemici, dar rezultatele sunt diminuate la cei cu concentraii normale ale trigliceridelor8. Aceste constatri justific folosirea statinelor la pacienii cu diabet zaharat tip II. Reducerea LDL-C la pacienii cu DZ II, ca i la cei fr DZ II, au efecte benefice, n primul rnd, cardiovasculare. Ultimele studii arat c atorvastatin mbuntete sensibilitatea la insulin i scade incidena DZ II la pacienii cu sindrom metabolic9. Atorvastatin este inclus ntr-un numr mare de studii n care au fost demonstrate eficacitatea i tolerabilitatea atorvastatin n reducerea mortalitii i morbiditii cardiovasculare n profilaxia primar sau secundar, att la pacienii diabetici (CARDS, ASPEN), ct i la pacienii nediabetici (ASCOT-LLA, MIRACL, TNT, PROVE IT). Bibliografie 1. Tratat de diabet - Paulescu - coordonator CI Trgovite pag. 881 2. Dana Dabelea - Actualiti n lipidologie, pag. 78, 94 3. Zilversmit - Atherogenic nature of Triglycerides, postprandial lipidemia and triglycerides - rich remnant lipoproteins. Cin. Chem. 1995 pag. 153 - 158 4. Austin AM. Hokauson JE Brenzell JD - Characterization of LDL subclas; methodologie approaches and clinical relevance. Curr Open Lipidal 1994 pag. 395 - 403 5. Haffner S.M Stern MP Howards V - Greater effect of diabetes on LDL size in woman than in men - Diabetes care 1994 pag 1164 - 1171 6. Groop P-H Lipidemia and diabetic renal disease in: the kidney and hipertension in diabetes mellitus 3rd et Margensen KLUWER Academic Publishers London 1996 pag 307 - 320 7. Grundy SM Consensus statement: Role of Therapy with statins" in patients with hyper TGL. AMJ. Cardiol. 1998 pag 1B - 6B 8. Stein EA, Lane M, Laskarcevschi - comparison of statins in hyper TGL AMJ Cardiol. 1998 pag. 66B - 69B 9. AMJ Cardiol 2006 pg. 66 - 69
36
PREZENTRI DE CAZURI
ADULT WITH CYSTIC FIBROSIS AND SUDDEN PARTIAL LOSS OF VISION

AA Ionescu*, RA Cheema**, CM Lane**, IA Campbell* Department of Respiratory Medicine Llandough Hospital and Cardiff Eye Unit, University Hospital of Wales, Cardiff, United Kingdom
Address for correspondence: AA Ionescu MRCP (UK), DM (UK) Llandough Hospital Penlan Road Penarth CF64 2XX Tel: +44 (0)2920711711 Email: ionescuaa@cardiff.ac.uk
Abstract After colonisation with Pseudomonas aeruginosa has occurred patients with Cystic Fibrosis (CF) usually need repeated courses of intravenous antibiotics for exacerbations of the lung infection. When venous access becomes poor various venous access devices are inserted to facilitate treatment. We report a serious complication in an adult with CF who developed Candida fungaemia and endophthalmitis from an infected P.A.S. PORT catheter. Keywords: cystic fibrosis, P.A.S. PORT, Candida endophthalmitis Rezumat In urma colonizarii cu Peudomonas aeruginosa pacientii cu mucoviscidoza urmeaza repetate tratamente cu antibiotice administrate intra-venos. Atunci cand accesul intra-venos devine dificil diverse catetere intravenoase sunt inserate pe cale chirurgicala pentru administrarea antibioticelor. Lucrarea prezinta o complicatie serioasa, septicaemia cu Candida urmata de infectie intra-oculara cu punct de plecare un cateter intravenos infectat. Aggressive treatment of infection with Pseudomonas aeruginosa or Burkholderia cepacia in CF prevents further lung damage and deterioration in lung function. 1 Repeated venous cannulation eventually thromboses veins and reduces venous access to the extent that permanent venous access devices (VAD) are needed in many patients (Figure 1). Several papers have described complications associated with VAD, but to our knowledge the complication that arose in our patient has not been reported previously in patients with CF. 2-4 Figure 1. Various venous access devices . A - Long paediatric line - usually placed in an ante-cubital vein. B -Permanent venous access device - PORT-A-CATH C - Permanent venous access device - P.A.S.PORT D - Image of a PORT-A-CATH on chest X-Ray
Case report A 27 year old female with CF and insulin-dependent diabetes mellitus attended her General Practitioner with complaints of floaters and reduction of vision in the left eye for the previous week. She was referred for an ophthalmology assessment. Examination revealed visual acuity of 6/6 in the right eye and 6/60 in the left eye. There
37
was a central scotoma on Amsler grid testing of the left central visual field. Pupillary reactions and anterior segment examination were normal in both eyes. The posterior segment examination of the left eye showed moderate vitritis with multiple white (snowball) opacities in front of the macula (Figure 2). There was surrounding macular oedema and chorioretinitis temporal to the fovea. A presumptive diagnosis of Candida endophtalmitis with chorioretinitis was made and she was admitted to the CF Centre. On admission she was pyrexial (38.7), sweating, tachypnoeic and tachycardic, with green, thick sputum and had coarse crackles bilaterally. Her body mass index 2 (BMI) was 17.8 kg/m . She had a P.A.S. PORT (Simcare Ltd) device in the right arm with the proximal end of the catheter sited in the right internal jugular vein. This device had been in place for 2 years and used during the previous year every 2-3 months for anti-Pseudomonas antibiotic treatment. White blood cell count was normal, with 69% neutrophils. An echocardiogram was normal. Blood for cultures was retrieved from the P.A.S. PORT and from a peripheral vein. A long pediatric line was inserted and anti-Pseudomonas antibiotics were started as well as a daily infusion of Fluconazole 400 mg. The P.A.S. PORT was removed and sent for culture. Blood cultures from the peripheral vein were negative, but those from the P.A.S. PORT were positive for Candida albicans. Cultures of the P.A.S. PORT catheter were positive for the same strain of Candida albicans. After two days of treatment the patient became apyrexial. After 14 days of iv. treatment with anti-Pseudomonsas antibiotics FEV1 improved by 6%. Fluconazole was continued iv. for 6 weeks and then orally for 2 more weeks. Three weeks after commencing of Fluconazole, the vitreous infiltration and chorioretinal inflammation subsided and the visual acuity of the left eye improved to 6/18. Four months later, there was a complete resolution of vitritis/chorioretinitis (Figure 3). A faint epiretinal membrane was visible at the macula with a corrected visual acuity of 6/9. Discussion In a review of the VAD reported in our centre between 1987 and 1995, Yung and colleagues found higher complication rates with the P.A.S. PORT compared to PORT-A-CATH devices 2. Five infections were at the site of the device. Two were more severe: one developed fungaemia with Candida parapsilosis and the other bacteraemia with Pseudomonas aeruginosa. Candida septicaemia has been previously reported in CF patients with VAD and it can be cure by removing the infected device and giving anti-fungal drugs 3. Fungal infections in CF patients with VAD appear to be more commonly found at post-mortem than recognised clinically 5. Conventional management of Candida endophthalmitis consists of pars-plana vitrectomy and intravitreal/iv. Amphothericin B. However, Amphothericin B has high retinal and systemic toxicity 6. Fluconazole has low molecular weight, low protein binding and freely crosses the blood-brain-retinal barrier,
achieving high concentration in the vitreous, even in the absence of ocular inflammation 7. Candida endophthalmitis in immuno-competent patients with infected VAD has been successfully treated with oral Fluconazole alone. 8,9 Although fungaemia with Candida strains has been found in patients with CF and VAD, infection at secondary sites has not been reported. Some characteristics of this patient may explain this more severe complication: she had received repeated treatments with iv. antibiotics (Ceftazidime, Gentamycin, Aztreonam and Meropenem) during the previous year and is a insulin dependent diabetic with malnutrition (BMI of 17.8 kg/m2), both conditions can be accompanied by impaired immunity and predispose to fungaemia and presumably also to the localised fungal infection. Severe lung impairment and an acute exacerbation, high frequency of broad-spectrum antibiotic treatments, diabetes mellitus, malnutrition and parenteral nutrition have been associated with fungaemia in CF 10. Although oral Fluconazole is well absorbed normally, in this patient with CF, we could not be confident about absorption and therefore used iv. route initially. No complication occurred during this treatment. In conclusion, severe complications can be associated with the use of VAD in adults with CF. These are more likely to occur if severe lung function impairment and nutritional complications are present. References: 1. Szaf M, Hoiby N, Flensborg EW. Frequent antibiotic therapy improves survival of cystic fibrosis patients with chronic Pseudomonas aeruginosa infection. Acta pediatr Scand 1983;72:651-57. 2. Yung B, Campbell IA, Elborn JS, Harvey JS, Shale DJ. Totally implantable venous access devices in adult patients with cystic fibrosis. RespMed 1996;90:353-56. 3. Deerojanawong J, Sawyer SM, Fink AM, Stokes KB, Robertson CF. Totally implantable venous access devices in children with cystic fibrosis: incidence and type of complications. Thorax 1998;53:285-89. 4. Rodgers HC, Liddle K, Nixon JS, Innes JA, Greening AP. Totally implantable venous access devices in cystic fibrosis: complications and patients' opinions. Eur Respir J 1998; 12:217-20. 5. Bhargava V, Tomashefski JF, Stern RC, et al. The pathology of fungal infections and colonisation in patients with cystic fibrosis. Hum Pathol 1989;20:977-86. 6. Souri EN, Green WR. Intravitreal amphotericin B toxicity. Am J Ophthalmol 1974;78:77-81. 7. O'Day DM, Foulds G, Williams TE, Robinson RD, Allen RH, Head WS. Ocular uptake of fluconazole following oral administration. Arch Ophth 1990;108:1006-8. 8. Luttrull JK, Wan WL, Kubak BM, Smith MD, Oster HA. Treatment of ocular fungal infections with oral fluconazole. Am J Ophthalmol 1995;119:477-481. 9. Zarbin MA, Becker E, Witcher J, Yamani A, Irvine AR. Treatment of presumed fungal endophthalmitis with oral fluconazole. Ophth Surg Lasers 1996;27:628-31. 10. Horn CK, Conway SP. Candidaemia: risk factors in patients with cystic fibrosis who have totally implantable venous access systems. J Infect 1993;26:127-32
38
PREZENTRI DE CAZURI
ESTE TROMBOFILIA O BOALA RAR ?

Dr. Simona Tetradov, Prof. Dr. Minerva Muraru, Prof. Dr. Ion Bruckner Spitalul Colea, Bucureti.
Rezumat Prezentm cazul unei femei tinere cu tromboz venoas profund, care asociaz att trombofilie ct i, ca factor trigger, consumul de anticoncepionale orale. Ce este de remarcat la aceast pacient este faptul c leziunea este foarte extins, iar rspunsul la tratamentul anticoagulant este slab, cu persistena trombusului ilio-femural stng i ca urmare, instalarea sindromului posttrombotic. Abstract In the following article we will present you the case of a young woman with deep vein thrombosis that presents a thrombophilia and, as a trigger, the intake of birth control pills. Which is remarkable in this patient is the fact that the lesion is very important and that she is very low responsive to anticoagulant treatment. Cuvinte cheie: tromboz venoas profund, factor V Leiden, anticoncepionale orale. Prezentm cazul pacientei C.M. n vrst de 35 ani care se interneaz n clinica noastr pentru persistena maririi de volum a coapsei i a gambei stngi. n urm cu dou luni, bolnava a fost investigat n alt clinic pentru mrirea brusc de volum a gambei i coapsei stngi, nsoit de durere i cldur local. n acel moment se diagnosticheaz tromboza venoas profund a membrului inferior stng i se inieaza tratament cu heparin nefracionat, ulterior cu heparin cu greutate molecular mic, n total pe o perioad de 10 zile i apoi se continu cu tratament anticoagulant oral. Dintre antecedentele personale fiziologice reinem o sarcin dus la termen, fr probleme, precum i 2 avorturi, ambele la cerere. La momentul debutului, pacienta se afla de 7 luni sub tratament anticoncepional oral (gestoden + etinilestradiol) pentru chiste ovariene multiple decelate anterior. Examenul clinic la internare evideniaz mrirea de volum a coapsei stngi cu diferena circumferinei coapselor de 3 cm, consisten crescut, vene superficiale vizibile, precum i mrirea de volum a gambei stngi, cu diferena ntre circumferina gambelor de 6 cm, vene superficiale vizibile, n rest n limite normale. Investigaiile paraclinice efectuate au confirmat diagnosticul clinic de tromboz venoas profund a membrului inferior stng, examenul ecografic venos artnd ven poplitee stng necompresibil cu imagine de tromb ce pleac din vena poplitee i urc pe vena femural superficial, vena femural comun i parial i
n vena iliac stng, cu ax venos drept permeabil. Investigaiile paraclinice uzuale (hemogram, biochimie, radiografie pulmonar, ecografie abdominal i cardiac) au fost n limite normale, excluzndu-se cauzele generale procoagulante, cum ar fi cancerul. S-au mai efectuat probe de coagulare (figura 1), n scopul diagnosticului unei posibile stri de hipercoagulabilitate. Acestea au fost normale cu excepia: Pro C global / FV NR = 0,6 (N = 0,7 - 2), diagnosticndu-se prezena factorului V Leiden.
PT= 22,6sec AP = 37% INR = 2,33 APTT = 39,5 sec R - APPT = 1,49 Fibrinogen = 3,36g/l Anticoagulant lupic NR = 1,02 AT III = 114% Pro C global / FV NR = 0,6
N= 10,6 - 13,6 sec N = >70 N = <1,32 N = 21 - 30 N = 0,79 - 1,13 N = 1,7 - 3,9 N = 0,8 - 1,2 N = 70 - 130% N = 0,7 - 2
Figura 1. Probele de coagulare Nu trebuie uitat faptul c la momentul debutului bolii pacienta era sub tratament anticoncepional oral, care a acionat ca i trigger asupra tulburrii de coagulare. Pacientei i s-a recomandat folosirea de ciorapi elastici precum i msuri posturale. A primit tratament anticoagulant oral pe care va trebui s-l continue pe perioad nedefinit, cu msurarea periodic a INR-ului i meninerea acestuia ntre 2 i 3. Avnd n vedere faptul c la 2 luni de la debutul bolii pacienta mai prezint diferen semnificativ ntre membrele inferioare, extensia importanta a tromobusului la nivel ileopopliteu i faptul c acesta persist n ciuda tratamentului anticoagulant, este foarte posibil instalarea sindromului posttrombotic. Deci, diagnosticul final este: trombofilie prin factor V Leiden, tromboz venoas ileo-poplitee, sindrom posttrombotic. Particularitatea acestui caz este declanarea unei tromboze venoase profunde extensive de ctre anticoncepionale orale la o pacient cu factor V Leiden, iar rspunsul la tratamentul anticoagulant este incomplet cu instalarea sindromului posttrombotic. Discuii Etiologia trombozei venoase profunde este
39
multifactorial. Interaciunea factorilor de risc (Figura 2) poate pune n eviden deficitele unor factori ce intervin n coagulare (anticoagulanii naturali - proteina C, proteina S, antitrombina) i factorul V Leiden. Dar tromboza venoas profund poate fi expresia efectelor cumulative ale trombofiliei cu sarcina, perioada puerperal, a consumului de anticoncepionale orale, sau a efectelor combinate ale obezittii i ale hormonilor estrogeni, sau efectele factorului V Leiden i ale cltoriilor lungi ce impun o anumit poziie.
Factori locali
Cauze procoagulante generale
Traumatisme locale Imobilizare Insuficien venoas cronic Trombocitoz Sindroame mieloproliferative Cancer i chimioterapie anticanceroas Sarcin Terapie hormonal
Figura 2. Factori trigger pentru tromboza venoas profund n faa unui pacient cu tromboz venoas profund algoritmul de diagnostic etiologic trebuie s fie urmtorul: primul pas const n excluderea unor cauze generale de hipercoagulabilitate, precum i a cauzelor locale. Odat cu excluderea tuturor acestor condiii, mai ales la pacienii tineri i la cei cu antecedente personale i heredocolaterale de hipercoagulabilitate, se continu cu investigarea unei posibile trombofilii. Trombofilia este disfuncia motenit a sistemului hemostatic care poate induce apariia trombozelor venoase i/sau arteriale. Cele mai frecvente cauze de trombofilie (figura 3) sunt: factorul V Leiden, polimorfismul genei G20210A a protrombinei, deficiena de protein C, deficiena de protein S, hiperhomocisteinemia, deficitul de antitrombin III, nivelele crescute de factor VIII, XI, IX, X, V, disfibrinogenemia.
n 1989, s-a descris la civa pacieni cu tromboz venoas profund un rspuns sczut la proteina C activat i n 1991 s-a raportat pentru prima oar o familie cu rezisten la proteina C activat. n 1994 a fost recunoscut defectul genetic punctiform implicnd nlocuirea guanidinei cu adenozina la nivelul nucleotidei 1691 a exonului 10 al genei factorului V ceea ce duce la nlocuirea aminoacidului 506 - arginin cu glutamin. Studiile ulterioare au legat rezistena la proteina C activat de factorul V mutant. Ca urmare a acestei mutaii, este modificat situsul de legare a proteinei C activate de factorul V activat i astfel acesta este inactivat mult mai lent. Astfel se explic faptul c factorul V Leiden are un coeficient sczut de risc i necesit pentru a produce tromboz venoas profund asocierea de cofactori protrombotici. Factorul V Leiden este prezent la 3-12% din populaia caucazian i este rar la alte grupuri entice. Trombozele venoase superficiale i profunde sunt cele mai frecvente manifestri ale afeciunii, iar trombembolismul pulmonar i alte tromboze sunt mult mai puin frecvente dect n cazul altor deficite genetice. Aproximativ 50% din pacieni vor avea tromboze venoase profunde fr alte cauze evidente, 20% postoperatorii i 30% la femei gravide sau care iau anticoncepionale orale. Avorturile spontane sau alte complicaii obstetricale apar cu frecven crescut la femeile cu factor V Leiden. Se consider c factorul V Leiden crete riscul de tromboz venoas profund de 4-10 ori la heterozigoi i de 50-100 de ori la homozigoi. Se tie faptul c pacientele cu factor V Leiden, ca i n cazul prezentat mai sus, care folosesc anticoncepionale orale au un risc de tromboze venoase profunde de 35 de ori mai mare dect populaia general, fa de 4 ori la femeile normale care iau anticoncepionale orale i de 7 ori n cazul prezenei izolate de factor V Leiden (Figura 4), aa cum reiese din literatura de specialitate.
Factorul V Leiden
Deficitul de proteina C
Manifestri clinice specifice Trombozele venoase superficiale i profunde sunt cele mai frecvente manifestri. TEP i alte tromboze sunt mult mai puin frecvente dect n cazul altor deficite genetice. Avorturile spontane sau alte complicaii obstetricale apar cu frecven crescut la femeile cu factor V Leiden Caracteristica bolii este variabilitatea expresiei clinice. Tromboza venoas superficial sau profund este caracteristic deficitului de protein C. A mai fost asociat cu tromboze de vene cerebrale i mezenterice. Trombozele arteriale sunt neobinuite.
Frecvena n populaie Factorul V Leiden este prezent la 3-12% din populaia caucazian i este rar la alte grupuri entice Deficitul de protein C are o inciden de 0,2 0,4% n populaie i de 4-5% la pacienii cu TVP
40
PREZENTRI DE CAZURI
Deficitul de protein S
Deficitul de antitrombin III
Deficitul sever de protein S, datorat strii homozigote sau defectelor heterozigote multiple a fost descris doar la civa nou nscui cu purpura fulminans. TVP i TEP sunt cele mai frecvente forme de tromboz. La un numr semnificativ de pacieni s-au descris tromboze arteriale, mai ales la pacieni fumatori sau cu ali factori de risc protrombotici. Necroza tegumentar indus de anticoagulantele orale este o alt manifestare a deficitului de protein S Deficitul sever de AT III este foarte rar, probabil datorit morii in utero, i implic defecte ale locului de legare al heparinei; se asociaz cu tromboze venoase i arteriale severe. Trombozele venoase ale membrelor inferioare care apar la vrste tinere i au un varf de inciden n a doua decad de via sunt cea mai comun prezentare clinic, iar forme homozigote nu au fost identificate.
Aproximativ 3% din pacienii neselectai cu TVP aveau nivele sczute ale proteinei S
Deficitul de AT III este identificat la aproximativ 1% dintre pacienii sub 70 de ani la prima tromboz venoas
Figura 3. Cauzele cele mai frecvente de trombofilie
riscul de tromboz arterial, studiile au demonstrat existena, n cazul utilizrii unui preparat cu progestative de ultim generaie, unui risc relativ de tromboz venoas de 6 pn la 9 ori fa de restul populaiei. Anticoncepionalele orale acioneaz n mai multe moduri asupra sistemului hemostatic, avnd un efect cumulativ procoagulant. (Figura 5)
Asupra sistemului procoagulant
Figura 4. Vandenbroucke JP, Rosing J, Bloemenkamp KW, et al. Oral contraceptives and the risk of venous thrombosis. N Engl J Med. 2001;344:1527-1535 La nceputul anilor 60, la scurt timp dup introducerea contraceptivelor orale pe pia, s-au descris primele cazuri de tromboz venoas i trombembolism pulmonar la femei care foloseau aceast metoda contraceptiv. Mai trziu, s-au adugat date care asociau contraceptivele orale cu infarctul miocardic i cu accidentul vascular cerebral. Pe baza acestor observaii s-au efectuat studii numeroase care au dus la apariia pe pia a contraceptivelor orale cu un coninut sczut de estrogeni. Aceast ultim generaie a fost considerat mai sigur, nedeterminnd modificri importante ale valorilor hemostazei. Dac nainte de 1995, progestativele din anticoncepionale nu erau considerate a contribui la riscul de tromboz, studii recente au sugerat c cele de generaia a treia (desogestrelul i gestodenul) ar avea activitate protrombotic intrinsec. Dei avnd efecte benefice asupra nivelelor de HDL-colesterol, ceea ce poate scdea
Asupra sistemului anticoagulant
Asupra sistemului fibrinolitic
a.creterea nivelelor de protrombin, factor VII, VIII, X i a fragmentelor 1 i 2 de protrombin b. scderea nivelului de factor V a. rezisten dobndit la proteina C activat (efect mai evident la anticoncepionalele de generaia a treia) b. scderea nivelelor plasmatice ale proteinei S a. discret activare a sistemului fibrinolitic
Figura 5. Efectele anticoncepionalelor orale asupra coagulrii Mai trebuie menionat i faptul c, ntr-un interval de aproximativ o lun, n Clinica Medical Colea s-au diagnosticat 6 cazuri de trombofilie dintre care 4 cu factor V Leiden, ceea ce arat ca aceast afeciune nu este rar, ci subdiagnosticat. Concluzie Este necesar meninerea unui nivel nalt de suspiciune privind trombofilia la pacienii cu tromboz venoas profund, mai ales cnd acetia sunt tineri, nu au comorbiditai care ar avea efect protrombotic i, mai ales,
41
cnd antecedentele personale patologice i heredocolaterale indic o posibil trombofilie. Poate ar fi necesar investigarea femeilor cu antecedente heredocolaterale de hipercoagulabilitate naintea administrrii de anticoncepionale orale pentru a evita apariia trombozelor venoase sau, mai rar, arteriale. La bolnavii diagnosticai cu o form de trombofilie tratamentul este cel anticoagulant oral, pe timp nelimitat, cu meninerea unui INR ntre 2 i 3. Bibliografie 1. Vandenbroucke JP, Rosing J, Bloemenkamp KW, et al. Oral contraceptives and the risk of venous thrombosis. N Engl J Med. 2001;344:1527-1535 2. van Vliet, H. A.A.M., Frolich, M., Christella, M., Thomassen, L.G.D., Doggen, C. J.M., Rosendaal, F. R., Rosing, J., Helmerhorst, F. M. (2005). Association between sex hormone-binding globulin levels and activated protein C resistance in explaining the risk of thrombosis in users of oral contraceptives containing different progestogens. Hum Reprod 20: 563-568 3. Rosendaal, F. R. (2005). Venous Thrombosis: The Role of Genes, Environment, and Behavior. Hematology 2005: 1-12 4. Mary Cushman,Inherited Risk Factors for Venous Thrombosis, Hematology, Jan 2005; 2005: 452 - 457. 5. Jos A. Lpez, Clive Kearon, and Agnes Y.Y. Lee, Deep Venous Thrombosis, Hematology, Jan 2004; 2004: 439 - 456. 6. Paolo Prandoni, Acquired Risk Factors for Venous Thromboembolism in Medical Patients, Hematology, Jan 2005; 2005: 458 - 461 7. Macik, B. G., Rand, J. H., Konkle, B. A. (2001). Thrombophilia: What's a Practitioner to Do?. Hematology 2001: 322-338 8. Carla Y. Vossen, Isobel D. Walker, Peter Svensson, Juan C. Souto, Inge Scharrer, F. Eric Preston, Gualtiero Palareti, Ingrid Pabinger, Felix J.M. van der Meer, Mike Makris, Jordi Fontcuberta, Jacqueline Conard, and Frits R. Rosendaal, Recurrence Rate After a First Venous Thrombosis in Patients With Familial Thrombophilia, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., Sep 2005; 25: 1992 - 1997. 9. Christiansen SC, Cannegieter SC, Koster T, Vandenbroucke JP, Rosendaal FR. Thrombophilia, clinical factors and recurrent venous thrombosis: 12 years prospective follow-up in the Leiden Thrombophilia Study (LETS). JAMA. 2005; 293: 2352-2361 10. Vossen CY, Conard J, Fontcuberta J, Makris M, van der Meer FJ, Pabinger I, Palareti G, Preston FE, Scharrer I, Souto JC, Svensson P, Walker ID, Rosendaal FR. Familial thrombophilia and lifetime risk of venous thrombosis. J Thromb Haemost. 2004; 2: 1526-1532 11. Turiel, M., Sarzi-Puttini, P., Peretti, R., Rossi, E., Atzeni, F., Parsons, W., Doria, A. (2005). Thrombotic Risk Factors In Primary Antiphospholipid Syndrome: A 5-Year Prospective Study. Stroke 36: 1490-1494 12. Kyrle, P. A., Minar, E., Bialonczyk, C., Hirschl, M., Weltermann, A., Eichinger, S. (2004). The Risk of Recurrent Venous Thromboembolism in Men and Women. NEJM 350: 2558-2563
13. Hyers, T. M. (2003). Duration of Anticoagulation in Venous Thromboembolism. Arch Intern Med 163: 1265-1266 14. Prandoni, P., Lensing, A. W.A., Prins, M. H., Bernardi, E., Marchiori, A., Bagatella, P., Frulla, M., Mosena, L., Tormene, D., Piccioli, A., Simioni, P., Girolami, A. (2002). Residual Venous Thrombosis as a Predictive Factor of Recurrent Venous Thromboembolism. Ann Intern Med 137: 955-960 15. Hirsh, J., Lee, A. Y. Y. (2002). How we diagnose and treat deep vein thrombosis. Blood 99: 3102-3110 16. Svensson P. J., Dahlback B.,Resistance to Activated Protein C as a Basis for Venous Thrombosis, N Engl J Med 1994; 330:517-522, Feb 24, 1994 17. Eitzman, D. T., Westrick, R. J., Shen, Y., Bodary, P. F., Gu, S., Manning, S. L., Dobies, S. L., Ginsburg, D. (2005). Homozygosity for Factor V Leiden Leads to Enhanced Thrombosis and Atherosclerosis in Mice. Circulation 111: 1822-1825 18. Middeldorp, S., Meinardi, J. R., Koopman, M. M.W., van Pampus, E. C.M., Hamulyak, K., van der Meer, J., Prins, M. H., Buller, H. R. (2001). A Prospective Study of Asymptomatic Carriers of the Factor V Leiden Mutation To Determine the Incidence of Venous Thromboembolism. Ann Intern Med 135: 322-327 19. Anderson, F. A. Jr., Spencer, F. A. (2003). Risk Factors for Venous Thromboembolism. Circulation 107: I-9-16 20. Langman, L. J., Ray, J. G., Evrovski, J., Yeo, E., Cole, D. E.C. (2000). Hyperhomocyst(e)inemia and the Increased Risk of Venous Thromboembolism: More Evidence From a CaseControl Study. Arch Intern Med 160: 961-96 21. Eichinger, S., Weltermann, A., Mannhalter, C., Minar, E., Bialonczyk, C., Hirschl, M., Schonauer, V., Lechner, K., Kyrle, P. A. (2002). The Risk of Recurrent Venous Thromboembolism in Heterozygous Carriers of Factor V Leiden and a First Spontaneous Venous Thromboembolism. Arch Intern Med 162: 2357-2360
42
PREZENTRI DE CAZURI
PARTICULARITTI DE DIAGNOSTIC N MELANOMUL MALIGN PRIMAR LOCALIZAT LA NIVELUL MUCOASEI DIGESTIVE

Ion Rogoveanu*, Tudorel Ciurea*, Diana Vcaru**, Dan Gheonea*, Adrian Sftoiu* * Clinica I Medical - Gastroenterologie - UMF Craiova ** Spitalul Clinic Judeean de Urgent Craiova
Adres de coresponden: Prof. Univ. Dr. Ion Rogoveanu Clinica I Medical - Gastroenterologie Universitatea de Medicin i Farmacie Craiova Str Tabaci, Nr. 1, 200642, Craiova, Romnia E-mail: rogoveanu@umfcv.ro
Rezumat Melanomul malign este o neoplazie rar dezvoltat la nivelul sistemului melanocitar. Tumora apare de obicei pe un nev cutanat preexistent i, foarte rar, pe tegument sntos. Se prezint cazul unui pacient n vrsta de 64 ani internat n Clinica Medical I a Spitalului Clinic de Urgen Craiova pentru inapeten, scdere ponderal important, balonri postprandiale. Examenul clinic a decelat doar discret paloare tegumentar, abdomen sensibil la palpare n epigastru, cu matitate deplasabil pe flancuri. Explorarea biologic nu a evideniat modificri sugestive pentru un proces malign. Ecografia abdominal a decelat o hepatomegalie moderat, cu prezena n lobul drept hepatic a ctorva formaiuni tisulare hipoecogene. Endoscopia digestiva superioar a vizualizat, ncepnd de la nivelul esofagului i pn la nivelul duodenului, multiple leziuni hiperpigmentate, de dimensiuni variate, cu aspect polimorf. Examenul histopatologic al pieselor de biopsie recoltate de la nivelul leziunilor descrise a confirmat aspectul sugerat macroscopic, de melanom malign. Cuvinte cheie: melanom malign, metastaze hepatice, carcinomatoz peritoneal Abstract Diagnostic particularities in malignant melanoma primary localized on digestive tract mucosa The malignant melanoma is a rare neoplasia developed in the melanocyte cell lines. The tumor appears usually on a preexistent cutaneous naevus and, very rarely, on healthy skin. We present the case of 64 years old patient admitted in Medical I - Gastroenterology Clinic, Emergency Clinical Hospital Craiova for inappetence, important weight loss, and postprandial flatulence. The clinical examination showed discreet skin pallor, a sensible abdomen on epigastrium palpation, with signs of ascites. The biological exploration didn't reveal suggestive modifications for a malignant process. The abdominal ultrasonography relieves moderate hepatomegaly, with presence of hypoechoic tissular formations in right hepatic lobe. Upper digestive tract endoscopy visualized multiple hyperpigmented lesions of various sizes with polymorph aspect, beginning with the esophagus till the duodenum. The histopathologic exam of biopsy samples confirmed the malignant melanoma, suggested macroscopically.
Introducere Melanomul malign este o neoplazie rar (1-2% din totalul tumorilor maligne i 4% dintre cele care afecteaz pielea), dezvoltat la nivelul sistemului melanocitar. Boala se localizeaz mai frecvent (80% din cazuri) la nivelul tegumentului, dar i n alte esuturi i organe care conin melanocite (ochi, meninge, tub digestiv, mucoasa nazal, sinusal i urogenital). Sexul feminin este mai des afectat (2/3 din cazuri) cu incidena maxim n decada a 3-a de via. 1,2,3 Tumora se dezvolt de obicei pe un nev cutanat preexistent i, foarte rar, pe tegument sntos. Procesul prin care melanocitele normale se malignizeaz este mai puin cunoscut; mutaia la nivelul genelor CDKN2A i CDK4 care induce modificri la nivelul receptorului melanocortinei 1 a fost pus n eviden la persoane cu piele de culoare deschis, pr blond sau rocat, fotosensibilitate i risc crescut de apariie a melanomului malign cutanat. Ali factori favorizani asociai cu frecvena crescut a acestei neoplazii sunt: expunerea excesiv la radiaii ultraviolete, prezena pe tegument a unui numr mare de nevi pigmentari cu aspect normal sau displazici, antecedente heredo-colaterale de melanom malign, etc. 3,4,5 Prezentare de caz Prezentm cazul unui pacient n vrst de 64 ani din mediul rural, internat n Clinica Medical I pentru inapeten, scdere ponderal important (10 kg n ultima lun), balonri postprandiale. Pacientul neag antecedente patologice semnificative i afirm debutul bolii, n mod insidios, n urm cu aproximativ o lun. La examenul clinic se constat: pacient subponderal, cu discret paloare tegumentar, fr leziuni sau formaiuni tumorale la nivelul tegumentelor i mucoaselor, fr adenopatii palpabile n periferie, abdomen sensibil la palpare n epigastru, cu matitate deplasabil pe flancuri, ficat moderat mrit, splin n limite normale. Explorarea biologic nu a evideniat modificri sugestive pentru un proces malign: hemoglobin 13,4g%, leucocite 8.900/mmc, trombocite 200.000/mmc, VSH 3 mm la 1 or, transaminaze, -GT, fosfataz alcalin i amilaze normale, alfa-fetoprotein absent, CEA-absent.
43
Ecografia abdominal a pus n eviden hepatomegalie moderat, cu prezena n lobul drept hepatic a ctorva formaiuni hipoecogene de 1 - 1,5 cm, situate n segmentele IV i V, aspect sugernd determinrile secundare hepatice, abdomen cu lichid de ascit n cantitate mic, celelalte organe parenchimatoase abdominale fr modificri ecografice. Pentru stabilirea etiologiei sindromului ascitic nsoit de scdere ponderal, avnd n vedere i prezena anamnestic a unui sindrom dispeptic nesistematizat, am orientat investigaiile ctre explorarea endoscopic a tubului digestiv. Endoscopia digestiv superioar a pus n evidenta, ncepnd de la nivelul esofagului i pn la nivelul duodenului, multiple leziuni hiperpigmentate, de dimensiuni variate (de la 6 mm la 1 cm), cu aspect polimorf (formaiuni nodulare i papule cu baza negricioas), extrem de numeroase mai ales la nivel duodenal, ocupnd aproape n ntregime suprafaa mucoasei (Figurile 1,2,3).
Figura 3. Endoscopie digestiv superioar - la nivelul duodenului se vizualizeaz multiple leziuni hiperpigmentate, de dimensiuni variate (10 mm - 1,5 cm) i aspect polimorf. Leziuni cu aspect asemntor au fost evideniate i prin colonoscopie la nivel rectal, sigmoidian i la nivelul colonului descendent (Figurile 4,5).
Figura 4. Aspect endoscopic al colonului transvers - multiple leziuni hiperpigmentate sugestive pentru melanomul malign.
Figura 1. Aspect endoscopic al esofagului - multiple leziuni hiperpigmentate, de dimensiuni variate (6 mm - 1 cm), sugestive pentru melanom malign. Figura 5. Colonoscopie la acelai pacient, cu vizualizarea leziunilor protruzive, hiperpigmentate la nivelul colonului descendent. Examenul histopatologic al pieselor de biopsie recoltate de la nivelul leziunilor descrise a confirmat aspectul sugerat macroscopic, de melanom malign impunnd lrgirea planului de explorri n scopul stabilirii caracterului primitiv sau metastatic al acestuia (Figurile 6,7). Figura 2. Aspect endoscopic al stomacului - multiple leziuni hiperpigmentate, de dimensiuni variate (8 mm - 1,2 cm).
Figura 6. Mucoas gastric - aspect histopatologic de melanom malign, col.Giemsa, ob.20x.
44
PREZENTRI DE CAZURI
Figura 7. Mucoas duodenal - aspect histopatologic de melanom malign, col. HE, ob.10. Examenul dermatologic repetat nu a identificat la nivelul tegumentelor i mucoaslor leziuni sugestive de melanom malign sau leziuni hiperpigmentare cu potenial de malignizare. Examenul oftalmologic coroborat cu examinarea fundului de ochi a exclus o eventual localizare retinian a unui melanom malign. Avnd n vedere c prin explorarea efectuat am exclus toate localizrile extramucoase ale unei neoplazii melanocitare care s determine metastaze la nivelul tubului digestiv, am considerat leziunile descrise endoscopic ca fiind un melanom malign primitiv al mucoasei tubului digestiv. Pentru aprecierea extensiei bolii s-a efectuat tomografie computerizat abdominal, care a evideniat la nivel hepatic multiple imagini nodulare, hipodense, ntre 5 i 7 mm, localizate n segmentele IV, V i VI, cu iodofilie redus, sugestive pentru determinri secundare, revrsat lichidian n cantitate mare n cavitatea peritoneal, peritoneu cu aspect infiltrat ce sugereaz carcinomatoz peritoneal (Figura 8). Radiografia pulmonar i examenul CT au fost n limite normale.
Figura 8. Aspect CT - imagini nodulare, hipodense, de 5-7 mm, n segmentele IV, V i VI la nivel hepatic, peritoneu cu aspect infiltrat, revarsat lichidian n cantitate medie n cavitatea peritoneal.
Discuii Melanomul malign se poate dezvolta oriunde la nivelul tegumentelor i mucoaselor. Localizrile primare la nivelul mucoasei digestive sunt extrem de rare, iar diferenierea ntre acestea i metastazele unei leziuni cutanate este dificil, chiar n prezena unei explorri paraclinice complete i a unui examen anatomopatologic atent efectuat.3,6,7 Din punct de vedere histopatologic, celulele tumorale pot avea mai multe aspecte microscopice: cel mai adesea sunt voluminoase, cu citoplasm clar i nucleu mare (celule cuboide), alteori sunt fuziforme, cu nuclei mari, sau celule nevoide, pleomorfe cu numeroase mitoze. Pigmentul melanic este ntotdeauna prezent, sub form de grunji de culoare maronie sau neagr, dispui intra sau intercelular; uneori poate fi n cantitate mic sau greu vizualizabil la examenul microscopic n coloraii uzuale (melanom acromic), dar imunohistochimia evideniaz reacie pozitiv pentru proteina S 100 i anticorpii HMB45. Infiltratul inflamator este srac sau absent intratumoral, dar ntotdeauna prezent peritumoral (semn de malignizare).8,9 Din punct de vedere anatomoclinic au fost descrise mai multe forme de melanom malign:5,10 - melanomul malign extensiv n suprafa (superficial spreading melanoma) - este cea mai frecvent form (60%), cu dezvoltare iniial pe orizontal, cu aspect de pat brun, neomogen care, la un moment dat, ncepe s invadeze n profunzime dermul; - melanomul malign nodular, mult mai agresiv din cauza dezvoltrii rapide i, de la nceput, pe vertical, cu invazia precoce a dermului; - melanomul malign lentiginos acral (2-8%), dezvoltat la nivelul extremitilor (palme, plante, pat unghial), cu localizare profund n derm i dezvoltare pe vertical ctre suprafa. Forme particulare de melanom malign dificil de diagnosticat, fie din cauza localizrii neobinuite, fie din cauza aspectului necaracteristic, sunt melanomul malign acromic i melanomul malign al mucoaselor.11,12 Melanomul malign al mucoaselor este mult mai rar dect cel cutanat (10-15% din cazuri), cel mai frecvent interesnd mucoasa tractului digestiv (esofagian, gastric, anorectal) i, mult mai rar, pe cea nazal, sinusal, urogenital.13,14,15 Identificarea unor leziuni sugestive de melanom malign la nivelul tubului digestiv pune probleme importante de diagnostic diferenial cu determinrile secundare digestive ale melanomului cutanat.16,17 n cazul prezentat, extinderea impresionant a leziunilor care au fost evideniate aproape pe toat suprafaa mucoasei digestive i prezena metastazelor hepatice i peritoneale demonstreaz agresivitatea acestui tip de tumor malign. Dei examinarea endoscopic i computer tomografic a demonstrat prezena determinrilor secundare tumorale, pacientul a rspuns favorabil la primele cure de chimioterapie i interferon.
45
Bibliografie 1. Suzuki Y, Aoyama N, Minamide J, Takata K, Ogata T. Amelanotic malignant melanoma of the esophagus: report of a patient with recurrence successfully treated with chemoendocrine therapy. Int J Clin Oncol. 2005.10:204-207 2. Dabrowski A, Zinkiewicz K, Szumilo J, Zgodzinski W, Cwik G, Skoczylas T, Wallner G. Unusual clinical course of metachronous melanomas of the upper digestive system. World J Gastroenterol. 2005. 11:2197-2199. 3. Thoelke A, Willrodt S, Hauschild A, Schadendorf D. Primary extracutaneous malignant melanoma: a comprehensive review with emphasis on treatment. Onkologie 2004. 27:492-499 4. Rutter JL, Bromley CM, Goldstein AM, Elder DE, Holly EA, Guerry D 4th, Hartge P, Struewing JP, Hogg D, Halpern A, Sagebiel RW, Tucker MA. Heterogeneity of risk for melanoma and pancreatic and digestive malignancies: a melanoma casecontrol study. Cancer 2004. 101:2809-2816 5. Oktay MF, Askar I, Kilinc N, Topcu I. Mucosal malignant melanoma in upper aerodigestive tract: report of two cases. Acta Chir Plast. 2004. 46:16-18 6. Grasso RF, Bonomo G, Chiappa A, Orsi F, Zbar AP, Mazzarol G, Bellomi M. Malignant metastatic melanoma of common bile duct: virtual CT cholangioscopy findings. Hepatogastroenterology. 2003. 50:1333-1335. 7. Volpin E, Sauvanet A, Couvelard A, Belghiti J. Primary malignant melanoma of the esophagus: a case report and review o f t h e l i t e r a t u r e . Dis Esophagus 2002. 15:244-249 8. Khoury-Helou A, Lozac'h C, Vandenbrouke F, Lozac'h P. Primary malignant melanoma of the esophagus. Ann Chir. 2001. 126:557-560 9. Blecker D, Abraham S, Furth EE, Kochman ML. Melanoma in the gastrointestinal tract. Am J Gastroenterol. 1999. 94:3427-3433 10. Hao XS, Li Q, Chen H. Small bowel metastases of malignant melanoma: palliative effect of surgical resection.Jpn J Clin Oncol. 1999. 29:442-444 11. Taal BG, Westerman H, Boot H, Rankin EM. Clinical and endoscopic features of melanoma metastases in the upper GI tract. Gastrointest Endosc. 1999. 50:261-263 12. Pandey M, Abraham EK, Mathew A, Ahamed IM. Primary malignant melanoma of the upper aero-digestive tract.Int J Oral Maxillofac Surg. 1999. 28:45-49
13. Kamel IR, Kruskal JB, Gramm HF. Imaging of abdominal manifestations of melanoma. Crit Rev Diagn Imaging. 1998. 39:447-486 14. DeMatos P, Tyler DS, Seigler HF. Malignant melanoma of the mucous membranes: a review of 119 cases.Ann Surg Oncol. 1998. 5:733-742 15. Horowitz M, Nobrega MM. Primary anal melanoma associated with melanosis of the upper gastrointestinal tract. Endoscopy. 1998. 30:662-665 16. Pandey M, Mathew A, Abraham EK, Ahamed IM, Nair KM. Primary malignant melanoma of the mucous membranes.Eur J Surg Oncol. 1998. 24:303-307 17. Vijuk G, Coates AS. Survival of patients with visceral metastatic melanoma from an occult primary lesion: a retrospective matched cohort study. Ann Oncol. 1998. 9:419422.
46
CONGRES
Medicin` Intern` cu participare interna]ional` 18-21 aprilie 2007, C`lim`ne[ti - C`ciulata

FORMULAR DE NSCRIERE
Nume: ...... Prenume: ...Funcia ....................................... Adres coresponden: Str. ............................................................, nr. ......, bl. .........., sc. ......., ap. ........, sector ...... , localitatea ........................................................., jud. ..................................................., cod postal.................. Adres serviciu: Spital ................................................................, str. ......................................................, nr. ........, localitate .............................................., secia ..........................................., sef secie ................................................ tel: ..................................................... mobil: .............................................. e-mail: ................................................... cod parafa: ................................ Pentru acceptarea nscrierii i acordarea diplomei (cu punctele EMC aferente) este obligatorie completarea TUTUROR cmpurilor din formularul de mai sus!!! NOU!!! In data de 18.04.2007, Societatea Romn de Medicin Intern organizeaz cursuri :
Taxa de nscriere cursuri Medici Medici rezideni Taxa 50 25
Inscriere pentru: Pana la 27.03 28.03 - 10.04 11.04 - 18.04
Al VII-lea Congres Na]ional de
Doresc nscrierea (bifai mai jos)
Pachetele de servicii includ: Participarea la congres, acces la lucrri, la expoziie, mapa i materialele congresului, acces la cursuri, servicii de mas (dejun, cin, pauze de cafea i cin festiv), diploma de participare cu credite EMC Servicii de mas i acces la expoziie
Membrii
400 RON
450 RON
500 RON
Nemembrii
550 RON
600 RON
800 RON
Medici rezideni
100 RON
150 RON
200 RON
nsoitori
250 RON
250 RON
300 RON
nscrierile pentru cazri se fac pn la data de 03 aprilie 2006. V rugm contactai-ne pentru a verifica disponibilitatea locurilor de cazare !
Cotizaia de membru pentru medicii specialiti i primari n anul 2007 este de 200 RON i va fi achitat pn la data de 01 februarie 2007. Cotizaia pentru rezideni este de 100 RON. n cotizaia de membru al Societii de Medicin Intern sunt cuprinse abonamentul la revista
"Medicina Intern" i cotizaia de membru al EFIM. Plata se face n contul IBAN RO73 BRMA 0700 0707 6340 0000, deschis la Banca Romneasc SA Sucursala Bucureti, beneficiar Societatea Romn de Medicin Intern, Cod fiscal 14367920 pentru cotizaia de membru al Societii de Medicin Intern, specificnd numele ntreg al titularului i adresa complet. Secretariat organizatoric: Ella Traveland Tel: 021 315 65 11, tel/fax : 021 315 65 37, E-mail : office@ella.ro, congres@ella.ro Web site : www.srmi.ro. Persoan de contact: Mihaela Dragomir (mobil: 0742 355 771).
EFIM
DEAR MEMBERS OF THE EFIM ADMINISTRATION COUNCIL,
Following the recent EFIM Administrative Council in Katowice, I am contacting you with regard to Elsevier's resolution to bring the European Journal of Internal Medicine to all members of EFIM. The European Journal of Internal Medicine is the flagship of EFIM and Elsevier would like to ensure that all members of EFIM have the best possible opportunity to gain access to this journal. This journal should not be perceived as competition to your local/national journal if you have one, but rather as the journal that provides the European perspective of Internal Medicine. To facilitate this, Elsevier is offering all member National Societies the opportunity to adopt the journal by taking a bulk subscription on behalf of their members. For 2007 we are offering print and online subscription to European Journal of Internal Medicine volume 18 (8 issues) at the special price to member Societies of 30. If the number of members is higher than 200 then Elsevier is able to provide the following discounts:
Number of Individual Member Subscribers 1 200 201 - 400 401 - 600 601 - 800 801 1000 >
Price per member (EURO) 30 27 22 19 17
Alternatively if, as a National Society, you are unable to adopt European Journal of Internal Medicine then Elsevier is still happy to offer the members of your National Society the opportunity to subscribe in 2007 at the special rate of 30 for print and online. On behalf of EFIM Elsevier would ask if you could promote and encourage the individual subscription by your members to this journal. If you have any queries or need additional information, please do not hesitate to contact me.
With kind regards, Ms Karena P Grundy Publishing Editor Elsevier Health Sciences Tel +31 20 4853370 | Fax +31 20 4853378 Email k.grundy@elsevier.com Web www.elsevier.com
49
RECOMANDARI PENTRU AUTORI
Revista Medicina Interna publica: - Referate generale - Articole originale (rezultate ale cercetarii originale) - Probleme de terapeutica - Prezentari de cazuri clinice - Puncte de vedere (pe probleme medicale, dar si de etica sau politica medicala) - Scrisori ale cititorilor Materialele trimese spre publicare trebue sa respecte urmatoarele; - Prima pagina va cuprinde titlul, numele si prenumele autorilor, afilierea acestora, precizarea autorului cu care se va purta corespondenta si adresa pentru corespondenta; - Rezumatul va fi redactat in limba romana si in limba engleza si nu va depasi pentru fiecare din forme 250 cuvinte (NU este necesar la referate generale si puncte de vedere); - Se vor preciza dupa fiecare rezumat cel mult 5 cuvinte cheie privind continutul; - Textul manuscrisului nu va depasi 12 pagini si va urmari in general urmatoarea schema: introducere scurta, obiectivele studiului; material si metoda; rezultate; discutii; concluzii. - Figurile (in functie de calitate vor putea fi reproduse cit mai fidel) si tabelele vor fi prezentate pe coli separate, numerotate in ordinea aparitiei in text [in acesta precizinduse intre paranteze locul in care se face referinta la ele (ex.: Fig 3)] si vor fi insotite de titlu si legenda. - Bibliografia va fi prezentata pe coli separate, numerotata in ordinea aparitiei in text si cuprinzind pentru articole: autorii (in caz de mai mult de 5, numai primii 3 si colab); titlul complet, revista, anul aparitiei, volumul,
paginile; iar pentru carti (capitole): autorii, titlul, editura, anul aparitiei, paginile. Intra in responsabilitatea exclusiva a autorilor : - Originalitatea continutului materialelor trimese (orice acuzatie de plagiat se adreseaza autorilor si nu implica raspunderea editorilor). - Materialele trimese sa nu fi fost publicate sau trimese spre publicare in alte reviste sau publicatii. Autorii pot folosi parti din articolele proprii publicate in revista "Medicina Interna" (inclusiv figuri si tabele) in alte lucrari proprii sau ca material didactic cu conditia mentionarii locului de publicare. Materialele vor fi trimese in doua exemplare, dactilografiate la doua rinduri cu litera marimea 12 si pe suport electronic (de preferinta CD).
64

Comitetul Redacþional: Redactor ºef

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Comitetul Redacþional: Redactor ºef

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

COMITETUL REDACIONAL

SEP(H)AR SAU NU SEP(H)AR CE TIM, CE NU TIM I CE AR TREBUI S FACEM

40,1% (809) 22,9% (462)

49,8% (403) 41,5% (192)

0,01 ns 0,01 0,01 ns 0,01 0,01 0,01 0,01 ns 0,05

Figura 1 - Principiul de baz al fotopletismografiei digitale

ROLUL ANTIGENULUI HLA IN TUMORILE CARCINOIDE SPORADICE: IPOTEZ SAU CERTITUDINE ?

EFICACITATEA PROTOCOLULUI SIMPLIFICAT AL TESTULUI TILT PENTRU DIAGNOSTICUL SINCOPEI VASO-VAGALE

Tip 2A cardioinhibitor fr asistol Tip 2B cardioinhibitor cu asistol

Figura 1. Rspuns tip vasodepresor

Societatea Rom~n` de Medicin` Intern`

Op]iune de prezentare: oral

REFERAT GENERAL / ACTUALITI DIAGNOSTICE I TERAPEUTICE

REFERAT GENERAL / ACTUALITI DIAGNOSTICE I TERAPEUTICE

REFERAT GENERAL / ACTUALITI DIAGNOSTICE I TERAPEUTICE

ATORVASTATIN N TRATAMENTUL DISLIPIDEMIEI DIABETICE

ADULT WITH CYSTIC FIBROSIS AND SUDDEN PARTIAL LOSS OF VISION

ESTE TROMBOFILIA O BOALA RAR ?

Cauze procoagulante generale

Deficitul de antitrombin III

Figura 3. Cauzele cele mai frecvente de trombofilie

Asupra sistemului procoagulant

Asupra sistemului anticoagulant

Asupra sistemului fibrinolitic

PARTICULARITTI DE DIAGNOSTIC N MELANOMUL MALIGN PRIMAR LOCALIZAT LA NIVELUL MUCOASEI DIGESTIVE

Figura 6. Mucoas gastric - aspect histopatologic de melanom malign, col.Giemsa, ob.20x.

Medicin` Intern` cu participare interna]ional` 18-21 aprilie 2007, C`lim`ne[ti - C`ciulata

Al VII-lea Congres Na]ional de

Doresc nscrierea (bifai mai jos)

DEAR MEMBERS OF THE EFIM ADMINISTRATION COUNCIL,

Price per member (EURO) 30 27 22 19 17

RECOMANDARI PENTRU AUTORI

S-ar putea să vă placă și