Universidad de Guayaquil Ctedra de Bioqumica Alumno Luis Meja Culcay Docente: Dr. Wagner Ponce c.

2010 - 2011

GEN
Concepto:
Es un segmento de ADN que contiene el cdigo de una funcin especifica, por ejemplo la de gobernar la formacin de protenas. Ocupa una posicin fija en el cromosoma (LOCUS)

TIPOS O CLASES DE GENES

#1.#1.- GENES DE SEGMENTACIN:

*- Wingless *- Hedhog: Sonic Hedhog
Desert Hedehog Indian Hedgehog Sus mutaciones causan perdida de funcin y dan lugar a malformaciones como la HOLOPROSENCEFALIA

HOLOPROSENCEFALIA

#2.#2.- GENES HOMEOBOX (HOX)

Son Factores de Transcripcin y establecen un Eje regional. Existen 4 grupos de genes homeobox en humanos:
*- HOXA (CROMOSOMA 7p) *- HOXB (CROMOSOMA 17q) *- HOXC (CROMOSOMA 12q) *- HOXD (CROMOSOMA 2q)

MUTACIONES EN EL GEN HOXD13 ORIGINAN SINDACTILIA

#3.#3.- GENES PAIRED BOX (PAX)

La secuencia PAIRED BOX codifica aprox. 130 aminoacidos. Hay 9 genes PAX

Mutaciones de perdida de funcin en: *- PAX3 : Sndrome de Waardenburg tipo 1 *- PAX6: Aniridia (Por delecin de genes contiguos en CROMOSOMA 11p13)

SNDROME DE WAARDENBURG

#4.- GENES CON CAJA HMG DE TIPO SRY (GENES SOX)

Genes

ligados al cromosoma Y .

Los

genes SOX muestran homologa con SRY porque comparten 79 aminoacidos : caja HMG. Reguladores de la Transcripcin.

Son

 Mutaciones

en el gen SOX9 del Cromosoma 17 causan DISPLASIA CAMPOMLICA. CAMPOMLICA

Se

cree que este gen interviene en la determinacin sexual masculina.

DISPLASIA CAMPOMLICA

#5.- GENES T-BOX (TBX)

Estn dispersos en grupos en el genoma humano. Un grupo que esta en el CROMOSOMA 12 contiene a los genes TBX3 y TBX5 TBX5. Mutaciones de perdida de funcin en TBX5 causan el Sndrome de HOLT-ORAM HOLT-

SNDROME SN ROME DE OLT-ORAM OLT-

#6.#6.- GENES ZINC FINGERS

Se llaman as porque tienen una proyeccin en lazo en forma de dedo que se origina a partir de 4 aminoacidos agrupados con un ion de Zinc. Actan como transcriptores mediante la unin del ZINC FINGER al ADN ADN. Deleciones o traslocaciones en el gen GL13 (CROMOSOMA 7) originan la CROMOSOMA 7 CEFALOPOLISINDACTILIA DE GREIG

Mutaciones de fase de cambio de lectura de GL13 se dan en el Sndrome de Pallister

Hall.

Mutaciones en el gen WT1 (cromosoma 11) causan el Tumor de Wilms y el Sndrome de Denys Drash

TUMOR DE WILMS Y SINDROME DE PALLISTER - HALL

#7.- GENES DE TRANSDUCCION DE SEALES

*a).- Protooncogn RET

Se sita en el Cromosoma 10q11.2. Codifica para una tirosina quinasa de la superficie celular utaciones de ganancia de funcin heredadas o adquiridas estn en gran proporcin en
CNCER DE TIROIDES.

 Anlisis de la prdida de la heterocigosidad (LOH) que involucra alelos polimrficos del Cromosoma 11 en ADN de Leucocitos (L) y Tumor paratiroideo (T) de un paciente con NEM 1. A, B y C son marcadores polimrficos (alelos), los cuales se ubican en el brazo largo (q) e identificados mediante el uso de partidores especficos.

 Mutaciones de perdida de funcin se ven en el 50% de casos familiares de ENFERMEDAD DE HIRSCHPRUNG

*b).- Receptores de los Factores de Crecimiento de los Fibroblastos (FGFR)

Desempean funciones importantes en la embriognesis: *- Divisin *- Migracin *- Diferenciacin Hay 9 genes que codifican los FGF

Que es la Transduccin?
La Transduccin de Seales es un proceso mediante el cual los Factores de Crecimiento Extracelulares regulan el crecimiento celular y la diferenciacin

Receptores de los Factores de Crecimiento de Fibroblastos (FGFR)

La Transduccin de seales extracelulares del FGF estn mediadas por una familia de 4 Receptores Tirosina Quinasas Transmembranales (Receptores del Factor de Crecimiento de Fibroblastos). Cada receptor del factor de crecimiento de fibroblastos contiene 3 componentes:

#1.- Una regin extracelular con tres dominios similares a INMUNOGLOBULINAS (Ig I ; Ig II; Ig III) ) #2.- Un segmento TRANSMEMBRANAL (TM). #3.- Dos dominios TIROSINA QUINASAS transmembranales (TKp ; TKd)

Las Mutaciones en los genes que codifican los FGFs se incluyen en 2 grupos de alteraciones del desarrollo
GRUPO A: Sndromes de
Craneosinostosis

GRUPO B: Familias de las Acondroplasias

GRUPO A:

GRUPO B:

 Una mutacin en uno de los residuos adyacentes del FGFR2 en los pptidos que unen el segundo y tercer lazo de los dominios similares a Inmunoglobulinas causa el SNDROME DE APERT.

 Las mutaciones en el tercer lazo de los dominios similares a inmunoglobulinas causan el SNDROME DE CROUZON

O El SINDROME DE PFEIFFER

 Una mutacin en el dominio TIROSINA QUINASA PROXIMAL (TKp) de FGFR3 causa HIPOCONDROPLASIA (HYP)

HIPOCONDROPLASIA

 La DISPLASIA TANATOFRICA es LETAL y es causada por una mutacin en los pptidos que unen el SEGUNDO y TERCER dominios de las INMUNOGLOBULINAS del FGFR3 o el dominio TIROSINA QUINASA DISTAL del FGFR3

DISPLASIA TANATOFRICA

DISPLASIA TANATOFRICA

 La ACONDROPLASIA (tema central del estudio ACH) ACH es casi siempre causada por una mutacin en el DOMINIO TRANSMEMBRANAL (TM) de FGFR3 o en su cercana

LA ACONDROPLASIA

ACONDROPLASIA

DEFINICIN
Trastorno gentico del crecimiento seo que se presenta en 1 de cada 25.000 nios nacidos vivos. Acondroplasia lo propuso Parrot en 1878, palabra que proviene del griego (chondros = cartlago y plasis = formacin), por el escaso crecimiento cartilaginoso que se produce en esta displasia. Es la ms comn de las CONDRODISPLASIAS

Brazo corto del cromosoma 4

Brazo largo del cromosoma 4

ETIOLOGA
La causa de este trastorno es una mutacin en el gen que codifica para el Receptor 3 del Factor de crecimiento fibroblstico (FGFR3), localizado en el CROMOSOMA 4. Confinado a una regin candidata de 2,5 megabases que se extiende desde el locus D4S43 hasta el telmero La herencia de este trastorno es AUTOSMICA DOMINANTE. Sin embargo la mayor parte de los casos se deben a Mutaciones espontneas del gen que codifica el receptor para el factor de crecimiento fibroblstico 3 (FGFR3).

 Existen dos mutaciones posibles que afectan a este gen: G1138A y G1138C. Ambas son puntuales, donde Dos pares de bases complementarias del DNA se intercambian:
Mutacin G1138A * En el nucletido nmero 1138, la GUANINA es sustituida por ADENINA (el 98% de los casos sufre esta mutacin.) Mutacin G1138C * El cambio de GUANINA por CITOSINA

 Estas mutaciones crean nuevos sitios de restriccin para las enzimas Sfc1 (la mutacin ms frecuente) y Msp1. Debido a la degeneracin del cdigo gentico, ambas mutaciones dan lugar a una sustitucin de glicina por arginina en el codn 380, que corresponde al dominio de transmembrana del R3FCF.

Se ha sugerido que el Brazo corto del CROMOSOMA 4 puede contener varios genes determinantes o responsables de las Osteocondrodisplasias, o que estas enfermedades resultan de diferentes mutaciones de un mismo gen.

 El gen de la acondroplasia ha sido ubicado en el cromosoma 4p16.3

 De 80-90% de los casos son espordicos, lo que ha sido asociado con una avanzada edad paterna. La mutacin ocurre en el cromosoma paterno, y sugirieron la influencia de factores en la replicacin del ADN o en la reparacin del mismo durante la espermatognesis, lo que puede predisponer a la ocurrencia de la enfermedad.

 Herencia Autosmica Dominante significa que el gen est ubicado en uno de los autosomas (pares de cromosomas 1 a 22). Esto significa que afecta a hombres y mujeres por igual. Los receptores de los factores de crecimiento fibroblstico tienen su expresin durante la embriognesis, lo que sugiere que median diferentes funciones de los FCF durante el desarrollo.

 Si uno de los

padres padece acondroplasia, el hijo tiene un 50% de probabilidades de padecer la enfermedad. Si ambos padres la padecen, las probabilidades aumentan hasta un 75%.

 En la mayora de los pacientes, el genotipo se corresponde con su estado heterocigtico, sin embargo, se han descrito casos de hijos homocigticos de padres acondroplsicos heterocigticos como una forma letal de la enfermedad, trayendo consigo el fallecimiento del individuo generalmente antes del primer ao de vida.

Posteriormente, se report que el gen del R3FCF interviene en la patognesis de otras displasias esquelticas como : La HIPOACONDROPLASIA, es mucho ms leve la DISPLASIA TANATOFRICA es LETAL AL NACIMIENTO. Al caracterizar molecularmente los pacientes con esta afeccin, se ha observado que 97% presenta una transicin de G por A, lo que constituye la mutacin ms comn.

La mayora de los casos de acondroplasia (80 por ciento), sin embargo, son consecuencia de una nueva mutacin en la familia, los padres tienen una estatura promedio y no poseen el gen anormal.

MUTACIONES IN FGFR3
FENOTIPO CLNICO
TD 1 TD 1

AMINOACIDO SUBSTITUIDO
R248C S249C P250R G370C S371C Y373C G380R N540K K650E K650M X807G o X807R o X807C

MUTACIN nt742 C>T nt746 C>G nt749 C>G nt1108 G>T nt1111 A>T nt1118 A>G nt1138 G>A o G>C nt1620 C>A o C>G nt1948 A>G nt1949 A>T nt2419 T>G o nt2419 T>A o nt2421A>T

% DE MUTACIONES
56 6 30 2 1 24 >99 40 - 50 > 99 3 10

Craniosinostosis Nonsindrmica
TD 1 TD 1 TD 1 Acondroplasia Hipocondroplasia TD 2 TD 1 TD 1

 Los genetistas han descubierto que los padres mayores de 45 aos tienen una mayor posibilidad de tener hijos con ciertas condiciones autosmicas dominantes tales como la acondroplasia, pero an no se ha descubierto la causa que origina las nuevas mutaciones en el esperma.

SNTOMAS
Brazos y piernas cortos, con la parte superior de los brazos ms cortos que los antebrazos y los muslos ms cortos que la parte inferior de las piernas. Cabeza de gran tamao, frente prominente y tabique nasal aplanado. Dientes mal alineados o montados. Parte baja de la columna vertebral curvada - condicin tambin denominada lordosis (o "corcova") que puede ocasionar cifosis o la formacin de una pequea corcova cerca de los hombros que generalmente desaparece una vez que el nio comienza a caminar.

 Conductos raqudeos pequeos (huesos de la espalda) - puede provocar la compresin de la mdula espinal en la adolescencia. En algunos casos, los nios con acondroplasia pueden fallecer de manera repentina durante la infancia o en los primeros aos de la niez mientras estn durmiendo como consecuencia de la compresin del extremo superior de la mdula espinal, lo cual afecta la respiracin. Parte inferior de las piernas curvada.

 Pie plano, corto y ancho. Espacio excesivo entre los dedos medio y anular (tambin denominado mano tridente). Falta de tonicidad muscular y articulaciones flojas. Infecciones frecuentes en el odo medio que pueden provocar la prdida de la audicin. Retrasos en los avances principales del desarrollo tales como caminar (que puede ocurrir entre los 18 y 24 meses en vez de darse alrededor del primer ao de edad).

MANIFESTACIONES CLNICAS

El defecto seo esencial es el bloqueo en la produccin de cartlago en las epfisis de crecimiento que afecta, a las piezas seas que incrementan su longitud de forma ms rpida (hmeros y fmures, sobre todo). Puede originar problemas ortopdicos, alteraciones extraesquelticas, conflictos de autoimagen y discapacidad. Existe una desproporcin notable entre el tronco y las extremidades, que son muy cortas.

 El crneo es grande, con abombamiento de la frente y aplanamiento de la parte media de la cara y de la raz nasal. Los miembros superiores, adems del acortamiento del brazo, presentan una imposibilidad para la extensin completa del codo, y una mano caracterstica (en tridente), con separacin tpica entre el tercer y cuarto dedo.

 Los miembros inferiores se disponen habitualmente en rotacin externa. A todos los niveles se aprecia una elasticidad articular notoria (hiperlaxitud articular). La talla de nacimiento no difiere mucho de los nios normales (42-52 cm). El aspecto del abdomen suele ser discretamente abombado debido a la configuracin caracterstica del raquis lumbar y de las caderas. Es habitual que presenten una curva del raquis lumbar muy pronunciada (hiperlordosis), que, en ocasiones, obliga a provocar otra curva en sentido contrario(cifosis) en el raquis dorsal bajo.

 La alineacin de los ejes de las extremidades inferiores puede estar alterada. Es ms frecuente la desviacin con las rodillas separadas (genu varo), aunque tambin se puede presentar el genu valgo (rodillas juntas y pies separados).

 El desarrollo muscular suele ser abundante y discretamente desproporcionado con el esqueleto, ya que existir un exceso de tejidos blandos en relacin a la longitud de los huesos, esto da lugar a que se produzcan pliegues en los muslos y en los brazos, especialmente en los obesos. El desarrollo sexual es normal o temprano, y en muchas ocasiones los genitales externos estn aumentados de tamao. La talla al final del crecimiento oscila entre 122-144 cm. Para el varn y 117-137cm. para la mujer. Para monitorizar el crecimiento del nio hay que recurrir a tablas especficas para nios acondroplsicos.

 En raras ocasiones el nio puede sufrir alteraciones neurolgicas que son secundarias: * - Hidrocefalia, es rara y se manifiesta por el crecimiento excesivo de la cabeza, dolor de cabeza, somnolencia, vmitos y rigidez de la pierna, comprensin de la mdula espinal en la unin entre el crneo y la columna cervical por estenosis del agujero occipital (tambin es rara, y se caracteriza por alteraciones respiratorias, hipotona no corregida y reflejos de estiramiento muscular exaltados).

DISCAPACIDADES
En ausencia de complicaciones, el acondroplsico puede no presentar discapacidad significativa.

El nio acondroplsico: *-Presenta un cierto retraso motor que se recupera espontneamente: la marcha al principio es ligeramente oscilante, pero rpidamente el nio adquiere un patrn de marcha seguro y eficaz. El desarrollo muscular es adecuado y permite a estos nios realizar la mayora de las actividades de su edad.

 En el adulto:
*- La discapacidad habitual es la secundaria a la estenosis de canal: el paciente nota hormigueos y sensacin de pesadez despus de un paseo prolongado; ms adelante padece dolor en la parte baja de la espalda y flojera en las piernas, con posibilidad de cada. *-En casos muy avanzados, la parlisis es permanente y se pierde el control vesical. El acondroplsico debe estar alerta ante estos sntomas y no demorar la consulta al especialista.

ESTENOSIS ESPINAL

COXA VARA

Radiografa lateral de columna total con medicin de curva de cifosis traco-lumbar. Se ha utilizado un mtodo de dos lneas y de tipo no estricto, tomando como lmites las vrtebras T11 yL4 en este caso particular.

Radiografa lateral de columna con medicin de la cifosis dorsal por el mtodo de Cobb indirecto (con cuatro lneas) y la lordosis lumbar con el mtodo de Cobb directo (dos lneas).

A) Cifosis congnita secundaria a vrtebras en cua posteriores (flecha). B) Vrtebra en mariposa (flecha).

C) Bloque vertebral congnito C2C3. D) Sacralizacin alar derecha de L5 con neoarticulacin de la apfisis transversa de L5 al sacro (flecha).

A) Proyeccin oblicua cervical mostrando estenosis del foramen secundaria a osteofitos (flecha). B) Proyeccin lateral de columna lumbar mostrando una estenosis del foramen (flecha) secundaria a listesis secundaria a lisis istmica..

C) Estenosis de canal central secundaria a listesis degenerativa (flecha). D) Retrolistesis (flechas)