HEPATITELE

CE TIM DESPRE ELE?

FOARTE IMPORTANT!

Aceasta lucrare are scopul de a v informa asupra hepatitelor i a simptomelor lor, nicidecum nu dorete s nlocuiasc un sau s modifice este i corect recomandrile indispensabil complet. Orice tip de tratament medical trebuie prescris doar de ctre n medic, aceast s referirile lucrare, la tratament fiind doar din de enumerate informative. Dac proprie exclusiv Numai alegei initiaiv, a utilizai sub medicamente exonernd suntei este responsabilitatea consultului pentru medical, diagnostic care

dumneavoastr, dumneavoastr

resposabilitate autorul acestei lucrri. singurii responsabili de modalitatea de inelegere, nonnelegere, utilizarea sau neutilizarea informaiilor din aceast lucrare. Este foarte important s nelegei ca orice decizie asupra strii de sntate luat pe baza informaiilor generale (web, pres, tv, telefon etc),
3

fr consultarea direct medical, este potenial periculoas ntrzia, pentru propria ireversibil, sntate, putnd i uneori diagnosticul

tratamentul bolii. n cazul n care considerai c simptomele dvs reprezint o urgen medical, este recomandabil s sunai medicul dvs. sau un serviciu de urgen! ntrzierea diagnosticului i autotratamentul pot fi uneori fatale! V rugm s nelegei c nu putei substitui sub niciun fel consultul unui medic de specialitate!

CUPRINS

Scurt istoric. .pag. 3 Ce Clasificarea ..pag. 6 Care Hepatitele Hepatita sunt analizele pentru ficat?..................................................................... pag. 7 infecioase... viral A (HVA). ..pag. 31 ......pag. 36 Hepatita viral B (HVB).. pag. 42 Hepatita Hepatita viral viral C D (HVC). (HVD). .pag. 52 ...pag. 59 Hepatita viral E (HVE)... ..pag. 65 Hepatita viral F (HVF). ....pag. 68 Hepatita viral G (HVG).. .pag. 69 Hepatitele neinfecioase Hepatita autoimun (HAI)... .pag. 70 Hepatita 6 alcoolic.. .pag. 75 este hepatitelor.. hepatita?..............................................................................................pag. 5

Hepatita toxic.. pag. 82 Hepatita cronic............................................................................................pag. 86 Interferonul.............................................................................................. .....pag. 96 Vaccinuri antihepatitice...pag. 99 Glosar.. ..pag. 119 Bibliografie selectivpag. 123

SCURT ISTORIC

Hepatita este numele bolii, despre care civilizaia timpurie mesopotamian considera c afecteaz izvorul de via, ficatul. Manifestri ale bolii hepatice, cum ar fi hepatita B, inclusiv icterul, au fost descrise de Hipocrate i considerate a fi infecioase nc din secolul VIII. n 1885, s-a dovedit ca hepatita este transmisibil prin transfuziile de snge, prin snge i seringi atunci cnd epidemii de icter au izbucnit n timpul rzboaielor din secolele XVII i XIX. n timpul celui de al doilea rzboi mondial, ntre 1939-1945, o serie de focare au aprut dup vaccinarea contra rujeolei i a febrei galbene, ceea ce implica transmiterea virusului prin snge. n 1947, Mac Callum clasific hepatita viral n dou tipuri: Hepatita viral A i hepatita infecioas sau Hepatita viral B. n 1963, cercetrile cu privire la hepatit n cele din urm au dat roade. n 1965, Baruch Blumberg, care lucra la Institutul Naional de Sntate (NIH), a descoperit antigenul Australia (cunoscut mai trziu ca antigen de suprafa, sau AgHBs pentru hepatita B) n sngele aborigenilor. El a studiat probe de seruri pentru detectarea anticorpilor polimorfici i a artat c antigenul AgHBs a avut prezen ridicat la pacienii cu leucemie i cu sindromul Down. Mai trziu, n 1968, Prince i Okochi au izolat antigenul Australia, la pacienii cu hepatit B i de la aceste informaii, mpreun cu descoperirea particulelor Dane n 1970, a fost produs n 1981, primul vaccin pentru hepatita B i liceniat ca "Heptavax." n 1984, a fost lansat un program naional de vaccinare la nou-nscui din Taiwan. Rezultatele au fost ncununate de succes, prin scderi raportate n incidena anual a carcinomului hepatocelular la copii. Istoria hepatitei: Secolul VIII A fost sugerat natura infecioas a virusului hepatitic; Secolele XVII i XIX Focare de epidemii de icter la populaiile militare i civile n timpul rzboaielor; 1883 Lurman raporteaz focare de hepatit seric n urma vaccinarii docherilor; 1908 McDonald postuleaz c icterul infecios este cauzat de un virus; 1939-1945 Apariia unei serii de focare, dup vaccinarea pentru rujeol i febr galben din timpul celui de-al doilea rzboi mondial; 1947 MacCallum clasific hepatita viral n dou tipuri: Hepatita viral A(HVA) = Hepatit infecioas, Hepatita viral B(HVB) = Hepatit seric; 9

 1965 Blumberg descoper antigenul Australia (AgHBs), n sngele aborigenilor i arat prezena de antigen, cu frecven crescut, la pacienii cu leucemie i la copii cu sindromul Down; 1970 Dane descoper particula Dane; 1972 Descoperirea AgHBe; 1973 Feinstone i Purcell identific HVA; 1977 Mario Rizzetto descrie antigenul delta HVD; 1983 Recuperarea HVE; 1989 Grupul Chiron (Choo, Kuo, Houghton), se nchide i se identific HVC; 1995 Grupul Abbot - rapoarte de GB de virui-C (GBV-C) i rapoartele de grup Genelabs n 1996 hepatitei G (HVG) --- GBV-C = HVG; 1996 Grupul lui Chang, la rapoartele NTUH n JAMA msuri eficiente de prevenire a infeciei cu HVB prin programul naional de vaccinare privind nou-nscuii lansat n 1984 n Taiwan. 1997 Grupul lui Chang, la NTUH NEJM raporteaz o scdere a ratei de inciden anual a carcinomului hepatocelular la copii, atribuit programului la nivel naional de vaccinare mpotriva HVB, lansat n 1984 n Taiwan, pe nou-nscui. naintea celei de-a doua Zile Mondiale dedicate hepatitei, Aliana Mondial a Hepatitei a cerut guvernelor s nu uite situaia precar a celor 500 de milioane de oameni care triesc cu virusul hepatitei B i C, la fel cum Adunarea Mondial a Sntii a amnat dezbaterea n cadrul Organizaiei Mondiale a Sntii (OMS) a rezoluiei privind hepatita viral - una dintre cele mai mari ameninri la adresa sntii la nivel mondial. Cea de-a 62-a Adunare Mondial a Sntii, de la Geneva din 18 mai 2009, a fost redus ca rspuns la eforturile globale necesare n combaterea gripei H1N1. Ca rezultat o rezoluie regulate pe hepatit viral, prezentate de Brazilia i intitulat "Propunerea de instituirea unei Zile Mondiale pentru Lupta mpotriva hepatitei virale i alte probleme cu privire la boal", care necesit o aciune pentru mbuntirea gradului de contientizare a pericolului pe care l reprezint hepatita, diagnostic, de prevenire, tratament i sprijin nu vor fi discutate pn n anul 2010 cel mai devreme. Hepatitele virale cronice B i C afecteaz una din 12 de persoane la nivel global i aproximativ o persoan moare la fiecare 30 de secunde, ceea ce nseamn c un milion de oameni vor muri nainte de ziua Adunrii Mondiale a Sntii n 2010. Avnd n vedere c virusurile hepatitei B i C au fost descoperit n 1967 i 1988, respectiv, nu a existat nici o singur rezoluie a OMS care s abordeze provocrile legate de o epidemie mondial. n Regiunea European a OMS, numrul de cazuri de hepatit B i C raportate, nu reflect neaprat n ce msura se transmite acest virus. Cu toate acestea, un raport de sintez asupra interveniilor eficiente de a reduce hepatita C efectuate de OMS / Europa Sntate Evidence Network (HEN) estimeaz o prevalen n rndul utilizatorilor de droguri injectabile de pn la 98%. Centrul European pentru Prevenirea i Controlul Bolilor (ECDC) estimeaz o inciden global a hepatitei B de 1,49 la 100.000 de oameni i 10

o inciden pentru hepatita C de 8,7 la 100.000 de oameni n statele membre ale Uniunii Europene (UE). La nivel global epidemia de hepatit ucide o persoan la fiecare 30 de secunde i un milion de oameni vor muri nainte de Ziua Adunrii Mondiale a Sntii din 19 mai 2010. Aproximativ 500 de milioane de oameni din ntreaga lume sunt n prezent infectai cu virusul hepatitei B sau C; adic de peste 10 ori mai mare dect numrul persoanelor infectate cu HIV / SIDA; ntre ei, hepatita B i C ucide un milion de oameni pe an; Unul din trei oameni de pe planet a fost expus la unul sau ambele virusuri; Cei mai muli dintre cei infectai cu virusuri hepatitice, nu tiu c sunt infectai.

CE ESTE HEPATITA?

Hepatita nseamn inflamaia ficatului. Hepatita este o afeciune a ficatului, i pentru a nelege semnele i simptomele acesteia sunt necesare cunotine de baz despre funcionarea normal a acestuia. Este important de neles c ficatul este un organ crucial pentru organism datorit funciilor sale eseniale pentru via. Multe boli i condiii pot provoca inflamaii ale ficatului, de exemplu: droguri, alcool, produse chimice, precum i boli autoimune. Muli virui, de exemplu: virusul mononucleozei i citomegalovirusul poate inflama ficatul. Cei mai muli virui, cu toate acestea, nu atac n primul rnd ficatul; ficatul este doar unul dintre mai multe organe care sunt afectate de virui. Ficatul este situat n partea de sus dreapta a abdomenului, mai ales n spatele cutiei toracice. Ficat unui adult n mod normal, are o greutate de aproape dou kilograme. Ficatul ndeplinete urmtoarele funcii vitale: Ficatul este un organ unic. Este singurul organ care se regenereaz, putndu-se regenera chiar complet. Ficatul are capacitatea de a nlocui celulele bolnave cu noi celule. Ficatul ajut la purificarea sngelui, prin schimbarea substanelor chimice duntoare n cele inofensive. 25% din volumul de snge al organismului trece prin ficat la fiecare minut. La fiecare cinci minute, ficatul filtreaz ntreaga cantitate de snge a organismului. Sursa acestor substane chimice poate fi extern, (cum ar fi medicamentele sau alcoolul) sau intern (cum ar fi amoniacul sau bilirubina). De obicei, aceste substane chimice nocive sunt defalcate n substane chimice mai mici sau ataate la alte substane chimice, care apoi sunt eliminate din organism prin urin sau scaun. Ficatul produce substane importante, n special proteine care sunt necesare pentru o bun sntate. De exemplu, produce albumina, blocul de 11

proteine cu rol n construirea corpului, precum i proteinele care determin coagularea sngelui n mod adecvat. n ficat se nmagazineaz multe zaharuri, grsimi i vitamine, pn cnd acestea sunt necesare n alt parte a corpului. Ficatul construiete produse chimice mici n mai mari, produse chimice mult mai complicate care sunt necesare n alt parte a corpului. Un exemplu de acest tip de funcie este fabricarea de colesterol. ntrucat ficatul se intersecteaz n funcionarea sa cu multe din aparatele i sistemele organismului, semnele i simptomele afeciunilor hepatice deseori seaman cu cele ale altor afeciuni. Cnd ficatul este bolnav el anun acest lucru pe multe ci diferite. Atunci cnd ficatul este inflamat, aceasta nu ndeplinete aceste funcii bine, iar multe dintre simptomele, semnele, precum i problemele aprute sunt asociate cu hepatita. Hepatita poate avea dou forme : acut - infecia care se manifest clinic dupa 21 de zile, pana la 6 luni dup momentul infectrii i dureaz maxim 6 luni; cronic - infecia care dureaz mai mult de 6 luni.

CLASIFICAREA HEPATITELOR

Hepatitele infecioase (virale): Ceea ce determin confuzie cnd este vorba de hepatita viral este c fiecare virus determin tipuri uor diferite de boal i are un mod diferit de rspndire. Unele dintre aceste infecii virale pot determina forme de hepatita acut, cronic sau ambele tipuri. Fiindc virusurile se rspndesc de la o persoan la alta, medicii numesc aceste afeciuni hepatite infecioase. Hepatita infecioas este o boal cu un procent foarte ridicat de transmitere. Studiile au artat c virusul hepatic tip B are un procent de infectivitate de 33 %, virusul hepatic tip C un procent de infectivitate de 3 %. Pentru comparaie, virusul imunodeficienei umane (HIV) are un procent de infectivitate de 0,3 %. Concluzia: hepatita B este de 100 de ori mai infectant dect HIV. Exist mai multe tipuri de hepatit infecioas, denumit n funcie de tipul de virus care o declaneaz. Cele mai rspndite tipuri de hepatit sunt A, B i C: Hepatita viral A (HVA) = hepatita epidemic boala mainilor murdare Hepatita viral B (HVB) = hepatita hepatita ser Hepatita viral C (HVC) = hepatita posttransfuzional "non-A, non-B" Hepatita viral D (HVD) = hepatita DELTA 12

A.

 Hepatita viral E (HVE) = hepatita non-A-B A-like Hepatita viral F (HVF) = hepatita non-A-E (cel mai recent) Hepatita viral G (HVG) = hepatita GB Hepatitele neinfecioase: Hepatita alcoolic Hepatita autoimun Hepatita toxic Nu toate cauzele hepatitelor sunt infecioase. Substane chimice precum alcoolul sau medicamentele pot fi periculoase pentru ficat i pot determina inflamaie. De asemeni, i alte afeciuni cum ar fi tulburri genetice i metabolice, afeciuni imunologice i obezitatea, pot determina leziuni hepatice ce duc la inflamaie. Fiindc aceste tipuri de hepatit nu pot trece de la o persoan la alta ele sunt numite hepatite neinfecioase. Hepatitele cronice: O hepatit este numit cronic atunci cnd ea evolueaz pe o durat mai mare de 6 luni. Cauzele sunt sensibil aceleai cu cele ale hepatitelor acute. Simptomele hepatitei acute se regsesc, mai mult sau mai puin n hepatita cronic. Ele cer o supraveghere particular a funciilor hepatice i a markerilor sangvini ai virusului. Vindecarea este totui posibil. Orice tratament este inutil; buturile alcoolice i medicamentele metabolizabile de ctre ficat sunt interzise. Hepatitele cronice active, definite printr-o evoluie pe mai mult de 6 luni i prin caracteristici histologice, precum cele cu virusuri B i C n principal, reprezint ntre 3 i 10% din hepatitele virale. Riscul l constituie apariia unei insuficiene hepatice i apariia, cu timpul, a unui cancer al ficatului. Tratamentul const n administrarea de antivirale. n cele din urm poate fi necesar grefa hepatic. C. B.

13

CARE SUNT ANALIZELE PENTRU FICAT?

mbolnavirea iniial a ficatului poate da puine simptome, sau nici un simptom. Deseori, o boal de ficat este descoperit cu ocazia unor analize care se fac pentru alt afeciune. Aceast evoluie mut a bolilor de ficat, face ca efectuarea periodic a unor teste care s exploreze starea ficatului, s fie extrem de important, mai ales la persoanele cu risc de a face o boal hepatic.

Indicatori biochimici

Albuminele :
- sunt proteine fabricate de ficat - scad n bolile de ficat severe - ciroz- , dar i n boli de rinichi cu pierdere de proteine - scderea lor contribuie la apariia ascitei i edemelor Albumina este o protein din snge produs de ficat care reprezint aproximativ 60% din proteinele plasmei sangvine. Toate celelalte proteine sunt denumite sub numele comun de globuline. Albumina este esenial pentru meninerea presiunii osmotice necesar distribuiei normale a lichidelor corpului ntre esuturi i vase. Origine hepatic, 55 - 65 % proteine totale, Timp de njumtire: 15-18 zile Valoare Normal : 3,4 5,6 g/dl Totui acestea difer n funcie de laborator. De aceea verificai pe buletinul de analiz care sunt limitele scrise de laborator (valoarea minim i valoarea maxim) Concentraia albuminei n snge crete n urmtoarele situaii: hemoconcentraie deshidratare Concentraia albuminei n snge scade n urmtoarele situaii: sarcin hiperhidratare arsuri severe imobilizare prelungit Boli gastrointestinale: malnutriie malabsorbie enteropatii cu pierdere de proteine 14

Albumina

boala Crohn colit ulcerativ boala Whipple Boli hepatice: hepatit ciroz insuficien hepatic Boli renale: sindrom nefrotic glomerulonefrita cronic Cancer

Albumina serica
Albumina este o protein non-glicozilat sintetizat de celulele parenchimului hepatic la o rat de 14g/zi. Reprezint cel mai important component proteic din plasm, lichid cefalo-rahidian i urin. n plasm, albumina este responsabil n principal de meninerea presiunii oncotice; de asemenea este implicat n transportul diverilor compui (acizi grai liberi, bilirubin, hormoni, ioni de metale i medicamente). Albumina seric are un timp de njumtire de 18-20 zile; aceast perioad este scurtat n condiiile unui catabolism crescut: infecii severe, hemoragii, intervenii chirurgicale, pierderi proteice la nivel renal, gastrointestinal i cutanat. Din acest motiv, albumina este considerat un reactant de faz acut negativ (scade ca rspuns la procesele infecioase i inflamatorii acute). Albumina constituie un indicator global al strii de nutriie a organismului, n special la persoanele vrstnice cu diverse afeciuni cronice. S-a constatat astfel c la persoanele vrstnice spitalizate, hipoalbuminemia reprezint un factor de risc independent n ceea ce privete mortalitatea. Nivelele de albumin sub 2.0-2.5 g/dL asociate sindroamelor nefrotice, cirozei hepatice sau enteropatiilor cu pierderi de proteine pot cauza edeme. Recomandri pentru determinarea albuminei serice: - evaluarea statusului nutriional; - sindroame edematoase; - afeciuni renale asociate cu proteinurie; - ciroz hepatic; - boli cronice consumptive. Repausul prelungit la pat poate determina scderi ale albuminei serice. Interferene cu medicamente: Creteri : - progesteron. Scderi : - alopurinol, asparaginaz, azatioprin, clorpropamid, cisplatin, dapson, dextran, estrogeni, ibuprofen, izoniazid, nitrofurantoin, contraceptive orale, fenitoina, prednison (doze mari), acid valproic.

Amoniul :
- este produsul de degradare a proteinelor - este transformat n uree de ctre ficat i eliminat prin rinichi n urin 15

- crete n ciroza hepatic decompensat Testul msoar cantitatea de amoniac din snge, acesta fiind o substan produs de celule i bacteriile intestinale n timpul arderii proteinelor. Ca surplus, amoniacul este transportat n mod normal n ficat pentru a fi transformat n uree i glutamin. Ureea este apoi condus, de ctre snge, n rinichi unde este excretat n urin. Dac acest "ciclu al ureei" nu este finalizat, amoniacul ptrunde n snge ajungnd pn la creier. Aici, amoniacul mpreun cu alte substane chimice produse de ficat pot cauza encefalopatie hepatic - avnd ca simptome transformri de ordin mental i neurologic ce pot provoca confuzii, dezorientare, somnolen ducnd pn la coma i n final deces. Probleme n procesarea amoniacului se pot datora diferitelor cauze, precum: boli grave ale ficatului; daunele limiteaz abilitatea ficatului de a metaboliza amoniacul; fluxul sczut al sngelui ctre ficat-scade capacitatea amoniacului de a ajunge n ficat pentru a fi metabolizat; sindromul Reye-o boal rar care afecteaz sngele, creierul i ficatul; se caracterizeaz prin creterea nivelului de amoniac i scderea glucozei, afectnd n principal copiii i tinerii. n marea majoritate a cazurilor aceasta pare a fi declanat de o infecie viral. Copiii crora li se administreaz aspirin sunt predispui uni risc ridicat. incapacitate renal-rinichii sunt incapabili s elimine ureea, ducnd la o acumulare de amoniac n snge; defecte motenite ale ciclului ureei-deficien sau defect n una sau mai multe enzime necesare n procesul de conversie al amoniacului n uree. Indic: Testul de msurare al amoniacului se efectueaz, n principal, pentru a ajuta investigarea cauzelor care duc la schimbri n comportament i contiin. Poate fi realizat i mpreun cu alte teste, precum: glucoza, electroliza, funcionarea ficatului i rinichilor pentru a afla cauzele producerii comei sau a ajuta la diagnosticarea sindromului Reye. Testul mai poate detecta i evalua gradul unui defect aprut n ciclul ureei. Anumii medici folosesc acest test pentru a monitoriza eficacitatea unui tratament pentru encefalopatia hepatic. Se efectueaz: Analiza se realizeaz pentru copiii cu un nivel crescut de amoniac ce prezint stri de vom, agitaie, letargie, iar netratarea acestor simptome poate conduce la atac de cord, dificulti respiratorii sau com. De asemenea, testul se realizeaz cnd un copil prezint aceste simptome la o saptaman dup o boal viral (grip sau raceal), iar doctorul suspecteaz prezena sindromului Reye. n cazul n care un adult prezint modificari neurologice, dezorientare, somnolen sau cdere n com, va fi efectuat testul de amoniac pentru a determina cauza acestor modificri neuro-psihologice. Se mai efectueaz i pentru pacienii ce prezint afeciuni ale ficatului mpreun cu alte teste hepatice. Un nivel crescut de amoniac poate aprea i mpreun cu: 16

sngerri gastro-intestinale, celulele de snge sunt hemolizate n intestine, elibernd proteine exerciii musculare-muchii produc amoniac cnd sunt n micare i l absorb cnd se relaxeaz medicamente ce pot crete nivelul amoniacului: diuretice, acid valproic, narcotice fumatul Niveluri sczute ale amoniacului se ntlnesc cnd pacientul sufer de hipertensiune sau urmeaz un tratament cu antibiotice, precum neomicina. Testarea amoniacului se poate efectua i n cazul sngelui arterial, dar aceast metod este folosit destul de rar.

APTT:

Timp de tromboplastin parial activat Evalueaz calea intrinsec de coagulare Msoar timpul necesar formrii cheagului de fibrin, dup ce un reagent n care se gsesc un activator prin contact al cii cefalina i o emulsie de fosfolipide, substitut pentru plachetele sanguine se pun n contact cu plasma pacientului, srac n trombocite (acestea se nltur) Termenul de parial se refer la faptul c substituenii trombocitari (emulsia de fosfolipide) nu pot activa calea extrinsec a coagulrii Valori normale: 25 36 secunde Se folosete pentru monitorizarea terapiei cu anticoagulante (Heparina, de exemplu). Astfel, n acest caz este de dorit o valoare de 1,5 2,5 ori mai mare pentru ca terapia s fie considerat eficient Se folosete de asemenea n screeningul deficitelor dobandite sau transmise ereditar ale factorilor de coagulare implicai n calea intrinsec i comun a coagulrii (toi, cu excepia FVII i XIII). Pentru screeningul anumitor boli de snge, rezultatul acestei analize se evalueaz mpreun cu timpul de protrombin.

Bilirubina : - este produsul de degradare al hemoglobinei

- este excretat prin bil, dndu-i culoarea galben Crete n: - hepatita acut - hepatita cronic - ficat alcoholic - ciroza hepatic colestatic - icter mecanic prin litiaz sau cancer de cap, de pancreas/ci biliare - anemii hemolitice Valori normale: Bilirubina direct (conjugat), hidrosolubil, apare i n urin. Valoare Normal : 0,3 mg/dl sau 4 umol/l Crescut : obstrucie biliar (calculi veziculari, calculi coledocieni, stricturi, cancer (metastaze, hepatom, pancreatic, ampulom, colangiocarcinom), pancreatit, hepatit (viral, toxic, medicamentoas), 17

sepsis, nutriie parenteral total, ciroz (biliar primitiv, alcoolic.), Dubin Jhonson, Rotor, boala Wilson . Bilirubina indirect (liber, neconjugat): Valoare Normal : 1,0 mg/dl sau 18 umol/l Crescut : hemoliza, transuzii, Sickle Cell Anemia, hematom n resorbie, hepatit, ciroz, sepsis, insuficien hepatic congestiv, cancer, insuficien hepatic, Gilbert, Crigler - Najjar. Bilirubina total (direct + indirect): 0,2-0,8 mg/100 mL Valoare Normal : 0,2 1,5 mg/dl sau 3 - 25 umol/l (SI) Icter vizibil : BT > 2,5-3,0 mg/dl Crescut : boli de ficat - ci biliare (hepatit, obstrucie biliar [calculi coledocieni, calculi veziculari, stricturi, atrezie, cancer (primar sau metastaze), traumatism chirurgical, pancreatit),colestaz, ciroz, ficat de staz, sepsis, nutriie total parenteral, Medicamente (Halotan, contraceptive orale, Alopurinol, antibiotice, steroizi, INH, Indometacin, Metildopa, sulfonamide, Tolbutamida, Cloramfenicol, Clorpromazin), Mononucleoza Infectioasa, insuficien hepatic, ictere ereditare (eg. Gilbert). Creteri patologice : icter (colorare n galben a pielii, scleroticii (albul ochiului) i a mucoaselor, din cauza acumulrii n snge a bilirubinei) Icter mecanic (obstructiv). Datorat calculilor biliari sau diverselor tumori. Ficatul funcioneaz normal, dar nu poate elimina bilirubina. Caracteristici: bilirubin direct crescut; urobilinogen normal; hemoliz normal. Icter hemolitic. Datorat degradrii crscute a eritrocitelor. Ficatul nu poate conjuga toat bilirubina indirect. Caracteristici: bilirubin indirect crescut; stercobilinogen crescut; urobilinogen crescut; hemoliz ridicat. Icter hepatocelular. Datorat microbilor (virusul hepatic). Celulele hepatice sunt afectate. Caracteristici: bilirubin direct crescut; bilirubina indirect crescut; urobilinogen crescut; hemoliz ridicat.

Fosfataza alcalin Fosfataza alcalin (FA/ALP/ALKP) este o enzim ce face parte din clasa hidrolazelor (ortofosfomonoesterfosfohidrolaza) i este alcatuit n principal din trei forme izoenzimatice (hepatobiliar, osoas, intestinal), la care se adaug n timpul sarcinii o form tranzitorie (forma placentar). Dei se poate face o evaluare rezonabil n privina originii hepatice sau nonhepatice a creterii fosfatazei alcaline utiliznd doar date clinice, exist i metode biochimice ce pot face diferenierea ntre izoenzime. Se gsete n cantitii mari n ficat i oase, dar mai poate fi ntlnit i n placent i intestine. Cnd un pacient prezint simptome ale unei boli hepatice, niveluri foarte ridicate ale fosfatazei alcaline pot indica medicului c exista un blocaj la nivelul conductelor bilei. Adesea nivelul FA/ALP/ALKP este ridicat la persoanele care sufer de cancer care s-a rspndit n ficat i oase. 18

FA sau ALP sau ALKP :

Pentru fiecare organ se difereniaz anumite tipuri de FA/ALP/ALKP numite isoenzime. - enzima din ficat, intestin, oase, rinichi, placent (la gravide) - se elimin prin bil, - crete n icterul mecanic Fosfataza alcalin este o enzim care se elimin prin bil. Valorile enzimei din snge se exprim n uniti Bodanski (UB), uniti King (UK) sau uniti internaionale(UI). Valori normale ale fosfatazei alcaline: - 1,5-5 UB - 3 - 3 UK - 13- 45 UI Recomandri pentru determinarea fosfatazei alcaline: - diagnosticul diferenial al bolilor hepatice; - diagnosticul afeciunilor osoase, fiind la ora actual singura enzim cu importan practic pentru patologia esutului osos, i n hiperparatiroidism; - are valoare de marker tumoral n tumorile de diverse etiologii (depistarea metastazelor hepatice sau osoase). Cnd, din diferite cauze bila nu se mai scurge n intestin (calcul al vezicii biliare, hepatit cu icter etc.) atunci aceasta mpreun cu enzima trece n snge, ducnd la creterea valorilor enzimei. De asemenea, fosfataza alcalin crete n unele boli ale oaselor, n care se fabric o cantitate mai mare din aceast enzim. Crescut: Boli de Ficat - Ci biliare (obstrucie canale biliare: calculi, cancer), colestaz (nutriie total parenteral, sepsis, antibiotice, medicamente), colecistit acut, metastaze hepatice, hepatit, CMV, Mononucleoz Infectioas, Ciroz biliar primar, alcoolic. Boli Osoase (metastaze osoase osteoblastice, cancer primitiv osos Paget, hiperparatiroidism primar sau secundar, fracturi n curs de vindecare, osteomalacie, ricketsi, poliartrit reumatoid), pancreatit acut, insuficien cardiac congestiv, sarcin/natere, Cancer (metastaze osoase/hepatice, mielom multiplu, leucemie), Medicamente (medicamente colestatice, antibiotice, fenotiazide, estrogeni, contraceptive orale, indometacin, INH, Metrotrexat, hipertiroidism, perforatie/infarct intestinal, sarcoidoz, sepsis. Sczut : hipofosfatemie, hipotiroidism, malnutriie. Limite i interferene Valoarea FA/ALP/ALKP interpretat izolat poate crea confuzii de diagnostic. Determinarea GGT reprezint un test suplimentar util, pentru a confirma originea hepato-biliar a fosfatazei alcaline crescute n prezena unor valori normale ale transaminazelor. Interferene cu medicamente: Creteri: - Medicamente care produc colestaza: Acid aminosalicilic, Amitriptilina, steroizi anabolizanti, androgeni, Azatioprina, Benzodiazepine, Carbamazepin, Carbazona, Clorotiazida, Clorpropamida, Acid clavulanic, Dapsona. - Medicamente care produc afectare hepatocelular: Acetaminofen, Alopurinol, Acid aminosalicilic, Amiodarona, Amitriptilina, steroizi anabolizanti, androgeni, Asparaginaza, Aspirina, Azatioprina, Carbamazepin, 19

Chenodiol, Clorambucil, Cloramfenicol, Clorpropamida, Cimetidina, Ciclosporina, Danazol, Dantrolen, Dapsona, Diclofenac, Dicumarol (rar), Disulfiram, Eritromicina, estrogeni, Etionamida, Gliburid (Glibenclamid), Sruri de aur, Imipramina, Mercaptopurina, Metimazol, Acid nicotinic, Nitrofurantoin, contraceptive orale, estrogeni, etanol (exces), Etionamida, Fluconazol, Halotan, Ibuprofen, Indometacin, sruri de fier (supradozare), Izoniazida, Ketoconazol, inhibitori de MAO, Metotrexat, Metoxifluran, Metildopa, Naproxen, Papaverina, Parametadion, Penicilamina, peniciline, fenotiazine, Fenilbutazona, progestative, Propoxifen, Sulfonamide, Sulfone, Sulindac, Tamoxifen, Tolbutamida, Perhexilin, Fenazopiridina, Fenidiona, Fenobarbital, Fenitoin, Plicamicina (Mitramicina), Probenecid, Procainamida, Propiltiouracil, Pirazinamida, Chinidina, Rifampicina, salicilati, Sulfasalazina, sulfonamide, Tetraciclina, Trimetadiona, Acid valproic, Vitamina A, Warfarina (rar). - Multe alte medicamente pot determina creteri care, n general, sunt tranzitorii, dar n anumite cazuri indic hepatotoxicitate. Acestea includ: Acebutolol, Aminoglutetimid, Aminoglicozide, Bromocriptina, Carboplatin, Captopril, cefalosporine, Clindamicin, Clotrimazol, Colchicina, Ciclosporina, Citarabina, Dapsona, Desipramina, Dicumarol, Didanosin, Disopiramid, Enalapril, Etambutol, Etopozid, Filgrastim, Flucitozin, Foscarnet, Ganciclovir, Gentamicina, Interferon, Izotretinoin, Ketoconazol, Labetolol, Levamisol, Lincomicina, Mebenzadol, Mefenitoin, Nifedipin, antiinflamatoare nesteroidiene (ex.: Ibuprofen, Naproxen), Omeprazol, Ondansetron, peniciline, Fenitoina, Propoxifen, Protriptilina, Streptozocin, Sulfoniluree, Tioguanina, Ticlopidina, Verapamil, Zalcitabin. Scderi: Acyclovir, Azatioprina, Calcitriol, Ciclosporina, contraceptive orale, Clofibrat, Danazol, estrogeni, Pamidronat, Penicilamina, Prednisolon, Prednison, Tamoxifen, Ursodiol, Vitamina D. Interferene analitice: Hemoliza intens poate genera valori fals sczute ale fosfatazei alcaline.

GGT sau GGTP :

Gamma glutamil transpeptidaz sau Gamma glutamil transferaz

- enzim hepatic - crete n special n hepatit, ciroz, cancere i ficatul alcoholic Este o enzim care se gsete n celulele ficatului, dar i rinichi, splin sau prostat. De obicei creterea GGT este ntlnit n bolile de ci biliare i ficat, alturi de fosfataz alcalin i colesterol, dar nu exclusiv aici. Specific pentru patologia hepatic, nu se gsete n os, se coreleaz cu fosfataza alcalin. Valoare Normal : 10 - 50 UI - Brbai = 11 - 50 i.u./l - Femei = 7 - 32 i.u./l Crescut : boli hepatice, colestaz, Cancer (metastaze hepatice, hepatom, pancreatic), Hepatit, icter obstructiv, traumatism hepatic, pancreatit acut, hepatit alcoolic, Medicamente (Dilatin, Fenobarbital), 20

insuficien cardiac congestiv, sepsis, Sindrom nefrotic, Mononucleoza Infecioas. Cauze teoretice de cretere a GGT/GGTP Ficatul gras de cauz nonalcoolic (mai ales la obeze), Metastaze hepatice, cancer hepatic sau pancreatic, Hepatit viral sau alcoolic, Icter obstructiv, Traumatism hepatic, Infarct miocardic, insuficien cardiac congestiv, Pancreatit acut, Septicemii, Sindrom nefrotic, Mononucleoz infecioas, Insuficien renal, Insuficien cardiac congestiv, Colestaz -alturi de GGT n colestaz cresc i fosfataz alcalin, colesterolul i bilirubina. Boli pulmonare obstructive, Diabet, Obezitate,Consum de alcool (chiar consumul de cantiti mici de alcool n ziua precedent poate crete GGT), Hipertiroidie, Fumatul, Medicamente: 1. Fenitoina 2. Carbamazepina 3. medicamente ce scad colesterolul 4. medicamente ce scad aciditatea gastric: Cimetidina, Ranitidina 5. medicamente antifungice 6. antidepresive 7. Testosteron 8. barbiturice 9. antiinflamatoare 10. antibiotice GGT poate fi scazut n: Hipotoroidie Anticoncepionale orale Clofibrat

Protrombina
(snge)

Timpul quick sau timpul de protrombin

TQ/TP/PT/AP Protombina se produce n ficat i scade n bolile de ficat severe ciroz, hepatit acut sever. Timpul de protrombin (timpul Quick), INR Testul TQ/TP/PT/AP se efectueaz pentru a msura perioada de timp necesar pentru coagularea sngelui. Un test TQ/TP/PT/AP poate fi folosit 21

pentru a identifica posibile probleme care apar n procesul de coagulare, dar i pentru a verifica eficacitatea coagulantelor. Procesul de coagulare implic 12 factori de coagulare. Protrombina sau factorul II este produs de ficat. Un rol important n producerea protrombinei dar i a altor factori de coagulare l joac vitamina K. Testul TQ/TP/PT/AP este esenial deoarece detecteaz prezena a cinci factori de coagulare diferiti: I, II, V, VII i X. Timpul protrombinei este prelungit de: - substane anticoagulante cum ar fi Heparina; - niveluri sczute ale factorilor de coagulare; - o schimbare n activitatea factorilor de coagulare; - absena factorilor de coagulare; - alte substane numite inhibitori care pot afecta factorii de coagulare; - o cretere n folosirea factorilor de coagulare. De ce se face testul? Testul TQ/TP/PT/AP se efectueaz pentru: - a identifica factorul responsabil de o sngerare anormal sau tumefiere; - a verifica dac factorii de coagulare se gsesc n cantiti mici (lipsa unor anumii factori de coagulare poate cauza o afeciune a sngelui numit hemofilie); - verificarea nivelului de vitamina K; - a verifica modul de funcionare al ficatului; - a verifica dac organismul i consum att de rapid factorii de coagulare nct sngele nu se poate coagula. Se folosete n supravegherea tratamentului anticoagulant la pacienii care iau acest tip de tratament (de exemplu Warfarina, un anticoagulant puternic) Datorit variabilitii care exist de la un laborator la altul i a diferenelor dintre agenii anticoagulani folosii de diferite laboratoare, rezultatele se exprim n mod frecvent sub forma unui raport numit INR (International Normalized Ratio). Aceasta masura a fost luata de Organizatia Mondiala a Sanatatii astfel incat medicii sa poata compar mult mai uor i rapid rezultatele provenite de la laboratoare diferite. INR reprezint raportul dintre timpul de protrombin al pacientului i valoarea de control a laboratorului. Protrombina este o substan proteic (factorul II) ce trebuie convertit la trombina pentru a putea fi eficace n formarea cheagului de fibrina. Perioada necesar formrii chegului de fibrin se numete timp de protrombin (Quick), iar valorile normale sunt cuprinse ntre 11 13 secunde Un timp de protrombin mai mare cu 3 secunde dect valoarea de referin a laboratorului i un INR peste 1,5 sunt valori considerate anormale i necesit evaluri suplimentare Testul exploreaz calea extrinsec i comun a coagulrii (factorii V, VII, X, protrombina i fibrinogenul) Un timp anormal, mult prelungit poate indica un deficit de vitamina K, boli severe hepatice sau boli de snge cu deficit de factori de coagulare Testul TQ/TP/PT/AP se efectueaz pentru a msura perioada de timp necesar pentru coagularea sngelui. 22

Valori normale: 10-13 secunde. Valorile anormale (coagulare foarte lent) pot indica: - lipsa unuia sau mai multor factori (I, II, V, VII, X); - lipsa vitaminei K; - afeciuni hepatice (ciroz). Condiiile pentru care nu se recomand efectuarea testelor sau situaii n care rezultatele nu sunt concludente cuprind: - administrarea de medicamente care pot perturba efectul anticoagulantelor sau vitaminei K (antibiotice, aspirin, anticoncepionale, suplimente de vitamina K); - deshidratare (prin diaree sau vom); - consumul de alimente bogate n vitamina K: ficat de vit, ficat de porc, ceai verde, brocoli, soia; - consumul excesiv de alcool; - laxative; - administrarea de produse naturiste. Un alt test care msoar perioada de timp necesar pentru coagularea sngelui este numit APTT. Acesta din urm i testul TQ/TP/PT/AP se efectueaz mpreun pentru a identifica posibile probleme n procesul de coagulare a sngelui.

TGO sau AST sau GOT :

oxaloacetic seric

Transaminaza glutamil

sau Aspartat aminotransferaz. - enzima care se gsete n ficat dar destul de mult i n muchi - are rol n metabolismul unor aminoacizi - crete la fel ca ALT Valoare Normal : 0 - 40 UI Crescut : IMA, Boli hepatice (hepatit, staz, necroz, , colestaz, ciroz, obstrucie biliar), miocardit, insuficien cardiac congestiv, embolism / infarct pulmonar, traumatisme, pancreatit acut, boli musculatur scheletic, arsuri, anemie hemolitic, medicamente (antibiotice, Mevacor, antihipertensive, contraceptive orale, Teofilina, INH), Mononucleoz infecioas. Transaminazele TGO (GOT, ASAT), TGP (GPT, ALAT) Prin msurarea transaminzelor se msoar afectarea ficatului. n mod normal aceste enzime se gsesc n celulele ficatului dar cnd acestea sunt distruse enzimele ajung n snge. Cele mai folosite enzime sunt TGO (ASAT) i TGP (ALAT). TGO nseamn transaminaz glutamic oxaloacetic sau aminotransferaz aspartat (ASAT) iar TGP nseamn transaminaz glutamic piruvic sau aminotransferaz alanin (ALAT) TGO se gsete n mod normal n multe esuturi inclusiv n ficat, muchi, rinichi, inim, creier. 23

Este eliberat n snge cnd unul din organe este afectat, deci nu este foarte specific pentru afectarea ficatului. TGP n schimb se gsete n majoritate n ficat. Se gsete i n alte organe dar n general valori mari ale TGP n snge nseamn o afectare hepatic. Este deci destul de specific pentru afectarea ficatului. Valorile crescute ale TGO i TGP nu nseamn automat o afectare hepatic. Evaluarea trebuie facut de un doctor n contextul tuturor analizelor i manifestrilor bolii. Nivelul transaminazelor nu este legat direct de prognosticul bolii. De exemplu n hepatita A, transaminazele pot fi foarte crescute, dar aceast boal are de obicei o evoluie bun. Pacienii cu hepatit C au nivele moderat crescute ale transaminazelor dar boala duce deseori la hepatit cronic i la ciroz hepatic. Boli ale ficatului care duc la creterea transaminazelor: Cele mai mari creteri ale transminazelor se gsesc n hepatita A sau B, supardoz de paracetamol, oc hipovolemic. n aceste cazuri ele pot fi crescute de 10 ori pan la mii de uniti pe litru. Creterile moderate ale transaminzelor se ntlnesc cel mai des. Sunt deseori descoperite ntmpltor n cursul unor analize de rutin la persoane sntoase. Creterile sunt de 2 ori pn la cteva sute de uniti pe litru. Cea mai comun cauz a acestor creteri este depunerea de grsime n ficat, care poate fi cauzat de alcool, diabet i obezitate. Hepatita cronic C este i ea o cauz de cretere moderat a transaminazelor.

TGP sau ALT sau GPT :

Transaminaza glutampiruvic sau Alanin aminotransferaz sau Glutamat piruvat

transaminaz. - este o enzim hepatic - are rol n metabolismul proteinelor - se mai gsete i n muchi - crete n cazul distrugerii de celule hepatice ( hepatit acut, hepatit cronic, ciroz, cancer, ficat alcoolic) Valoare Normala : 0 - 40 UI Crescut : Boli hepatice (hepatit, ciroz, ficat de soc, insuficien hepatic n stadii terminale, necroz, staz, colestaz, cancer, obstrucie biliar), pancreatit acut, Medicamente (Alopurinol, INH, Metotrexat, contraceptive orale, Fenitoina, Aspirina, Aldomet, Indocin, Heparin, Antibiotice), insuficien cardiac congestiv, boli ale musculaturii scheletice, Mononucleoz Infecioas, soc, IMA, miocardit. Transaminaz glutampiruvic (TGP)/ALT (ALAT)/GPT alanin aminotransferaz este o enzim ce face parte din clasa transferazelor cu rol n formarea de acid piruvic i glutamat. Se gsete n principal n ficat i n ordine descresctoare a concentraiei n rinichi, miocard, muchi scheletici i pancreas. Dac metabolismul energetic al celulei hepatice este tulburat prin ageni infecioi (ex. virusurile hepatitei virale) sau toxici, se produce o 24

cretere a permeabilitii membranei celulare, cu trecerea n ser a componentelor citoplasmatice (citoliza). TGP/ALT/GPT este indicatorul de citoliz cel mai frecvent explorat i dup prerea majoritii autorilor cel mai indicat pentru detectarea chiar i a leziunilor hepatice minime. TGP/ALT/GPT este mai specific pentru afeciunile hepatice dect AST. Valorile absolute ale TGP/ALT/GPT nu se coreleaz totui direct cu severitatea lezrii ficatului i cu prognosticul, i din aceast cauz determinrile seriate sunt cele mai folositoare. n general nivelurile TGP/ALT/GPT i AST au o evoluie paralel. Fac excepie hepatitele alcoolice , la pacientele cu infiltrare gras a ficatului n sarcin i n ciroz hepatic i metastazele hepatice, iar la pacienii cu ciroz hepatic un raport ntre AST i TGP/ALT/GPT mai mare sau egal cu 3 sugereaz ciroz biliar primitiv. Determinarea TGP/ALT/GPT este necesar n: - diagnosticul bolilor hepatice; - diagnosticul diferenial al bolilor hepatobiliare i pancreatice; - monitorizarea evoluiei i a tratamentului hepatitei virale; - diagnosticul diferenial ntre icterul hemolitic i cel hepatic. Valorile normale ale TGP/ALT/GPT nu exclud ntotdeauna o afeciune hepatic. Valorile de referin sunt dependente de vrst i de sex! TGP/ALT/GPT este mai puin sensibil dect AST n boala hepatic indus de alcool. Condiii fiziologice - n sarcin pot aprea valori sczute. Condiii patologice - creteri ale TGP/ALT/GPT pot fi ntlnite la pacienii cu traumatisme musculare, rabdomioliz, polimiozit i dermatomiozit, dar n aceste cazuri apar i niveluri crescute de creatinkinaz care orienteaz spre o afeciune muscular. Injeciile intramusculare pot provoca o cretere uoar a TGP/ALT/GPT. Niveluri crescute de TGP/ALT/GPT mai pot aprea la pacienii obezi. Interferene cu medicamente: Creteri : - Medicamente care produc colestaz : Acid aminosalicilic, Amitriptilina, steroizi anabolizani, androgeni, Azatioprina, Benzodiazepine, Carbamazepin, Carbazona, Clorotiazida, Clorpropamida, Acid clavulanic, Dapsone. - Medicamente care produc o afectare hepatocelular: Acetaminofen, Alopurinol, Acid aminosalicilic, Amiodarona, Amitriptilina, steroizi anabolizani, androgeni, Asparaginaza, Aspirina, Azatioprina, Carbamazepin, Chenodiol, Clorambucil, Cloramfenicol, Clorpropamida, Cimetidina, Ciclosporine, Danazol, Dantrolen, Dapsone, Diclofenac, Dicumarol (rar), Disulfiram, Eritromicina, estrogeni, Etionamida, glyburide (Glibenclamid), Sruri de aur, Imipramina, Mercaptopurina, Metimazol, Acid nicotinic, Nitrofurantoin, contraceptive orale, estrogeni, etanol (exces), Etionamida, Fluconazol, Halotan, Ibuprofen, Imipramina, Indometacin, sruri de fier (supradozare), Izoniazida, Ketoconazol, inhibitori MAO, Mercaptopurina, Metotrexat, Metoxifluran, Metildopa, Naproxen, Papaverina, Parametadion, Penicilamina, Peniciline, Fenotiazine, Fenilbutazona, progestative, Propoxifen, sulfonamide, sulfone, Sulindac, Tamoxifen, Tolbutamida, 25

Perhexilin, Fenazopiridina, Fenidiona, Fenobarbital, Fenilbutazona, Fenitoin, Plicamicin (Mitramicin), Probenecid, Procainamida, Propiltiouracil, Pirazinamida, Chinidina, Rifampin, salicilai, Sulfasalazina, sulfonamide, Tetracicline, Trimetadiona, Acid valproic, Vitamina A, Warfarina (rar). - Multe alte medicamente pot determina creteri care n general sunt tranzitorii dar n anumite cazuri indic o hepatotoxicitate. ntre acestea sunt incluse : Acebutolol, Aminoglicozide, Azitromicin, Bromocriptin, Captopril, Cefalosporine, Claritromicin, Clindamicin, Clofibrat, Clotrimazol, Ciclosporine, Citarabina, Dacarbazina, Didanozin, Disopiramid, Enfluran, Etambutol, Fenofibrat, Fluorochinolone (ex: Ciprofloxacin), Foscarnet, Ganciclovir, Heparina, Interferon, Interleukina 2, Labetalol, Levamisol, Levodopa, Lincomicin, Mebendazol, Mefloquin, Metoprolol, Nifedipin, Omeprazol, Ondansetron, Penicilina, Pentamidin, Pindolol, Piroxicam, Propoxyfen, Protriptilina, Chinina, Ranitidina, Retinol, Ritodrin, Sargramostim, Streptozocin, Sulfoniluree, Tiotixen, Tioguanina, Trimetoprim, Verapamil, Zalcitabin, Zidovudin. Scderi: - Aspirina, Ciclosporina, Fenotiazine, Interferon, Ketoprofen, Simvastatin, Ursodiol.

Timpul de sngerare :

Indicator al integritii funciei trombocitare Exist 4 metode prin care acesta se evalueaz, printre care metoda Duke i Ivy Se practic o incizie minuscul la nivelul pielii (lobului urechii cel mai adesea) i se msoar timpul scurs ntre acest moment i oprirea complet a sngerrii funcie de metode, acest timp de referin (considerat normal) este diferit: 2 3 minute pt metoda Duke, 1 9 minute pentru metoda Ivy. Agregarea trombocitar Trombocitele sunt cele mai mici celule sanguine Cnd un vas este lezat, plachetele sanguine se aglomereaz i formeaz agregate care ader ntre ele i de peretele vasului de snge lezat Testul de agregare plachetar msoar gradul n care trombocitele din proba de snge prelevat se algomereaz pentru a forma agregate dup adaosul unei substane care stimuleaz acest proces (colagen, ADP-adenozin bifosfat)

Timpul de trombina (plasmatica) :

Msoar viteza fibrinoformrii (formrii cheagului de fibrin) Msurarea conversiei fibrinogenului la fibrin permite o evaluare rapid a cantitii de fibrinogen existent n snge Trombina este substana care determin activarea fibrinogenului n fibrin

26

Valori normale: 10 15 secunde Un rezultat anormal (prelungit) determin efectuarea unor teste suplimentare, mai specifice, de evaluare difereniat a factorilor de coagulare.

Markerii virali i serologici1

Anti-HAV si anti-HAV-IgM Virusul hepatitei A este un virus mic, lipsit de nveli, ce face parte din familia Picornaviridae, genul Hepatovirus; este alctuit dintr-un genom ARN monocatenar de polaritate pozitiv i o capsid cu simetrie icosaedric; n funcie de proteinele capsidale (VP1 - VP3) a fost descris o singur variant antigenic major. Anticorpii care apar fa de aceste antigene sunt anticorpi neutralizani, protectori. Virusul se transmite predominant fecal-oral, prin ap i alimentele contaminate cu fecale, dar n condiii de mare promiscuitate este posibil transmiterea i prin contact interuman strns. Este raportat i transmiterea pe cale sexual la homosexuali i rar parenteral. Perioada de incubaie a bolii este n medie 28 zile (15-60 zile). Formele inaparente reprezint peste 80% din cazurile nregistrate la copii; cu vrsta numrul acestora scade. Manifestrile hepatitei sunt cel mai frecvent de gravitate medie, dar pot evolua i sever, ns foarte rar (1%) ca hepatite fulminante (insuficien hepato-renal, cu mortalitate 80-90%). Hepatita viral A nu cronicizeaz i virusul nu persist n organism. Virusul este prezent n snge i fecale cu 2 sptmni naintea debutului bolii i 1-2 sptmni dupa dispariia icterului. Diagnosticul de rutin al infeciei este serologic; testele comerciale pun n eviden anticorpii de tip IgM i totali. Primii anticorpi care apar sunt de tip IgM, urmai ulterior de apariia IgG. Anti-HAV-IgM apar concomitent cu debutul simptomelor, ating un nivel maxim n cursul primei luni i devin nedetectabili dup 6 luni. Anticorpii antiHAV totali sunt predominant de tip IgG, cu excepia perioadei infeciei acute cu VHA, cnd predomin anticorpii de tip IgM. Ei sunt aproape ntotdeauna prezeni la debutul hepatitei acute i sunt de regul detectabili tot restul vieii (45 % dintre aduli au aceti anticorpi prezeni n ser 2). Prezena lor
Teste pentru depistarea prezenei sau absenei unui virus. Partea lichid a sngelui. Lichid extras din snge sau preparat pe cale artificial care conine un anumit anticorp sau o secreie glandular i este folosit n scopuri terapeutice. Ser sangvin = plasm sangvin din care s-a extras fibrinogenul. Ser imun = ser sangvin provenit de la un animal vaccinat care, introdus n organism, confer o imunitate pasiv. Ser fiziologic = soluie salin foarte diluat, apropiat de compoziia serului sangvin, folosit pentru a nlocui pierderile mari de lichide sau de snge n diferite boli, pentru dizolvarea
1 2

27

indic o expunere anterioar la VHA, convalescena, precum i imunitate fa de hepatita de tip A. Titrul minim protector nu este bine definit, dar este foarte mic: < 45 mUI/mL. Profilaxia infeciei se realizeaz prin vaccinare. Valori de referin pentru anticorpii anti-HAV sunt <20 UI/L. Recomandri pentru determinarea anti-HAV: - diagnosticul de infecie acut cu virusul hepatitei A (anti-HAV-IgM); - verificarea imunitii fa de VHA postinfecie sau postvaccinare (antiHAV). Limite Anticorpii anti-HAV totali nu fac distincia ntre o infecie recent i una veche, pentru aceasta fiind necesar determinarea anti-HAV-IgM. Efectuarea de teste seriale nu este de obicei indicat. Prezena anticorpilor anti-HAV nu exclude hepatita B sau alte forme de hepatit viral. Pot s apar rezultate fals pozitive pentru anti-HAV-IgM dac anti-HAVIgG sunt prezeni n ser n concentraii foarte mari. Foarte rar anti-HAV-IgM se pot dezvolta dup vaccinarea anti hepatita tip A. Anti-HBc Exist un antigen central al VHB, Ag HBc, care nu se gsete n snge ci numai n celulele hepatice infectate. Anticorpii fa de acest antigen, antiHBc, apar n snge destul de timpuriu, naintea anti-HBs, avnd valoare diagnostic. Anticorpii anti-HBc devin aproape ntotdeauna detectabili n perioada de incubaie a bolii. Dup dispariia antigenului HBs i nainte de apariia anticorpilor anti-HBs (fereastra imunologic), anticorpii anti-HBc pot fi singurii indicatori ai prezenei hepatitei B acute. Datorit persistenei anticorpilor anti-HBc (de obicei o perioad lung dup infectare), detectarea acestor anticorpi este util n scop epidemiologic, pentru a constata prevalena infeciei cu VHB n anumite grupe de populaie. Titrul anticorpilor anti-HBc determinat la purttorii sntoi de antigen HBs este n medie de 10 ori mai mare fa de cel depistat la pacienii cu hepatita acut B, n timp ce la pacienii cu hepatita cronic B este n medie de 100 de ori mai mare. Un titru foarte ridicat de anticorpi anti-HBc chiar i la persoanele cu Ag HBs negativ, sugereaz prezena hepatitei cronice B (infecie cu VHB criptic). Recomandri pentru determinarea anti-HBc: - diagnosticul hepatitei B acute i cronice; - verificarea rezultatelor pozitive obinute pentru AgHBs i anti-HBs.

unor antibiotice etc. Din fr. srum, lat. serum.

28

Anti - HBs Hepatita viral B se vindec n totalitate la 90% dintre pacieni n decurs de 12 sptmni, cu dispariia AgHBs i apariia anticorpilor protectori anti-HBs. Anti-HBs sunt prezeni n ser la 4-6 luni de la debutul bolii i rmn detectabili la 80-90% dintre pacienii cu virusul eliminat. Prezena anticorpilor anti-HBs fr AgHBs detectabil indic vindecarea dup o infecie cu VHB, absena contagiozitii i imunitate fa de o infecie ulterioar cu VHB; n caz de expunere, pacientul nu necesit administrarea de gamaglobuline; sngele lui poate fi transfuzat. Anti-HBs apar i dup transfuzii prin transfer pasiv. Prezena anti-HBs poate fi utilizat pentru a demonstra eficiena programelor de imunizare (vaccinare). Apar la90 % dintre adulii sntoi dup administrarea a 3 doze imunizante; 30-50% dintre acetia pierd anticorpii dup 7 ani i necesit revaccinare. Recomandri pentru determinarea anti-HBs: - monitorizarea evoluiei infeciei acute cu hepatita B; - monitorizarea eficienei programelor de imunizare. Limite Un numr mic de persoane dobndesc o infecie cu VHB dup ce au dezvoltat un titru ridicat de anticorpi anti-HBs datorit unui VHB mutant. n hepatita fulminant anticorpii apar precoce i pot coexista cu un titru sczut de antigene. La purttorii cronici nu este prezent nici un anticorp de tip IgM, dar titrul antigenelor este foarte ridicat. Anti-HD n coinfeciile VHB-VHD, autolimitante, anticorpii anti-HD sunt n multe cazuri nedetectabili, deoarece titrul lor este foarte sczut i au o remanen scurt. n cazul suprainfeciei cu VHD, detectarea anticorpilor poate fi negativ la scurt timp dup instalarea bolii; cu toate acestea se produce o seroconversie pn n sptmna 4 de la debut. n cazurile n care se produce tranziia ctre infecia cronic, se depisteaz n mod obinuit titruri persistent crescute de anticorpi dup 4-6 luni de la debutul bolii. Determinarea anticorpilor anti-HD reprezint cel mai important test de screening al hepatitei cronice D, iar anticorpii sunt aproape ntotdeauna prezeni n titru mare. Recomandri pentru determinarea anti-HD: - diagnosticul infeciei acute/cronice cu VHD; - diagnosticul postinfeciilor cu VHD. Limite O infecie cu VHD este foarte rar n absena AgHBs (la persoanele cu abuz de droguri administrate i.v.). Pentru diagnosticul acestei condiii este nevoie s se determine ARNVHD. Se pare c aceast anomalie se datoreaz n principal unei replicri a VHB sub limita de detecie sau poate fi indus i de infecia cu un VHB 29

mutant care produce un rezultat fals negativ la testarea AgHBs (mutani virali care scap diagnosticului). La pacienii cu imunodeficien sinteza anticorpilor anti-HD poate scdea sub limita de detecie. Anti - HD-IgM n coinfeciile VHB-VHD anti-HD-IgM sunt detectabili n cursul fazei acute n peste 90% din cazuri. Depistarea pentru o scurt perioad de timp i n titruri mici a acestui tip de anticorpi poate fi singurul indiciu serologic al unei coinfecii autolimitante. n faza acut a unei suprainfecii cu VHD se deceleaz de obicei un titru crescut de anti-HD-IgM. Anticorpii anti-HD tip IgM sunt markerii principali pentru depistarea hepatitei D acute, dar prezena lor nu permite diferenierea ntre hepatita D acut i cea cronic, deoarece n cele mai multe cazuri anti-HD tip IgM persist i n timpul hepatitei D cronice. n cazul infeciilor cronice titrul se coreleaz cu replicarea viral i cu gradul de activitate a bolii. Pe lng detectarea ARN-VHD, determinarea antiHD-IgM este util pentru monitorizarea infeciilor cronice cu VHD i evaluarea eficienei terapiei antivirale. Absena anti-HD tip IgM indic prezena unei infecii cronice cu un grad redus de activitate sau ncheierea procesului de vindecare. Reactivarea infeciilor cronice cu VHD este evideniat de reapariia unui titru crescut de anti-HD tip IgM n cursul fazei acute a bolii. Recomandri pentru determinarea anti-HD-IgM: - diagnosticul infeciilor acute/cronice cu VHD; - monitorizarea infeciilor cronice; - controlul eficienei terapiei antivirale. Limite La pacienii cu imunodeficien sinteza anticorpilor anti-HD poate scdea sub limita de detecie. Anticorpi anti HBc tip IgM Anticorpii anti-HBc-IgM apar n ser n timpul proliferrii active a virusului hepatitei B. Ei pot fi detectai n titru ridicat pentru o scurt perioad de timp n cursul stadiului acut al bolii, interval ce acoper fereastra serologic, dup care scad la niveluri joase, caracteristice fazei de convalescen. Titrul cel mai mare de anti-HBc-IgM este depistat n sptmnile 2-3 de boal. n majoritatea cazurilor aceti anticorpi rmn detectabili o perioad mai mare de 2 luni i ntr-un procent redus, mai mult de 1 an, chiar n condiiile vindecrii hepatitei. mpreun cu anti-HBc pot fi singurii markeri serologici prezeni dupa ce AgHBs i AgHBe au disprut, dar nainte ca anticorpii corespunztori s fi aparut i pot diferenia infecia acut cu VHB de cea cronic. 30

Testele de determinare a anticorpilor anti-HBc-IgM se fac mpreuna cu determinrile de antigen HBs, pentru identificarea infeciilor acute cu virusul hepatitei B. Anti-HBc-IgM pot fi detectai i n hepatita cronic B, ns aproape ntotdeauna n titruri mici. n hepatita cronic B prezena i titrul anti-HBcIgM se coreleaz cu activitatea inflamatorie a bolii. Astfel anti-HBc-IgM pot fi utilizai n monitorizarea hepatitei B cronice, iar unii autori consider detectarea anti-HBc-IgM ca un semn favorabil n cursul tratamentului cu interferon. Recomandri pentru determinarea anti-HBc-IgM: - diagnosticul hepatitei B acute; - monitorizarea hepatitei B cronice. Anticorpi anti HBe Anti-HBe apar dup dispariia AgHBe i rmn detectabili timp ndelungat. Indic scderea gradului de contagiozitate i sugereaz un prognostic bun n ceea ce privete rezoluia infeciei acute. Asocierea cu anti-HBc, n absena AgHBs i a anti-HBs, confirm diagnosticul de infecie acut recent (2-16 sptmni). Investigarea anti-HBe nu este recomandat pentru determinarea prevalenei infeciei cu VHB, avnd n vedere ca antiHBe se ntlnesc mult mai rar decat anticorpii anti-HBc sau anti-HBs. Practic toate serurile anti-HBe pozitive, sunt i anti-HBc pozitive. Att testarea AgHBe ct i a anti-HBe se recomand doar la serurile AgHBs pozitive. n cursul terapiei cu interferon, dispariia antigenului HBe i apariia anticorpilor anti-HBe constituie un element de prognostic favorabil. Recomandri pentru determinarea anti-HBe: - investigarea gradului de infeciozitate a serului; - monitorizarea infeciilor cu hepatita B acut sau cronic. Anticorpi anti HD n coinfeciile VHBVHD, autolimitante, anticorpii anti-HD sunt n multe cazuri nedetectabili, deoarece titrul lor este foarte sczut i au o remanen scurt. n cazul suprainfeciei cu VHD, detectarea anticorpilor poate fi negativ la scurt timp dup instalarea bolii; cu toate acestea se produce o seroconversie pn n sptmna 4 de la debut. n cazurile n care se produce tranziia ctre infecia cronic, se depisteaz n mod obinuit titruri persistent crescute de anticorpi dup 4-6 luni de la debutul bolii. Determinarea anticorpilor anti-HD reprezint cel mai important test de screening al hepatitei cronice D, iar anticorpii sunt aproape ntotdeauna prezeni n titru mare. Recomandri pentru determinarea anti-HD: - diagnosticul infeciei acute/cronice cu VHD; - diagnosticul postinfeciilor cu VHD. 31

Anticorpi antivirus hepatitic C Virusul hepatitei C (VHC) este rspunztor de aproximativ 20% din hepatitele acute, 60-70% din hepatitele cronice i aproximativ 30% din cirozele i cancerele hepatice. VHC, depistat n 1989, este un virus ARN din genul Flavivirus, familia Togaviridae, cu dimensiuni ntre 40-60 nm i cu un coninut preponderent lipidic. Exist cel puin 6 genotipuri i 50 de serotipuri de VHC. Cunoaterea genotipului sau serotipului (anticorpii specifici genotipului) de VHC este util n recomandarea i conducerea tratamentului. VHC este transmis prin contactul cu snge sau produse de snge infectate: transfuzii, folosirea acelor i seringilor de la o persoan la alta, fr sterilizare sau insuficient sterilizate, tatuarea corpului, vaccinarea cu echipament nesterilizat, folosirea n comun a periuei de dini, aparatului de brbierit, pensetei, trusei de manichiur. Este prezent i n medii biologice (saliv, lapte, secreii vaginale, sperm etc.), dar n concentraie mai mic decat virusul B. Se poate transmite i de la mam la ft. Rata de transmisie vertical la gravidele cu anti-HCV pozitiv a fost estimat la 2,7-4,4%, aceast rat atingnd valori de 5,4-8,6% la gravidele care au coinfecie VHC-HIV. Este bine de tiut faptul c virusul nu se transmite prin folosirea n comun a veselei, piscinelor i toaletelor. Aproximativ 85% din formele acute se cronicizeaz. Dintre purttorii cronici, cu sau fr valori serice anormale de ALT, - aproximativ 15% se vindec; - aproximativ 70% dezvolt hepatit cronic (interval mediu 10 ani); - aproximativ 10-20% dezvolt ciroz (interval mediu 20 ani); - aproximativ 50% mor din cauza infeciei cu VHC. Carcinomul hepatocelular poate aprea la cca. 20% din pacienii cu ciroz (interval mediu 30 ani) i la 1-5% din cei infectai cu VHC. Testele diagnostice pentru depistarea infeciei cu VHC sunt de 2 categorii: I - teste serologice pentru depistarea anticorpilor; II - teste moleculare pentru detectarea particulelor virale. Debutul este insidios, virusul fiind numit i bomba cu efect ntrziat. Fereastra serologic ntre infecia VHC i detectarea anti-HCV variaz de la pacient la pacient. Cu testele serologice curente anticorpii se depisteaz n medie la 7-8 sptmni de la debutul infeciei. n cazul eradicrii spontane a infeciei, anti-HCV pot s persiste toat viaa sau s scad treptat pn la dispariie n civa ani. La pacienii cu infecie cronic anti-HCV persist indefinit. n populaia cu risc sczut procentul de persoane care scap diagnosticrii este de 0,5-1%. Rezultatele pozitive trebuie confirmate printr-o analiz suplimentar RIBA (recombinant immunoblot assay) care s indice rectivitatea fa de 2 antigene virale. O dat cu mbuntirea testelor screening i a tehnicilor moleculare, confirmarea prin RIBA devine din ce n ce mai puin necesar (excepie bncile de snge). 32

Testarea pentru ARN-VHC (prin PCR) confirm diagnosticul i cuantific numrul de copii virale n snge (viremie). Aproape toi pacienii cu infecie cronic au ARN-VHC detectabil n snge. Recomandri pentru determinarea anti-HCV: - diagnosticul de infecie acut/cronic sau n antecedente cu virusul hepatitei C; - screening-ul produselor de snge i al donatorilor; - screening-ul prenatal, n scopul prevenirii transmiterii infeciei la ft. Limite Rezultate fals negative pot fi ntlnite la imunodeprimai (HIV pozitivi), pacieni cu insuficien renal, crioglobulinemie mixt esenial, n caz de congelri i decongelri repetate sau depozitare prelungit a eantioanelor de snge. Rezultate fals pozitive, chiar i pentru testele de generaia a 3-a, pot s apar n boli autoimune (80% dintre cazurile de hepatit cronic activ autoimun), poliarterita nodoas, prezena de factor reumatoid, hipergamaglobulinemie, paraproteinemie, transfer pasiv de anticorpi, anticorpi antisuperoxid dismutaza (o enzim uman utilizat n procesul de clonare). Detectarea anticorpilor anti-HCV nu permite distincia dintre o infecie curent i o infecie n antecedente. Pentru confirmarea diagnosticului de infecie activ cu virusul hepatitei C este necesar efectuarea ARN-VHC. ntr-un procent redus de cazuri se poate obine un rezultat slab pozitiv pentru anti-HCV (analizorul indic o valoare apropiat de valoarea cut-off a pozitivitii). Laboratorul va comunica astfel de situaii, cu recomandarea de a se verifica specificitatea anti-HCV prin testul de confirmare Western blot. Anticorpii anti-HEV Obinerea unui rezultat negativ pentru anticorpii anti-HEV de tip IgM nu exclude ntotdeauna o infecie recent (n ultimele 6 luni) deoarece acetia sunt prezeni n medie 6-7 sptmni de la debutul infeciei (dar nu mai mult de 6 luni) la aproximativ 80% din pacienii infectai. La restul bolnavilor diagnosticul este stabilit n urma deteciei ARN viral n ser sau materii fecale. n unele cazuri anticorpii anti-HEV de tip IgG apar la 2-4 sptmni de la debutul clinic i de aceea testarea trebuie repetat pentru confirmarea prezenei anticorpilor specifici. Recomandri pentru determinarea HEV: -detectarea infeciei recente cu virus hepatitic E; -monitorizarea pacienilor postinfecie. Metoda Imunoblot Testul utilizeaz antigene recombinate purificate, relevante serologic, care sunt separate pe baza greutii moleculare prin electroforez n gel de poliacrilamid n prezena de sodium dodecil sulfat (SDS-PAGE) i transferate ulterior electroforetic pe o membran de nitroceluloza (Western blotting). Situsurile de legare libere de pe membran sunt saturate cu o soluie de proteine, dupa care matricea este splat i tiat n fii (strip-uri). Sunt detectai separat anticorpii de tip IgG i IgM. Selectarea proteinelor omoloage de la dou genotipuri diferite (genotipul 1 i 3) asigur o sensibilitate nalta chiar i pentru cazurile de infecie provenite din zonele 33

non-endemice (autohtone). Testul detecteaz cele 4 genotipuri HEV i poate fi folosit att pentru screening-ul ct i pentru confirmarea infeciei. Antigenele sunt reprezentate, n ordinea fixrii pe strip, de: -O2N: poriunea N-terminal a proteinei ORF2; -O2C: poriunea C-terminal a proteinei ORF2; -O2M: poriunea mijlocie a proteinei ORF2; -O3: proteina ORF3. Valori de referin i interpretarea rezultatelor Interpretarea definitiv a rezultatelor testului se face cu ajutorul unui software (dup scanarea strip-urilor) care n functie de intensitate (de la la ++) acord un punctaj pentru fiecare band a strip-ului de la 0 la 3. n final este calculat suma punctelor acordate i se va genera rezultatul testului: Suma Rezultat test Obinerea unui rezultat pozitiv punctelor Imunoblot IgG pentru anticorpii anti-HEV de tip IgM <3 Negativ confirm diagnosticul de infecie 3 Echivoc recent (n ultimele 6 luni). >3 Pozitiv Obinerea unui rezultat pozitiv Suma Rezultat test pentru anticorpii anti-HEV de tip IgG punctelor Imunoblot IgM indic o infecie n antecedente sau o <5 Negativ infecie acut n faza de covalescen.
5 >5 Echivoc Pozitiv

Antigen viral Be AgHBe este codificat de aceeai secven de ADN ca i AgHBc, dar transcripia lui ncepe mai devreme. Prezena AgHBe este indicatorul cel mai concret al replicrii virale i deci al infectiozitii serului. La purttorii cronici de AgHBs, investigarea AgHBe permite estimarea riscului de infectare a celor care vin n contact cu aceti indivizi. AgHBe apare n decurs de o sptmn de la apariia AgHBs i n cazurile acute dispare naintea acestuia. De obicei remanena lui n ser este de 3-6 sptmni. Dispariia AgHBe n hepatita acut se asociaz n mod obinuit cu un declin al valorilor transaminazelor i nceputul etapei de vindecare. Cu cteva excepii, AgHBe este prezent doar la persoane care prezint n ser ADN VHB i este utilizat ca alternativ la determinarea ADN VHB. Persistena lui mai mult de 20 de sptmni sugereaz evoluia spre starea de purttor cronic i, posibil, spre hepatita cronic. Prezena lui la mamele cu AgHBs pozitiv, indic o probabilitate de 90% ca nou-nscutul s dobndeasc infecia cu VHB. Sunt posibile absena AgHBe i prezena ADN VHB la pacienii infectai cu un mutant al VHB care nu sintetizeaz AgHBe. Recomandri pentru determinarea AgHbe: - investigarea gradului de infeciozitate; - monitorizarea hepatitei B acute i cronice; - evaluarea succesului terapiei antivirale. Antigen viral Bs Virusul hepatitei B este o particul alctuit dintr-un nveli i un nucleu; genomul su conine un ADN circular, parial dublu-catenar. 34

Virusul se transmite parenteral, prin snge infectat sau contact intim. Perioada de incubaie a bolii este n medie 70 zile (40-160 zile). Antigenul de suprafa al virusului hepatitei B (AgHBs) este un component al nveliului extern al virionului B. Persoanele infectate prezint n snge pe lng particulele virale infectante i alte particule mai mici, neinfecioase care conin de asemenea AgHBs. Determinantul antigenic mpotriva cruia se declaneaz rspunsul imun este comun tuturor particulelor de AgHBs. Detectarea AgHBs n ser indic prezena infeciei cu virusul hepatitei B. AgHBs este primul marker imunologic al infeciei, fiind prezent n ser cu cteva sptmni nainte de debutul clinic al bolii (al icterului). AgHBs rmne detectabil o perioad de 1-4 luni n cursul unei infecii acute, dup care se negativeaz. Dac AgHBs persist mai mult de 6 luni, se consider c infecia s-a cronicizat. Aproximativ 5-10% din aduli i 90% din nou-nscui nu pot elimina virusul dup infecie i devin purttori cronici de AgHBs. O treime din pacienii purttori de AgHBs dezvolt hepatit cronic care n timp poate evolua spre ciroz hepatic i n unele cazuri, spre carcinom hepatocelular. Transmiterea vertical a infeciei, de la mam la ft, se produce la aproximativ 20% din femeile gravide cu AgHBs pozitiv i la aproximativ 60% din femeile care dobndesc infecia primar n cursul sarcinii. Deoarece rata transmiterii verticale a infeciei cu VHB este diferit n funcie de zona geografic i tipul populaiei, se presupune c predispoziia pentru infecia in utero ar fi influenat de tulpina viral i structura genetic a populaiei. Gravidele depistate cu AgHBs pozitiv necesit investigaii suplimentare. Dintre testele disponibile pentru VHB, ncarctura viral a devenit cel mai bun factor predictiv al infectivitii, n special pentru gravidele aproape de termen. Introducerea programelor naionale de vaccinare mpotriva VHB a redus prevalena infeciei n populaie. Limite n aproximativ 5% din cazurile de hepatit acut B i ntr-un procent foarte mic din cazurile de hepatit cronic, AgHBs rmne nedetectabil (hepatita B AgHBs negativ). n aceste cazuri, diagnosticul se stabilete prin determinarea anti-HBc-IgM sau a ADN viral hepatita B. n unele cazuri se poate obine un rezultat slab pozitiv (valoarea indicat de analizor < 200); n aceste situaii se recomand efectuarea celorlali markeri de hepatit B sau determinarea AgHBs printr-o alt metod. Antigen viral D Virusul hepatitei D este un virus defectiv, care are nevoie pentru replicare i supravieuire de prezena virusului hepatitei B. Astfel, infecia cu VHD se produce numai la persoanele infectate cu VHB. VHD are un diametru de 35 nm i este alctuit din: - genom format din ARN circular monocatenar cu polaritate negativ; - miez proteic (AgHD) reprezentat de 2 proteine; 35

- nveli care i are originea n VHB i care conine toate cele 3 tipuri de proteine AgHBs. Din acest motiv, detectarea Ag HD necesit o tratare a probelor cu detergeni care s nlature Ag HBs. Hepatita D prezint trei tablouri clinice principale, diferite n ceea ce privete severitatea simptomelor. Ca o regul, simptomele hepatitei D sunt mult mai severe decat cele observate n infecia cu VHB sau n alte hepatite virale. Gsirea celor trei markeri serologici ai hepatitei D (Ag HD, anti HD IgM i anti-HD totali), dup detectarea AgHBs, permite diagnosticarea i caracterizarea diferitelor forme de hepatit D: - coinfecia: cnd pacientul este infectat cu VHB i VHD n acelai timp; n acest caz simptomatologia este n general aceeai cu cea din hepatita B acut. n cele mai multe cazuri, se ajunge la o vindecare complet; cronicizarea este rar; - suprainfecia: cnd pacientul s-a infectat cu VHB i ulterior cu VHD. n acest caz boala este mai sever i poate evolua ctre o form fulminant a hepatitei sau se poate croniciza. Ca o regul, rspunsul anticorpilor la suprainfecie este mai rapid dect n cazul coinfeciei; - infecia cronic: este mai sever decat hepatita B cronic. Cile de transmitere ale infeciei VHD sunt parenterale, mai rar sexuale i perinatale. AgHD este detectabil numai n serul anumitor pacieni i de obicei doar n faza precoce (primele 2 sptmni) a infeciei acute cu VHD. Odat cu apariia anticorpilor specifici, Ag HD devine nedetectabil n ser, deoarece reactivitatea sa antigenic este mascat de anticorpii endogeni. Recomandri pentru determinarea Ag HD: - diagnosticul infeciei acute cu VHD; - monitorizarea infeciei cronice cu VHD. Limite Ag HD din ser este detectabil numai la anumii pacieni i de obicei doar n primele stadii, prima sau a doua sptmn a infeciei acute. Dupa apariia anticorpilor VHD, testul pentru antigen este de obicei negativ.

Markeri non-invazivi pentru afectiunile hepatice

Fibromax Investigaia FibroMax constituie o combinaie de 5 teste non-invazive diferite: FibroTest, ActiTest, SteatoTest, NashTest i AshTest. Are la baz un algoritm care combin rezultatele obinute la determinarea unor markeri biochimici serici (alfa-2macroglobulina, haptoglobina, apolipoproteina A1, bilirubina total, gamaglutamiltranspeptidazaGGT, alanin-aminotransferaza ALT, aspartat aminotransferaza AST, glicemie bazal, colesterol, trigliceride) cu vrsta, sexul, greutatea i naltimea pacientului pentru a evalua gradul afectrii hepatice. Scorul Metavir este folosit pentru a evaluarea fibrozei i activitii necroinflamatorii hepatice la pacienii cu hepatopatie cronic (n special 36 I.

hepatita viral C) la care se practic biopsie. Scorul cuprinde 2 sisteme de gradare - a inflamaiei i a fibrozei: A - gradul de activitate necroinflamatorie A0 - fr activitate necroinflamatorie A1 - activitate necroinflamatorie usoar A2 - activitate necroinflamatorie moderat A3 - activitate necroinflamatorie sever F - gradul de fibroz hepatic F0 - fr fibroz F1 - fibroz portal fr septuri F2 - fibroz portal cu septuri rare F3 - fibroz portal cu septuri numeroase, fr ciroz F4 - ciroz hepatic n acelai timp ,scorul Metavir este scala n care se exprim afectarea ficatului ca urmare a hepatitei cronice cu virus de tip "C" utilizat pentru depunerea dosarului de tratament. Astfel: - FibroTest msoara gradul fibrozei (corespunztor stadiilor F0-F4 ale scorului METAVIR); Rezultatele sunt raportate n grade: F0 absena fibrozei F1 fibroz portal F2 fibroz n punte cu rare septuri F3 fibroz n punte cu numeroase septuri F4 ciroz - ActiTest msoar gradul de activitate necro-inflamatorie la pacieni cu hepatit viral cronic B sau C (corespunztor gradelor A0-A3 ale scorului METAVIR); Activitatea necroinflamatorie este raportat n grade: A0 absena activitii A1 activitate minim A2 activitate moderat A3 activitate sever - SteatoTest evalueaz steatoza hepatic, cauza frecvent de cretere a transaminazelor ALT i GGT (corespunztor stadiilor 0-3 de steatoz: S0 -S3); Rezultatele sunt exprimate printr-un scor: S0 absena steatozei S1 steatoz minim (<5% din hepatocite cu steatoz) S2 steatoz moderat (6-32% din hepatocite cu steatoz) S3 steatoz sever (33-100% din hepatocite cu steatoz) NashTest evalueaz prezena steatohepatitei non-alcoolice la pacieni obezi, cu dislipidemie, rezisten la insulin sau diabet (corespunztor celor 3 grade din clasificarea lui Kleiner: No: NOT NASH, N1:Borderline NASH si N2 : NASH); Rezultatul este ncadrat ntr-un grup: N0 No Nash (fr steatohepatit non-alcoolic) 37

N1 Borderline Nash (steatohepatit non-alcoolic de grani) N2 Nash (steatohepatit non-alcoolic prezent) - AshTest msoar gradul afectrii hepatice la pacienii cu un consum excesiv de etanol (corespunztor celor 4 grade H0-H3). Rezultatul este ncadrat ntr-un grup: H0 fr steatohepatit alcoolic H1 steatohepatit alcoolic minim H2 steatohepatit alcoolic moderat H3 steatohepatit alcoolic sever. FibroTest (FT) a fost folosit iniial la pacienii cu hepatit cronic C; ulterior a fost validat n hepatita B, hepatita D, coinfecia HIV, boala alcoolic a ficatului i ficatul gras non-alcoolic. Astfel FT constituie un marker universal de fibroz, cel puin pentru cele mai frecvente afeciuni hepatice cronice. ActiTest este singurul marker non-invaziv validat n laborator pentru activitatea necroinflamatorie, utilizat exclusiv la pacienii cu hepatit cronic B sau C. La aceste 2 teste s-au adaugat alte 3 investigaii care au rolul de a evalua factorii asociai sau agravani ai fibrozei: steatoza hepatic (SteatoTest), steatohepatit nonalcoolic (NashTest) sau steatohepatit alcoolic (AshTest). Studiile publicate au demonstrat valoarea predictiv i beneficiile acestei investigaii ca alternativ la biopsia hepatic. Limite Aceast investigaie nu este recomandat la pacieni cu hepatit acut (cresc valorile ALT), hemoliz acut (scad valorile haptoglobinei), stri inflamatorii acute (cresc valorile alfa2-macroglobulinei) sau colestaz extrahepatic. La pacienii cu hemoliz cronic sau sindrom Gilbert se va solicita consultul unui specialist pentru interpretarea rezultatelor. Testul nu a fost nc validat la pacienii cu transplant hepatic. Fibro Test-Acti Test n mod tradiional, biopsia hepatic reprezint metoda gold-standard pentru evaluarea leziunilor histologice ale ficatului i n consecin pentru stabilirea gradului afectrii hepatice. Cu toate acestea biopsia prezint mai multe incoveniente: - datorit caracterului invaziv nu este acceptat de toi pacienii; - poate asocia complicaii minore (circa 30% din pacieni prezint durere) sau severe pn la deces (n 0.03% din cazuri); - erori semnificative de eantionaj (pn la 40% n stadializarea fibrozei); - variabilitate important intra- i inter-examinator. Investigaia FibroTest-ActiTest (FT/AT) constituie o alternativ noninvaziv la biopsia hepatic care a fost validat clinic la pacieni cu hepatit cronic B C, hepatopatie indus de etanol i steatoz hepatic nonalcoolic. 38 II.

Are la baza un algoritm care combin rezultatele obtinute la determinarea unor markeri biochimici serici n scopul evalurii gradului de fibroz i a activitii necroinflamatorii. Astfel, FT msoar gradul fibrozei prin combinarea urmtorilor markeri: alfa-2macroglobulina, haptoglobina, apoliproteina A1, bilirubina total, gamaglutamiltranspeptidaza-GGT, iar AT estimeaz gradul de activitate (necroz i inflamaie) prin asocierea alanin-aminotransferazei-ALT la markerii de mai sus. Rezultatele testului includ un scor de fibroz i unul de activitate necro-inflamatorie, ale cror valori sunt cuprinse n intervalul 0-1 (de la absena bolii sau o afectare minim pn la fibroz sau activitate necroinflamatorie sever). Algoritmul ajusteaz rezultatele n funcie de vrst i sex. De la lansarea sa n 2002, validarea i standardizarea analitic a FT/AT au fost realizate de-a lungul a 50 studii clinice. La ora actual aceasta strategie diagnostic este folosit n 33 de ri de pe ntreg globul. Conform studiilor efectuate, AT/FT are o valoare diagnostic mai mare dect ali markeri hepatici non-invazivi i spre deosebire de biopsia hepatic, furnizeaz o evaluare non-invaziv a stadiului de fibroz i a gradului de activitate necroinflamatorie corespunztoare stadiilor F0-F4 i gradelor A0A3 ale scorului Metavir. Se recomand ca testul s fie repetat la fiecare 6 luni n cazul fibrozei moderate i anual dac fibroza este minim. Testul a fost validat i pentru urmtoarele categorii de pacieni: copii, subieci >65 ani, pacieni cu insuficien renal, transplant renal, hemofilie sau boli inflamatorii cronice. Cercettorii au concluzionat ca FT/AT constituie o alternativ eficient din punct de vedere al costului la biopsia hepatic. Limite Aceast investigaie nu este recomandat la pacieni cu hepatit acut (cresc valorile ALT), hemoliz acut (scad valorile haptoglobinei), stri inflamatorii acute (cresc valorile alfa2-macroglobulinei) sau colestaz extrahepatic. La pacienii cu hemoliz cronic sau sindrom Gilbert se va solicita consultul unui specialist pentru interpretarea rezultatelor.

Fibro Test are un rezultat fiabil n 95-99% din cazuri. Este validat
pentru urmtoarele patologii : Hepatit cronic C Hepatit cronic B Hepatit cronic C sau B cu co-infecie HIV Bolile alcoolice ale ficatului (steatoza i steato-hepatita) Steatoza i steato-hepatita non alcoolic (diabet, obezitate, hiperglicemie, hipercolesterolemie, hipertensiune arterial). Testul este solid, fiind validat inclusiv pentru urmtoarele populaii speciale : Subieci de peste 65 de ani Copii Pacieni cu insuficien renal i transplantai renali 39

Hemofili Pacieni cu boal cronic inflamatorie Populaia general Testele nu sunt interpretabile la doar 1-5% din subieci.

HEPATITELE INFECIOASE (VIRALE)

Ce este hepatita viral? Atunci cnd medicii vorbesc de hepatit viral, o fac referindu-se la hepatita cauzat de un virus care n primul rnd atac ficatul. Exist mai multe virusuri hepatita; acestea au fost numit tipuri A, B, C, D, E i G. Cunotinele despre viruii hepatitici cresc i este probabil ca aceast list alfabetic s devin mai lung. Cele mai frecvente virusuri sunt tipurile de hepatita A, B i C. Oamenii care prezint cel mai mare risc de dezvoltare a hepatitei virale sunt lucrtori n domeniul profesiilor de ngrijire a sntii, persoanele cu parteneri sexuali multipli, utilizatorii de droguri intravenoase, i hemofilicii care primesc de snge. Transfuziile de snge, reprezintau un mijloc comun de rspndire a hepatitei virale, dar acum foarte rar cauzeaz hepatit. Hepatita viral este n general considerat a fi ntlnit de zece ori mai frecvent n rndul celor cu venituri modeste sau cu educie deficitar. Aproximativ o treime din toate cazurile de hepatit provin din surse necunoscute sau neidentificabile. Acest lucru nseamn c nu trebuie s fie ntr-un grup de risc ridicat, n scopul de a fi infectat cu un virus hepatitic. Care sunt semnele si simptomele de hepatit viral? Perioada de timp dintre expunerea la hepatit i debutul bolii se numeste perioada de incubaie. Perioada de incubaie variaz n funcie de virusul hepatitei specifice. Hepatita A are o perioad de incubaie de aproximativ 15-45 de zile; hepatita B, 45-160 de zile, iar hepatita C de la 2 sptmni pn la 6 luni. Muli pacieni infectai cu virusul hepatitei A, B i C au puine sau nici un simptom de boal. Pentru cei care nu apar simptome de hepatit viral, cele mai frecvente sunt simptome asemntoare gripei, inclusiv: 40

Pierderea poftei de mncare Grea Vrsturi Febr Slbiciune Oboseal Durere la nivelul abdomenului Simptomele mai puin frecvente includ: Urin nchis la culoare Scaune deschise la culoare Febr Icter (un aspect galben a pielii i a prii albe a ochilor)

Care este prognosticul hepatitei virale? Prognosticul de hepatit viral pentru cei mai muli pacieni este bun. Simptomele de hepatit viral, cum ar fi oboseala, apetitul sczut, greaa i icterul se vor atenua n cteva sptmni sau luni, fr nici un tratament specific. De fapt, aproape toi pacienii cu infecie acut cu virusul hepatitei A i majoritatea adulilor (mai mult de 95%), cu infecie acut cu virusul hepatitei B acute se recupereaz complet. Recuperarea complet de hepatit viral nseamn: 1. virusul hepatitei a fost complet eliminat din ficat de sistemul imunitar al organismului; 2. inflamaia dispare de la ficat; 3. pacientul dezvolt imunitate la infeciile viitoare cu acelai virus; 4. pacientul nu poate transmite infecia la alii. Din pcate, nu toi pacienii cu infecii hepatit viral recupera complet. Cinci la sut dintre pacienii cu infecie acut hepatitei B i 80% dintre pacienii cu infecie acut virusul hepatitic C dezvolta hepatit cronic. Hepatit acut viral nu are nevoie de tratament specific. Pacienii care dezvolt infecie cronic, prezint hepatit cronic viral i de multe ori au nevoie de tratament pentru a preveni deteriorarea n continuare a ficatului. Ce este hepatita fulminant acut? Rareori, persoanele cu infecii acute cu virusul hepatitei A i virusul hepatitei B dezvolt o inflamaie sever iar ficatul cedeaz (hepatit acut fulminant). Aceti pacieni sunt extrem de bolnavi, cu simptome de hepatit acut descriu i probleme suplimentare de confuzie sau com (din cauza insuficienei hepatice de detoxifiere a substanelor chimice) i vnti sau sngerri (din cauza lipsei factorilor de coagulare din snge). De fapt, pn la 80% din persoanele cu hepatit acut fulminant pot muri n cteva zile sau sptmni. De aceea, este un noroc c hepatita acut fulminant este rar. De exemplu, mai puin de 0,5% dintre adulii cu infecie acut cu virusul hepatitei B vor dezvolta hepatit acut fulminant. Ce este hepatita cronic viral? Pacienii infectai cu virusul hepatitei B i cel al hepatitei C pot dezvolta hepatit cronic. 41

Medicii definesc hepatita cronic ca fiind hepatita care dureaz mai mult de 6 luni. n hepatita cronic, virusurile vii se multiplic n ficat ani sau zeci de ani. Din motive necunoscute, la aceti pacieni sistemul imunitar nu este n msur s distrug viruii care provoac inflamaii cronice ale ficatului. Hepatita cronic poate conduce la dezvoltarea n timp, n ficat, la cicatrici extinse (ciroz), insuficien hepatic i cancer hepatic. Insuficiena hepatic de la infecia cu hepatit cronic C este cel mai des ntlnit motiv pentru transplantul de ficat. Pacienii cu hepatit cronic viral pot transmite infecia i altora. Cum este diagnosticat hepatita viral? Diagnosticul de hepatit viral se bazeaz pe simptome, constatrile fizice, precum i teste de snge pentru enzimele hepatice, anticorpii virali, precum i materialul genetic viral. Simptome Diagnosticul de hepatit acut viral de multe ori este uor, dar diagnosticul de hepatit cronic, poate fi dificil. Cnd un pacient raporteaz simptome de oboseal, grea, dureri abdominale, nchiderea culorii urinei i apoi se dezvolt icterul, diagnosticul de hepatit acut viral este probabil i poate fi confirmat prin analize de snge. Pe de alt parte, pacienii cu hepatit cronic din cauza hepatitei B i hepatitei C, de multe ori nu au simptome sau au doar simptome uoare nespecifice, cum ar fi oboseala cronic. De obicei, aceti pacieni nu au icter pn cnd leziunile hepatice sunt mult mai avansate. Prin urmare, aceti pacieni pot rmne nediagnosticai ani de zile pn la zeci de ani. Analizele de snge Exist trei tipuri de teste de snge pentru evaluarea pacienilor cu hepatit: enzimele hepatice, anticorpii la virusurile hepatitei i proteinele virale sau a materialului genetic (ADN sau ARN viral). I. Enzimele hepatice Printre cele mai sensibile i utilizate pe scar larg teste de snge pentru evaluarea pacienilor cu hepatit sunt enzimele hepatice, numite aminotransferaze. Acestea includ valorile aspartat aminotransferazei (ASAT sau SGOT) i alanin aminotransferazei (ALAT sau SGPT). Aceste enzime n mod normal, sunt cuprinse n interiorul celulelor hepatice. Dac ficatul este rnit (ca i n hepatita viral), celulele ficatului elibereaz enzime hepatice n snge, astfel creterea nivelului de enzime n snge semnalizeaz c ficatul este deteriorat. Intervalul normal de valori pentru AST este de 5 pn la 40 uniti pe litru de ser (partea lichid a sngelui). Intervalul normal de valori pentru ALT este de 7 pn la 56 de uniti pe litru de ser. Pacienii cu hepatit acut viral (de exemplu, ca urmare a hepatitei A sau hepatitei B), se poate dezvolta valori foarte ridicate ale AST i ALT (uneori n mii de uniti pe litru). Aceste niveluri ridicate vor deveni normale 42

n cteva sptmni sau luni dac pacienii se vor recupera complet de hepatit acut. n schimb, pacienii cu hepatit cronic B i hepatit C au de obicei o cretere uoar a nivelurilor de AST i ALT, dar aceste anomalii pot dura ani sau zeci de ani. Deoarece majoritatea pacienilor cu hepatit cronic, sunt asimptomatici (nu prezint icter sau grea), creterea uoar a enzimelor hepatice a acestora este de multe ori n mod neateptat ntlnit cu ocazia analizelor de rutin. Nivelurile sanguine crescute ale valorilor AST i ALT nseamn doar c ficatul este inflamat, iar creteri ale acestora pot fi cauzate de muli ali ageni cum ar fi medicamentele, alcoolul, bacterii, ciuperci, etc n scopul de a dovedi c un virus hepatitic este responsabil pentru aceste creteri, sngele trebuie s fie testat pentru anticorpi la fiecare dintre virusurile hepatitei, precum i pentru materialul lor genetic. II. Anticorpii antivirali Anticorpii sunt proteine produse de celulele albe din snge care atac invadatorii, cum ar fi bacteriile i viruii. Anticorpi mpotriva hepatitelor A, B, C i viruilor, de obicei pot fi detectai n snge multe sptmni de la infecie, rmnnd detectabili n snge chiar i zeci de ani dup aceea. Analizele de snge pentru anticorpi pot fi de ajutor n diagnosticarea hepatitei virale acute i cronice. n hepatita acut viral, anticorpii nu numai c contribuie la eliminarea virusului, dar protejeaz de asemenea pacientul de infecii viitoare, cu acelai virus, pentru care pacientul dezvolt imunitate. n hepatita cronic, cu toate acestea, anticorpii i restul sistemului imunitar nu sunt n msur de eradicare a virusului. Viruii continu s se nmuleasc i sunt eliberai din celulele hepatice n snge iar prezena lor poate fi determinat prin msurarea proteinelor virale i a materialului genetic. Prin urmare, n hepatita cronic, att anticorpii mpotriva viruilor ct i proteinele virale i materialul genetic pot fi detectate n snge. Exemple de teste pentru detectarea anticorpilor virali sunt: Anti-HAV (hepatita A anticorpi) Anticorpi pentru hepatita B de baz, un anticorp ndreptat mpotriva nucleului interior al virusului (antigen de baz) Anticorpi pentru hepatita B de suprafa, un anticorp ndreptat mpotriva suprafaei exterioare a virusului (antigen de suprafa) Anticorpi pentru hepatita B, E, un anticorp ndreptat mpotriva materialul genetic al virusului (antigenul e) Anticorpi pentru hepatita C - anticorpi mpotriva virusului C. III. Proteine virale i material genetic Exemple de teste pentru proteine virale i a materialului genetic sunt: Antigenul de suprafa al hepatitei B ADN-ul hepatitei B Antigenul hepatitei B e ARN-ul hepatitei C Alte teste 43

Obstrucionrile hepatobiliare, fie de calculi biliari sau cancer, ocazional pot s mimeze hepatit acut viral. Testarea cu ultrasunete poate fi folosit pentru a exclude posibilitatea calculilor biliari sau a cancerului. Cum este tratat hepatita viral? Tratamentul de hepatit acut viral i de hepatit cronic viral sunt diferite. Tratamentul de hepatit acut viral presupune ameliorarea simptomelor i meninerea unui aport adecvat de lichide. Tratamentul hepatitei cronice virale implic medicamente pentru a eradica virusul i luarea de msuri pentru a preveni deteriorarea n continuare a ficatului. Hepatita acut La pacienii cu hepatit acut viral, tratamentul iniial const n a uura simptomele de grea, vrsturi i dureri abdominale. O atenie deosebit trebuie s se acorde medicamentelor care pot avea efecte adverse la pacienii cu funcie hepatic anormal. Numai acele medicamente care sunt considerate necesare trebuie s fie administrate, deoarece ficatul nu este n msur s elimine droguri n mod normal, i droguri se pot acumula n snge i atinge niveluri toxice. n plus, sedative i "tranchilizante" sunt evitate, deoarece acestea pot accentua efectele de insuficien hepatic asupra creierului i pot provoca letargie i com. Pacientul trebuie s se abin de la consumul de alcool, deoarece alcoolul este toxic pentru ficat. Ocazional este necesar s se prescrie fluide intravenoase pentru a preveni deshidratarea provocat de vrsturi. La pacienii cu grea sever i/sau vrsturi poate fi necesar s fie internai n spital pentru tratament i fluide intravenos.

Hepatita cronic Tratamentul infeciei cu virusul hepatitei cronice B i hepatita C de obicei, implic medicamente sau combinaii de medicamente de eradicare a virusului. Medicii cred c, la pacienii selectai n mod corespunztor, eradicarea cu succes a virusurilor poate opri deteriorarea progresiv a ficatului i de a preveni dezvoltarea de ciroz, insuficien hepatic i cancer hepatic. Alcoolul agraveaz leziunile hepatice n hepatita cronic, i poate provoca progresia mai rapid la ciroz. Prin urmare, pacienii cu hepatit cronic ar trebui s nu mai bea alcool. Fumatul, de asemenea, poate agrava bolile hepatice i ar trebui s fie oprit. Medicamente pentru infecia cu hepatit cronic C, includ: Interferon injectabil Ribavirin oral Medicamente pentru infecia cu hepatit cronic B includ: Interferon injectabil Lamivudin oral (Epivir) Dipivoxil oral (Hepsera) Entecavir oral (Baraclude) 44

Deciziile privind tratamentul hepatitei cronice pot fi complexe, i ar trebui s fie regizat de gastroenterologi sau hepatologi (medici special instruii n tratarea bolilor de ficat) din mai multe motive: Diagnosticul de hepatit cronic viral nu poate fi simplu. Uneori, o biopsie hepatic ar putea fi necesar pentru a confirma afectarea ficatului. Medicii cu experien n gestionarea bolilor hepatice cronice trebuie s cntreasc riscul de biopsie hepatic mpotriva beneficiilor poteniale ale biopsiei. Nu toi pacienii cu hepatita cronic viral sunt eligibili pentru tratamentul. Unii pacieni nu au nevoie de nici un tratament (la unii pacieni cu hepatit cronic B i C nu se dezvolt deteriorarea progresiv hepatic sau cancer hepatic). Medicamentele pentru infecie cronic cu virusul hepatitei B i hepatita C nu sunt ntotdeauna eficiente. Tratamentul prelungit (6 luni pn la ani), de multe ori este necesar. Chiar i cu tratament prelungit, rata de succes a tratamentului (definit ca eradicarea complet i de durat a virusului) de multe ori este mic (de obicei mai puin de 80% i adesea aproximativ 50%). Unele dintre medicamente, cum ar fi de interferonul i ribavirina pot avea efecte secundare grave i doze trebuie s fie reduse. Exist mai multe tulpini diferite de virus hepatitic C, cu diferite susceptibiliti la medicamente. De exemplu, hepatita C tip 3 este mai probabil s rspund la injecii cu interferon i ribavirin dect cea de tip 1. Anumite tulpini ale hepatitei B sunt rezistente la lamivudin, dar a rspunde la adefovir sau entecavir. Hepatit fulminant Tratamentul de hepatit acut fulminant ar trebui s se fac n centrele care pot efectua transplantul de ficat, deoarece hepatita acut fulminant are o mortalitate ridicat, fr transplant de ficat. Profilaxie Prevenirea de hepatit implic msuri pentru a evita expunerea la virui, folosind imunoglobulin n caz de expunere, i vaccinuri. Administrarea de imunoglobulin este numit protecie pasiv, deoarece anticorpii de la pacieni care au avut hepatit viral sunt dai altor pacieni. Vaccinarea este numit protecie activ pentru c virui mori sau componente noninfective de virui sunt date pentru a stimula organismul s produc anticorpi proprii. Lund msurile de precauie necesare pentru a preveni expunerea la sngele unui alt individ (expunerea la ace murdare), de material seminal (sexul neprotejat), precum i alte deeuri corporale (scaun) va ajuta la prevenirea rspndirii acestor virui.

HEPATITA VIRAL A (HVA)

45

Hepatita viral A este o boal infecioas provocat de virusul hepatic A care afecteaz acut ficatul. Acesta este un virus de tip ARN care este transmis prin ingerarea alimentelor i a apei contaminate. Clinic se manifest prin afectarea ficatului i intoxicaie. Spre deosebire de viruii hepatici B i C, hepatita A nu determin o infecie cronic asupra ficatului. Acesta este primul virus hepatic descoperit i este cunoscut ca fiind cea mai frecvent cauz de inflamaie hepatic. Termenul de hepatita A a fost propus n 1947, dar a fost adoptat n 1973, pn atunci folosindu-se termenele de: hepatit infecioas, icter infecios, hepatit epidemic (deoarece apare n focare epidemice sau epidemii, mai ales la copii), icter epidemic. Hepatita A este una dintre cele mai vechi boli cunoscute de specia uman, este o afeciune auto-limitant care determin hepatita fulminant i deces doar la un procent sczut de persoane. Este ns o cauz semnificativ de morbiditate i pierderi socio-economice n multe pri ale lumii. Hepatita A se gsete de obicei n rile lumii a treia i se transmite n general prin contact personal i prin alimente i ap contaminate. Spre deosebire de celelalte tipuri de hepatit, nu are o faz cronic, doar una acut. Exist vaccinuri care protejeaz pe parcursul ntregii viei. Se numete i "boala minilor murdare". Etiologie3 Hepatita A este o boal provocat de virusul hepatic A, ARN virus, familia Piconaviridae, virus foarte mic cu dimensiuni de 2735 nm, mai rezistent n natur dect alte virusuri. Acesta poate supravieui cteva luni la +4 C, civa ani la +20 C, virusul este inactivat prin fierbere n 5 min. Anticorpii IgM-anti-HAV se gsesc n serul sanguin al bolnavului de la debutul bolii i se pstreaz timp de 3-6 luni. Virusul hepatitei acute A are transmiterea fecal-oral, rar parenteral (i.v., consumatori de droguri). Diagnosticul de baz al infeciei acute n hepatita A se face prin evidenierea de IgM-anti-HAV. Dovada unei infecii recente prin IgG-anti-HAV, anticorpii IgG-anti-HAV persist un timp ndelungat chiar i toat viaa. Este posibil evoluia n mai multe faze (scderea titrului de IgM, apoi cretere).

Epidemiologie4 Hepatita A este prezent pe toate continentele i n toate rile, i este inegal rspndit chiar i n aceeai ar. Frecvena mbolnvirii poate fi de 1/100.000 locuitori/an n rile cu o igien social ridicat i de 1000/100.000 locuitori/an n rile lumii a treia. n Europa media este de 250/100.000 locuitori/an. Hepatita A dup frecvena mbolnvirilor populaiei n lume este: ridicat (Asia, Africa), medie (Europa de est i Europa de sud), mic (Scandinavia, Europa central, America de Nord). Rspndirea real a
Ramur a medicinii care studiaz cauzele bolilor i factorii care influeneaz apariia diverselor boli. [Pr.: -ti-o] Din fr. tiologie. 4 Ramur a medicinii i a igienei care studiaz cauzele i natura epidemiilor, precum i msurile menite a le preveni i combate. [Pr.: -mi-o-] Din fr. pidmiologie.
3

46

hepatitei A este greu de apreciat deoarece nu sunt programe globale de nregistrare a mbolnvirilor. Epidemiologic hepatita A se manifest caracteristic prin: focarele de infecie prin ap sau alimente reprezint 5% din totalul mbolnvirilor; mbolnvirea cu hepatit A n colectiviti, familii, unde legtura dintre cazuri nu este bine definit, dar infecia este prezent la o colectivitate anume, ocup 2/3 din totalul mbolnvirilor; cazuri sporadice, frecvente la maturi, la care legtura cu focarul de infecie nu a fost stabilit reprezint din totalul mbolnvirilor; Cauzele rspndirii hepatitei A sunt: condiiile sanitar-igienice din cadrul locuinelor sau ntreprinderilor/organizaiilor, lipsa igienei personale, migrarea necontrolat a populaiei. Nerespectarea pstrrii i pregtirii alimentelor. Alte ci de transmitere a infeciei hepatitei A: parenteral, sexual, vertical (mama-copil), aerogen s. a., sunt att de rare c n epidemiologia practic sunt ignorate. De luat la cunotin c la hepatita A purttorii de virus pe termen lung nu exist. Grupuri de risc sunt: copiii, adolescenii, militarii i instalatorii. Sursele de infecie Sunt toi bolnavii de hepatit A, cu forme tipice de hepatit (icterice), anicterice i inaparente. Un interes epidemiologic important prezint bolnavii cu forme anicterice i inaparente. Eliminarea virusului cu materiile fecale ncepe n a doua jumtate a perioadei de incubaie, contagiozitate maxim a surselor de infecie se evideniaz n ultimele 7-10 zile a perioadei de incubaie i n perioada preicteric a bolii. Dup apariia icterului, frecvena depistrii antigenului HAV n materiile fecale scade brusc. O particularitate a procesului epidemic la hepatita A este factorul sezonier toamn/iarn. Creterea frecvenei mbolnvirilor ncepe n iulieaugust i devine maxim n octombrie-noiembrie, i scade n primvar. Transmiterea virusului are loc pe cale fecal-oral, infectarea are loc prin consumul alimentelor, apei care sunt contaminate cu virionii hepatitei A. Copiii au o sensibilitate mai mare pentru hepatita A, care este o boal a minilor murdare. Cele mai frecvente ci de transmitere a hepatitei A sunt: ingerarea alimentelor i a apei ce au intrat n contact cu materii fecale infectate; omiterea procesului de splare a minilor dupa utilizarea toaletei; utilizarea instrumentelor de mncat/but folosite n prealabil de o persoan infectat; sexul neprotejat (de orice form inclusiv oral i anal) Persoane cu risc ridicat de a contacta hepatita A: copii care triesc n comuniti precum cree, grdinie etc.; 47

aduli care triesc n condiii aglomerate i nesanitare; vizitatori ai rilor cu prevalen ridicat de hepatit A; persoanele active sexual; Situaii care favorizeaz trasmiterea virusului hepatic A: dezastrele naturale precum inundaii, cutremure etc. cnd apa potabil poate fi cu usurin contaminat cu virusul hepatic A. Perioada de incubaie5 Virusul hepatic A are o perioad de incubaie ce variaz ntre 15 i 45 de zile (n medie 25 de zile). Prima faz, simultan cu debutul acestei afeciuni hepatice, este caracterizat de simptome nespecifice precum oboseal, stare de slbiciune, anorexie, grea, vrsturi, durere abdominal i mai rar, febr urmat de dureri de cap, erupii cutanate i diaree. Dupa 1-2 sptmni de la debutul bolii hepatice, se poate instala i icterul. Dou sptmni naintea apariiei icterului, gradul de contagiune este cel mai ridicat, fiindc concentraia de virui este maxim (scade dupa instalarea icterului). Copiii pot rspndi virusul hepatic A perioade mai lungi de timp decat adulii, cei mici fiind contagioi pn la 10 sptmni dupa debutul clinic al hepatitei A. Patogenie6 Infectarea cu hepatita A are loc pe calea oral prin consumul alimentelor, apei contaminate, specific la copii i prin jucriile contaminate i minile murdare. Virionii ptrund n organismul uman prin mucoasa aparatului digestiv, se multiplic n endoteliul intestinului subire, ganglionii limfatici mezenterici, apoi pe cale hematogen ajung n ficat, unde ptrund n celulele reticulohistiocitare Kupfer, celulele parenchimatoase a ficatului (provoac leziunea hepatocitelor). Ptrunderea virusului n hepatocite i replicarea lui duce la dereglarea proceselor metabolice intracelulare necroza hepatocitelor. Apoi virionii ajung cu bila n intestin de unde sunt eliminate mpreun cu materiile fecale din organism. Tabloul clinic: perioada de incubaie: minim = 7 zile, maxim = 50 zile, mai frecvent 15-45 zile. Perioada preicteric (4-7 zile, poate varia de la 1-14 zile) - care se manifest prin: manifestri generale, digestive i neuropsihice: grea, vrsturi, astenie, cefalee, disconfort, mialgii, artralgii, ameeli, insomnie, prurit cutanat, febr (37 39 C), deseori se confund cu o toxiinfecie alimentar. La copii se poate manifesta cu diaree. La palparea abdomenului: hepatomegalie, sensibilitate crescut cu dureri n hipogastru drept i epigastru. n majoritatea cazurilor cu apariia icterului starea clinic se amelioreaz. n aceat perioad rar se face diagnosticul de hepatit A. Perioada icteric - care se manifest prin apariia icterului i urina devine nchis la culoare, iar materiile fecale deschise la culoare, sclerele
Timpul cuprins ntre primul contact al organismului cu microbii sau cu viruii unei boli i primele simptoame ale bolii provocate de acetia. [Var.: incubaine s.f.] Din fr. incubation, lat. incubatio, -onis. 6 Ramur a patologiei care se ocup cu studierea mecanismului de producere i de evoluie a bolilor. Din fr. pathognie.
5

48

se coloreaz n galben apoi mucoasele i tegumentele. Icterul se intensific n primele 2-3 zile i se menine 1-2 sptmni, dup care scade din intesitate pan la remitere. La examenul obiectiv n primele zile a perioadei icterice se evideniaz hepatomegalie, uneori mpreun cu o splenomegalie. Temperatura n aceast perioad este normal. Dup 2 sptmni de evoluie ncepe stadiul de declin a bolii: icterul cedeaz, hepatomegalia se retrage, astenia dispare, apare apetitul i evolueaz spre vindecare i normalizare. n majoritatea cazurilor de hepatit A indiferent de gravitatea evoluiei, are loc vindecarea total i restabilirea tuturor funciilor ficatului. Hepatita A duce la deces, dup diferite surse, n 0.05 - 1%, cauza principal fiind hepatita A hepatita fulminant, sau patogenic spus: necroza masiv acut a ficatului. Cu encefalopatie hepatic acut, evoluie spre com hepatic, mai des la 4-5 zile de la apariia icterului. La muli bolnavi se observ hemoragii la locul injeciilor, epistaxis, vrsturi de aspect za de cafea. Posibil edeme la membrele inferioare. Evoluia spre com duce la decesul bolnavului. Evoluia spre cronicizare nu a fost descris niciodat, dar sunt cunoscute cazuri de recidiv a hepatitei A sau meninerea ndelungat a valorilor patologic crescute a transaminazelor cu schimbrile patomorfologice a parenchimului hepatic. O caracteristic a acestor forme de hepatit A este normalizarea funciilor hepatice n decurs de un an de la debutul bolii. Normalizarea clinic, biochimic i histologic (1-2 luni) este specific pentru convalescen, care este supravegheat printr-un control clinic i de laborator minim 3 luni. Simptome Prezena simptomelor n infecia cu virus hepatic A depinde de vrsta pacienilor. n cazul copiilor sub 6 ani, 70% dintre infecii sunt asimptomatice; n mod normal, icterul nu asociaz boala. Acest procent nu se menine n cazul copiilor de peste 6 ani, unde infecia de obicei este asociat cu simptome, icterul instalndu-se la peste 70% din pacieni. n cele mai multe cazuri, simptomele dureaz mai puin de 2 luni, dar exist un procent de 10%-15% dintre persoanele infectate cu virusul hepatic A care au experimentat o boala prelungit i recidivant, dar care nu a depit totui 6 luni. Virusul devine inactiv la temperaturi mai mari de 85C, ns n condiii normale de mediu, virusul hepatic A poate supravieui n afara corpului uman i cteva luni. Dac cineva a fost infectat cu virusul hepatic A n trecut, nu se mai poate infecta nca o data i nici nu l poate transmite altora. Odat ce organismul se vindec de hepatita A, dezvolta anticorpi care l pot proteja de viitoare infecii cu acelai virus hepatic. Forme clinice: Nu s-au demonstrat manifestri extrahepatice a hepatitei A, s-au semnalat cazuri izolate de hepatit A cu glomerulonefrit, artrit i meningoencefalit. 49

 Forma uoar se caracterizeaz prin stare general bun a bolnavului, dispariia rapid a icterului (2-3 sptmni), normalizarea ALAT (1 lun). Perioada de vindecare scurt. Forma semigrav durata icterului tegumentar 3-4 sptmni, valori ridicate ALAT 1,5 luni. Forma grav durata icterului tegumentar peste 4 sptmni, valori ridicate ALAT peste 1,5 luni. Se evideniaz forme acute, care dureaz pn la trei luni, i subacute care dureaz ntre trei i ase luni. Forma frust - subicter de scurt durat al sclerelor, hepatomegalie. Alt simptomatologie este slab exprimat i de o durat mai scurt dect n forma icteric uoar a bolii. Forma anicteric - este caracteristic lipsa icterului, se regsesc unele simptome cu durat mai scurt dect la forma frust. Este prezent hepatomegalia la examenul obiectiv i indicele bilirubinei generale este n limite normale. Forma subclinic - este caracterizat prin lipsa tabloului clinic definitiv dar cu hepatomegalie. Bilirubina sanguin este n limite normale, au loc deviaii imunologice. Diagnostic Diagnosticul de baz al infeciei acute prin evidenierea de Ac IgM-antiHAV, care apare precoce i dispar treptat n cteva luni. Dovada unei infecii recente prin IgG-anti-HAV, anticorpii IgG-anti-HAV persist un timp ndelungat chiar i toat viaa. Este posibil evoluia n mai multe faze (scdere a titrului de IgM, apoi cretere). Aceti anticorpi se depisteaz n ser prin analiza radioimunic (ARI) sau imunoenzimatic (AIE). Diagnostic pozitiv: se pune pe baza datelor epidemiologice, anamneza7, tablou clinic i rezultatele de laborator. Diagnosticul diferenial: HVA n perioada preicteric se face cu toxiinfeciile alimentare, dischinezii biliare, colicistit, pancretita, grip, nevroz astenic, sau atipic cu abdomen acut, apendicita acut, colica hepatic. Diagnosticul diferenial n perioada icteric se face n primul rnd cu alte infecii ce afecteaz ficatul (leptospiroza, pseudotuberculoza, mononucleoza infecioas, infecia cu citomegalovirus, malarie). Diagnosticul diferenial cu hepatita medicamentoas se bazeaz pe datele anamnestice (tratamentul cu medicamente hepatotoxice). Debutul este acut icteric (nu este perioada preicteric). Uneori icterul este precedat cu simptome de alergie a organismului (urticarie, prurit cutanat, eozinofilie, dureri la articulaiile mari). Ficatul de regul nu este mrit, abdomen nedureros. Renunarea la medicament nltur simptomele de hepatit n 10-15 zile. Investigaiile de laborator rezultate din analiza clinic general a sngelui indic leucopenie, monocitoz i limfocitoz. Uneori viteza de sedimentare a hematiilor este ncetinit. Testele de coagulare arat insuficien hepatocelular, indicele de protrombin n snge este sczut.
Totalitatea datelor pe care medicul le capt interognd bolnavul cu privire la apariia i evoluia bolii de care sufer, la antecedentele ei etc. Din fr. anamnse.
7

50

Testele enzimatice arat citoliza. Valorile ALAT (alaninaminotransferaza) i FIFA (fructozomonofosfataldolaza), cresc n HAV cresc de 810 ori, reprezint stadiul lezrii esutului hepatic i activitatea infeciei virale. Testarea ASAT, FDFAE, fosfataza alcalin, proteinelor serice, izoenzimelor este folosit pentru diagnosticul diferenial de alte hepatite examenul de urin: urobilina i pigmeni biliari. Depistarea virusului hepatitei A n masele fecale a bolnavilor. Tratament Nu exist tratament specific pentru hepatita A. Totui, tratamentul recomandat cel mai frecvent este odihna n pat. Este de asemenea recomandat s se bea multe lichide, n special dac apar diaree i vrsturi. O alt msur ce trebuie luat este evitarea alcoolului. n formele grave a hepatitei A cu insuficien hepatic acut tratamentul este mai complicat. n formele uoare i semigrave toi bolnavii n forma acut a bolii trebuie s respecte un regim la pat dar nu obligator, n forma grav se respect indicaia regim la pat obligator. Este foarte important respectarea regulilor igienico-sanitare de ctre bolnav (dezinfectarea minilor, utilizarea toaletelor), igiena oral, a tegumentelor i a mucoasei. Bolnavii trebuiesc monitorizai cu atenie n privina regularitii defecaiei, deoarece constipaia duce la autointoxicare intestinal. Dei nu exist tratament medical dupa debutul hepatitei A, exist posibilitatea de a diminua unele simptome (precum durerea i greaa) prin utilizarea unor medicamente prescrise de un medic. Dieta Consumul de alcool este interzis, la fel i medicamentele hepatotoxice, scopul este de a contribui la diminuarea intoxicaiei, scderea solicitrii funcionale a ficatului i prevenirea necrozei generale a hepatocitelor. Se impune corectarea dietei cu coninut caloric de 2800-3000 kkal (proteine = 90 100g, lipide = 80 100g, hidrocarburi = 350 400g, vit. C = 100mg, vit. B = 4mg, vit. A = 3mg, vit. PP = 15mg). Dieta trebuie s fie de cruare. n scopuri de detoxifiere lichidele consumate trebuie s fie de 1,5 2 litri/zi. Conform unor cercetri vindecarea are loc la 70-90% din cazuri, la restul se pot manifesta diverse stri post-hepatita A: sindrom astenovegetativ (frecvent la tineri) 9,9%, hepatomegalie 3,3%, hiperbilirubinemie funcional 2,9%, dischinezia cilor biliare 8,9%. Supravegherea n dinamica n decurs de 6 luni a artat, c vindecarea complet a survenit la 93,4%, recidive i acutizarea hepatitei A la 1,5% din cazuri. Cazuri de cronicizare a hepatitei A nu s-au semnalat. Profilaxie Cea mai bun metod de aprare mpotriva hepatitei A este vaccinarea. Peste 99% dintre persoanele vaccinate dezvolt imunitate mpotriva acestui virus hepatic, prin urmare, chiar dac vor fi intra n contact cu acesta, nu vor fi infectai. 51

O alt metod de a preveni infectarea cu virusul hepatic A este injectarea cu imuno-globulin (denumit i gamma-globulin). Protecia oferit de aceasta injecie nu este permanent, ci este valabil doar pentru o scurt perioad de timp. Imuno-globulina este un preparat care conine un nivel ridicat de anticorpi ai virusului hepatic A i se administreaz de regul persoanelor expuse la virus. Pentru efect maxim, ar trebui administrat n termen de maxim dou sptmni de la expunere, dar este eficient i dac este administrat ntre 2 i 6 sptmni de la posibila expunere la virusul hepatic A. A treia metod de prevenire a mbolnvirii datorate hepatitei A se refer la o igien personal riguroas i un stil de via sntos: splarea minilor cu ap i spun dup fiecare utilizare a bii, nainte i dup prepararea i consumarea alimentelor sau dup schimbarea scutecelor scopul este de a rupe mecanismul de transmitere a virusului pe calea fecaloral. evitarea mncrurilor insuficient/incorect gtite (fierte, coapte, prjite) protejarea n timpul contactelor sexuale (de orice tip) Supravegherea i educarea copiilor de a nu pune minile sau obiectele murdare n gur, splarea i dezinfectarea tegumentelor.

HEPATITA VIRAL B (HVB)

Dei hepatita este cunoscut de secole, nimeni nu a tiut care e cauza pn n anii 40, cnd doctorii au nceput s suspecteze c responsabil pentru aceast afeciune hepatic era un virus transportat prin sngele uman. Primul pas n descoperirea virusului hepatic B a fost fcut n 1963 cnd Dr. Baruch Blumberg i colegii si au identificat o protein (antigenul Australia) care a avut o reacie neobinuit la anticorpii pacienilor care fuseser supui la transfuzii de snge. Asocierea antigenului i infecia hepatic a fost fcut 3 ani mai trziu, iar specialitii au neles c pentru a reduce riscul infeciei cu hepatita B trebuie s testeze sngele nainte de transfuzii. Hepatita B este rspndit n ntreaga lume.

52

Etiologie Hepatita B, sau hepatita ser este o boal extrem de contagioas, o infecie a ficatului cauzat de virusul hepatitei B (HVB), care se transmite n general prin schimbul de fluide ale corpului: transfuzii de snge, contacte sexuale neprotejate cu persoane infectate, folosirea n comun cu persoane infectate a acelor sau a altor instrumente contaminate care pot provoca sngerare (forfecue pentru manichiur, briciuri, etc). De multe ori culmineaz n insuficien hepatic, i este de asemenea, asociat cu cancer de ficat, cu toate c doar 5% din cei infectai fac hepatice cronice. Acest virus poate determina att hepatita acut ct i cea cronic. Exist un vaccin care poate proteja pe parcursul ntregii viei. Hepatita de tip B se poate transmite pe vertical de la mam la ft. Hepatita B are o probabilitate de transmitere de la mam la ft de 100%, dac femeia se infecteaz n primul trimestru de sarcin. De asemenea, virusul hepatitei B poate fi transmis i prin lapte matern (alptare). n cazul n care organismul poate elimina infecia cu virusul hepatic B, se instaleaz imunitatea - persoanele sunt protejate de viitoare infecii cu virusul hepatic B pe o perioad ndelungat, uneori pentru toata viaa. Atunci cnd o persoan devine primul hepatitic B, se spune c este infecie acut. Cei mai muli oameni sunt n msur s elimine virusul i sunt vindecai de infecie. Unii nu sunt n msur s doboare virusul i au infecii cronice cu virusul hepatitei B, care este de obicei, pe toat durata vieii. Virusul hepatitei B este un virus ADN, n sensul c materialul genetic al acestuia este alctuit din acizi dezoxiribonucleic. El aparine unei familii de virui cunoscut sub numele de Hepadnaviridae. Virusul se gsete n principal n ficat, dar este, de asemenea, prezent n snge i in anumite fluide corporale. Virusul hepatitei B const dintr-o particul de baz (partea central) i un invelis in jur (strat exterior). Nucleul este format din ADN i din antigenul de baz (HBcAg). Pachetul conine un antigen de suprafa (AgHBs). Aceste antigene sunt prezente n snge i sunt markeri care sunt utilizate n diagnosticul i evaluarea pacienilor suspectai cu hepatit viral. Virusul hepatitei B se reproduce n celulele hepatice, dar virusul n sine nu este cauza direct de deteriorare a ficatului. Mai degrab, prezena virusului declaneaz un rspuns imun din partea organismului iar organismul ncearc s elimine virusul i sa invinga infecia. Acest rspuns imun produce inflamaia i poate afecta grav ficatul. Prin urmare, exist un echilibru ntre efectul de protecie i cel distructiv al rspunsul imun la virusul hepatitei B. Epidemiologie Larga rspndire n lume a hepatitei B are efecte socio-economice negative importante, datorit complicaiilor din perioada cronicizrii. De asemenea, hepatita B se soldeaz - pe plan mondial - cu circa 1-2 milioane de decese pe an.

53

n timp ce dezvoltarea i introducerea cu succes a vaccinurilor contra virusului hepatitei B (HBV) va duce la scderea incidenei infeciilor, multitudinea terapiilor conservatoare la pacienii cu infecii cronice manifeste s-a dovedit din pcate insuficient. Cantitile crescnde de interferon alfa (IFN-alfa) au mbuntit simitor situaia, cel puin n infeciile cronice dobndite n copilrie sau la vrsta adult. Un tratament de 3-6 luni, n dozaj mediu, acioneaz la 4050% din pacieni printr-o eliminare a virusului, o ameliorare a strii ficatului i o infeciozitate mai sczut. Virusul uman al hepatitei B este un membru al familiei Hepadnaviridae. Caracterizarea molecular iniial a virusului a indicat c acesta nu se ncadreaz n nici una dintre familiile cunoscute de virusuri. Noul termen de hepadnavirus sugereaz c este un virus ADN care infecteaz ficatul. HBV este prototipul unei familii de virusuri ADN (hepadnavirusuri) care cuprinde dou feluri de virusuri: ale mamiferelor i ale psrilor. Virusurile mamiferelor infecteaz omul, alte primate, marmota de pdure i veveria. Virusurile aviare infecteaz raa i btlanul cenuiu. Cunoaterea HBV a progresat i datorit studiului acestor virusuri analoge, care determin la animale afeciuni similare hepatitei umane. Hepadnavirusurile care infecteaz marmota, veveria, raa de Pekin i btlanul au caractere virionale asemntoare cu HBV uman. Genomul lor este circular, parial monocatenar i aproape la toate se constat o organizare genetic identic. Hepadnavirusurile au un mecanism foarte original de multiplicare. Cea mai mare parte a virusurilor ADN i reproduce direct genomul, cu ajutorul enzimelor (polimeraze), care utilizeaz lanurile de acid dezoxiribonucleic (ADN) ca model pentru asamblarea de noi lanuri complementare lanului de origine. Hepadnavirusurile, n schimb, utilizeaz o metod indirect, n care intervine un lan de acid ribonucleic (ARN) intermediar. Mecanismul a fost descris pentru prima dat de Jesse Summers i William Mason, de la Centrul de Cancerologie Fox Chase din Philadelphia, care au studiat virusul ce infecteaz raa Pekin (DHBV; Duck Hepatitis B Virus). Conform comunicrilor OMS, pe plan mondial exist 2 miliarde de persoane infectate cu HBV. Dintre acestea, peste 300 milioane sunt purttori cronici de virus. La 25% dintre aceti purttori exist riscul unei mbolnviri severe cu posibil deces prin ciroza hepatic sau carcinom hepatocelular primar (PHC). Trei sferturi din locuitorii lumii triesc n zone cu grad nalt de endemicitate. ntre prevalena HBV i incidena carcinomului hepatocelular primar exist o corelaie semnificativ. HBV este rspunzator de pn la 80% din cazurile de PHC n lume i constituie una din cele 3 cauze generale ale decesului prin cancer n Asia, statele din Pacific i Africa. Sursele de infecie Hepatita B se rspndeste n principal prin expunerea la snge infectat sau la secreiile organismului. n persoane infectate, virusul poate fi gsit n snge, sperm, secreii vaginale, laptele matern, i saliv. Hepatita B nu este rspndit prin alimente, ap, sau prin atingere. 54

Contact sexual este mijlocul cel mai comun de transmitere, urmat de utilizarea ace contaminate pentru injectarea de droguri, tatuaje, body piercing, sau de acupunctura. n plus, virusul hepatitei B pot fi transmis prin schimbul de periue de dini i aparate de ras contaminate cu fluide infectate sau de snge. Hepatita B, de asemenea, poate fi extins de la mame infectate la copii lor la natere (aa-numitele "transmiterii verticale"). Aceasta este modalitatea cea mai rspndit de transmisie n regiuni ale lumii unde ratele de hepatitei B sunt ridicate. Rata de transmitere a hepatitei B de la mam la nounscutului este foarte mare, i aproape toi copiii infectai vor dezvolta hepatit cronic de tip B. Din fericire, de transmisie poate fi redus semnificativ prin imunoprofilaxie. Rar, virusul hepatitei B poate fi transmis prin produse din snge transfuzat, donare deficat i alte organe. Cu toate acestea, sngele i organele donate sunt analizate n mod obinuit pentru hepatita. Grupe de risc Avnd n vedere aceste multiple posibiliti de transmitere a infeciei HBV, la care se adaug infeciile dobndite pe ci nc neindentificate, este evident faptul c riscul de infectare exist, n principiu, n cazul oricrui individ neimunizat. Cu toate acestea, riscul este cu mult mai mare n cazul indivizilor aparinnd grupelor cu risc crescut, care pot fi delimitate conform cilor de transmitere mai sus amintite (vezi tabelul). Ordinea importanei grupelor de risc variaz de la o zon la alta, datorit diferenelor existente ntre diferite regiuni ale lumii, n privina nivelului socio-economic i, implicit, al celui educaional. Exist cteva grupuri care prezint risc ridicat de a contacta hepatita B: copii nscui din mame infectate; indivizi instituionalizai (handicapai mental, deinui etc.). membrii familiilor pacienilor infectai HBV; pacieni politransfuzai, hemodializai sau supui manoperelor invazive de diagnostic sau tratament; parteneri sexuali ai purttorilor cronici HBV; persoane ale caror snge ar fi putut intra n contact cu saliva unei persoane infectate cu virusul hepatic B; persoane care au contact prelungit cu persoane infectate (familii, prieteni); persoane care cltoresc n ri cu prevalen ridicat de hepatita B; persoane care lucreaz n sau sunt ncarcerate n nchisori; persoane cu parteneri sexuali multipli sau diagnosticate cu boli cu transmitere sexual (homo-sau heterosexuali); personalul spitalelor sau pacieni internai pe perioade lungi n spitale; toxicomani care folosesc droguri cu administrare intravenoas;

55

O categorie suplimentar de pacieni cu risc crescut de infecie HBV sunt receptorii transplantului hepatic. Gradul ridicat de infectare a grefonului a determinat o atitudine foarte rezervat fa de aceti pacieni. Dac organul int al HBV este ficatul, totui, virusul a fost decelat la om n mai multe localizri extrahepatice: limfocite, mduv osoas, pancreas, rinichi, tiroid, suprarenal etc. Desigur c msurile de profilaxie a infeciei HBV se vor adresa cu prioritate acestor grupe de risc, ns aceste noiuni nu trebuie absolutizate. Astfel, n ciuda eficienei vaccinului anti-HBV, s-a constatat c incidena infeciei HBV a crescut. Datorit dificultii vaccinrii anumitor grupe de risc i, de asemenea, datorit absenei oricror factori de risc cunoscui sau identificai la aproximativ 30% din pacieni, se recomand vaccinarea universal. Vaccinarea copiilor din zonele cu prevalen ridicat a HBV s-a dovedit eficient, att n privina reducerii ratei infeciilor ct i a portajului cronic, dar evaluarea raportului cost/beneficiu n cazul vaccinrii universale n SUA i Europa de Vest (zone cu risc sczut) difer mult fa de zonele endemice. Perioada de incubaie Virusul hepatic B are o perioad de incubaie cuprins ntre 45 i 160 de zile (n medie 100 de zile). De obicei, simptomele apar la 30-180 de zile de la expunerea la virusul hepatic B, dar trebuie spus c jumatate din persoanele infectate cu acest virus nu vor prezenta nici un semn de infecie. Faza acut a hepatitei B genereaz un set de simptome, acest fapt nsa nu este valabil n cazul infeciei cronice, care cel mai frecvent, este asimptomatic. Persoanele care sufer de hepatit acut B pot experimenta simptome de grip accentuate de grea, anorexie, indispoziie fizic i oboseal, durere n zona ficatului i icter. Simptomele hepatitei acute dureaz n medie, ntre 1-3 luni. n aceast perioad, persoana infectat este foarte contagioas. Virusul nu este foarte rezistent n mediu normal se consider c apa fierbinte utilizat n maina de splat n mod normal este capabil s omoare virusul de pe haine, i de asemenea detergentul de vase i apa cald i vor elimina pe cei de pe tacmuri. Simptome n faza acut, hepatita B genereaz simptome de o severitate ce variaz de la manifestri minime asimptomatice pn la manifestri fatale. Statisticile sugereaz c peste o treime din persoanele infectate nu prezint simptome, la acetia infecia considerndu-se tcut. O alt treime a persoanelor infectate cu virusul hepatic B prezint simptome similare cu cele generate de grip: slbiciune fizic, dureri, cefalee, febr, lipsa poftei de mncare, diaree, icter, grea i vrsturi. O a treia parte a persoanelor infectate vor prezenta simptome mai severe, care se vor manifesta perioade mai lungi de timp. Pe lng simptomele asemntoare celor provocate de grip, mai pot aprea dureri abdominale puternice i icter accentuat. Icterul apare ca i consecin a faptului c ficatul se afl n incapacitate de a elimina bilirubina (un pigment care n parametri mai ridicai dect cei normali, cauzeaz nglbenirea pielii i a albului ochilor) din snge. 56

Simptomele hepatitei acute B Hepatita acut B este perioada de boal care apare n primele 1-4 luni dup ce a fost contactat virusul. Doar 30% la 50% dintre aduli prezint simptome semnificative n cursul infeciei acute. Primele simptome pot fi non-specifice, inclusiv febr, simptome asemntoare gripei, i dureri articulare. Simptomele de hepatit acut pot include: Oboseal, Pierderea poftei de mncare, Grea, Icter (nglbenirea pielii i a ochilor), Dureri n abdomen dreapta sus (din cauza ficatului inflamat). Rar, hepatita acut cauzeaz daune mari ficatului astfel nct acesta s nu mai poat funciona. Acest lucru pune n pericol viaa i este asa-numit hepatit fulminant. Pacienii cu hepatit fulminant sunt expui riscului de a dezvolta probleme de sngerare i com care rezult din eecul ficatului. Pacienii cu hepatit fulminant ar trebui s fie evaluai pentru transplant de ficat. Mici studii sugereaz c medicamentele care conin lamivudina (ex.: Epivir), pot fi de ajutor limitat n aceste cazuri. Rspunsul imun al organismului cu privire la vindecare, este determinant major n hepatita acut B. Persoanele care dezvolt un rspuns imunitar mai puternic la infecie au mai multe anse s nving virusul i s se recupereze.

57

Cu toate acestea, aceti pacieni, de asemenea, au mai multe anse de a dezvolta leziuni hepatice severe i mai multe simptome, ca urmare a rspunsului imunitar puternic care ncearc s elimine virusul. Pe de alt parte, un rspuns imunitar mai slab determina leziuni hepatice mai puine i simptome mai puine, dar i un risc mai mare de a dezvolta hepatit cronic de tip B. Oamenii care se vindec i elimin virusul vor dezvolta imunitate pe via, care este protecia mpotriva infeciei ulterioare de hepatit B. Majoritatea sugarilor i a copiilor care dobndesc hepatita acut B nu au nici un simptom. La aceste persoane, sistemul imunitar nu reuete s determine un rspuns viguros la virus. Prin urmare, riscul unui copil infectat de a dezvolta hepatit cronic B este mai mare de 95%. n contrast, doar 5% dintre adulii care au hepatit B acut, dezvolta hepatit cronic de tip B. Simptomele hepatitei cronice B Pacienii cu hepatit cronic B prezint simptome, proporional cu gradul de anomalii al acestor funcii. Semnele i simptomele de hepatit cronic B variaz foarte mult n funcie de gravitatea leziunilor hepatice. Acestea variaz de la cteva semne la simptome de boli hepatice severe, cum ar fi ciroza sau insuficiena hepatic. Cele mai multe persoane cu hepatit cronic B sunt asimptomatice pentru muli ani sau zeci de ani. n acest timp, testele de snge ale pacientului, de obicei sunt normale sau doar uor anormale. Unii pacieni pot dezvolta inflamaie sau simptome de risc pentru apariia cirozei. Diagnostic Infecia cu virusul hepatitic B este suspectat atunci cnd anamneza i examenul fizic dezvluie factori de risc pentru infecii sau simptome i semne care sunt caracteristice pentru hepatita B. Anomaliile n testele hepatice (teste de snge) pot ridica suspiciunea, cu toate acestea, testele hepatice anormale pot rezulta din mai multe condiii care afecteaz ficatul. Diagnosticul de hepatit B se poate face numai cu teste de snge specifice hepatitei B pentru determinarea virusului. Aceste teste sunt cunoscute ca markeri sau serologie hepatitic. Markerii gsii n snge pot confirma hepatita B i pot face diferenierea dintre infeciile acute la infeciile cronice. Aceti markeri sunt substane produse de virusul hepatitei B (antigeni) i anticorpi produi de sistemul imunitar pentru a lupta mpotriva virusului. Virusul hepatitei B are trei antigene care nu sunt de obicei cutate prin testele obinuite: antigenul de suprafa (AgHBs), antigenul core (HBcAg) antigenul e (AgHBe). AgHBs i anti-HBs Prezena antigenului de suprafa al hepatitei B (AgHBs) n snge indic faptul c pacientul este n prezent infectat cu virusul. 58

AgHBs apare dup o medie de patru sptmni de la expunerea iniial la virus. Persoanele care se pot recupera de la infecia acut a hepatitei B, nu vor mai avea AgHBs n snge, n termen de aproximativ patru luni de la debutul simptomelor. Aceste persoane dezvolt anticorpi pentru AgHBs (anti-HBs). Anti-HBs ofer imunitate complet la ulterioare hepatitei B infecie viral. n mod similar, persoanele care sunt vaccinate mpotriva hepatitei B produc cu succes anti-HBs n snge. Pacienii care nu reuesc s nving virusul n timpul unui episod acut, dezvolt hepatit cronic B. Diagnosticul de hepatit cronic B se face n cazul n care AgHBs este prezent n snge timp de cel puin ase luni. n hepatita cronic B, AgHBs poate fi detectat muli ani, i anti-HBs nu apare.
Anti-HBc

n hepatita acut, o anumit categorie de anticorpi precoce (IgM) se pare c este ndreptat mpotriva antigenului de baz hepatitei B (anti-HBc IgM). Mai trziu, o alta clas de anticorpi, anti-HBc IgG se dezvolt i persist timp de o via. Numai anti-HBc IgM pot fi folosite pentru a diagnostica o infecie acut cu hepatita B.
AgHBe, anti-HBe, i mutaiile precore

Antigenul e (AgHBe) este prezent n cazul n care virusul hepatitei B s-a nmulit n mod activ, n timp ce producia de anticorpi anti-HBe, (numit i seroconversia AgHBe) semnific o stare inactiv a virusului i un risc mai sczut de transmitere. La unele persoane infectate cu virusul hepatitei B, virusul sufer o schimbare structural, numit mutaie precore. Aceasta are ca rezultat imposibilitatea virusului hepatitei B de a produce AgHBe, chiar dac virusul este activ de reproducere. Acest lucru nseamn c, dei AgHBe nu este detectat n snge, virusul hepatitei B este nc activ n aceste persoane i i pot infecta pe alii. ADN-ul virusului hepatitic B

59

Cel mai bun marcator de reproducere a virusului hepatitei B este nivelul ADN-ului virusului hepatitei B n snge. Detectarea ADN-ului virusului hepatitei B, ntr-o prob de snge semnaleaz c virusul se multiplic n mod activ. n hepatita acut, ADN-ul VHB este prezent la scurt timp dup infecie, dar este eliminat n timp, n cazul pacienilor care nving infecia. n hepatita cronic, nivelurile de ADN al VHB, de multe ori continu s fie crescute timp de muli ani i apoi scad iar sistemul imunitar controleaz virusul. Nivelurile de AND ale VHB sunt denumite uneori ncrctura viral. Urmtorul tabel ofer interpretarea obinuit pentru rezultate, din snge, pentru depistarea hepatitei B (serologic). seturi de

TESTELE EFEC CONCLUZIA* REZULTATE TUAT E AgHBs negativ Susceptibil, neinfectat, fr anti-HBc negativ imunitate anti-HBs negativ AgHBs negativ Imunizat datorit infectrii anti-HBc pozitiv naturale anti-HBs pozitiv AgHBs negativ Imunizat datorit vaccinrii anti-HBc negativ antihepatitice B anti-HBS pozitiv AgHBs pozitiv anti-HBc pozitiv IgM antiInfecie acut pozitiv HBc negativ anti-HBs AgHBs pozitiv anti-HBc pozitiv IgM antiInfecie cronic negativ HBc negativ anti-HBs * ntotdeauna interpretarea testelor de snge, pentru depistarea virusului hepatitei B, trebuie fcut de un specialist experimentat care cunoate istoricul medical al pacientului.

Rolul biopsiei hepatice n hepatita cronic B n timpul unei biopsii hepatice, un mic eantion de esut hepatic este colectat i analizat la microscop. Acest test este valoros, pentru c acest eantion reflect starea de sntate a ficatului. Se poate determina astfel afectarea hepatic (inflamaie sau ciroz). Biopsia hepatic nu este n mod obinuit necesar pentru diagnosticarea hepatitei B, dar este folosit pentru monitorizarea progresiei afectrii hepatice la persoanele cu hepatita cronic pentru c ajut la alegerea opiunilor de tratament. Tratament Infeciile acute cu virusul hepatitic B, de obicei, nu necesit tratament. n cazuri rare, cu toate acestea, infecia poate pune viaa n pericol prin 60

insuficien hepatic. Pacienii cu insuficien hepatic acut, datorit hepatitei B ar trebui s fie evaluai pentru transplant de ficat. Evoluia natural a hepatitei cronice B este ctre ciroza hepatic i cancer, prin urmare, principalul scop al tratamentului este de a stopa aceasta evoluie, eradicarea virusului fiind un el foarte dificil de obinut. Pe termen scurt, tratamentul se orienteaz ctre obinerea urmtoarelor efecte: inhibiia replicrii virale; normalizarea valorilor transaminazelor; seroconversia8 AgHBe i apariia Ac anti HBe; ncetinirea/regresia fibrozei. n prezent, n Romania se folosesc n tratarea infeciei cu virus hepatic B: Medicamente cu efect antiviral i imunomodulator: IFN (interferon) standard Schema de tratament: 5-10 MU9 de trei ori pe sptmn timp de 6-12 luni IFN (interferon) pegilat Este mai eficient dect interferonul standard. Schema de tratament pentru infecie cu AgHBe negativ: 180 g pe sptmn timp de 48 de sptmni. Reacii adverse ale tratamentului cu interferon:
NONSEVERE Anorexie, vrsturi, diaree, dureri abdominale Lips de concentrare, insomnie, instabilitate psihic Tuse, dispnee de efort, faringit Erupii cutanate, prurit, inflamaie la locul injeciei Anemie, leucopenie, trombocitopenie SEVERE Tiroidit, hipotiroidie, hipertiroidie Depresie, suicid, delir, psihoze Tulburri cardiace Psoriazis, lichen plan, vitiligo Epilepsie, polimiozit neuropatie,

Medicamente cu efect antiviral: Lamivudina administrat oral, este tolerat destul de bine de ctre pacieni; Schema de tratament: 100mg la 24h, timp de 52 de sptmni; Rezultate ce se pot obine: AgHBe pozitiv

Apariie, n serul unui bolnav, a unui anticorp specific, ceea ce se traduce prin trecerea de la seronegativitate la seropozitivitate, adic de la un test negativ la un test pozitiv, permind punerea n eviden a acestui anticorp. Seroconversia se observ n cursul unei infecii virale sau bacteriene. Ea permite diagnosticarea infeciei dup timpul necesar organismului s fabrice anticorpi care vor fi detectabili printr-o metod imunologic serologic. 9 1 Mega Unitate (MU) = 1 x10 Uniti Internaionale (UI) de interferon limfoblastoid uman, cu referire la preparatul OMS Ga 23-901-532.
8

61

n cazul pacienilor cu AgHBe pozitiv, seroconversia HBe la un an de zile este de 15%. Aceasta crete la 30% n cazul tratamentului ce dureaz 3 ani i la 50% la cel de 5 ani. Administrarea prelungit (ntre 2 i 5 ani) crete att rata seroconversiei, ct i efectul antifibrotic. La oprirea tratamentului, seroconversia se menine la jumtate din pacieni peste 3 ani. AgHBe negativ La pacienii cu AgHBe negativ, rspunsul durabil dup oprirea tratamentului este de 10%, 90% dintre ei recidivnd. Efecte adverse ale tratamentului cu lamivudina: - oboseal, cefalee, ameeli; - erupii cutanate; - grea, disconfort abdominal; - diaree. Adefovir Schema de tratament: Doza este de10 mg/zi, nsa durata optim nu este bine definit, tratamentul fiind necesar de regul, cel puin un an. Dup ncetarea lui, beneficiile se pierd. Efecte adverse: - cefalee, astenie, ameeli; - inapetena; - simptome asemntoare gripei; - dureri abdominale, grea, diaree; Entecavir Schema de tratament: Doza este de 0,5mg/zi n cazul n care este prima opiune de tratament i de 1mg/zi n cazul tratamentului viruilor rezisteni la lamivudina. Este eficient n ncetarea replicrii virale, n negativarea AgHBe i n scderea valorilor transaminazelor. Vaccinarea impotriva hepatitei B este cea mai eficient metod mpotriva infectrii cu acest virus hepatic. Vaccinul este disponibil din 1982 i prentmpin infectarea cu virusul hepatic B i a celorlalte infecii asociate cu acesta. Persoanele care se vaccineaz sunt protejate att mpotriva formelor acute de hepatita B, ct i a consecinelor mai grave pe care forma cronic le poate genera: ciroza sau cancerul hepatic. Vaccinul mpotriva hepatitei B produce niveluri eficiente de anticorpi mpotriva virusului hepatic B la majoritatea adulilor, copiilor i nounscuilor. Schema de vaccinare cel mai frecvent utilizat este de 3 injecii intramusculare administrate astfel: prima doz, a doua doz la o lun de la cea precedent i a cea de a treia doz la 6 luni de la prima. Vaccinul antihepatic este foarte bine tolerat de majoritatea persoanelor, inclusiv nounscui, copii i femei nsrcinate sau care alpteaz. Exist excepii foarte rare de alergii severe la unul din componentele vaccinului. Studiile recente indic faptul c memoria imunologic rmne intact pentru o perioad de cel puin 25 de ani i confer protecie mpotriva mbolnvirii de hepatita B chiar dac numrul anticorpilor scade sub limita detectabil.

62

Inhibitorii nucleozidici / nucleotidici Ageni noi sunt n curs de dezvoltare pentru tratamentul hepatitei B. Muli dintre acetia sunt inhibitori nucleozidici/nucleotidici iar cercettorii sper c vor fi mai eficieni. Inhibitorii nucleozidici/nucleotidici sunt substane chimice fabricate de om care imita nucleozide i nucleotide care sunt utilizate pentru a face ADNul. n cazul n care virusul incearca sa utilizeze analogi pentru a face ADN-ul propriu, nu va reui i prin urmare, nu se poate reproduce. Exemple de astfel de inhibitori includ dipivoxil (Hepsera), entecavir (Baraclude), lamivudina (Epivir-VHB, Heptovir, Heptodin), telbivudina (Tyzeka) i tenofovir (Viread). Normalizarea testelor hepatice de snge apare de la 40% la 77% dintre infectai, i pierderea AgHBe apare la aproximativ 12-22% din cazuri, dup un an de tratament. Rezultatele sunt mai bune cu 50-90% la pacienii care nu au AgHBe n snge, avnd virus nedetectabil i la 60-80%, la cei care au n normalizare testele funciei hepatice. ntr-un studiu din 2004 n cazul persoanelor care aveau deja ciroz de la hepatita B, tratamentul cu lamivudin a redus riscul de cancer la ficat i insuficiena hepatic evolutiv cu mai mult de 50%. Din pcate, virusul hepatitei B poate deveni rezistent la inhibitorii nucleozidici/nucleotidici de-a lungul timpului. Trecerea de la un tip de inhibitor la altul, nu este recomandat deoarece aceasta duce la tulpini virale care sunt rezistente la mai multe medicamente. n prezent, durata optim a tratamentului cu inhibitori nucleozidici/nucleotidici este incert. Persoanele cu AgHBe pot fi tratate pn la ase luni dup AgHBe dispare din snge i se nlocuiete cu anticorpi (anti-HBe). La persoanele fr AgHBe, este mai puin clar. Unii experi susin tratarea pn cnd ncrctura viral (ADN viral) este nedetectabil i antigenul de suprafa (AgHBs) a fost eliminat din snge. Alii sugereaz continuarea tratamentului pentru perioade prelungite, n scopul suprimrii virusului. Toate aceste strategii sunt afectate de riscul de ca virusul s devin rezistent la medicamente. Pacienii care ntrerup tratamentul cu inhibitori nucleozidici/nucleotidici ar trebui s fie monitorizai cu atenie pentru hepatita recurent, care poate fi sever. Nu exist orientri clare pentru a recomanda medicamentul utilizat n tratarea hepatitei cronice B. Interferonul este dat pentru o perioad determinat de timp i poate avea un rspuns mai prelungit. Cu toate acestea, interferonul este administrat sub forma unei injecii, iar efectele secundare sunt adesea suprtoare. Sub form de pilula are puine efecte secundare, dar durata tratamentului este neclar, i terapia prelungit poate fi necesar. Tratamentul cu inhibitori nucleozidici/nucleotidici poate fi preferat la pacienii cu afeciuni instabile i ciroz, deoarece se consider c este mai puin probabil s provoace agravri ale hepatitei.

63

Dieta Ficatul este un organ major implicat n metabolism i este responsabil de ndeprtarea toxinelor din organism, provenite din hrana ingerat. Una dintre cele mai sigure practici dietetice este ca pacientul s evite toxicele adiionale cum ar fi tututnul, alcoolul, cafeaua, buturile carbogazoase, remediile alternative care nu sunt cunoscute tiinei i toate drogurile recreaionale. Este important ca pacientul s realizeze c toate acestea sunt procesate ca toxine de ctre ficat i pot fi n mod special periculoase pentru ficatul bolnav. Chiar i unele medicamente prescrise pot prezenta riscuri i vor avea nevoie de teste de snge suplimentare pentru monitorizarea funciilor hepatice, dac aceste medicamente sunt absolut necesare. Vitaminele i suplimentele alimentare trebuie alese cu grij mpreun cu medicul deoarece unele dintre acestea pot fi toxice poteniale. Unele vitamine, cum este vitamina A, sunt cunoscute ca determinnd leziuni hepatice. La fel, fierul, un supliment foarte popular care poate fi benefic unor persoane, poate fi periculos pentru pacienii cu hepatit. Pacientul cu hepatit trebuie s ia n considerare o diet bogata n fructe, legume i cereale i cantiti adecvate de carne care i vor oferi nutrienii necesari. Regimul pentru hepatit este cel putin normocaloric, bogat n proteine, dar srac n grsimi, pentru a crua ficatul. n formele severe ale hepatitei se recomand un regim de spitalizare periodic, iar n celelalte forme 12 -14 ore de repaus la pat zilnic, permind n perioadele de remisiune n formele usoare o activitate profesional cu program redus i fr expunere la surmenaj i eforturi fizice mari. Profilaxie Hepatita B este o boal care pot fi prevenit. Vaccinarea a redus n mod semnificativ ratele de infecie. Riscul poate fi de asemenea redus prin evitarea sexului neprotejat, a acelor contaminate, precum i a altor surse de infecie. Cea mai bun metod de prevenire a hepatitei B este vaccinarea. Exist un vaccin care poate proteja pentru o perioad de cel puin 5 ani. Alte modaliti de prevenire a infeciei cu virusul hepatei B sunt : administrarea imunoglobulinei antihepatita B (HBIG) nou-nscuilor din mame infectate i vaccinarea acestora la 12 ore dup natere; curarea corect de snge a instrumentarului i controlul eficienei sterilizrii; eliminarea dintre donatorii de snge a purttorilor de AgHBs; evitarea drogurilor injectate (a acelor sau a seringilor folosite); evitarea folosirii n comun a intrumentelor care ar putea avea snge pe ele (aparate de ras, periue de dini, forfecue pentru manichiur, briciuri, etc); evitarea, pentru tatuaje sau piercing, a locaiilor care nu prezint ncredere; folosirea seringilor de unic folosin; utilizarea corect i permanent a prezervativelor; vaccinarea generalizat, n campanii, a adolescenilor; vaccinarea selectiv a persoanelor cu risc (personalul medical). 64

HEPATITA VIRAL C (HVC)

Dei virusul hepatic C a rmas neidentificat pn n 1989, existena lui a fost remarcat nc din 1974 cnd un grup de cercettori a demonstrat c cele mai frecvente hepatite ce apar dup transfuzii erau cauzate de un virus hepatic non A non B (NANBH). n ciuda eforturilor susinute, virusul nu a putut fi identificat timp de peste un deceniu, primul articol despre virusul hepatic C aprnd n 1989. Infecia cu virus hepatitic C posttransplant hepatic a fost recunoscut dup 1990 la aproximativ 25% din pacieni. Nivelul viremiei crete de peste 15 ori posttransplant. Evoluia transplantailor reinfectai cu virusul hepatitic C este grevat de o supravieuire redus, sesizabil dincolo de 3 ani de la transplant. Nu se tie nc exact dac severitatea leziunilor pe grefon este rezultatul efectului citopatic viral sau al rspunsului imun accelerat la pacieni imunodeprimai. Reprezint o problem important deoarece se descoper chiar i acum cazuri de hepatit cronic datorate unor transfuzii efectuate nainte de cunoaterea i testatrea acestui virus. Etiologie Virusul hepatitei virale C (HCV) este denumit i virusul hepatitei non AB, like-B sau virusul posttransfuzional. Aparine familiei Flaviviridae i se prezint sub forma unei particule cu diametrul de 50-60 nm care conine o anvelop lipidic cu proteine transmembranare i ARN monocatenar. Majoritatea subiecilor infectai cu HCV prezint modificri clinice minime i doar civa necesit spitalizare. Perioada de incubaie este de 3150 zile (cel mai frecvent fiind de 8 sptmni). Mai mult de 60% din cazurile infectate prezint nivele uor crescute ale transaminazelor pe o perioad mai mare de un an, iar biopsia hepatic arat n majoritatea cazurilor caracteristici de afectare hepatic, iar n 10% din cazuri ciroz. O variaie marcat ntr-o perioad scurt de timp a nivelului transaminazelor este o trstur a hepatitei C. Debutul formei acute este nespecific i la 25% din cazuri este urmat de icter. Boala nu poate fi difereniat de hepatita B doar prin examen clinic. Au fost identificate, prin secvenializare a nucluotidelor, cel puin 6 genotipuri distincte ale HCV precum i subtipuri ale genotipurilor. Datorit deosebirii izolatelor HCV n cadrul genotipului sau subtipului i la aceeai gazd, este imposibil definirea unui genotip distinct, aceste diferene intragenotipice referindu-se la termenul de semispecie. Diversitatea genotipic i a semispeciilor HCV, rezultat din rata nalta de mutaie a acestuia, interfereaz cu imunitatea efectiv umoral.

65

Au fost pui n eviden anticorpi neutralizai ai HCV, dar ei tind s aib o via scurt i infecia cu HCV nu induce imunitate durabil fa de reinfecia cu diferite izolate virale sau chiar fa de acelai izolat viral. Ca urmare, nici imunitatea heterolog nici cea homolog nu se dezvolt dup infecia acut cu HCV. Seroconversia este tardiv, prezena anticorpilor fiind caracteristic mai ales perioadei de convalescen i hepatitei cronice. Doar n 55% din cazuri anticorpii apar n prima lun. 15% din cazurile de hepatit C sunt seronegative. De asemenea, exist reacii fals pozitive obinute prin utilizarea truselor ELISA anti-HCV. Cea mai sigur metod de diagnostic este determinarea ARN viral din plasm prin PCR (polymerase chain reaction) la subiecii pozitivi n urma unui test ELISA. n prezent sngele donatorilor este testat prin ELISA pentru HBV, HCV i HIV. Epidemiologie Infecia cu virusul hepatitic C (VHC) afecteaz aproximativ 170 de milioane locuitori n SUA i Europa, circa 75% din ei dezvoltnd infecie cronic exprimat ca hepatit cronic, ciroz hepatic (20- 30%) sau carcinom hepatocelular. Dei prevalena infeciei n populaia general nu este foarte bine cunoscut se identific zone de endemie: redus (<2%): America i Europa de Nord, Frana, sudul Braziliei, Australia; medie (2-5%): Asia, nordul Braziliei, rile sudice mediteraneene; nalt (>5%): Europa de Est, Africa; Pentru ca infecia cu VHC s se extind este necesar s existe sursa de infecie, cile de transmitere i masa receptiv. Sursa de infecie este reprezentat de subiectul viremic (bolnav/donator de snge). Transmiterea infeciei se face pe cale percutan, transfuzional sau non-transfuzional (toxicomani, hemodializai, personal medical, pacieni cu intervenii chirurgicale n antecedente, netransfuzai ca i infeciile nozocomiale semnalate n serviciile oncologice/centrele de plasmaferez), sau pe cale non-percutan, ocult (sexual i perinatal). Receptivitatea populaiei la infecie este general avnd n vedere c nu exist o vaccinare mpotriva hepatitei C. Sursele de infecie Virusul hepatitei C este transmis cel mai eficient prin expunerea accidental la snge infectat. Calea cea mai comun de transmitere, este prin ace, n rndul utilizatorilor de droguri. Virusul hepatitei C, poate fi transmis de la mam la copil nenscut. Aproximativ 4 din fiecare 100 de sugari nscui din mame infectate cu virusul hepatitei C, au luat virusul. Un numr mic de cazuri sunt transmise prin contact sexual. Riscul de transmitere a virusului hepatitei C de la o persoan infectat la un partener neinfectat, fr utilizarea de preservative, a fost estimat la 1-4%. Au existat unele focare de virusul hepatitei C, atunci cnd instrumentele medicale au fost reutilizate fr curare corespunztoare. 66

Perioada de incubaie Virusul hepatic C are o perioad de incubaie ce variaz ntre 3 i 180 de zile (mediu 45 de zile). Majoritatea persoanelor infectate cu virusul hepatic C nu manifest nici un fel de simptome, iar puinii care totui prezint simptome, sunt rareori diagnosticai cu hepatita C. Acest fapt se ntampl din cauz ca simptomele ce apar anorexie, oboseal, durere abdominal, icter, iritaii cutanate, manifestri pseudo-gripale sunt de obicei asociate cu alte afeciuni. Persoanele care sufer de hepatita C cronic prezint un risc mai ridicat de evoluie ctre ciroz i cancer hepatic. Patogenie Patogenia HC tip C, dei necunoscut, este probabil, rezultanta conflictului ntre agresivitatea viral, exprimat ca efect citopatic i raspunsul imun al organismului la agresiune, probabil de tip citotoxicitate direct. Localizarea viral Detecia ARN VHC prin hibridizare in situ i PCR a demonstrat prezena ARN n citoplasma hepatocitar i rareori nuclear/perinuclear sau n alt tip de celul decat hepatocitul. Complicaiile posibile sunt: ciroza hepatic (destul de frecvent), hepato-carcinomul (cel mai adesea pe fond de ciroz), purpura, glomerulonefrita cu evoluie spre insuficiena renal cronic, precum i alte boli autoimune ( tiroidiene, cutanate). Reaciile inflamatorii Prezena virusului hepatitei C n ficat, declaneaz sistemul imunitar uman i duce la inflamare. n timp (de obicei, zeci de ani), inflamaia prelungit poate provoca cicatrici. Cicatricile extensive n ficat se numesc ciroz. n cazul n care apare ciroza hepatic, ficatul nu reuete s ndeplineasc funciile sale normale (insuficien hepatic), iar acest lucru duce la complicaii grave i chiar la moarte. Ficatul cu ciroz este mai predispus s dezvolte cancer. Simptome Ca i hepatita B, infecia hepatic cu virus C nu prezint de obicei simptome specifice. Foarte puini pacieni manifest simptome pseudogripale asociate cu pierderea n greutate, oboseal, dureri musculate, iritabilitate, grea, anorexie i icter n faza activ a hepatitei C (aceasta apare ntre 2-26 sptmni de la infectare). Simptomatologia specific (ce apare n hepatita C cronic) presupune: hepatomegalie splenomegalie stelue vasculare ginecomastie Diagnostic Se suspecteaz o hepatit C la: pacient cu hepatit viral acut cunoscut, nerezolvat clinic/biologic n 6 luni; 67

subiect simptomatic i/sau modificri la examenul fizic i/sau TFH alterate, mai ales dac aparine grupelor populaionale de risc; donator refuzat de centrele de donare, mai ales n prezena AT crescute; pacient cu hepatopatie alcoolic; pacieni cu crioglobulinemie, porfiria cutanea tarda, etc. Confirmarea vine din coroborarea datelor oferite de istoricul medical, examenul fizic, TFH, biopsie hepatic i teste serologice virale. Dac n urma efecturii analizelor de rutin se gsesc valori crescute ale enzimelor hepatice (transaminazele: GOT, GPT sau ALT, AST), se recomand efectuarea testelor specifice pentru Hepatit C. Testul specific pentru diagnosticul de Hepatit C const n depistarea n snge a anticorpilor mpotriva virusului Hepatitei C (Ac anti-VHC). Dac nu apar anticorpi anti-VHC n snge, atunci nu exist infecie cu virusul VHC. Dac n snge apar anticorpi anti-VHC, aceasta nseamn probabilitate mare de infectare cu virusul VHC i sunt necesare teste suplimentare. Anticorpii pot lipsi n primele 4 sptmni dup infectare la aproximativ 30% dintre persoane. Dup 3 luni de la momentul infectrii, anticorpii sunt detectai la 90% dintre persoanele infectate. Diagnosticul de certitudine este oferit de determinarea viremiei (nivelul ARN-ului viral prezent n sngele persoanei testate). Pentru identificarea stadiului evolutiv al bolii, se apeleaz la puncia biopsie hepatic. Aceast investigaie ofer informaii despre tipul i gradul de severitate a leziunilor hepatice (fibroz i necroinflamaie) i este necesar pentru determinarea tipului specific de tratament.

Teste serologice: Tehnica special folosind enzime imune - EIA Anticorpii anti HCV sunt detectai printr-o tehnic special (tehnica cu enzime imune, EIA=enzyme immuno-assay). Cea de-a treia generaie de astfel de teste, care este folosit n prezent, este mult mai specific i sensibil fa de cea folosit anterior. Cu toate acestea i cu aceast tehnic modern pot aprea rezultate fals pozitive. Testele suplimentare sau de confirmare pot fi de ajutor n aceste situaii. Reacia de polimerizare n lan - PCR Cea mai bun metod de confirmare a diagnosticului de hepatit C este reacia de polimerizare n lan (PCR= polymerase chain reaction) care depisteaz ARN-ul virusului hepatic C (ARN HVC). Prezena n snge a ARN HVC indic o infecie activ. Aceasta metod este folositoare atunci cnd EIA pentru anticorpii anti-HCV este nesigur. Testele de recombinare imun Aceste teste sunt folosite tot pentru confirmarea reactivitatii anticorpilor anti-HCV. Testul este considerat pozitiv dac dou sau mai multe proteine reacioneaz i este considerat nedeterminabil dac reacioneaz o singur band de proteine. n unele situaii, testele de confirmare folosind aceast 68

tehnic sunt de ajutor, de exemplu n cazul unui pacient cruia i s-au depistat anti HCV prin EIA, dar testele pentru ARN HCV sunt negative. Reacia pozitiv n cazul testului EIA poate reprezenta o reacie fals pozitiv, convalescena dup hepatita C sau infecie cu HCV, dar al crui nivel de virus este prea mic pentru a fi detectat (ultima situaie apare cnd este folosit tehnica PCR). Dac testul de recombinare imun este pozitiv, pacientul este n perioada de convalescen i prezint n snge doar anticorpii-anti HCV nu i virusul. Dac testul de recombinare imun este negativ, rezultatul EIA a fost unul fals pozitiv. Testele de recombinare imun sunt nalt specifice i sensibile n detectarea anticorpilor anti-HCV. Testele nedeterminate necesit alte teste. Amplificarea PCR Acesta tehnic poate detecta niveluri foarte sczute de ARN HCV n snge. Este cea mai specific i sigur metod de demonstrare a infeciei cu HVC. Aceast metod este folositoare n particular la pacienii cu aminotransferaze normale sau puin crescute, cnd anticorpii anti-HCV nu sunt prezeni, sau cnd exist alte posibile cauze de boli hepatice. Acest metod este util n diagnosticarea hepatitei C la pacienii imunodeprimai, care au suferit de curnd un transplant de organ, sau sufer de insuficien renal cronic.

Boli asociate cu Hepatita C Coinfecia viral hepatitic Infecia combinat VHC i VHB este relativ frecvent, avnd implicaii importante asupra replicrii celor dou virusuri i severitii bolii. VHC inhib replicarea VHB mai mult dect invers. Pacienii cu hepatit cronic B aflai n faza replicativ sunt uzual negativi pentru ARN VHC seric, care este prezent doar n ficat. Ei fac o form mai sever de boal dect pacienii infectai cu VHC care nu au n ser AND VHB. La pacienii infectati cu VHD, coinfecia cu VHC este rar ntlnit. Infecia cu VHC i HIV Evoluia acestei asocieri virale nu difer prea mult de cea a infeciei singulare cu VHC, diferena fiind determinat mai degrab de evoluia i consecinele infeciei cu HIV, dect de evoluia HC tip C spre decompensare i deces. Autoimunitatea i VHC La pacienii cu HC tip C au fost detectai cu o prevalen mai mare anumii autoanticorpi i markeri autoimuni. Infecia cu VHC se asociaz cel mai frecvent cu: hepatita autoimun tip 1, cu anticorpi antinucleari prezeni (AAN+) i anticorpi antifibr muscular neted prezeni (AAFMN+); hepatita autoimun tip 2, cu anticorpi antimicrosomali hepatici i renali de tip 1 (anti-LKM1). 69

 Asocierea alcool infecie VHC este frecvent i crete riscul de cancer hepatocelular. Virusul hepatitic C are anse mai mari de a fi gsit la pacienii cu boal hepatic alcoolic sever. Leziunile histologice vdesc participarea celor doi ageni etiologici. Alcoolul crete replicarea virusului hepatitic C, dar mecanismul nu este cunoscut. Abstinena de la alcool conduce la ameliorarea hepatopatiei. Crioglobulinemia mixt este gsit frecvent la pacienii cu infecie cu virus hepatitic C, dar la o parte dintre acesia este asimptomatic, manifestndu-se ca artralgii, prurit i rar ca sindrom Reynaud, purpur, neutropenie sau glomerulonefrit. Sialadenita i tiroidita au fost decelate la o parte din pacienii infectai cu virusul hepatitic C. Porfiria cutanea tarda este o boal metabolic datorat reducerii activitii uroporfirinogen-decarboxilazei hepatice care este responsabil de conversia uro- n coproporfirinogen. Factorii exogeni ca alcoolul, ncarcarea cu fier sau infecia cronic cu virus hepatitic C conduc la demascarea afeciunii.

Istoria natural a infeciei cu VHC Infecia acut VHC evolueaz n majoritatea cazurilor asimptomatic. Aspectul de hepatit acut fulminant este rar ntlnit. Boala poate mbraca o form acut sever atunci cnd infecia se grefeaz pe fondul unei hepatopatii cronice necunoscute, cnd se produce o coinfecie VHB-VHC sau la primitorii de transplant hepatic. Evoluia este marcat de procentul mare al cronicizrii bolii hepatice (70-80%) i de dezvoltarea cirozei (20%) dup un interval mediu de 3 decenii. Carcinomul hepatocelular (3-4%) i ciroza explic marea majoritate a deceselor la cei cu hepatit de aceasta etiologie. Factorii de prognostic negativ privind rapiditatea progresiei bolii sunt: genotipul I b, nivelul ridicat al viremiei i gradul diversitii genetice a virusului, transmiterea transfuzional a VHC, imunodeficiena, coinfecia cu VHB sau HIV i consumul abuziv de alcool. Evoluia Evoluia bolii este de lung durat, considerndu-se c timpul mediu de la infecie i pn la ciroz este de ~20 de ani, adeseori chiar mai mult. Evoluia depinde de prezena i nivelul viremiei, genotipul viral, boli asociate, vrsta, sexul. Remisiunea histologic spontan este neobinuit. Procentajul de dezvoltare a cirozei pare s creasc paralel cu durata urmririi. Carcinomul hepatocelular apare n procentaj mai mare dact n cazul infeciei cronice cu virus hepatitic B. Factorii care influeneaz rata de progresie de la hepatit la ciroz includ: vrsta la momentul infeciei, modul de contagiune, durata infeciei, gradul leziunilor histologice la biopsia iniial, statusul imun al pacientului i genotipul viral. Pacienii pot evolua de la hepatit portal/periportal direct la cancer hepatocelular, fr a dezvolta ciroz hepatic, mai ales la cei infectai cu genotipul 1b. Ciroza hepatic nu pare s conduc la insuficien hepatic subfulminant la toi pacienii. Majoritatea pacienilor cu infecie cronic cu virus C au histologie hepatic anormal, dar sunt aparent sntoi, iar cei 70

care au TFH normale, pot avea leziuni histologice substaniale. Viremiile nalte i genotipul viral agresiv (1b) ar fi implicate n evoluia mai sever i prognosticul defavorabil al pacienilor. Tratament Tratamentul afeciunii hepatice C are urmtoarele scopuri: Eliminarea virusului Normalizarea transaminazelor Reducerea inflamaiei hepatice Frnarea procesului de fibrozare Tratamentul cuprinde trei aspecte: regimul sunt recomandate evitarea alcoolului i curele cu vitamina E; vaccinarea mpotriva virusului hepatic A, a virusului hepatic B i anual, mpotriva gripei ntruct suprainfecia cu acestea pot cauza complicaii fatale; medicaia antiviral: Interferon Schema de tratament: durata este de 48 de sptmni, putnd varia n funcie de rezultate A. PEG alfa-2a (Pegasys 40KD) - doza este independent de greutatea corporal - 180 g/sptmn B. PEG alfa-2b (PegIntron 12KD) - doza este dependent de greutatea corporal, administrandu-se 1,5 g /kg corp/sptmn C. Interferon standard - doza este de 3MU x 3/sptmn Reacii adverse ale tratamentului cu interferon:
NONSEVERE Anorexie, vrsturi, diaree, dureri abdominale Lips de concentrare, insomnie, instabilitate psihic Tuse, dispnee de efort, faringit Erupii cutanate, prurit, inflamaie la locul injeciei Anemie, leucopenie, trombocitopenie SEVERE Tiroidit, hipotiroidie, hipertiroidie Depresie, suicid, delir, psihoze Tulburri cardiace Psoriazis, lichen plan, vitiligo Epilepsie, neuropatie, polimiozit

Ribavirina prescrisa numai impreuna cu interferon Schema de tratament: doza este dependent de greutatea corporal pentru pacieni cu greutate corporal <65 kg, doza uzual este de 800 mg/zi; pentru pacieni cu greutate corporal ntre 6585 kg, doza uzual este de 1000 mg/zi; pentru pacieni cu greutate corporal >85 kg, doza uzual este de 1200 mg/zi;

71

Principalele efecte adverse ale Ribavirinei sunt: durere toracic sau tuse persistent, modificri ale btilor inimii, confuzie, depresie, parestezii, insomnie, tulburri de gndire sau de concentrare, dureri epigastrice, scaune melenice sau hematurie macroscopic, epistaxis, febr sau frisoane care apar dup cteva sptmni de tratament, dureri lombare, disurie, algurie, afeciuni oculare sau auditive. n timpul tratamentului cu Ribavirina se vor monitoriza lunar hemograma, reticulocitele (Ribavirina poate da anemie hemolitic), transaminazele, ureea i creatinina. Dieta Regimul alimentar este o component important n tratamentul hepatitei cronice C. Dieta trebuie s fie srac n grasimi i bogat n hidrocarbonai. Suplimentarea cu vitamine nu are o valoare dovedit, dei vitamina K poate fi indicat n cazul apariiei icterului prelungit. Persoanele supraponderale sau obeze ar trebui s ajung la o greutate normal printrun program de exerciii fizice uoare i un regim bine echilibrat, srac n grsimi. Este interzis alcoolul deoarece acesta accelereaz progresia spre ciroz i spre cancer hepatic. n regimul alimentar al hepatitei C este recomandat s se consume 0,8 proteine/kg/zi, adic aproximativ 60-120g de proteine. Aceast restricie sever a regimului alimentar cu proteine animale i nlocuirea lui cu un regim vegetarian total previne apariia unei complicaii foarte grave, encefalopatia portal. Pacienii cu hepatita C trebuie s aib un regim alimentar restrictiv la sare. Fiecare gram de ioni de sodiu duce la o acumulare de 200 ml de lichid. Cantitatea de sare trebuie limitat la maximum 1g n fiecare zi i crescut aportul de magneziu. De aceea, este recomandat ca persoanele cu hepatita C s fie foarte atente la etichetele diverselor produse alimentare pe care le cumpr, pentru a avea certitudinea c acestea nu au un coninut ridicat de sare. Etichetele trebuie s avertizeze pacientul i asupra evitrii consumului de alimente care conin E-uri. Profilaxie Nu exit vaccin mpotriva virusului hepatic C. De vreme ce acest virus hepatic este rspndit n special prin snge, singura metod de a preveni mbolnvirea este aplicarea unor msuri riguroase de igien personal i de sntate n general. Nu exist nici o modalitate clar pentru a evita transmiterea virusul hepatitei C de la mam la copil. Persoanele cu parteneri sexuali multipli ar trebui s utilizeze msuri de precauie cum ar fi prezervativele pentru a limita riscul de infectare, precum i a altor boli cu transmitere sexual. Cuplurile monogame ar trebui s ia n considerare c exist un risc sczut de transmitere atunci cnd decid s utilizeze prezervative n timpul actului sexual. Testele de screening pentru produsele din snge au eliminat aproape riscul transmiterii prin transfuzii. 72

Persoanele cu virusul hepatitei C nu ar trebui s foloseasc n comun cu alii, aparate de ras sau periue de dini. Este esenial ca medicii i clinicile, s urmeze instruciunile productorului pentru sterilizarea instrumentelor, iar instrumentele ascuite de unic folosin trebuiesc aruncate n mod corespunztor. Este important s realizm c virusul hepatitei C nu este rspndit prin atingere. Astfel, strngerea minii, sarutul, mbriarea, nu sunt comportamente care cresc riscul de transmitere. Nu este nevoie de a utiliza proceduri speciale de izolare atunci cnd suntem n preajma pacienilor infectai.

HEPATITA VIRAL D (HDV)

Virusul hepatic D (numit virusul Delta) a fost descoperit n 1977 de ctre gastroenterologul italian Mario Rizzetto i de ctre expertul n virologie molecular John Gerin de la Universitatea Georgetown din SUA. Antigenul, derivat dintr-un nou virus, a fost etichetat ca antigenul Delta (VHD). Gastroenterologul a constat c o parte din pacienii infectai cu virusul hepatic B prezentau o alt form de agent infecios n ficatul lor. Cnd ambii virui erau prezeni, infecia acut este mai agresiv. De asemenea, pacienii cu ambele infecii dezvolt mai frecvent hepatit cronic dect cei infectai doar cu virusul hepatic B. Se consider hepatit cronic cu virus D atunci cnd acesta persist mai mult de 6 luni dup infectare n snge. n cazul coinfeciilor (cnd viruii hepatici B i D apar n acelai timp), majoritatea pacienilor au capacitatea de a se recupera n totalitate, deoarece coinfecia cauzeaz forma acut a hepatitei care poate fi diagnosticat. Doar ntre 2-5% dintre adulii infectai dezvolt hepatit cronic. Situaia este mai dramatic n cazul suprainfeciilor (virusul hepatic D apare dup ce virusul hepatic B a afectat deja organismul). n acest caz, ntre 50-70% dintre persoanele infectate dezvolt hepatit fulminant, n care VHD se reproduce uor, fiind n prezena unui mediu favorabil format dintr-un numr ridicat de virui hepatici B. Aproape toate suprainfeciile cauzeaz hepatit cronic. Etiologie Infecia acut sau cronic a ficatului cauzat de acest virus de tip RNA, ce poate aprea fie simultan cu infecia cu virus hepatic B (coinfecie), fie ulterior acesteia (suprainfecie), fiind o form mai agresiv dect celelalte forme de hepatit. Ca i hepatita B, virusul hepatic D poate cauza att forma acut a bolii, ct i una cronic. Specific acestui virus hepatic delta este incapacitatea acestuia de a cauza o infecie singur, probabil datorit faptului c este o mic i incomplet particul viral. Pentru a se dezvolta, virusul hepatic D are nevoie de acoperirea i protecia virusului hepatic B. 73

Virusul hepatitic Delta nu este clasificat ntr-o familie viral, pentru c este un virus unic dependent de virusul hepatitic B (VHB) i este o coinfecie cu VHB. Pachetul de particule VHD conine antigenul de suprafa al virusului hepatitic B (AgHBs). Producia i transmiterea virusului hepatitei D este n ntregime dependent de virusul hepatitic B pentru a furniza AgHBs. Astfel, virusul hepatitei D este considerat un virus satelit al virusului hepatitei B. Spre deosebire de un virus satelit clasic, se poate reproduce n mod independent de virusul hepatitei B. Exist cel puin trei genotipuri ale virusului hepatitei D: I, II i III. Virusuri hepatitice D, izolate de genotip au fost raportate n fiecare parte a lumii; iar patogeneza infeciilor variaz de la hepatita fulminant la infecii asimptomatice sau boal cronic hepatic. Virusul hepatitei D genotipul II, se gsete n special n Asia, inclusiv Japonia, Taiwan, i Rusia. Unele secvene din Taiwan i insulele Okinawa au fost numite subtip de genotip II, numit genotip IIB. Virusul hepatitei D genotip III a fost izolat numai n nordul Americii de Sud (Peru, Venezuela, i Columbia) i este asociat cu hepatita acut sever. Genotipul virusului hepatitei D I este genotipul gsit doar n unele locaii, inclusiv n Europa i America de Nord. Genotipuri multiple au fost detectate n Africa i n Asia. Infeciile mixte de genotipuri I i II sau II i IIb, au fost raportate n Taiwan. Mai mult, 15 din 22 de secvene recent caracterizate din Africa, au format linii noi i alte 7 sunt mprtiate sub form de genotip I. Lucrri recente au indicat c clasificarea actual a virusului hepatitei D n doar trei genotipuri este incomplet. Epidemiologie Hepatita D apare n ntreaga lume, dar prevalena variaz n diferite zone geografice. Aproximativ 300 de milioane de persoane din ntreaga lume sunt infectai cu virusul hepatitic B. Dintre acetia, cel puin 5%, au hepatit D. Rata infeciilor cu virusul hepatitic D variaz n mod considerabil n diferite pri ale lumii, ea fiind o infecie foarte grav n unele ri i destul de uoar n altele. Hepatita cronic D este o boal mult mai grav dect hepatita cronic B sau hepatita C. Anticorpii antihepatit D se gsesc n 20-40% din AgHBs purttorilor din Africa, Orientul Mijlociu, i Italia de Sud. La nivel mondial, peste 10 milioane de persoane sunt infectate cu virusul hepatitic D. Brbaii homosexuali i lucrtorii de sntate prezint un risc ridicat de contractare a virusului hepatitic B, dar surprinztor au risc sczut pentru infecie cu virusul hepatitic D, din motive neclare. n plus, infecia cu virusul hepatitic D este mai puin frecvent n populaia purttoare de AgHBs, n Asia de Sud i China. Sursele de infecie Virusul hepatic D este transmis n acelai mod ca i VHB adic prin contactul cu snge infectat, prin sex neprotejat (fr prezervativ) i foarte frecvent de la mam la copilul nou-nscut. 74

Grupuri care prezint un risc ridicat de a contacta hepatita D: persoanele infectate cu virusul hepatic B; persoane cu parteneri sexuali multipli sau diagnosticate cu boli cu transmitere sexual; copii nscui din mame infectate; personalul spitalelor sau pacieni internai pe perioade lungi n spitale; persoane care au contact prelungit cu persoane infectate (familii, prieteni); receptori ai transfuziilor de snge; utilizatori ale drogurilor injectate; persoane ale caror snge ar fi putut intra n contact cu saliva unei persoane infectate cu viruii hepatici B+D; persoane care cltoresc n ri cu prevalen ridicat de hepatita B+D; homosexuali (brbai)

Perioada de incubaie Virusul hepatic D are o perioad de incubaie ce variaz ntre 3-7 sptmni. n coinfecie, n general aceasta este perioada de incubaie, nsa, n suprainfecii, aceasta se micoreaz la 3 sptmni, ntruct virusul D se replic mai uor n prezena unui mediu propice: viruii B deja existeni. Patogenie Virusul Delta este o particul viral, mic i incomplet. Poate de aceea ea nu poate provoca infecii pe cont propriu. Virusul su de companie, virusul hepatitic B, de fapt, formeaz o pelicul acoperitoare peste particula virusului hepatitic D. La pacienii bolnavi cronic (cei al cror virus persist mai mult de ase luni), virusurile combinate provoac inflamaii n tot ficatul i n cele din urm distrug celulele hepatice, care apoi sunt nlocuite cu esut cicatrice. Aceast cicatrizarea se numete ciroz. Cnd virusul hepatitic B i infecia cu virusul hepatitic D se dezvolt n acelai timp, boala numit coinfecie, necesit recuperare. Acest lucru duce la hepatit D acut i infecie cu virus hepatitic B. n funcie de sumele relative ale celor dou, apar una sau dou episoade de hepatit. Co-infeciile sunt, de obicei acute i autolimitate. Co-infeciile pot determina infecii cronice, la mai puin de 5% din pacienii cu infecie concomitent. Dei simptomele clinice dispar, oboseala i letargia poate persista timp de sptmni sau luni. Doar 2-5% dintre pacieni devin purttori cronici (virusul rmne n sngele lor, mai mult de ase luni de la infecie). Aceasta deoarece virusul hepatitic D, pstreaz virusul hepatitic B pentru a se putea reproduce ct mai rapid, deoarece dac ar fi singur, infecia cronic este mai puin probabil. n cazul n care infecia cu virusul hepatitic B are loc prima i este urmat de infecia cu virusul hepatitic D, boala se numete suprainfecie. Aceasta este o situaie mai grav. Aproximativ 50-60% dintre pacieni cu suprainfecie dezvolt hepatit acut sever i hepatit cronic de tip D n 80% din cazuri. 75

Odat ce celulele hepatice conin un numr mare de virui hepatitici B, infecia cu virusul hepatitic D tinde s se reproduc mai activ. Infecii masive i insuficiena hepatic sunt mai frecvente la suprainfecie. Riscul de cancer la ficat, cu toate acestea, nu este mai mare dect pentru hepatita B singur. Suprainfecia este asociat cu o form fulminant de hepatit viral. Hepatita viral fulminant, forma cea mai sever de boal acut, este de aproximativ de zece ori mai frecvent la infeciile cu virus hepatitic D, dect la celelalte tipuri. Aceasta este caracterizat de encefalopatie hepatic care se manifest prin schimbri n personalitate, tulburri de somn, confuzie, dificulti de concentrare, precum i uneori comportament anormal i com. Rata de mortalitate de hepatit fulminant este de aproximativ 80%. Infecia cronic cu hepatit D, progreseaz la ciroz hepatic la aproximativ 60-70% dintre pacieni. Ciroza necesit aproximativ 5-10 ani pentru a se dezvolta, dar poate aprea la doi ani dup debutul infeciei. Carcinomul hepatocelular apare la pacienii cu infecie cronic cu hepatita D, cu aceeai frecven ca i la pacienii cu hepatit B simpl. n general, rata mortalitii pentru infeciile cu virus hepatitic D, se situeaz ntre 2-20%, valori de zece ori mai mari dect rata mortalitii pentru hepatita B. Simptome Ca i n cazul altor forme de hepatit, cele mai timpurii simptome sunt grea, pierderea poftei de mncare, dureri articulare i oboseal. Ar putea apare febr iar ficatul poate provoca disconfort sau poate aprea dureri reale n partea din dreapta sus a abdomenului. Mai trziu, apare icterul (o nglbenire a pielii i a albului ochilor care apare atunci cnd ficatul nu mai este capabil s elimine anumite substane). Cu toate c variabil, evoluia clinic a hepatitei D, este de obicei mai sever dect a celorlalte hepatite. Dup o perioad de incubaie de 3-7 sptmni, apar simptome clinice nespecifice: inclusiv oboseal, letargie, grea, i anorexie. Replicarea viral este, de obicei diminuat n aceast faz. Icterul are loc n urmtoarea faz a simptomelor. Oboseala i greaa de obicei, sunt prezente n continuare, iar nivelul seric al bilirubinei, devine anormal. n acelai timp, persoanele infectate pot avea scaun de culoarea lutului i urin nchis la culoare. Aceasta este o dovad c ficatul, are diminuat capacitatea de a elimina bilirubina.
COINFECIE

Faza preicteric (37zile)

Oboseal Letargie Anorexie Grea Dureri de cap

Faza icteric
Icter Oboseal Grea Scaune de culoarea argilei Urin de culoare nchis

SUPRAINFECIE
Icter Coagulopatie Dificulti concentrare Insomnii Tulburri personalitate de

de

76

Diagnostic Infecia cu virusul hepatitic D, poate fi diagnosticat prin detectarea anticorpilor mpotriva virusului. Din pcate, acest test nu poate detecta coinfecia acut sau suprainfecia, ct mai devreme, atunci cnd primele simptome se dezvolt. Anticorpii mpotriva virusului hepatitic D, de obicei apar nu mai devreme de 30 de zile de la primele simptome. Pn de curnd, virusul n sine putea fi identificat doar prin testarea unui mic eantion de esut hepatic. Acum, oamenii de tiint sunt n curs de dezvoltare a unui test de snge pentru detectarea virusului hepatitic D, care ar trebui s fac diagnosticul mai rapid i mai uor. Cnd virusul hepatitic D este prezent, enzimele hepatice (proteine fcute de ctre ficat) sunt prezente n cantiti anormal de ridicate. La unii pacieni cu coinfecie, nivelurile de vrf ale enzimelor, cresc chiar i de dou ori, o dat atunci cnd pornete infecia cu virus hepatitic B i din nou n momentul infeciei cu virus hepatitic D. Hepatita de tip D ar trebui s fie luat n considerare la persoanele care sunt AgHBs pozitive sau care au semne de infecie recente cu virusul hepatitic B. Diagnosticul hepatitei D se face cu teste serologice pentru detectarea virusului. Anticorpii anti-hepatit D sunt detectai radioimunologic sau imunoenzimatic. Pentru a monitoriza infecia n curs de desfurare cu virusul hepatitic D, ar trebui s fie utilizat reverstranscriptaza, reacie n lan a polimerazei (RT-PCR). RT-PCR poate detecta 10 pn la 100 de copii ale genomului virusului hepatitic D, n ser (snge infectat). Fiecare dintre markerii de infecie ai hepatitei D, inclusiv IgM i anticorpi IgG, dispar n cteva luni de la recuperare. n infecia cu hepatit cronic de tip D, pe de alt parte, VHD ARN, HDAg, IgM anti-anticorpi HD, i anti-anticorpi IgG HD persist. Rezultatul bolii depinde de faptul dac hepatita D este contractat n calitate de co-infecie sau o suprainfecie. Diagnosticul diferenial se face cu urmtoarele afeciuni: hepatita alcoolic, autoimun, viral B, C, E, A, stricturile ductale, obstrucia biliar, sindromul Budd-Chiari, abcesul hepatic, toxicitatea la izoniazida, colecistita i colangita. Tratament n cazul infeciei acute cu virusul hepatic D, tratamentul este similar celorlalte forme de infecii hepatice virale: odihn, diet echilibrat i evitarea alcoolului. Alfa-interferonul, substan natural n organism, care ajut la controlul hepatitei C, n general, nu a fost gsit de ajutor n tratarea hepatitei D. Dac ficatul este n mare parte distrus i a ncetat s funcioneze, transplantul de ficat este o opiune. Chiar i atunci cnd procedura este de succes, de multe ori boala reapare i ciroza se poate dezvolta de fapt, mult mai rapid dect nainte. 77

Nu exist un tratament specific pentru infecii cu virusul hepatitic D. Tratamentul imunosupresor nu are nici un efect pozitiv. Medicamente antivirale, inclusiv Aciclovir, Ribavirina, Lamivudina, i analogi sintetici de Thymosin s-au dovedit ineficiente. Pentru pacienii infectai, dozele masive de Interferon au cauzat remisiunea bolii, dar cei mai muli pacieni au rmas pozitivi pentru virusul hepatitic D. Efectul tratamentului cu Interferon pare s fie indirect, probabil printrun efect asupra virusului hepatitic B sau a rspunsului imun la infecie. Transplantul hepatic este o opiune n cazul unui ficat distrus n mare parte sau nefuncional. Dar chiar dac procedura are succes, exist o mare ans ca afeciunea s reapar, caz n care, ciroza poate aprea i evolua mult mai rapid. Transplantul hepatic s-a dovedit a fi util pentru tratarea hepatitei fulminante, acut i cronic, avansat de infecia cu virusul hepatitei D. n Romania, tratamentul aprobat pentru hepatita cronic B+D se bazeaz pe interferonul standard. Doza este stabilit n funcie de virusul care se replic. n cazul n care virusul hepatic D este cel activ, doza este de 9-10 MU x 3/sptmn, timp de un an. La sfritul terapiei scderea ARN-ului viral i normalizarea enzimelor hepatice a fost observat la 50% dintre pacienii tratai cu 9 mU de trei ori pe sptmn i 21% la cei tratai cu 3 mU de trei ori pe sptmn. Jumtate dintre cei care au rspuns au rmas n remisiune biochimic dupa ncetarea terapiei, n timp ce nici un pacient nu a meninut un rspuns virologic. S-a evideniat i ameliorarea modificrilor histologice. Prognosticul este excelent pentru pacienii cu coinfecie la care tratamentul elimin ambele virusuri. Prognosticul este variabil pentru cei cu suprainfecie i depinde de durata i severitatea infeciei cu HVB, consumul de alcool, afeciunile comorbide i vrsta. O mare majoritate a pacienilor cu coinfecie cu virusul hepatitic B i virusul hepatitic D, se pot recupera de la un episod de hepatit acut. Cu toate acestea, aproximativ dou treimi dintre pacieni cu infecie cronic de virusul hepatitic D dezvolt ciroz hepatic. ntr-un studiu pe termen lung, puin peste jumtate din pacienii care au devenit transportatori de virus hepatitic D au avut afeciuni hepatice moderate sau severe, precum i un sfert dintre ei au murit. n cazul n care insuficien hepatic se dezvolt, ansa de supravieuire a unui pacient nu este mai mult de 50%. Un transplant de ficat poate mbunti aceast cifr la 70%. n cazul n care transplantul de organe este fcut pentru ciroz, mai degrab dect pentru insuficien hepatic, aproape 90% dintre pacieni au o speran de via de cinci ani sau mai mult. Preocuparea major, n transplantul de organe este infecie a ficatului transplantat; acest lucru poate s apar la mai mult de 40% dintre pacienii cu transplant. Atunci cnd un copil cu hepatit viral dezvolt ciroz, infecia cu virusul hepatitic D, este de obicei responsabil. O femeie gravid care dezvolt hepatita D, nu prezint nici un risc crescut ca nou-nscutul sa fie malformat n nici un fel. Profilaxie 78

Prevenirea infeciei cu virusul hepatitei D, se bazeaz pe prevenirea infectrii cu virus hepatitic B. Nu exist nici un vaccin pentru prevenirea hepatitei virale D, dar exist un vaccin eficient pentru prevenirea hepatitei virale B. Cea mai bun metod de a preveni infectarea cu virusul hepatic D este vaccinarea mpotriva virusului hepatic B, ntruct VHD nu se poate dezvolta dect n prezena VHB. Prin urmare, vaccinul care este disponibil nca din 1982, prentmpin infectarea cu ambii virui. Din nefericire, pentru persoanele deja infectate cu virusul hepatic B, nu exist vaccin care s mpiedice suprainfectarea cu virusul hepatic D. Pentru a preveni co-infecia, se utilizeaz vaccinul antihepatitic B sau profilaxia post-expunere (imunoglobulina anti-hepatit B). Singura modalitate de a preveni suprainfecia cu virus hepatitic D, este de a educa purttorii virusului hepatitei cronice B despre virulen i comportamentele riscante: utilizarea corect a prezervativelor de fiecare dat cnd avem contacte sexuale cu parteneri instabili; administrarea imunoglobulinei antihepatita B (HBIG) nou-nscutilor din mame infectate i vaccinarea acestora la 12 ore dup natere; evitarea drogurilor injectate (a acelor sau a seringilor folosite); evitarea utilizrii de ctre mai multe persoane are unor intrumente care ar putea avea snge pe ele: aparate de ras, periue de dini etc.; evitarea efecturii de tatuaje sau piercinguri n locaii dubioase, care nu prezint ncredere. Cu toate acestea, dac o persoan are deja infecie cu virusul hepatitei B, orice expunere la snge ar trebui s fie strict evitat.

HEPATITA VIRAL E (HEV)

Hepatita E este o infecie acut a ficatului, cauzat de un virus de tip ARN, ce determin simptome similare celor manifestate n infecii cu virusul hepatic A. Ca i virusul hepatic A, virusul hepatic E nu cauzeaz infecii cronice ale ficatului ns n situaii foarte rare, poate conduce la afeciuni hepatice mai grave. Etiologie Virusul hepatitei E (HEV), recent inclus n genul Hepevirus al familiei Hepeviridae, cauzeaz o infecie acut, de obicei, autolimitant. Virusul hepatitei E(HEV) a fost descoperit n 1988 i aparine familiei calicivirusurilor. Nu prezint anvelop extern, are dimensiuni de 32-34 nm i conine ARN. Sunt descrise 4 genotipuri majore i un singur serotip. Genomul prezint 3 cadre de citire (open reading frames = ORF): 1. ORF1 codific metiltransferaza, proteaza, helicaza i replicaza; 2. ORF 2 codific proteina capsidei; 3. ORF3 codific o protein a crei funcie nu a fost definit. 79

A mai fost denumit virusul hepatitei non-A-B A-like, iar anglosaxonii l noteaz Hev. Infecia are o cale de transmitere oro-fecal i se ntlnete n regiuni ale lumii a treia cu condiii precare de igien (Africa de Nord, Orientul Apropiat i Mijlociu). Boala survine, de obicei, acut i nu se nsoete de icter. Serologia nu este nc aplicabil. Din punct de vedere evolutiv, infecia nu este urmat de portaj cronic. De menionat este ns gravitatea bolii la gravide, mortalitatea cazurilor infectate ajungnd la 20%. n rndul populatiei generale mortalitatea este de 1-2%. Epidemiologie Hepatita cu virus hepatitic E este endemic n Asia de sud-est i Central, cu mai multe focare n Orientul Mijlociu, Africa de Nord i de Vest i Mexic, datorit condiiilor de igien deficitar. n rile dezvoltate infeciile HEV apar n special la persoanele care au cltorit n zonele unde boala este endemic. Recent au fost descrise n rile industrializate cazuri de infecii HEV sporadice, n absena cltoriilor n strintate, adesea cu evoluie subclinic sau asimptomatic. Majoritatea acestor cazuri denumite autohtone sunt asociate cu genotipul 3 HEV care prezint o omologie marcat a secvenelor cu genotipul 3 izolat de la porcine. Se ia astfel n considerarea posibilitatea unor infecii zoonotice transmise de la porcine sau alte animale. Cazurile severe apar la adulii tineri sau de vrst mijlocie (3%), dar mortalitatea este sczut, cu excepia femeilor gravide infectate n ultimul trimestru de sarcin (mortalitate aproximativ 20%). Surse de infecie Ca i hepatita A, hepatitia E se transmite prin contactul cu materii fecale contaminate (virusul hepatic E fiind gsit de obicei n materiile fecale umane sau animale). Consumul de ap potabil contaminat cu fecale este responsabil de apariia majoritii epidemiilor. Transmiterea direct de la o persoan la alta este neobinuit. Transmiterea pe cale sexual sau prin transfuzii nu a fost dovedit. Utiliznd minile murdare ca mijloc de transport, virusul hepatic E ajunge cu uurin n ap i alimente i de acolo, prin ingerare, n organismul uman. Cele mai frecvente metode de transmitere a virusului hepatic E sunt urmtoarele: ingerarea alimentelor sau a apei ce a intrat n contact cu materii fecale infectate; necurirea adecvat a minilor dup utilizarea toaletei; utilizarea instrumentelor de mncat/but folosite n prealabil de ctre o persoan infectat. Perioada de incubaie Virusul hepatic E are o perioad de incubaie ce variaz ntre 15-60 de zile (n medie 40 de zile). Momentul n care acest virus este cel mai contagios nu a fost determinat, ns se tie c virusul hepatic E apare n materiile fecale cu o sptmn naintea apariiei afeciunii clinice i persist 80

7-14 zile dup aceasta. n aceast perioad, materiile fecale sunt deosebit de contagioase. Dei hepatita E nu cronicizeaz niciodat, exist situaii foarte rare cnd aceast afeciune poate cauza insuficien hepatic pentru c distruge prea multe celule ale ficatului. Aceast conditie afecteaz un mic procent din cei infectai (1-2%), ns poate cauza moartea. Patogenie Tabloul clinic este asemntor celui din hepatita A. Dup o perioad de incubaie ce dureaz ntre 15 i 60 de zile, pacienii infectai cu HEV dezvolt semne i simptome de hepatit (febra, hepatomegalie, creterea moderat a transaminazelor), cu apariia anticorpilor anti-HEV de tip IgM n ser, urmate de nivele detectabile de anticorpi anti-HEV IgG n termen de cteva zile. Anticorpii anti-HEV IgM pot rmne pozitivi pn la 6 luni de la debutul simptomelor, n timp ce anticorpii de tip IgG persist, de obicei, ani de la infecie. Viremia i excreia virusului n fecale apar n faza preicteric i continu i n faza clinic. Urmrirea pe termen ndelungat a pacienilor cu hepatita acut E a infirmat posibilitatea cronicizrii infeciei i existena strii de purttor. Simptome Simptomele cauzate de hepatita E sunt similare celor cauzate de infecii cu ali virui hepatici. Unii pacieni experimenteaz simptome pseudo-gripale, oboseal, durere abdominal, grea, inapeten, vrsturi, icter i urin nchis la culoare. Apariia febrei este neobinuit acestui tip de hepatite, iar copiii sub 14 ani i adulii peste 50 de ani experimenteaz rareori vreunul din simptomele menionate anterior. Diagnostic Infecia cu virusul hepatitic E, poate fi diagnosticat prin detectarea anticorpilor mpotriva virusului. Obinerea unui rezultat negativ pentru anticorpii anti-HEV de tip IgM nu exclude ntotdeauna o infecie recent (n ultimele 6 luni) deoarece acetia sunt prezeni n medie 6-7 sptmni de la debutul infeciei (dar nu mai mult de 6 luni) la aproximativ 80% din pacienii infectai. La restul bolnavilor diagnosticul este stabilit n urma deteciei ARN viral n ser sau materii fecale. n unele cazuri anticorpii anti-HEV de tip IgG apar la 2-4 sptmni de la debutul clinic i de aceea testarea trebuie repetat pentru confirmarea prezenei anticorpilor specifici. Tratament Cel mai comun tratament mpotriva hepatitei E este odihna n pat. Este de asemenea recomandat ingerarea unei cantiti mari de lichide, n special dac se manifest diaree i vrsturi. Firete, o alt msura ce trebuie luat, este evitarea alcoolului. Dei nu exist tratamente mpotriva hepatitei E o dat ce aceasta s-a instalat, exist posibilitatea de a diminua simptomele acesteia (precum durere sau grea) prin utilizarea unor anumite medicamente prescrise de medic. 81

Prevenire Nu este vaccin disponibil mpotriva virusul hepatic E. Cel mai sigur mod de a preveni infectarea cu acest virus hepatic este legat de o igien personal riguroas i un stil de via sntos. Printre msurile care trebuie adoptate se numr: splarea cu spun i ap a minilor dup fiecare utilizare a bii, nainte i dup prepararea sau mncarea alimentelor i dup schimbarea scutecelor; evitarea mncrurilor insuficient gtite (fierte, coapte, prjite doar parial); evitarea ingerrii apei de puritate ndoielnic.

HEPATITA VIRAL F (HVF)

Hepatita F pare a fi transmis pe cale fecal-oral ntr-un mod similar cu Hepatita A i E, dei epidemilogia a virusului nu a fost nc pe deplin stabilit. Etiologie Hepatita F este cauzat de un virus ipotetic legat de hepatit. Mai muli candidai cu hepatit F au aprut n anii 1990. Niciunul dintre aceste rapoarte nu au fost ntemeiate. n 1994, Ranjan Deka i colaboratorii si, au raportat c noi particule virale au fost descoperite n scaunul pacienilor cu non-hepatita A, nonhepatita B, non-hepatita C, non-hepatita E, post-transfuzie. Injectarea acestor particule n sngele unei maimue a cauzat hepatit, iar virusul a fost numit F hepatit sau cu virusul Toga. Investigaiile suplimentare nu au reuit s confirme existena virusului i au fost delistate ca o cauz pentru hepatita infecioas. Epidemiologie n mai multe cazuri de hepatita non-AE raportate n Europa de Vest, Statele Unite i India, particule de tip virus au fost observate n probele de scaun cu ajutorul unui microscop electronic. Patogenie Virusul numit HAF are ADN dublu catenar, dimensiunea aproximativ de 27-37 nm i este substanial diferit de VHA i HEV, ambele fiind bazate pe ARN. Ageni similari au fost detectai n scaunele pacienilor umani. Virusul a fost, de asemenea vzut i n citoplasma hepatocitelor. Acest lucru a fost vzut o singur dat la o maimu n laborator. La animalele infectate, antigenele virale, precum i creterea transaminazelor tind s apar n medie dup 20 de zile. Morfologia ficatului este cea care prezint imaginea unei hepatite acute. n aproximativ 20% din cazuri, hepatita este fatal. 82

Simptome Unele dintre simptomele majore ale hepatitei F includ febr, oboseal, pierderea poftei de mncare, dureri abdominale, anorexie, urin nchis la culoare, icter, grea, precum i vrsturi. Se poate observa, de asemenea, c pacientul poate avea, de asemenea, dureri articulare, diaree, precum i mncrimi ale pielii sau erupii cutanate. Aceste simptome sunt disponibile la etapele finale ale bolii. Diagnostic n prezent nu exist nici un test serologic pentru diagnosticul hepatitei F n cazuri de hepatit acut, dar microscopia electronic de probe fecale poate fi de ajutor dup ce testele pentru ali virui au euat. Tratament Hepatita F este una dintre acele boli care nu are n prezent niciun tratament. Diverse organizaii i institute de cercetare, precum i medici i oameni de tiin studiaz cu privire la acest tip de hepatit. Exist o mare posibilitate de a descoperi medicamente pentru hepatita F care vor ajuta la vindecarea acestei boli.

HEPATITA VIRAL G (HVG)

Virusul hepatic G, mai este frecvent denumit virusul GB (initialele numelui unui chirurg cu hepatit acut neidentificat, n 1967, care au permis descoperirea dup mult timp a HGV). HGV apartine familiei Flaviviridae si are un genom reprezentat de o molecul de ARN monocatenar de aproximativ 9.5 kb. Acest virus hepatic poate determina o form acut uoar de hepatit sau o infecie persistent (la aproximativ 15-30% din adulii infectai). Asta nseamn c ntr-un procentaj ridicat (70-85%), oamenii au capacitatea de a elimina virusul. Este neclar dac virusul hepatic G cauzeaz hepatit, studiile relevnd ca singur, acest virus nu are capacitatea de a cauza afeciuni hepatice. Epidemiologie calea de transmitere este parenteral; frecvent se asociaz cu infecia cu HCV; prevalena n rndul donatorilor sntoi este superioar celei a HCV; marea majoritate a purttorilor sunt asimptomatici; este frecvent ntlnit printre toxicomani, cei care au primit transfuzii (hemofilici, bolnavi din serviciile de hemodializ cronic); rar, poate determina hepatit fulminant;

83

Perioada de incubaie Virusul hepatic G are o perioad e incubaie ce se presupune a fi similar celei ce aparine virusului hepatic C, adic ntre 3-20 de sptmni. Simptome Din cauza faptului c nu a existat o asociere clar ntre virusul hepatic G i afeciuni ale ficatului, informaiile despre simptomele cauzate de acest virus sunt limitate. n majoritatea cazurilor, nu determin simptome asemntoare celor cauzate de alte forme de hepatite, dei exist posibilitatea ca unii pacieni s manifeste simptome pseudo-gripale. Transmitere Ca i n toate celelalte tipuri de hepatit, cea provocat de virusul hepatic G apare atunci cnd snge infectat intr ntr-un organism neinfectat. Este de asemenea transmis prin contacte sexuale neprotejate i de la o mam infectata la copilul ei n timpul naterii. Diagnosticul infeciei este deocamdat, doar molecular, prin evidenierea ARN viral n urma PCR. Se ncearc i obinerea de truse de diagnostic imunoenzimatic. Tratament Nu exist tratament disponibil mpotriva hepatitei G, pentru c nu este considerat necesar. Prevenire Nu exist vaccin disponibil mpotriva virusului hepatic G. Din moment ce acesta este transmis n principal prin snge, singura manier de a evita infectarea cu virusul hepatic G este adoptarea unor msuri riguroase de sntate personal i general.

HEPATITA AUTOIMUN (HAI)

Hepatita autoimun este o afeciune cronic rar, caracterizat prin autoreactivitate exagerat, pe un fond de predispoziie genetic. Boala a fost integrat n grupa afeciunilor autoimune deoarece exist markeri serici pentru aceasta. Sistemul imun al pacientului atac ficatul determinnd inflamaie i moarte celular. Dei boala este cronic i progresiv numeroi pacieni prezint hepatit acut, cu icter, febr i simptome de disfuncie hepatic sever. Hepatita autoimun apare mai ales la femei (70%) ntre vrsta de 15 i 40 de ani. Hepatita autoimun nu poate fi asociat consumului cronic de alcool, expunerii la anumite medicamente sau chimicale cu aciune hepatotoxic i nici infeciei cu virusuri cu tropism hepatic. 84

Etiologie Hepatita autoimun este o boal cronic a crei cauz exact de apariie nu se cunoate deocamdat, dei n acest domeniu se realizeaz numeroase studii i cercetri, i care se caracterizeaz prin inflamaia hepatocelular permanent, necroz i progresie (n absena tratamentului) spre fibroz hepatic i ciroza secundar, eventual insuficiena hepatic. O afeciune autoimun hepatic presupune o reactivare anormal, aberant chiar a sistemului imun care nu mai poate recunoate anumite celule, proprii organismului, ca aparinndu-i i mpotriva crora sintetizeaz i secret anticorpi pentru a le distruge. Cnd acest lucru se ntmpl sunt sintetizai i eliberai n circulaie anticorpi care au misiunea de a distruge acele celule considerate nonself. Care este exact triggerul acestui proces nu se cunoate cu exactitate, specialitii ncearc nc s afle mecanismul prin care sunt declanate astfel de reacii. Se pare totui c exist o important component genetic n aceste reacii. Epidemiologie Incidena de apariie a bolii este foarte variat (n funcie de tipul particular al hepatitei autoimune dar i de regiunea geografic - ntre cele dou exist i numeroase asocieri epidemiologice). De exemplu, hepatita autoimun de tip I afecteaz 2 din 100.000 persoane/an n populaia caucazian. Tipul II este mai frecvent n Europa de Sud comparativ cu Europa nordic, Statele Unite i Japonia. Hepatita autoimun este cauza a 3% din transplanturile de ficat din Europa. Boala este grav: fr tratament corespunztor, aproximativ 50% din pacienii cu hepatit autoimun sever mor n aproximativ 5 ani. Tipuri de hepatita autoimun 1. HAI tip 1, n care predomin prezena autoanticorpilor anti-ADN i ASMA iar pacientele afectate de aceast boal sunt fie tinere, fie mai vrstnice (dup 40 de ani). Evoluia acestei hepatite nu este foarte bun, chiar sub tratament, aproape 50% din cazuri evolueaz n ctiva ani la ciroz. 2. HAI tip 2, n care predomin anticorpii LKM 1, dup denumirea n englez Liver-Kidney Microsomal, ce apare fie la copil, fie la femeia tnar i se asociaz mai ales cu afeciuni autoimune de tiroid sau cu diabetul zaharat tip 1 (insulino-dependent). Dezvoltndu-se la vrste tinere, agresiunea anticorpilor e mult mai mare i asftel prognosticul este mai prost, cu evoluia la ciroza n aproape 80% din cazuri n 3-4 ani. 3. HAI tip 3, n care predomin Ac SLA i Ac LPA (Liver Pancreas Ag) i n care evoluia este nespecific. Patogenie Studiile arat c leziunile hepatice la un pacient cu hepatit autoimun sunt rezultatul unui atac mediat celular. Acest atac este direcionat mpotriva hepatocitelor predispuse genetic. Prezentri anormale ale Ag HLA clasa II pe suprafaa hepatocitelor faciliteaz prezentarea unor structuri normale din 85

membrana hepatocitelor celulelor procesatoare de Ag. Aceste celule activate, vor stimula clonarea de limfocite T citotoxice sensibilizate pentru hepatocite care vor infiltra esut hepatic, elibera citokine i vor ajuta la distrugerea hepatocitelor. Cauza expresiei aberante de HLA II la suprafaa hepatocitelor este necunoscut, se consider c factori declanatori: cei genetici, infeciile virale (hepatita A, B, infecia cu Epstein-Barr) i ageni chimici (interferon, melatonina, alfa-metildopa, oxifenisatin, nitrofurantoin, acid tienilic). Receptorul asialoglicoproteina i citocromul P450 sunt propui ca autoAg declanatori. Unii pacieni par a fi succeptibili genetic pentru a dezvolta hepatita autoimun. Aceast condiie este asociat cu alelele complement C4AQO ai HLA haplotip B8, B14, DR3, DR4, i Dw3. HLA DR3 predispune la boli agresive, care nu rspund la terapie. Aceti pacieni sunt frecvent foarte tineri. HLA DR4 sunt mai predispui la dezvoltarea de manifestri extrahepatice. Evidene ale unei patogeneze autoimune sunt considerate urmtoarele elemente (care in att de investigaiile paraclinice, biopsia hepatic i evoluia clinic a pacientului): leziuni histopatologice cu predominant de limfocite T citotoxice i plasmocite; autoanticorpi circulani; asociere cu factor reumatoid i hipergamaglobulinemie; asociere cu alte boli autoimune; rspuns prompt la tratamentul imunosupresor sau corticosteroid. Hepatita autoimun se poate asocia cu numeroase boli autoimune, cum ar fi: Tiroidita; Glomerulonefrita proliferativ; Boala celiac; Sindromul Sjogren; Scleroza sistemic; Boala mixt de esut conjunctiv; Vasculite leucocitoclastice; Eritem nodos. Simptome Boala este frecvent la femei i are dou vrfuri de inciden pubertate i dup menopauz. Debutul este adeseori insidios, dar este posibil i debutul cu hepatita acut, n a crei evoluie icterul nu dispare. Boala evolueaz inaparent pentru luni sau ani, putnd fi diagnosticat ntmpltor cu ocazia unor analize de rutin. Hepatita autoimun poate fi confundat, din cauza simpotmelor, cu hepatita acut, hepatita cronic sau chiar cu ciroz hepatic. Aproximativ 1/3 din pacieni au simptome sugestive pentru hepatita acut: febr, durere n hipocondrul drept, icter. La o parte din pacieni simptomatologia se remite spontan (procentul lor este destul de redus, ns). Toi pacienii ajung n final s dezvolte o afeciune hepatic cronic. 86

Exist i cazuri de pacieni a cror boal evolueaz cu insuficien hepatic acut, icter, coagulopatie, ascit i encefalopatie hepatic. Cnd este o hepatit cronic asociat hepatitei autoimune, severitatea variaz de la boal subclinic, asimpotmatic i cu teste hepatice normale, pn la boal grav, clinic manifestat. Cele mai frecvente semne i simptome n aceste cazuri includ: astenia; disconfort abdominal n hipocondrul drept; prurit moderat; anorexie, mialgie; diaree, artralgii; edeme, acne; hirsutism, amenoree; durere de tip pleuritic; scdere ponderal. Examenul fizic indic o femeie, bine dezvoltat, nalt, cu facies n lun plin, acnee, vergeturi sidefii pe abdomen sau coapse, sngerri mucoase i tegumentare, amenoree, eventual hepato-splenomegalie sau semne de encefalopatie hepatic. Aproximativ 20% dintre bolnavi se prezint iniial cu semne ale cirozei decompensate. n alte cazuri hepatita poate progresa spre ciroz dup ani de terapie fr rspuns i numeroase recderi. Pacienii cu ciroz pot experimenta tabloul clinic clasic al hipertensiunii portale cu: hemoragii variceale, ascit i encefalopatie hepatic. Manifestrile extradigestive i afeciunile autoimune asociate includ: anemie hemolitic autoimun, anemie pernicioas, purpur trombocitopenic idiopatic; boal celiac , sindromul de intestin iritabil, rectocolit ulcerohemoragic; pleurezie, pericardit; tiroidit autoimun, boala Graves, diabet mellitus juvenil; glomerulonefrit; artrit reumatoid, sindromul Felty, sindromul Sjogren, scleroz sistemic, boala mixt de esut conjunctiv, eritema nodosum, vasculite leucocitoclastice. Hepatita autoimun poate fi asociat cu diverse alte boli sistemice. Ele fie sunt prezente nc de la debutul procesului inflamator hepatic, fie apar pe parcursul evoluiei afeciunii. Complicaii Cele mai frecvente complicaii ce pot s apar sunt: Ciroz hepatic; Insuficien hepatic; Carcinom hepatocelular; Complicaiile tratamentului cu corticosteroizi.

Consultarea unui specialist Pacienii sunt sftuii s apeleze la medic dac observ modificri ale strii de sntate i simptome sugestive pentru o afectare hepatic: 87

modificri de culoare ale tegumentului, mucoaselor, urinii, scaunului, prurit tegumentar, durere n hipocondrul drept sau stare general alertat pe fondul unei afeciuni autoimune deja diagnosticat. Dac pacientul este n tratament pentru o alt afeciune (cu sau fr component autoimun) i simptomele sale se agraveaz sau tratamentul devine insuficient, este sftuit s se adresez ct mai repede unui medic specialist n vederea reevalurii clinice. Diagnostic Anamneza pacienilor nu ofer date specifice pentru hepatita autoimun datorit afeciunilor coexistente i care pot complica semnificativ tabloul clinic (ele sunt att de importante uneori, nct pot pune clinicanul pe o pist greit). Unele simptome ale pacienilor pot fi sugestive ns pentru o afectare hepatic. Hepatita autoimun este foarte important de diagnosticat cnd apare n cadrul unor afeciuni multisistemice. Cele mai indicate investigaii paraclinice sunt reprezentate de: Investigarea funciei hepatice: AST i ALT sunt ridicate la toi pacienii, ns ele se coreleaz destul de slab cu gravitatea procesului necrotic. Determinarea periodic a nivelului acestor enzime este important n evaluarea rspunsului la tratament: dac valorile se menin ridicate nseam c procesul inflamator continu. Determinarea autoanticorpilor: hepatita autoimun se caracterizeaz prin titruri crescute de autoanticorpi, astfel: tipul 1 are autoanticorpi ASMA i ANA, tipul 2 are autoanticorpi LKM1, tipul 3 are autoanticorpi anti SLA. Electroforez proteinelor serice i determinri cantitative ale imunoglobulinelor. La pacienii cu hepatit autoimun netratat, apare frecvent hipergamaglobulinemie (i ca urmare a acesteia apare i sindromul de hipervscozitate a sngelui). Dac pacientul are hepatit acut dar nu are hipergamaglobulinemie, hepatita autoimun este un diagnostic puin probabil. Alte investigaii paraclinice pot s gseasc: Bilirubina seric i fosfataza alcalin crescute uor (la aproximativ 80% din pacieni); Hipoalbuminemie, creterea timpului de protrombin; Leucopenie uoar; Anemie normocrom (hematii puine, ns normal colorate); Trombocitopenie; Viteza de sedimentare a hematiilor (VSH) crescut- este un marker al procesului inflamator acut. n cadrul inflamaiei acute pot s apar i fibrinogenul crescut i proteina C reactiv (PCR) prezent. Eozinofilie. O procedur invaziv de foarte mare importan n stabilirea diagnosticului de certitudine este biopsia hepatic. Ea poate fi realizat percutan sau prin abord transjugular. Aceast cale se prefer n cazul pacienilor cu trombocitopenie, coagulopatie, ascit sau ficat mic (dificil de abordat percutan). Biopsia trebuie realizat imediat ce apare suspiciunea de hepatit autoimun. Confirmarea diagnosticului (realizat de ctre biopsie) permite 88

iniierea rapid a tratamentului. Biopsia permite stabilirea diagnosticului de certitudine i diferenierea ntre hepatita autoimun i alte tipuri de hepatite (unele din ele mult mai frecvente): hepatita alcoolic, hepatita cu virus hepaticC, hepatita toxic. Investigaiile imagistice (cum ar fi computer tomografia, ecografia i chiar rezonana magnetic nuclear) nu sunt foarte utile n diagnosticarea hepatitei autoimune. Totui, dac aspectul ficatului este heterogen, poate sugera prezena inflamaiei active sau a necrozei. Diagnosticul diferenial se face cu hepatitele cronice de alte etiologii, n particular cu cele virale, cele metabolice: boala Willson, hemocromatoza i toxice: alcoolice, medicamentoase. Testele serologice indic diagnosticul. Tratament De peste 30 de ani, tratamentul de selecie al hepatitei autoimune este reprezentat de prednison i azatioprin. Aproximativ 65% din pacieni rspund la terapia iniial i intr n remisiune histologic (leziunile ncep s se vindece i s dispar focarele active). Totui, 80% dintre aceti pacieni au recderi dup ce tratamentul se sisteaz. Specialitii au formulat o serie de indicaii pentru instalarea tratamentului: - Indicaii absolute: enzime hepatice foarte crescute (AST crescut de 10 ori valoarea normal). Imunoglobuline G crescute, necroz multiacinar (diagnostic histopatologic realizat dup biopsia hepatic); - Indicaii relative: simptome prezente i sugestive pentru afeciune hepatic, enzime hepatice crescute, dar nu mai mari de 10 ori valoarea normal, apariia hepatitei de interfa (la biopsie); - Fr indicaie de tratament: ciroz inactiv, intoleran la medicamente, boala hepatic decompensat. Schemele de administrare a tratamentului sunt foarte diverse i complexe. Ele ncep cu prednison, administrat timp de 2 sptmni (se ncepe cu doz mic ce poate s fie crescut n funcie de rspunsul terapeutic). Acesta poate fi administrat singur sau combinat cu azatioprin. Pacienii care rspund favorabil la tratament (acest lucru se poate cuantifica prin evoluia enzimelor hepatice: dac ele scad i se normalizeaz dup administrarea dozelor iniiale) necesit tratament de ntreinere. Tratamentul imunosupresor este capabil s amelioreze foarte mult supravieuirea pacienilor la 10 ani. Ca dovad, n prezent, sperana de via la 10 ani a ajuns la 90%. Tratamentul trebuie ns desfurat pe durat foarte lung - adesea se administreaz continuu timp de 2 ani pn se ncearc scoaterea lui treptat. Un tratament corect asigur remisiunea procesului inflamator n 3 ani la aproximativ 80% dintre pacieni. Tratamentul are i numeroase reacii adverse, cum ar fi: - Administrarea prednisonului determin apariia de hirsutism, acnee, sindrom Cushingoid la 80% din pacieni. Administrarea prelungit a unor doze mari poate s determine apariia osteoporozei cu compresie i tasri vertebrale, diabet zaharat, cataract, labilitate emoional, hipertensiune arterial. - Tratamentul cu azatioprin poate duce la apariia greurilor, vrsturilor, erupiilor cutanate, pancitopeniei medulare, pancreatitei. Aceste 89

complicaii apar la mai puin de 10% din pacienii tratai cu acest medicament. Prognostic Evoluia bolii este variabil, prognosticul cel mai bun l au cei diagnosticai precoce i tratai corect cu imunosupresive. Prognosticul este grevat de recderi frecvente mai ales n primii ani de la diagnostic cnd boala este cea mai activ. Supravieuirea este n medie de 12, 5 ani, decesul survenind prin una din complicaiile cirozei hepatice. Prevenire Hepatita autoimun este o afeciune care nu poate fi prevenit, ns prin identificarea factorilor de risc se poate detecta i trata mult mai rapid. Astfel evoluia pacientului se amelioreaz i n cazurile n care nu exist un teren genetic riscant, funcia hepatic poate fi pstrat (nu se ajunge la necesitatea transplantului hepatic).

HEPATITA ALCOOLIC
Hepatita alcoolic este inflamaia ficatului, determinat de distrugerea celulelor hepatice asociate consumului ndelungat de alcool etilic. Poate lua att o form acut (afeciunea apare brusc i se manifest sever, simptomele evolund cu repeziciune), ct i o form cronic (n care afeciunea persist pentru o lung perioad de timp). Motivul exact al dezvoltrii hepatitei alcoolice nu este cunoscut cu exactitate. Totui, un lucru este clar, pacientul cu hepatit alcoolic trebuie s evite alcoolul i alte substane care pot duna ficatului. Pentru unii pacieni cu leziuni hepatice severe, transplantul hepatic poate fi o opiune de tratament. Dei nu s-a dovedit nici o component genetic, se pare c femeile sunt mai succeptibile dect brbaii la efectele adverse ale alcoolului. Acestea dezvolt hepatit alcoolic dup perioade mai scurte de abuz alcoolic, iar progresia este mai rapid. Etiologie Hepatita alcoolic apare dup ani de consum abuziv de etanol. Cu ct perioada de abuz este mai lung cu att crete riscul de a dezvolta boala hepatic alcoolic. Alcoolul este o otrav dac este consumat n cantiti mari. Favorizeaz distrugerea mucoasei gastrice, esutului cerebral, ficatul i miocardul. Nu toate persoanele care abuzeaz de consumul de etanol dezvolt hepatit alcoolic sau ciroz, astfel exist anumii factori de risc, care cumulai duc la debutul afeciunii hepatice: factori genetici: anumite mutaii genetice afecteaz metabolismul alcoolului, i pot crete riscul afeciunilor hepatice, precum i al neoplasmelor asociate cu alcoolul; 90

alte tipuri de hepatit concomitente: hepatita viral A, B, C, D, G, E; persoanele consumatoare de droguri ilicite; persoanele cu mai muli parteneri sexuali; hemofilicii; persoanele care provin din medii socio-economice defavorizate; dieta cu grsimi n exces; malnutriia, hematocromatoza, boala Willson; boli autoimune. Prevalena bolii hepatice alcoolice este influenat de numeroi factori, incluznd cei genetici i de mediu: mediu social care aprob consumul de alcool, predilecia genetic, sexul, afeciuni hepatice asociate. n general, riscul de hepatit alcoolic crete cu cantitatea i durata abuzului de alcool. Dei necesar, alcoolul nu este suficient pentru a promova afeciunea hepatic. Doar unul din cinci butori vor dezvolta hepatit alcoolic, i unul din patru ciroz hepatic. Diferitele buturi alcoolice conin diferite tipuri de alcool la diferite grade, dei ficatul gras este comun la marii butori, 40% dintre butorii moderai vor experimenta deasemenea modificri steatozice. Bazat pe un studiu seriat de autopsii la brbai, s-a demonstrat c 40 de g de alcool pe zi este suficient pentru a produce hepatita alcoolic. Un consum zilnic de 60g la brbai i 20 g la femei crete riscul de ciroz. Consumul zilnic este mai duntor dect cel abuziv pe o perioad scurt de cteva zile. Patogenie Spre deosebire de alte forme de hepatite, hepatita alcoolic nu este viral, prin urmare, nu este contagioas. Nu poate fi transmis de la o persoan la alta nici prin snge, nici prin alte mijloace. Totui, exist civa factori de risc care are trebui cunoscui: principalul factor de risc este abuzul de alcool, care crete considerabil ansele de dezvoltare a unei afeciuni hepatice; este dovedit faptul c femeile manifest mai frecvent hepatit alcoolic, dei ingereaz cantiti mai mici de alcool dect brbaii i pe perioade mai scurte de timp; un alt factor de risc este rasa. Hepatita alcoolic este mai frecvent la populaia non-alba decat la cea alb (prevalena hepatitei alcoolice la barbaii non-albi este de 1,7 ori mai mare decat la cei albi). Prezena altor afeciuni precum diabetul sau alte forme de hepatit poate facilita instalarea hepatitei alcoolice. Modul exact n care alcoolul afecteaz ficatul i de ce apare doar la o minoritate de consumatori cronici de alcool nu este complet cunoscut, dei exist mai multe ipoteze. Ce se cunoate, este faptul c procesul metabolizrii etanolului alcoolul din bere, vin i lichior produce compui chimici toxici cum este acetaldehida. Aceste substane determin inflamaie care distruge celulele hepatice. n timp, mici cicatrici i esut conjunctiv nlocuiesc esutul hepatic sntos, interfernd cu funcionarea adecvat a ficatului. Aceste cicatrici ireversibile, numite ciroz, sunt stadiul final al afeciunii hepatice alcoolice. Riscul crete n timp, n funcie de cantitatea consumat. Consumul excesiv de alcool poate determina afeciuni hepatice, iar riscul crete cu 91

durata consumului i cu cantitatea de alcool consumat. Dar ntruct multe persoane care consum cronic alcool sau care beau mult odat nu dezvolt hepatit alcoolic sau ciroz, se consider c exist i ali factori, n afar de alcool, care joac un rol n apariia hepatitei alcoolice: Factori genetici Prezena unor mutaii n anumite gene, care afecteaz metabolizarea alcoolului poate crete riscul de afeciuni hepatice alcoolice i de cancere asociate cu consumul de alcool. Alte tipuri de hepatit Consumul cronic de alcool nrutete afeciunile hepatice cauzate de alte tipuri de hepatit, n special hepatita C. Dac pacientul are hepatita C i consum alcool chiar i n cantiti moderate va avea un risc mai mare de apariie a cirozei dect dac nu ar consuma alcool. Alte afeciuni Persoanele care consum alcool au un risc mai mare de a dezvolta hepatit alcoolic dac au i o alt boal care afecteaz ficatul cum ar fi hematocromatoza o afeciune n care organismul stocheaz prea mult fier. Malnutriia Multe persoane care beau mult alcool sunt malnutrite deoarece nu mnnc suficient deseori nlocuiesc hrana cu alcoolul sau deoarece alcoolul i produii si toxici mpiedic absorbia i metabolizarea adecvat a nutrienilor, n special proteinele, anumite vitamine i grsimile. n ambele cazuri, absena acestor nutrieni contribuie la distrugerea celulelor hepatice. n trecut se considera c malnutriia i mai puin alcoolul, determina afeciunea hepatic alcoolic. Acum, legtura dintre cele dou pare mai complicat. Unele cercetri au evideniat faptul c o nutriie adecvat nu mpiedic apariia hepatitei alcoolice, iar alte studii au artat c suplimentele nutriionale pot mbunti evoluia pacienilor cu hepatit alcoolic. Simptome Formele uoare de hepatit alcoolic pot s nu determine probleme evidente, dar pe msur ce boala avanseaz i ficatul este din ce n ce mai afectat, semnele i simptomele vor aprea: pierderea apetitului; greuri i vrsturi, uneori cu snge; durere abdominal; nglbenirea pielii i a sclerelor ochilor (icter); febr; mrirea n volum a abdomenului datorit acumulrii de lichid (ascit); confuzie psihic; oboseal; gur uscat; sete accentuat; paloare; dureri uoare de cap; cretere n greutate rapid, neateptat. Aceste simptome pot varia, n funcie de severitatea afeciunii, i este posibil s se agraveze dup un episod de consum excesiv. Hepatita alcoolic este un sindrom cu un spectru larg al severitii i manifestri clinice variate. Simptomele pot fi nespecifice i vagi: anorexie, 92

grea, durere abdominal, scdere ponderal, vrsturi. Simptome mai severe pot include encefalopatia hepatic, coma hepatic, insuficiena hepatic sngerrile varicelor esofagiene. Sugestiv este istoricul de butor cronic de alcool, sau prezentarea pacientului n stare de ebrietate sau chiar com alcoolic. Pacienii sunt febrili, tahicardici. Tahipneea uoar cu alcaloz respiratorie uoar poate fi observat. Ficatul este mrit de volum, uor sensibil la palpare. Hepatomegalia rezult din steatoza i inflamarea hepatocitelor lezate. Se pot evidenia manifestrile insuficienei hepatice sau ale hipertensiunii portale: icter scleral, urinobilie, splenomegalie, asterix (un tremor al minilor caracteristic encefalopatiei metabolice), edem periferic, abdomen destins ascitic. Se mai pot observa angioame stelate pe obraji, emancierea muchilor proximali, contracture Dupuytren, confuzie, pierderi de memorie, ginecomastie, atrofie testicular. Afectarea cerebral se manifest prin asterix, ancefalopatia Wernike, psihoza Korsakoff, neuropatie periferic. Malnutriia poate determina creterea glandelor parotide. Diagnostic ntruct exist numeroase afeciuni hepatice i o gam larg de factori care le pot determina, incluznd infecii virale, droguri i substane toxice din mediu, stabilirea diagnosticului de hepatit aloolic poate fi dificil. Se vor realiza un istoric medical complet, care va cuprinde ntrebri i despre obiceiul de a consuma alcool, un examen medical i anumite teste printre care: Teste de snge Acestea vor verifica nivele crescute ale anumitor enzime specifice ficatului: gamma-glutamat transferaza (GGT), aspartat aminotransferaza (AST) i alanin aminotransferaza (ALAT). Nivele crescute ale acestor enzime apar la pacienii cu hepatit alcoolic. Se pot realiza, de asemeni, teste pentru depistarea unor infecii virale care pot afecta ficatul, cum ar fi virusurile hepatitice B i C. Ecografia Medicul poate folosi teste imagistice noninvazive pentru a vedea ficatul la pacienii cu hepatit alcolic ficatul poate fi mrit i pentru a elimina acele diagnostice cum ar fi litiaza biliar sau obstrucia ductelor biliare. Biopsia hepatic n aceast procedur, o prob mic de esut hepatic este ndeprtat pentru a fi examinat la microscop. Medicul va folosi pentru aceasta un ac tietor pentru a obine proba. Biopsiile cu ac sunt proceduri relativ simple care necesit doar anestezie local, dar medicul poate decide s nu fac aceast procedur dac pacientul are probleme de coagulare a sngelui sau ascit n cantitate mare. Riscurile pot fi apariia unor echimoze, sngerri sau infecii. Studiile de laborator evideniaz urmtoarele modificri: anemie cu macrocitoz, datorat deficitului de fier prin hemoragii variceale esofagiene, deficit de vitamina B6, hemoliz i hipersplenism; 93

 leucocitoza-datorit inflamaiei localizat periportal, n jurul hepatocitelor rupte; teste de coagulare: trombocitopenie datorat supresiei medulare induse de alcool, deficitului de folai sau hipersplenismului; ionograma-hipokaliemie, hipofosfatemie, hipomagnezemie; hipoalbuminemie; teste hepatice-TGP, TGO crescute, TGO mai mare dect TGP, deoarece sinteza de TGP este redus datorit deficitului de B6; teste biliare: colestaz: FA i GGT crescute, necesare pentru diagnosticul diferenial cu alte tipuri de hepatite, hiperbilirubinemie mixt, bilirubinurie; teste ale inflamaiei:VSH i proteina C reactiv crescute; teste de screening pentru alte afeciuni: hepatita B, C, D, nivelul de feritine i transferina pentru hemocromatoz, nivele crescute ale aminotransferazelor indic hepatita medicamentoas asociat, n special la acetaminofen, alfa-fetoproteina determin transformarea malign a leziunilor hepatice. Studii imagistice Acestea sunt indicate pentru a face diagnosticul diferenial. Ultrasonografia : ficatul apare mrit de volum ; este util n evidenierea litiazei biliare, cirozei, ascitei, splenomegaliei, neoplasmelor biliare, hepatocarcinomului. Examene complementare pot fi CT i RMN abdominal. Proceduri Biopsia hepatic, nu este indicat n hepatita alcoolic dar este necesar pentru diagnosticul de ciroz, i excluderea altor afeciuni hepatice. Poate fi efectuat percutan sau transjugular. De evitat n coagulopatii severe. Examenul anatomopatologic arat acumularea focal, periportal a leucocitelor, limfocitele sunt prezente mai ales n tractele portale, balonarea hepatocitelor i procesul de necroz. De asemnenea se observ corpii Mallory i fibroza centrolobular. Diagnosticul diferenial Se face cu alte afeciuni hepatice cum ar fi: hepatitele virale, hepatita autoimun, hepatita medicamentoas, pancreatita cronic. Complicaiile hepatitei alcoolice sunt: Hipertensiune n vena port sngele care vine de la intestine, splin, pancreas ajunge la ficat printr-un vas mare numit ven port. Dac esutul cicatricial blocheaz circulaia normal spre ficat, sngele ajunge napoi, determinnd creterea presiunii n interiorul venei (hipertensiune portal). Vene mrite de volum (varice) cnd circulaia prin vena port este blocat, sngele poate ajunge n alte vase din stomac i esofag. Aceste vase au peretele subire, i ntruct sunt umplute cu mai mult snge dect sunt fcute s poarte, sunt predispuse la sngerri. Sngerrile masive n partea superioar a stomacului sau n esofag din aceste vase de snge reprezint o urgen amenintoare pentru via i necesit intervenie medical imediat. 94

Retenia de lichide afeciunile hepatice de cauza alcoolic pot determina acumularea unei cantiti mari de lichid n cavitatea abdominal (ascita). Ascita poate determina disconfort i poate interfera cu respiraia. n plus, lichidul abdominal se poate infecta i n acest caz este nevoie de tratament antibiotic. Dei nu pune viaa n pericol, ascita este un semn de agravare a hepatitei alcoolice i a cirozei. Echimozele i sngerrile hepatita alcoolic interfereaz cu producerea proteinelor care ajut la coagularea sngelui i cu absorbia vitaminei K, care joac un rol n sintetizarea acestor proteine. Ca rezultat, pacientul poate avea echimoze (vnti) i sngerri mai frecvente dect n mod normal. Sngerarea tractului gastrointestinal este o complicaie frecvent. Icterul apare cnd ficatul nu este capabil s elimine bilirubina un compus rezultat din distrugerea hematiilor - din snge. n final, bilirubina este depozitat n piele i sclerele oculare, determinnd colorarea n galben. Encefalopatia hepatic ficatul afectat de hepatita alcoolic nu va reui s elimine eficient toxinele din organism n mod normal aceasta este una dintre funciile ficatului. Creterea concentraiei toxinelor n snge, cum ar fi amoniacul un produs rezultat din metabolismul proteinelor poate determina leziuni cerebrale, determinnd modificri n starea mental, comportament i personalitate (encefalopatia hepatic). Ciroza aceast afeciune sever, reprezentat de cicatrici insidioase i ireversibile ale ficatului, este o cauz important de deces n toat lumea. Ciroza determin n mod frecvent insuficien hepatic, care apare atunci cnd ficatul lezat nu mai este capabil s funcioneze adecvat. Tratamentul Abstinena complet de la consumul de alcool este cel mai important tratement pentru hepatita alcoolic, i singura care poate face boala reversibil. Este singura modalitate de a ameliora leziunile hepatice sau, n cazurile mai avansate, pentru prevenirea agravrii. Fr tratament, majoritatea pacienilor cu hepatit alcoolic vor dezvolta ciroz. Dac pacientul este dependent de alcool i dorete s fie ajutat, medicul va recomanda o terapie potrivit. Acestea pot fi evaluarea dependenei chimice, o intervenie scurt, consiliere, alcoolicii anonimi, un program de tratament ambulator sau o internare n spital. Alte tratamete pentru hepatita alcoolic sunt: Terapia nutriional Aceasta este o parte crucial a tratamentului hepatitei alcoolice deoarece malnutriia contribuie la agravarea leziunilor ficatului. Medicul sau dieteticianul va recomanda o diet bogat n calorii pentru a ajuta la regenerarea celulelor hepatice. Medicul va recomanda reducerea grsimilor din alimentaie deoarece alcoolul interfereaz cu metabolizarea acizilor grai, ducnd la apariia unor depozite grase la nivelul ficatului (steatoza hepatic). n unele cazuri, trigliceridele cu lan mediu pot fi prescrise ca supliment nutritiv. Acestea sunt un tip de lipide care pot reduce depozitarea lipidelor duntoare la nivelul ficatului. Suplimentarea cu vitaminele i mineralele care lipsesc datorit consumului de alcool n special vitamina B1, vitamina B2 i vitamina B6, calciu i fier reprezint de asemeni o terapie important. 95

Modificri ale stilului de via Renunarea la fumat i meninerea unei greuti corporale sntoase pot ajuta la mbuntirea funciei hepatice. Fumatul a fost dovedit ca determinnd o cretere a fibrozrii ficatului la pacienii cu hepatit alcoolic, iar obezitatea contribuie la steatoza hepatic. n plus este esenial ca pacientul s nu foloseasc droguri ilicite ntruct i acestea pot determina leziuni hepatice. Terapie medicamentoas Pacienii cu hepatit alcoolic sever pot beneficia de pe urma unui tratament pe termen scurt cu corticosteriozi pentru reducerea inflamaiei i Pentoxifilin, un medicament care mpiedic organismul s produc factor de necroz tumoral alfa, o substan puternic implicat n inflamaie. Corticosteroizii se recomand la cei cu hepatit alcoolic sever, asociat cu encefalopatie hepatic i IQ sczut, se utilizeaz prednison i prednisolon timp de o lun, urmat de scderea progresiv a dozei cu discontinuarea tratamentului la 2 luni. Cei cu infecii sau hemoragii digestive au contraindicaii pentru aceast terapie. Pentoxifilina este un inhibitor nespecific de fosfodiesteraz care scade producia de TNF alfa, crescut n hepatitele alcoolice. Se administreaz timp de patru sptmni cu efecte favorabile asupra mortalitii i producerii sindromului hepato-renal. Propilthiouracilul inhib statusul hipermetabolic i reduce necroza centrolobular. Este considerat nc un medicament experimental n hepatita alcoolic. Infliximab este un Ac monoclonal, inhibitor al TNF alfa i a dat rezultate bune n terapii. Anabolizantele: oxandrolone, sunt recomandate cu circumspecie deoarece determin colestaza. Ornitina-aspartate, silimarina, fosfolipidele eseniale, acioneaz ca hepatoprotectoare, antioxidante, fiind considerate benefice n tratamentul hepatitei alcoolice. Insulina i glucagonul sunt hormoni hepatotropi, cu rol important n regenerarea hepatic. Cyanidanol-3 (Catechin), este un flavonoid natural cu efecte antioxidante. Alte medicamente propuse sunt: D-penicilamina: antifibrozant, colchicina. Antioxidanii Moleculele de oxigen duntoare numite radicali liberi au un rol important n hepatita alcoolic, datorit distrugerii celulelor hepatice. Tratamentul cu antioxidani poate ajuta la prevenirea acestor leziuni. Alte suplimente naturale, cum ar fi mixturile de plante care conin ciulin, pot fi de folos, dei rezultatele studiilor au fost amestecate. Principalul constituent al acestei mixturi, Silimarina este implicat n vindecarea i reconstrucia ficatului prin stimularea producerii de enzime antioxidante. Aceste suplimente sau preparate nu ar trebui luate far consultarea n prealabil a 96

medicului deoarece ficatul bolnav nu proceseaz substanele aa de eficient cum ar trebui, iar unele ierburi i suplimente alimentare pot fi duntoare chiar i pentru un ficat sntos. Transplantul hepatic Cnd funcia hepatic este serios afectat, transplantul de ficat poate fi singura opiune pentru unii pacieni. Dei aceast procedur are de obicei succes, numrul pacienilor care asteapt pentru transplant depete cu mult numrul organelor disponibile. Pentru acest motiv, trasplantul hepatic la pacienii cu afeciuni hepatice alcoolice este un subiect controversat. Unele centre medicale nu realizeaz transplantul la pacienii cu afeciuni hepatice de cauz alcoolic deoarece sunt convini c un numr substanial dintre pacienii transplantai vor relua consumul de alcool dup operaie, nu vor lua medicaia necesar pentru a nu fi rejectat organul, sau vor avea nevoie de mai mult ngrijire i mai multe resurse dect un alt pacient. Abstinena alcoolic este singura msur care previne progresia hepatitei alcoolice spre ciroz. Convingerea pacientului de importana acestui pas este dificil datorit dependenei chimice instalate, bolnavul necesitnd consiliere psihologic. n primele zile de la ncetarea administrrii de etanol poate aprea delirium tremens: confuzie, agitaie, halucinaii, tremurturi, febre, convulsii, manifestri care pot fi controlate prin utilizarea de benzodiazepine: oxazepam sau lorazepam, se va evita diazepamul. A doua etap n tratament este suplimentarea nutriional cu: diet de 2500 kcal/zi, cu procent de proteine normal, n absena encefalopatiei; dextroza 10%, 1-2 litri pe zi; soluii de aminoacizi: Aminohepa, Aminosteril, Hepatamine; acid folic: 1-5mg/zi, vitamina B1, 6, vitamina K; potasiu, fosfai, Zn, Mg. Gradul de malnutriie se coreleaz direct cu perioada scurt de o lun sau lung de un an. La un an de la diagnosticul de hepatit alcoolic, pacienii cu malnutriie uoar, prezint o rat a mortalitii de 14%, comparabil cu 77% a celor cu malnutriie sever. Nutriia enteral este de preferat celei parenterale. Chirurgia hepatic Pacienii cu hepatit alcoolic acut sunt la risc de a dezvolta insuficien hepatic dup anestezie general i operaie, astfel dac nu este absolut necesar, intervenia chirurgical trebuie evitat. La pacienii cu ciroz hepatic se ncearc transplantul hepatic ortotopic, dar majoritatea sunt exclui de pe listele de ateptare datorit abuzului alcoolic. Prognosticul pe termen lung depinde de instalarea cirozei i de compliana bolnavului la abstinena alcoolic. Odat cu abstinena, pacienii prezint mbuntiri simptomatice i histologice progresive. Dac consumul de alcool continu hepatita alcoolic evolueaz spre ciroz hepatic n mai puin de un an. 97

Prevenire Singura metod de prevenire a hepatitei alcoolice este evitarea consumul excesiv de alcool. Dac ai fost diagnosticat cu acest tip de hepatit, e momentul s ncetai consumul de alcool imediat i definitiv.

HEPATITA TOXIC
Hepatita toxic reprezint o inflamaie a ficatului provocat de ageni de origine chimic ori din cauza unui accident de munc ori datorit expunerii de lung durat aciunii solvenilor ori n cazul consumului de ciuperci otrvitoare ori a altor produse. n unele cazuri, hepatita toxic apare la cteva ore sau zile de la expunerea la toxic. n alte cazuri, poate dura cteva luni de folosire regulat a toxicului nainte de apariia simptomelor hepatitei toxice. Deseori, simptomele hepatitei toxice dispar cnd expunerea la respectiva substan toxic a ncetat. Dar hepatita toxic poate produce leziuni hepatice permanente, ducnd la apariia unor cicatrici fibroase ale esutului hepatic (ciroza) i n unele cazuri la insuficien hepatic. Etiologie Ficatul realizeaz sute de funcii vitale, printre care procesarea nutrienilor, reglarea coagulrii sngelui i producerea bilei, un lichid care ajut la digestia grsimilor. De asemeni, ndeprteaz majoritatea medicamentelor i a altor substane chimice din snge, desfcndu-le n componente care pot fi mai uor eliminate din organism. Uneori conversia acestor substane duce la apariia unor produi de metabolism care pot fi foarte dunatori pentru ficat. Dei ficatul are o mare capacitate de regenerare, expunerea constant la substane toxice poate determina leziuni serioase, uneori ireversibile. Lezarea hepatic poate urma inhalrii, ingestiei sau administrrii parenterale a unui numr de ageni farmacologici i chimici. Acetia includ toxine industriale (de exemplu tetraclorura de carbon, triclor etilen i fosfor galben), precum i octapeptide biciclice toxice, termosile, din anumite specii de Amanita i Galerina (otrvire hepatotoxic cu ciuperci) i mult mai frecvent, agenii farmacologici folosii n terapia medical. Substanele toxice care pot determina leziuni hepatice se mpart n dou grupe: 98

I. Substane toxice care produc ntotdeauna leziuni hepatice (toxice directe). Acestea conin otrvuri care depesc capacitatea ficatului de a le procesa, iar produii de metabolism distrug celulele hepatice. Dac sunt distruse prea multe celule hepatice, ficatul nu mai poate funciona (insuficien hepatic). II. Substane toxice care pot determina leziuni hepatice (toxine idiosincrazice). Unele toxice determin leziuni hepatice doar la un numr mic de persoane, care sunt predispuse. Nu este clar de ce unele substane detemin hepatit toxic doar la unele persoane. Analgezicele eliberate fr reet cum sunt aspirina, ibuprofen, naproxen i acetaminofen pot determina leziuni hepatice, n special dac sunt administrate frecvent sau combinate cu alcool. n teorie, toate medicamentele eliberate cu prescripie medical pot duce la leziuni ale ficatului. Multe dintre ele nu determin leziuni serioase, dar multe dintre ele pot: Halotanul poate determina leziuni hepatice severe, n special la expunerea repetat. Femeile au un risc de dou ori mai mare de a dezvolta hepatotoxicitate la halotan dect au brbaii. Persoanele supraponderale au de asemeni un risc mai mare. Izoniazida, acest medicament tuberculostatic frecvent folosit poate cauza hepatit dup doar o lun sau dou de tratament, n special la persoanele cu vrsta peste 50 de ani. Acidul valproic si fenitoinul, medicamente antiepileptice sunt cunoscute a avea efecte hepatotoxice i pot determina insuficien hepatic. Metotrexatul, medicament anticanceros, care este folosit i pentru tratamentul psoriazisului i al artritei reumatoride, poate determina leziuni ale ficatului. Administrarea de acid folic alturi de metotrexat poate reduce riscul de apariie a leziunilor hepatice. Azatioprina este un medicament folosit la pacienii cu transplant renal pentru ca organismul acestora s nu rejecteze organul transplantat i este folosit i n tratamentul artritei reumatoide. Mercaptopurina este folosit pentru tratamentul anumitor tipuri de cancer. Poate determina leziuni hepatice care apar la puin timp dupa iniierea tratamentului, dar pot apare i mai trziu. Statinele. ntreaga familie a medicamentelor folosite pentru scderea colesterolului, care include atorvastatin, lovastatin, rosuvastatin pot duce la apariia lexiunilor hepatice. Medicaia antihipertensiva poate determina leziuni hepatice, cum ar fi blocanii canalelor de calciu i inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei. Ketoconazol, medicament antifungic frecvent prescris poate determina hepatit toxic i nu trebuie administrat pacienilor cu afeciuni ale ficatului. Antibioticele, o gam larg de antibiotice pot detemina afeciuni hepatice. Steriozii anabolizanti pot determina infalmaia ficatului prin interferarea fluxului de bil. Unele plante, cum ar fi armurariul, pot ajuta la vindecarea ficatului, dar altele pot produce leziuni hepatice. De asemeni, plantele pot interaciona cu medicamentele prescrise, ducnd la efecte secundare mai serioase dect cele pe care le-ar cauza singure. 99

 Chimicale industriale. Unele substane toxice sunt att de toxice c o singur expunere fr protecie poate determina apariia insuficienei hepatice. Au fost identificai 20 de produi industriali care pot produce leziuni hepatice acute sau chiar decesul i ali 150 care pot duce la apariia hepatitei toxice dup expunerea mai ndelungat. Printre acestea se gsete un solvent folosit n curarea chimic ce poart numele de tetraclorur de carbon, tricloretilenul i ierbicidul paraquant. Patogenie Hepatita toxic direct are loc cu o regularitate previzibil la indivizii expui la agentul agresor i este dependent de doz. Perioada de laten ntre expunere i lezarea hepatic este de obicei scurt (adesea cteva ore), dei manifestrile clinice pot fi ntrziate cu 24-48 de ore. Alergiile la medicamente sunt dificil de dovedit n majoritatea cazurilor de lezare hepatic idiosincrazic indus medicamentos.Deoarece hepatita indus medicamentos este adesea un diagnostic de prezumie i multe alte afeciuni produc un tablou clinico-patologic similar, dovedirea unei relaii cauzale ntre folosirea unui anumit medicament i lezarea hepatic ulterioar poate fi dificil. Relaia este foarte convingtoare n cazul hepatotoxinelor directe care conduc la o frecven nalt a apariiei tulburarilor hepatice dup o scurt perioad de laten. Factori de risc analgezice eliberate fr prescripie medical sau anumite medicamente prescrise; alte afeciuni hepatice; hepatit viral - tratamentul chiar i cu doze normale de acetaminofen, are un risc foarte mare de a dezvolta hepatit toxic; vrst naintat; consumul de alcool; sexul feminin (femeile par s metabolizeze unele toxine mai lent decat brbaii); motenirea anumitor defecte la nivelul enzimelor hepatice care metabolizeaz toxinele l pot face pe pacient mai susceptibil la hepatit toxic; lucrul cu anumite substane chimice industriale pune pacientul la risc pentru hepatit toxic. Complicaii Hipertensiune n vena port; Varice; Icter; Ciroz;

Diagnostic Nu exist teste specifice pentru hepatit toxic. Pentru diagnosticarea ei, medicul poate realiza unul sau mai multe din urmtoarele teste: Examinarea fizic 100

Medicul va realiza o examinare fizic complet i va lua un istoric medical al pacientului. Cel mai bine ar fi ca pacientul s aduc la consultaie toate medicamentele i suplimentele nutriionale pe care le ia, n ambalajul original, pentru a fi vzute de medic. De asemeni, pacientul trebuie s spun medicului dac lucreaz n mediu toxic sau a fost expus la pesticide, ierbicide sau alte toxine din mediu cum ar fi bifenil poilclorinat; Teste de snge Medicul poate prescrie teste de snge pentru a detemina nivelul anumitor enzime hepatice. Aceste nivele ale enzimelor pot arta ct de bine funcioneaza ficatul; Biopsia hepatic poate ajuta la confirmarea diagnosticului de hepatit toxic. Tratament Nu exist un tratament specific pentru majoritatea tipurilor de hepatit toxic. Supradoza acut de acetaminofen este o excepie acetilcisteina este un antidot eficient dac este administrat n primele 24 de ore de la luarea supradozei. Cu ct mai curnd este administrat medicaia, cu att mai bun va fi rezultatul. Pentru majoritatea celorlalte cazuri de hepatit toxic determinat de medicamente, oprirea administrrii medicamentului este singurul tratament. Starea unor pacieni se amelioreaza repede dac nu mai sunt expui la toxic, mai ales dac problema a fost identificat precoce. n alte cazuri recuperarea poate dura mai multe luni. Alte tratamente 1. Terapia suportiv Persoanele cu simptome severe pot primi terapie suportiv n spital, incluznd administrarea intravenoas de lichide i medicamente pentru a ameliora greaa i varsaturile. 2. Transplantul hepatic Cand funcionarea ficatului este sever afectat, trasplantul hepatic poate fi singura opiune pentru unii pacieni. Desi, deseori transplantarea ficatului se realizeaz cu succes, numrul pacienilor care ateapt un transplant depete cu mult numrul organelor donate. Prevenie Hepatita toxic nu poate fi prevenit ntotdeauna dar exist civa pai pentru reducerea riscului: Limitarea medicamentelor E bine ca medicamentele cu sau fr prescripie medical s fie administrate doar cnd este absolut nevoie. E bine s fie luate n considerare opiunile nemedicamentoase pentru afeciuni comune cum sunt hipertensiunea arterial, colesterolul crescut i durerea artritic; Administrarea medicamentelor conform indicaiilor medicale Este bine ca pacienii s foloseasc orice medicament aa cum a fost prescris de ctre medic. S nu depeasc doza recomandat, chiar dac simptomele nu par s se amelioreze. Deoarece deseori efectul analgezicelor eliberate fr prescripie medical dispare repede, este uor s se ajung la supradozare. Majoritatea acestor medicamente au ceea ce se numete 101

efect de plafon, care nseamn ca o cretere a dozei nu ar determina rezultate mai bune; Atenie la plante i suplimentele nutriionale Cel mai bine este s nu se presupun ca un produs natural nu poate face ru. Insuficiena hepatic acut la copii poate apare i dupa ingestia a cteva suplimente cu fier destinate adulilor. nainte de folosirea unor suplimente pe baz de plante este bine ca pacientul s se informeze despre ele din surse demne de ncredere; Atenie la amestecul alcoolului cu medicamentele Alcoolul i medicamentele sunt o combinaie periculoas. Dac o persoan ia acetaminofen, e bine s nu consume alcool. Se recomand ca pacienii s ntrebe medicul sau farmacistul despre interaciunile dintre alcool i medicamentele pe care acesta le ia, indiferent dac sunt cu prescripie medical sau nu; Luarea de precauii la contactul cu substanele toxice Persoanele care muncesc n mediu toxic trebuie s-i ia toate msurile de precauie pentru a se proteja de expunere. Dac vine totui n contact cu o substan periculoas, trebuie s urmeze instruciunile de la locul de munc sau s sune la serviciul de urgen sau la centrul de control pentru intoxicaii; Protejarea copiilor Medicamentele i suplimentele vitaminice trebuie inute la distan de copii, n ambalaje pe care cei mici s nu le poate deschide. Medicamentele destinate adulilor care sunt n mod particular periculoase pentru copii includ pastilele de slbit, antidepresivele, antihipertensivele i suplimentele cu fier.

HEPATITA CRONIC H.C.

Hepatita cronic reprezint un sindrom plurietiologic care are ca element comun existena unor leziuni necroinflamatorii i a unui grad variabil de fibroz, care evolueaz fr ameliorare minim 6 luni. Aceste 102

modificri histologice asociaz manifestri clinice variabile ca intensitate i expresivitate i anomalii biochimice imunologice i imagistice. 75% din cazuri prezint n antecedente hepatit viral, H.C. manifestndu-se dup cel putin 6 luni de la debutul acesteia. 10% din hepatitele virale evolueaz ctre cronicizare i aproape 20% din ciroze succed unei hepatite cronice. Meritul de a fi descris i individualizat hepatita cronic, revine hepatologului german Heinz Kalk. Timp ndelungat hepatita cronic ca entitate clinic nu a fost admis, fiind inclus fie n hepatita viral prelungit, fie n cirozele hepatice incipiente. Dealtfel, delimitarea de ciroze este esenial biopsic. Exist H.C. cu prognostic mai sumbru dect unele ciroze. Dei diagnosticul de ciroz poate fi uneori infirmat de biopsie, n majoritatea cazurilor biopsia relev ciroze la cazuri considerate H.C. Se descriu forme asimptomatice, dup cum exista i forme zgomotoase de H.C. n 1968, dr. Groote si colab., Thaler i alii au propus la Congresul de la Praga clasificarea morfologic (histologic), care a fost reinut de Asociaia European a Bolilor de Ficat, clasificare astzi aproape unanim admis: - H.C. persistenta - n care vindecarea este regula, iar fibroza puin marcat; - H.C. agresiva, care evolueaz, mai ales netratat, n 80% din cazuri spre ciroz activ - forma clinic cu prognostic sumbru, cu fibroz important cu infiltrat portal limfoplasmocitar mare, cu prezenta necrozei (piece-meal necrosis"). Pn la un punct, aceast clasificare se suprapune celei clinice, care deosebete: - hepatita cronic persistent (stabilizat, prelungit sau spontan curabil); - hepatita cronic activ sau evolutiv. Etiologie Etiologia viral este sigur la 75% din cazuri (descoperirea antigenului Australia a fundamentat aceast proporie). 25% din H.C. recunosc o etiologie: toxic (laxative pe baz de oxifenisatin, a-metildopa), dismetabolic (obezitate sau diabet), toxiinfecii alimentare, cauze nutriionale, microbiene (leptospiroze, salmo-neloze, colibaciloze, bruceloze, paraziteze, paludism), medicamentoase (citolitice, colestatice, mixte), alte infecii virale (febr galben, variol, mononucleoz, viroza herpetic), rickettsiozele consumul exagerat de alcool. S-a sugerat i ipoteza c hepatita cronic constituie o modalitate de rspuns la ageni diferii, pe un teren cu o predispoziie genetic, implicnd i dezordini imunologice. Cronicizarea pare legat mai mult de rspunsul imunologic, dect de abundena agentului infecios. 103

Titrurile cele mai joase de antigen Australia au fost notate la purttorii de virus asimptomatici. Persistena virusului B n organism este astzi cert, fiind dovedit de prezena antigenului Australia. Persistena este un factor de cronicizare, dar i un element de contaminare (donatorii de snge). n H.C. agresiva, spre deosebire de H.C. persistenta, joac un rol i sexul, vrsta i ereditatea. Femeile, n special tinere sau la menopauz, sunt de 3-4 ori mai afectate dect barbaii. Nordicii (anglo-saxonii i scandinavii), cu tendina la reacii hiperergice i rspunsuri imunologice excesive, fac mai frecvent hepatit cronic. De aici, se impune rolul predispoziiei ereditare la reacii autoimune i deci i la H.C. Epidemiologie Infecia cu virusurile hepatice VHB, VHC i VHD reprezint o problem de sntate public n lume. Infecia cu VHB se estimeaz c n lume exist 400 milioane de purttori de VHB i c aproximativ jumtate de milion de persoane mor anual prin infecie cu VHB (50.000 prin infecie acut i 470.000 prin afectare hepatic cronic sau carcinom hepatocelular). n multe zone de pe glob curba epidemic a infeciei cu VHB a depito pe cea a infeciei cu VHA. n Romnia, dup unele sondaje, prevalena infeciei cu VHB este de 7% din populaie, ponderea hepatitei cronice VHB reprezint 22% din totalitatea bolilor cronice hepatice (10,6% din bolile cronice hepatice la copil i 43% din bolile cronice hepatice ale adultului > 30 de ani). Infecia cu VHC hepatita cu VHC afecteaz aproximativ 200 milioane de persoane din toat lumea, aproximativ 3% din populaia globului fiind infectat cu virus VHC. n general, prevalena infectiei cu VHC este subestimat, fiind dificil de apreciat, multe persoane fiind silenioase din punct de vedere clinic i biochimic. n Romnia se apreciaz c 2% dintre hepatitele cronice virale sunt date de infecia cu VHC. La copil exist 2 modaliti de transmitere: 2/3 din cazuri prin transfuzii de snge i derivate i 1/3 transmitere vertical mam-ft. Progrese recente: descoperirea de noi virusuri hepatice (de la A la G) progrese privind testarea markerilor virali (ELISA, RIBA, PCR); investigaii imagistice: ECHO-DOPPLER, CT, RMN); scorificarea histologic (scor ISHACK, KNODEL etc.); progrese terapeutice: - vaccinarea antihepatitic A i B; - tratament cu interferon; - tratament antiviral (lamivudin, ribavirin, IL-2 etc.) - transplantul hepatic. Factori de cronicizare deficitul de imunitate celular, pericolul fiind dublu la cei tratai cu imuno-depresoare; 104

 tratamentul precoce, masiv i prelungit, cu corticosteroizi n timpul fazei acute de hepatit viral A sau B (corticoizii ar aciona tot prin imunodepresie); se pare ca hepatita seric (B) ar predispune mai frecvent la H.C; hepatitele virale prelungite sau contractate dupa vrsta de 30 de ani i persistena virusului n organism sunt ali factori de cronicizare. n concluzie, agresiunea viral, persistena virusului i mecanismul autoimun sunt principalii factori de cronicizare. Patogenia este explicat de numeroase teorii: infecioasa, toxic, dismetabolic i nutriional, excesul de fibrinogenez, dar cea mai acreditat este teoria imunologic. Potrivit acesteia, factorii agresivi variai produc alterri hepatocitare, modificnd antigenele hepatice. Antigenul hepatic modificat (autoantigen) devine non seif (strin de organism) i nu mai este recunoscut de sistemul imun. Apar autoanticorpi i boala se autontreine, chiar dup dispariia agentului agresor. Anatomie patologic Macroscopic (laparoscopic) ficatul este clar, necolestatic, uneori ptat, alteori congestiv, poate avea o consisten mai crescut datorit fibrozei. Histologic, hepatita cronic se manifest prin reacii inflamatorii ale mezenchimului10. 11 Hepatita cronica persistent (sau portal) prezint un infiltrat portal mononuclear, limfoplasmocitar. Nu exist fibroz, nici proliferare ductalar. Arhitectura lobular este respectat i necrozele hepatocitare, minime. Nu exist colestaz. Hepatita cronic agresiv (periportal) prezint infiltrate limfoplasmocitare i histiocitare, cu predominan limfocitar, portal i periportal, n parenchimul adiacent. Se nsoete de necroz hepatocitar la periferia lobulilor sau alte alterri hepatocitare. Se constat i proliferare ductular, precum i fibroza protala. Acest ansamblu lezional denumit de Popper, n 1965, piece meal necrosis", condiioneaz agresivitatea. Simptome n 75% din cazuri, hepatita cronic urmeaza unei hepatite virale, clinic evident. De aici, obligaia de a urmri clinic i biologic (transaminaze, anomalii proteice) orice hepatit acut viral timp de 6 luni sau 1 an de la debut. n 25% din cazuri nu exist episod inaugural icteric sau anicteric. Evoluia este insidioas, cu astenie crescnd, tulburri digestive i, inconstant, subicter. n cazuri excepionale hepatita cronic se instaleaz fr semne clinice. Cele mai importante simptome sunt:
esut conjunctiv embrionar, format din celule fusiforme sau stelate nglobate ntr-o substan omogen i din care se formeaz ulterior vasele sangvine i limfatice, esutul conjunctiv etc. - Din fr. msenchyme. 11 Aici se refer la inflamaia ficatului.(N.a.)
10

105

 icterul - simptom esenial, desi exist i forme anicterice; rar este intens, evolueaz n puseuri i poate lua o alura colestatica (majoritatea cazurilor evolueaza fr icter); hepatomegalia, uneori dureroas la efort, este obinuit (80%), fermitatea sa fiind conditionat de accentuarea fibrozei; splenomegalia este mai putin frecvent; angioamele stelare, adesea precoce, apar n puseuri care coincid cu exacerbarea icterului; febra - inconstant i moderat; astenia, care contrasteaz cu starea general, de obicei bine pastrat; anorexia, pierderea n greutate sau invers; tulburri dispeptice biliare, pancreatice, duodenale etc. amenoreea apare de regul la femeia tnr, ameliorarea sa urmnd evoluia leziunilor hepatice; alteori, apar semne de ciroza constituit; encefalopatie, hemoragii digestive; n alte cazuri exist manifestri sistemice extrahepatice: atingeri articulare (artralgii sau aspect de poliartrit reumatoid), leucopenie, colit ulceroas. Semnele prezentate nu sunt obligatorii, multe putnd lipsi. Puncia-biopsie este obligatorie dup 6 luni de evoluie. Prognosticul este totdeauna rezervat, deoarece 20-33% din cazuri evolueaz ctre ciroza metaicteric. Hepatita cronic persistent (stabilizat sau prelungit sau spontan curabil) apare dupa un puseu icteric aparent benign. Tabloul clinic este vag: 50% din bolnavi au stare general bun; alii se plng de astenie, anorexie persistent, dureri n hipocondrul drept. Ficatul este adeseori mrit i sensibil. Splenomegaliile, febra i manifestrile extrahepatice nu se ntlnesc. Antigenul Australia este prezentat n 80% din cazuri. Tabloul biochimic poate fi normal permanent sau periodic. Boala nu evolueaz catre ciroz. Afecteaz ambele sexe. Hepatita cronica agresiv (activ, evolutiv) urmeaz obinuit unei hepatite virale acute, dar terenul joac un rol foarte important. Tabloul clinic este n funcie de activitatea procesului patologic. Uneori, evoluia este asimptomatic timp ndelungat. n general, bolnavii se plng de astenie, oboseal, lipsa de energie, apetit diminuat, scaune neregulate. Hepatomegalia dureroas, neted i ferm, este obinuit, splenomegalia mai rar, iar icterul nu apare dect cu ocazia puseurilor de agravare. Durerile n hipocondrul drept sunt inconstante, dar la unii bolnavi sunt puternice, sugernd o colic biliar sau un ulcer. Cnd apare la femei tinere, hepatita cronic se nsoete de tulburri endocrine, amenoree, acnee, hirsutism, vergeturi, facies lunar. n timpul ultimilor ani, au fost descrise dou forme clinice de hepatit cronic agresiv: a) hepatita cronic agresiv cu antigen Australia negativ 106

Apare n principal la femeia tnr, are tabloul clinic foarte bogat, iar cel biologic foarte alterat: transaminaze, anticorpi. Evoluia este spontan, totdeauna spre exitus, care se produce prin insuficien hepatic i mai rar, cnd ciroza s-a constituit, prin hemoragii digestive. b) hepatita cronic agresiv cu antigen Australia pozitiv Mai frecvent la brbai, cu semne clinice mai discrete. Testele de explorare hepatic sunt mai puin perturbate. Evolutie i prognostic: hepatita cronic persistent este o boal benign, care se vindec ntotdeauna fr sechele, n absena oricrui tratament. Hepatita cronic agresiv, n absena tratamentului, duce la exitus n 80% din cazuri prin evoluie spre ciroz sever (ciroz postnecrotic), prin insuficien hepatic sau hemoragii. Moartea apare n primii ani de evoluie a HC agresive severe, chiar n absena cirozei, prin insuficien hepatic. Evoluia se face n puseuri succesive, cu icter i febr, secundar de obicei unor stresuri fizice sau infecii intercurente. Apar stri comatoase sau precomatoase, adeseori reversibile. Alteori, evoluia este continu ctre ciroz. Ascita preced rar ciroza. Stabilizarea poate aprea dup 1 - 2 ani de evoluie, fie cu normalizarea diferitelor examene biologice, fie cu persistena hipergammaglobulinemiei i a hepatomegaliei. Evolutia cirogen (2-3 luni - 2 ani) s-a constat la 1/3 din H.C. Alteori, evoluia este mai sever, conducnd n 3 - 4 luni spre atrofie hepatic brutal. Diagnosticul diferenial n stadiul iniial de hepatit cronic trebuie eliminat sindromul posthepatitic i litiaza coledocian (hepatomegalie, probe biologice, histologice, colecistografie etc). Ciroza hepatic se elimin dup prezena edemelor, ascitei, encefalopatiei, aspectului biologic i histologic. Ciroza biliar primitiv apare n general la femei de vrst mijlocie, cu agravare lent, prurit intens nc din faza preicteric, xantoame, pigmentaii, fenomene de malabsorbie. Diagnosticul pozitiv se afirm pe baza a patru grupe de argumente: - existena unei hepatite acute n antecedente (sau a unui icter) i prezena unui martor umoral (antigenul Australia); - persistena n timp a sindroamelor dismetabolic, icteric, hemoragie, astenic i dispeptic; - clinic prezena hepato- i splenomegaliei, cu consisten dureroas i modificri perierice (stelue vasculare, eritem palmar, scdere ponderal, anemie discret, uneori icter, epistaxis i purpur); - puncia biopsie care este decisiv. Profilaxie Hepatita cronic presupune tratamentul corect al hepatitei virale acute i combaterea tuturor celorlali factori susceptibili a fi implicai n producerea bolii. Tratament 107

Hepatita cronic persistent nu justific nici o terapeutic, boala fiind spontan curabil i durata bolii nefiind scurtat prin corticoterapie (exist nsa i autori care o indic, n doze reduse, pe intervale scurte). Majoritatea autorilor recomand reguli preventive: - contraindicarea corticoizilor n hepatita viral acut, deoarece mpiedic apariia proceselor imunitare favorabile vindecrii i care duc la apariia unor sechele, inclusiv a cronicizrii; - combaterea abuzului de droguri hepatotoxice (mai ales neurosedative etc.) i estro-progestative, datorit perturbrii metabolismului hepatic n cazul administrrii unor medicamente care determin insuficien hepatocelular (barbiturice, clorpromazina etc); Hepatita cronic agresiv (activ): stabilirea diagnosticului este primul gest terapeutic; aceasta se face pe baza semnelor clinice evolutive, biochimice (transaminaze i y-globuline crescute dublu fa de normal) i histologice. Terapeutica activ a hepatitei cronice agresive dispune astzi de corticosteroizi, imunosupresoare i D-penicilamina. Corticoterapia reprezint arma cea mai eficace i mai puin periculoas; este i cea mai cunoscut (15 ani de utilizare). Acioneaz n principal antiinflamator i mai puin prin imunodepresie. Se indic imediat dup confirmarea diagnosticului pe baza criteriilor clinice, biologice i histologice cunoscute. Se recomand msuri igieno-dietetice, terapeutice clasice i terapeutice active. Tratamente curente de protecie hepatic: - comprese umede i calde pe regiunea hepatic (activeaz circulaia i favorizeaz vindecarea), tubaje duodenale; - vitamine din grupul B (Bj, B2, B6, B|2), complexe de vitamine i aminoacizi, fosfolipide eseniale (Esseniale), aspartai, acid orotic (Purinor), fiole buvabile continnd maleat de betain, glutamat de L-arginin sau de Lornitin, citrulin, sorbitol - toate cu valoare terapeutic discutabil. Clasificarea hepatitelor cronice n prezent se accept clasificarea pe principii etiologice a hepatitelor cronice stabilit prin consens la Tg-Mure 1997 n concordan cu clasificarea Los Angeles 1994. I. Hepatita autoimun II. Hepatita cronic cu virus hepatic B Hepatita cronic cu virus hepatic D Hepatita cronic cu virus hepatic C Hepatita cronic medicamentoas Hepatita cronic neclasificabil ca autoimun sau viral III. Afeciuni hepatice cronice primitiv biliare Ciroza biliar primitiv Colangita sclerozant primitiv 108

IV. Afeciuni hepatice cronice cu etiologie genetic metabolic Boala Wilson Deficitul congenital de alfa 1 antitripsina. Criterii de diagnostic n hepatitele cronice virale anamneza pozitiv pentru expunerea viral; manifestri clinice variabile (asimptomatic, sindrom astenic, sindrom dispeptic, sindrom hepatosplenomegalic, icter, sindrom hemoragipar, manifestari sistemice etc.); manifestri biochimice (aminotransferaze crescute, fosfataze alcaline, hipoalbuminemie, teste de coagulare, gama GT etc.); serologie pozitiv pentru VHB (Ag HBs, Ag Hbe, Ac HBc, ADN virus B), pentru VHC (Ac VHC, ARN virus C), pentru virus D (Ag HBs+ HVD); modificri histologice variabile (inflamaie portal sau periportal, piece-meal necrosis, bridging necrosis, spoty necrosis, hepatocite n sticl mat ground glass hepatocytes); manifestri imagistice (ecografie, ecodoppler, CT, RMN, scintigrafie, endoscopie etc); studii virusologice (n vederea terapiei antivirale). Testele biochimice hepatice reprezint markeri ai intensitii i complexitii leziunilor hepatice. Sunt indispensabile pentru diagnosticul pozitiv i diferenial precum i pentru aprecierea prognosticului i rspunsului la tratament. Testele biochimice includ dozrile de aminotransferaze, fofataza alcalin, gamaglutamil transpeptidaza (gama GT), bilirubinemia total i gamaglobulinemia. Pentru instituirea unui tratament specific, cresterea GPT peste 100 u.i., ntr-un anumit context imunologic si morfologic, poate reprezenta un criteriu privind tratamentul cu interferon. Transaminazele: - sunt indicatori ai leziunilor hepatocelulare; - o cretere de 3-4 ori (>100ui) nseamn hepatit cronic; - comportamentul fluctuant al transaminazelor este sugestiv pentru infecie cu virus hepatic C; - raportul GPT/GOT = 1,33 (coeficientul de Ritis): raport > 1,33 semne de evolutivitate; inversarea raportului GOT/GPT = hepatit cronic alcoolic. Bilirubina seric poate fi crescut prin componenta indirect la 3-10 mg% n formele de exacerbare ale hepatitei cronice. Albumina seric scazut exprim un puseu de agravare cu insuficien hepatic. Activitatea protrombinic scade tot n puseele de exacerbare ca urmare a insuficienei sintezei factorilor de coagulare II, V, VII, IX i X. Electroforeza proteinelor serice exprim activitatea mezenchimal gamaglobulinele fiind moderat crescute n formele active de hepatit cronic cu virus B i semnificativ crescute n hepatita cronic autoimun. Studierea markerilor virali. 109

Sunt studiai markerii virali pentru virusurile hepatice B, C i D n special n vederea terapiei antivirale. Markeri virali pentru VHB
Marker Ac anti-HBc tip IgG Ac anti-HBc tip IgM Ac anti-Hbe Ac anti-HBs AgHBc (n esut) AgHBe AgHBs ADN polimeraza Semnificaie diagnostic n titru ridicat exprim persistena infeciei. n titru mic asociat cu Ac anti-HBs exprim vindecare i instalarea imunitii. Infecie activ sau reinfecie. Risc de cronicizare a infeciei cu VHB. Dispariia infectivitii. Imunitate; vindecare. VHB n stare replicativ infectivitate. VHB n stare replicativ infectivitate. Purttor VHB, nu totdeauna infectiv. VHB n stare replicativ infectivitate.

Markeri virali pentru VHC Depistarea infeciei VHC se realizeaz cu ajutorul testului ELISA de evideniere a Ac anti-VHC, suficient pentru screening, dar nu depisteaz VHC n primele 3-6 luni de la infecie, iar intervalul necesar formrii de Ac anti VHC, ca i la imunodeprimai (HIV, transplantai), nu difereniaz o infecie actual de infecia n antecedente. Markeri virali pentru VHD Diagnosticul virusologic al hepatitei cronice cu VHD const n determinarea seric a ARN VHD sau Ag HD, la un pacient cu markerii infeciei cu virus hepatic B. Prezena Ac anti VHD de tip Ig M nseamn infecie acut, iar prezena Ac anti VHD de tip Ig G nseamn cronicizare. Determinarea viremiei prin tehnica PCR care permite detectarea ADN VHB chiar i la cei considerai purttori inactivi. n general se accept c un purtator inactiv are o valoare mai mic de 105 copii/ml (limita de detectare a ADN-VHB). Studierea genotipului de virus Detectarea ARN VHC este necesar pentru confirmarea infeciei. Studierea genotipului de virus C este importanta, deoarece se poate corela cu prognosticul bolii. Virusul hepatitic C are o heterogenitate marcata. Infectia realizndu-se cu genotipuri distincte: 1 (a, b), 2 (a, b), 3 (a, b), 4 (a), 5 (a) si 6 (a). Tipul 2 este cel mai agresiv si raspunde cel mai slab la tratamentul cu interferon (90% din infectia cu VHC n Romnia). Imunograma. Hepatitele cronice se asociaz cu dereglri imune cu unele particulariti n funcie de etiologie: - creterea Ig G n HC cu VHB i H. autoimun - creterea IG M n ciroza de ci biliare primitiv (CBP) - creterea Ig A n HC alcoolic Complementul seric. Complementul seric (fraciunea C3) este sczut n H.C. autoimun. Crioglobulinele serice. Sunt prezente n HC cu VHC i HC autoimun. Autoanticorpii. Sunt caracteristici HC autoimune, dar pot fi prezeni i n HC cu VHB si VHC. Aspecte histologice 110

Reprezint criteriul cel mai valoros pentru aprecierea cronicizrii i a formei clinice de HC i este indispensabil pentru instituirea tratamentului cu INF. Varietatea leziunilor necroinflamatorii i de fibroz hepatic este util att pentru confirmarea diagnosticului, identificarea altor etiologii posibile i a gradrii severitii necroinflamaiei i a fibrozei prin diferite scorificri histologice (Knodell, Ishack, Knodell modificat etc.). Echografia abdominal standard i cea Doppler util pentru aprecierea diametrelor hepatice, a venei porte, CBP precum i a prezenei fluxului portal centrifug sau centripet. Permite diagnostic diferenal al cirozei i al proceselor nlocuitoare de spaiu. CT si RMN cu indicaie pentru tumorile hepatice. Scintigrama hepatic Scorul scintigrafic (cu valori ntre 0-9) se realizeaz prin diferena captrii ntre lobul hepatic drept fa de lobul stng i a prezenei captrii splenice. Scor scintigrafic: 1-3 = HC persistent, 3-5 = HC activ, 6-9 = ciroz Tratamentul antiviral n hepatitele cronice Tratamentul HB cu VHB n prezent se folosete interferonul pegylat alfa 2a ca fiind superior interferonului simplu ca eficacitate, efecte secundare i usor de administrat. Doza este de 180 mg/spt. Forma Ag HBe (-) nu are efecte benefice n plus la asocierea interferonului pegylat cu lamivudina fa de monoterapia cu INF pegylat. n forma Ag Hbe (-) monoterapia cu INF pegylat a dus la urmtoarele rezultate: ADN VHB ADN VHB Nu s-au observat diferene ntre genotipuri n ceea ce privete rspunsul la tratament. Lamivudina este un analog nucleozic cu efect de inhibare a replicrii virale att n cazurile AgHBe+ ct i n cele AgHBe-. Lamivudina inhib ADN polimeraza i reverstranscriptaza. Doza de lamivudina este de 100 mg/zi administrat minim 2 ani. Numeroase studii au artat ca seroconversia Ag Hbe se coreleaz cu nivelul de citoliz iniial, fiind cu att mai mare cu ct nivelul de citoliza este mai mare. De asemenea, seroconversia Ag HBe este mai mare cu ct durata tratamentului este mai mare. n schimb, cu ct crete durata tratamentului, cu att crete riscul mutaiilor (38% la 2 ani) i (67% la 4 ani). Citoliza hepatic crescut relev un rspuns imunologic crescut din partea gazdei. Timozina alfa, un peptid secretat de timus cu efect antiviral (n prezent obinute prin recombinare) n doza de 1,6 mg de dou ori pe sptmn i-a dovedit eficacitatea pentru virusul hepatic B (AgHbe + sau AgHbe -). 111

Entecavirul analog nucleozidic are efect superior lamivudinei dup 48 de sptmni de tratament, n doz de 1 mg/zi. Interferonul pegylat alfa 2b nu are indicaie n hepatita cronic cu virus B. Evaluarea bolnavului naintea terapiei antivirale va cuprinde: hemoleucograma, nivelul transaminazelor i nivelul ADNVHB. Pacienii cu niveluri normale sau uor crescute ale ALT nu au indicaie de tratament cu INF. Ei vor fi monitorizai la 3 luni n primul an dac sunt Ag Hbe + i la 6 luni dac sunt Ag Hbe. Tratamentul HD cu VHD Dup Rizzetto Romnia se afla n zona cu cea mai ridicat prevalen a suprainfeciei cu VHD (83%). Dei rezultatele terapiei cu INF sunt modeste, aceasta reprezint singura alternativ terapeutic. Schema de tratament este: alfa INF 5-10 mil/m timp de 12 luni urmat de scderea dozei; supravegherea celor tratai va fi ca la cei cu hepatita B la care se vor aduga testrile pentru ARN VHD i anti VHD-Ig M. Rspunsul complet: normalizarea ALT, negativarea ARN-VHD i anti VHD Ig M i ameliorarea histologic. Rspunsul incomplet: scderea ALT = 50% din valorile iniiale i scderea nivelului ARN VHD. Cazuri particulare la care se discut indicaia de tratament antiviral ciroza hepatic la copil, stadiul Child A; infecia cronic cu VHD n replicare viral cu nivel normal al ALT i necroinflamaie absent. Tratamentul HC cu VHC Virusul hepatic C (VHC); ARN virus din familia flavoviridae indentificat n 1989 agent al majoritii hepatitelor non A-non B. Diagnosticul serologic prin testarea anticorpilor anti HCV a devenit obligatoriu n centrele de transfuzii din 1995. Tratamentul antiviral este instabil, oferta de cazuri de hepatit C pentru terapia antiviral pare s o depeasc pe cea de tip B n replicarea viral. Tratamentul recomandat este interferon pegylat alfa 2a subcutanat n doz de 180 mg/spt. sau alfa 2 b sucutanat n doz de 1,5mg/Kg/spt. sau ntre 75-150 mg/spt. n funcie de greutate. Ribavirina se administreaz de 2 ori pe zi sub form de capsule de 200 mg/doz, n funcie de greutate (1000 mg/zi 75 Kg). Rata de rspuns susinut este n medie de 55% n terapia combinat i 35% n monoterapia cu peg INF. Se consider rata susinut dac ARN VHC ramne nedetectabil 6 luni sau mai mult dup oprirea tratamentului. Pentru genotipul 2 i 3 rata de rspuns este de 75-80% n 24 de sptmni. 112

Pentru genotipul 1 rata de rspuns este 40-50% dup o cur de 48 de sptmni. Doza de Ribavirina este n funcie de genotip: pentru genotipul 2 i 3 este de 800 mg/zi, iar pentru genotipul 1 este de 1000 mg/zi. Noi tratamente Se ncearc noi alternative de tratament (sunt n faza de cercetare) cum ar fi: inhibitori enzimatici specifici pentru VHC proteaze, helicaze, inhibitori ai polimerazei; inhibitori ai glicozilrii ce blocheaz producerea de protein specific VHC blocarea ptrunderii virusului C n celule prin blocarea receptorilor, ageni citoprotectori sunt n curs de investigare enzime ribozimice ce distrug moleculele de ARN VHC. Prevenie Nu exist vaccin sau imunoglobuline specifice pentru VHC i nici nu se ntrezrete ceva n acest sens din cauza varietii genotipurilor VHC ce induc o varietate de anticorpi.

INTERFERONUL

113

Substan a organismului dotat cu proprieti antivirale, anticanceroase i modulatoare ale funciei imunitare. Interferonii fac parte din citokine, proteine mici secretate de diferite tipuri de celule, care au o aciune regulatoare i stimulatoare a sistemului imunitar. Exist trei tipuri de interferoni: - alfa, produs de monocite; - beta, de ctre fibroblati; - gama, de ctre limfocitele T. Interferonii, obtinui prin inginerie genetic, sunt utilizai n tratamentul sarcomului lui Kaposi din cadrul SIDA, n cel al hepatitei cronice i al unor cancere. Ei sunt administrai pe cale subcutanat sau intramuscular. Efectele lor adverse depind de doza absorbit, dar ele sunt reversibile Interferonii gama sunt pn la 300 ori mai eficace dect alte tipuri de interferoni, dar ei reduc producia de anticorpi n organism, favoriznd astfel suprainfeciile. n schimb, toi interferonii suscit productia de autoanticorpi (anticorpi ndreptai mpotriva nsui subiectului). Exist mai multe tipuri de interferon: - alfa 1,2 i 4 fiind cele mai utilizate n tratament; - IFN-beta 2 larg utilizat n tratament; - IFN-delta; - IFN-epsilon; - IFN-gamma -utilizat n tratament n unele situaii; - IFN-kappa; - IFN-lambda-1,2,3; - IFN-omega; - IFN-tau; - IFN-zeta. Interferonul alfa beta i omega sunt ncadrate n tipul I de interferoni, iar interferonul gamma n tipul II, fiind i cele mai utilizate n tratamentul curent al unor boli. Preparatele de interferon care se utilizeaz curent n terapie sunt urmtoarele:
Tipul interferonului Interferon alfa 2a Interferon alfa 2a pegilat Interferon alfa 2b Interferon alfa 2b pegilat Interferon alfa leucocitar Interferon beta 1a lichid Interferon beta 1a liofilizat Interferon beta 1b Interferon gamma 1b Denumite comercial Roferon A Pegasys Intron A PegIntron Multiferon Rebif Avonex Betaseron / Betaferon Actimmune

Cele mai importante forme de interferon se produc n: - Leucocite -interferonul alfa; - Fibroblati - interferonul beta; - Limfocite - interferonul gamma. 114

Efecte Cele mai importante aciuni fiziologice (care sunt prezente n organismul normal) sunt: Antiviral Antiproliferativ (anticanceroas) Imunomodulatoare (de control al mecanismelor imune de aprare a organismului) Aciune Interferonul nu are aciune direct, de omorre a virusurilor, ci de blocare a nmulirii lor. n acest fel, virusurile deja existente n organism sunt omorte de mijloacele de aprare a organismului i altele noi nu se mai produc, infecia rezolvndu-se. Indicaii Interferonul este testat n tratamentul mai multor boli virale, autoimune sau canceroase, n prezent fiind utilizat pentru urmtoarele boli: Hepatit viral B, C i D Unele boli de snge (leucemia cu celule proase, leucemia mieloid cronic, sarcomul Kaposi, mielom multiplu, unele tipuri de limfom) Scleroza multipl Melanoame maligne Condiloame datorate HPV Cancer cu diferite localizri (hepatic, renal, colon, stomac, esofag, ovar, palman) De ce se folosete interferonul n tratamentul hepatitelor virale? Virusurile hepatitice, sunt rspandite n ntregul organism prin intermediul sngelui, dar locul lor preferat de aciune este ficatul (care poate fi mbolnvit i de alte virusuri, n afar de cele hepatitice). Interferonul avnd aciune antiviral, are indicaie n multe dintre formele de hepatite cronice virale B i C. Efecte secundare Interferonul are numeroase efecte secundare, dar cu toate acestea, rareori se ntrerupe tratamentul datorit acestora. Cele mai importante efecte secundare sunt: Manifestri asemntoare virozelor (subfebr, dureri de muchi, secreie nazal, frisoane) Depresie, uneori sever cu risc de sinucidere Irascibilitate Scdere n greutate important Cderea prului (alopecie) Diaree Dureri abdominale Scderea numrului de leucocite, globule roii i trombocite Edeme (umflarea gambelor) Insomnie Greuri 115

Dureri la locul de injectare Tulburri ale funciei tiroidei Decompensarea diabetului zaharat deja existent

Precauii Exist unele precauii la iniierea tratamentului cu interferon n urmtoarele situaii: Depresii Tentative de sinucidere Anxietate Abuz de alcool sau droguri Alte tulburri psihiatrice Infecii active cu diferite localizri Boli de inim (cardiomiopatii dilatative, tulburri de ritm cardiac, infarct de miocard) Boli autoimune (lupus, poliartrit reumatoid, psoriazis, hepatit autoimun, tiroidite autoimune, miastenie)) Diabet zaharat Tratament imunosupresor Transplant anterior (exclusiv transplantul de ficat) Boli cu depresia mduvei formatoare de snge Boli renale (glonerulonefrite, sindrom nefrotic) Insuficien hepatic - ciroz Anemii, scderea leucocitelor sau trombocitelor care nu pot fi corectate nainte de nceperea tratamentului

116

VACCINURI ANTIHEPATITICE
Vaccinarea antihepatita A Vaccinarea antihepatita A se poate face la orice vrst, fiind mai util la subiecii tineri, cu frecven mai mare a mbolnvirilor. Cele mai frecvente cazuri sunt nregistrate la copii de vrst colar. Exist grupe de populaie mai expuse i acestea ar trebui n primul rnd vaccinate : persoanele care cltoresc n zonele cu prevalen crescut a hepatitei A (Africa, Asia, Bazinul mediteraneean, Orientul Mijlociu, America Central, zone cu condiii de sanitaie sczut) personalul medical, paramedical personalul din centrele de ngrijire ale persoanelor cu handicap sau vrsnicilor lucrtorii din salubrizare i alimentaie; cei care iau contact cu persoane bolnave; pacienii cu boli hepatice cronice la care infecia cu virus hepatic A poate provoca decompensarea afeciunilor preexistente (alcoolici, bolnavi cu hepatopatii cornice cu virus B sau C). Schema de vaccinare presupune inocularea unei doze, urmate de un rapel la interval de 6-12 luni. Vaccinarea antihepatit se poate face concomitent cu alte vaccinuri (antifebr galben, antitetanos, antitifoidic). Indicaii - Imunizarea activ fa de infeciile produse de virusul hepatitic A se recomand la subiecii cu risc de expunere la boal (zone sau comuniti cu prevalen ridicat, copii instituionalizai, hemofilici, cu boli hepatitice cronice sau care prezint riscul de a dezvolta boli hepatice cronice - bolnavi cu hepatita B sau hepatita C). Acest vaccin nu asigur protecie mpotriva infeciilor cauzate de virusurile hepatitei B, C i E sau a altor ageni patogeni hepatici. Mod de administrare - Se administreaz intramuscular. Locul injectrii este la nivelul feei anterolaterale a coapsei n cazul copiilor sub 2 ani sau n regiunea deltoidian la copii peste 2 ani. Schema de vaccinare Copii i adolesceni pn la vrsta de 18 ani inclusiv: 1 doz pediatric de 0,5 ml, urmat de un rapel la 6-12 luni de la prima doz; ncepnd cu vrsta de 19 ani: 1 doz adult de 1 ml, urmat de un rapel la 6-12 luni de la prima doz. Efecte secundare i contraindicaii Vaccinul este bine tolerat. Reaciile adverse sunt uoare, de scurt durat i dispar fr tratament. Vaccinul este contraindicat n cazurile de: - hipersensibilitate cunoscut la orice component al vaccinului; 117

- boli acute febrile moderate sau severe. n momentul de fa sunt pe pia mai multe vaccinuri pentru hepatita cu virus A, iat cteva dintre ele: Avaxim, Beriglobin P, Havrix .a. Avaxim, suspensie injectabil Compoziie Virus hepatitic A inactivat cu formaldehida 160 uniti antigenice. Hidroxid de aluminiu (cantitate exprimat ca Al) 0,3 mg, 2-fenoxietanol 2,5 l, formaldehida 12,5 g, mediul Hanks 199 pn la 0,5 ml. Acid hidrocloric sau hidroxid de sodiu pentru reglarea pH-ului. Precauii Speciale: Acest vaccin nu se administreaz intravenos. Asigurai-v ca puncia nu s-a efectuat ntr-un vas de snge. Ca orice alt vaccinare, este recomandabil s se afle la ndeman o fiol de adrenalin pentru cazul n care ar surveni o reacie anafilactic. Vaccinul nu se administreaz n muchii fesieri datorit stratului variabil de esut adipos i nici intradermic ntruct pe aceste ci de administrare se induce un slab rspuns imunologic. Acest vaccin nu asigur protecie mpotriva infeciilor cauzate de virusurile hepatitei B, C i E sau a altor ageni patogeni hepatici. Imunogenicitatea vaccinului risc s fie diminuat dac pacientul urmeaz un tratament imunosupresiv sau n caz de imunodepresie. n astfel de cazuri, nainte de vaccinare, este recomandat s se atepte ncetarea tratamentului sau s se procedeze la evaluarea rspunsului imun pentru a fi siguri de obinerea unei protecii eficiente. Pe de alt parte, se recomand vaccinarea pacienilor cu imunodeficien cronic (HIV), dac patologia de fond permite inducerea unui rspuns imun, chiar limitat. Datorit perioadei de incubaie a bolii, infecia cu virus hepatitic A poate fi prezent, chiar dac nu a fost depistat clinic la momentul vaccinrii. n acest caz este posibil ca vaccinul s nu aib efectul scontat. Precauii de utilizare: ntruct nu exist studii despre efectul vaccinului asupra persoanelor cu boli hepatice, se recomand utilizarea cu precauie n aceste cazuri. Vaccinul conine cantiti infime de neomicina, de aceea se recomand utilizarea cu precauie la persoanele cu hipersensibilitate la acest antibiotic. Dac exist incertitudini, nu ezitai s cerei sfatul medicului. Sarcina i alaptarea Efectul acestui vaccin asupra dezvoltrii embrio-fetale nu a fost demonstrat. Ca i pentru orice vaccin inactivat nu sunt de presupus efecte negative asupra embrionului sau ftului. Cu toate acestea nu se recomand vaccinarea gravidelor. Ca i n cazul altor produse medicamentoase, administrarea acestui vaccin la gravide i/sau n perioada de alptare se stabilete numai dup evaluarea avantajelor scontate. Nu exist date despre efectele acestui vaccin n perioada de alptare i ca atare nu se recomand vaccinarea n aceasta perioad.

Beriglobin p, soluie injectabil

Forma de prezentare:

118

Soluie injectabil 1 ml conine protein uman 160 mg, imunoglobuline minim 95%, anticorpi pentru virusul Hepatitei A minim 100 UI; cutie x 1 f. x 2 ml Atenionri: Pacienii trebuie inuti sub observaie cel puin 20 de minute dup administrare. A nu se injecta intravascular. O injecie intravascular poate cauza simptome asemntoare strilor de oc n special n cazul sindromului deficienei anticorpilor. De aceea se recomand ca pistonul seringii s fie retras naintea injectrii pentru a se verifica dac vrful acului nu a strpuns un vas de snge. n urma administrrii Ig este necesar un interval de cel puin 3 luni naintea folosirii vaccinurilor parenterale cu virui vii (ex.: oreion, pojar, rubeola i vaccinurile combinate corespunztoare, ca i vaccinul pentru varicela). Nu este necesar un interval intermediar n cazul urmtoarelor vaccinuri: vaccinuri cu virui vii pentru administrare pe cale bucal (ex: mpotriva poliomielitei, a febrei tifoide); vaccinuri coninnd ageni patogeni inactivai (ex.: grip, TBE, rabie, tuse convulsiv, vaccinuri HIB) sau vaccinuri toxoide (ex.: difterie, tetanus i vaccinurile combinate corespunztoare). Cnd se efectueaz teste pentru anticorpi, trebuie s se ia n considerare cantitatea de Ig administrat, durata de timp dintre adm. Ig i sensibilitatea metodelor de testare.

HAVRIX, 1440 adult/720 junior

Compoziie calitativ i cantitativ Havrix, vaccin hepatitic A, este o suspensie steril ce conine virusul hepatitic A inactivat cu formaldehid (tulpina de virus hepatitic A HM175), adsorbit pe hidroxid de aluminiu. Virusul este cultivat pe celule diploide umane MRC5. Posologie Adulii ncepnd cu vrsta de 19 ani: O singura doz de Havrix 1440 Adult (1,0 ml suspensie) pentru imunizarea primar. Copii i adolescenii ncepnd cu vrsta de 1 an, pn la vrsta de 18 ani, inclusiv: O singur doz de Havrix 720 Junior (0,5 ml suspensie) pentru imunizarea primar. Se recomand o doz de rapel n orice moment cuprins ntre a 6-a i cea de-a 12-a lun dup prima doz de Havrix 1440 Adult sau Havrix 720 Junior, pentru a asigura o protecie pe termen lung. Precauii de folosire Este posibil ca subiecii s se afle n perioada de incubaie a unei hepatite A n momentul vaccinrii. Nu se tie dac Havrix poate preveni hepatita A n astfel de cazuri. La pacienii hemodializai i la cei cu afectri ale sistemului imun, este posibil ca titrul adecvat de anticorpi anti-VHA s nu fie obinut dup o singur doz de Havrix, aceti pacieni necesitnd, de aceea , doze suplimentare de vaccin . Ca i n cazul altor vaccinuri injectabile, un tratament medical adecvat trebuie s fie ntotdeauna la ndeman pentru a interveni n cazul vreunei rare reacii anafilactice survenite n urma administrrii vaccinului. Vaccinul nu trebuie administrat intramuscular n regiunea fesier sau subcutanat/intradermic, deoarece 119

administrarea pe aceste ci se poate solda cu un titru mai slab de anticorpi anti-VHA. n nici un caz, Havrix nu trebuie administrat intravascular. Interaciuni cu alte medicamente i alte forme de interaciune Deoarece Havrix este un vaccin inactivat, folosirea sa concomitent cu alte vaccinuri inactivate nu pare s duc la o interferen a rspunsurilor imune. Cnd se consider necesar administrarea concomitent cu alte vaccinuri, vaccinurile trebuie inoculate cu diferite seringi, n diferite locuri anatomice. Administrarea concomitent a vaccinurilor tifoidic, febrei galbene, holeric (injectabil) sau tetanic nu interfer cu raspunsul imun la Havrix. Sarcin i alptare Efectul administrrii de Havrix asupra dezvoltrii fetale nu este cunoscut. Totui, ca i n cazul tuturor vaccinurilor virale inactivate, riscurile asupra ftului sunt considerate neglijabile. Havrix trebuie administrat n cursul sarcinii doar cnd este strict necesar. Efectul asupra sugarilor hrnii la sn, prin administrarea de Havrix mamelor care i alpteaz, nu a fost evaluat prin studii clinice. Raportul risc/beneficiu al administrrii de Havrix trebuie evaluat din aceste considerente cu pruden la mamele care alpteaz, dei riscul poate fi considerat neglijabil. Particulariti farmacologice. Incompatibiliti Havrix nu trebuie amestecat cu alte vaccinuri n aceeai sering. Valabilitate: 3 ani. Condiii de pstrare Vaccinul trebuie pstrat ntre +2 i +8 grade Celsius. A nu se congela; aruncai vaccinul dac acesta a fost congelat. Instruciuni de folosire/manipulare Vaccinul trebuie controlat vizual n privina oricror particule strine i/sau variaii ale aspectului fizic, naintea administrrii. nainte de folosire, flaconul/seringa trebuie s fie bine agitate, pentru a se obine o suspensie alb, uor opalescent. A se arunca vaccinul dac prezint un alt aspect. Forma de prezentare Flacoane mono-/multidoz sau seringi prencrcate. Productor Smithkline Beecham Vaccinarea antihepatita B Vaccinarea este cea mai sigur metod de prevenire a apariiei hepatitei virale B. Vaccinarea antihepatita B i-a dovedit eficiena, avnd n vedere complicaiile serioase ale bolii. Este i motivul pentru care multe ri au impus-o n programul de vaccinri obligatorii. La nivel mondial exist urmtoarele categorii de persoane care trebuie s se vaccineze mpotriva virusului hepatitei B (au indicaie de vaccinare): I. Persoane cu risc de transmitere pe cale sexual a virusului: - partener sexual cu virusul hepatitei B (antigen HBs); - persoane care au mai mult de un partener sexual n ultimele 6 luni; - persoane considerate ca avnd risc de transmitere de boli pe cale sexual; - homosexuali. 120

II. Persoane care au risc de transmitere a virusului pe cale cutanat (piele) sau mucoase - persoane cu membrii de familie cu antigen HBs (virus hepatitic B); - utilizatori de droguri injectabile; - lucrtori n domeniul sanitar; - bolnavi care fac hemodializa. III. Alte persoane - persoane care cltoresc mult n diferite ri cu risc de infectare cu virusul hepatitei B; - persoane cu boli cronice de ficat; - toi copii la natere i pn la vrsta de 18 ani; - familia care face adopia unui copil; - persoane care trebuie s fac un transplant, indiferent de vrst; - bolnavii cu hemofilie. n mod normal dup cea de-a treia doz de vaccin, imunizarea (protecia prin anticorpi) apare cam n 85 - 90% din cazuri. Schema de vaccinare standard Se face administrarea intramuscular a vaccinului astfel: - Luna 0 - prima doz - Dup o lun - a doua doz - Dup cel puin dou luni de la doza a doua, sau 4 luni de la prima doz, - a treia doz (de obicei n luna a asea) Preparatul Engerix-B se poate administra i n 4 doze, la 0, 1, 2, i 12 luni. Cum se poate ti dac vaccinul a fost eficient? La 1 - 4 luni de la ultima doz vaccin, dac se determin concentratia anticorpilor mpotriva antigenului i al virusului hepatitei b (AgHBs), exist urmtoarele variante: 1. Concentraia anticorpilor HBs > 100mUI/ml = vaccinare eficient, ce ofer protecie; 2. Concentraia anticorpilor 10 - 100mUI/ml = rspuns prezent la vaccin, dar slab; este nevoie repetarea unei singure doze de vaccin; 3. Concentraia anticorpilor <10mUI/ml = rspuns la vaccinare insuficient, ce nu ofer protecie; n aceasta situaie, se poate proceda astfel: - mai nti trebuie exclus existena infeciei cu virus hepatitic B, iar dac aceasta nu exist, se reface vaccinarea cu alte trei doze, urmat de redeterminarea concentraiei anticorpilor la minimum o lun dup ultima doz de vaccin; - dac nici n acest caz concentraia anticorpilor mpotriva AgHBs nu este suficient de mare (adic este sub 10mUI/ml), se poate face administrarea de doze mari de vaccin intradermic; - dac nici n aceasta situaie nu se obine rspuns bun, ultima alternativ este de a se administra imunoglobuline mpotriva virusului hepatitei B, dac apare o situaie de expunere la acest virus. Ce persoane nu rspund la vaccinare? 121

Urmtoarele categorii de persoane au risc de face parte din grupul celor 10-15% care nu rspund la vaccinarea mpotriva virusului hepatitei B: - vrsta peste 40 de ani; - obezi; - fumtori; - alcoolici; - boli de ficat avansate; - persoane cu imunitate sczut de diferite cauze (HIV, tratament cu medicamente care scad imunitatea, etc); - persoane care fac dializa; Ct dureaz protecia dup o vaccinare eficient? Vaccinarea mpotriva virusului hepatitei B nu este pe toat viaa!! Durata proteciei a fost considerata iniial de 5-7 ani, dar n prezent se consider c ea se poate ntinde pe 25 de ani de la vaccinare. n momentul de fa sunt pe pia mai multe vaccinuri pentru hepatita cu virus B, iat cteva dintre ele: - Comvax; - Hepaccine - B; - Engerix B; - Hepavax Gene; - Enivac - HB; - Hepavax B; - Euvax B; - Heprecombe; - Genhevac B; - Infanrix hepb; - HbVaxpro; - Tritanrix HB.

Engerix b, suspensie

Compoziie Engerix B, vaccin hepatitic B, este o suspensie steril ce conine antigenul major de suprafa, purificat al virusului, produs prin tehnica ADNului recombinant, adsorbit pe hidroxid de aluminiu. Vaccinul este nalt purificat, ntrunind cerinele OMS privitoare la vaccinurile hepatitice B recombinante. n procesul de fabricare al acestui vaccin nu este implicat nici o substan de origine uman. O doz de vaccin de 20 g (n 1 ml suspensie) conine 20 g AgHBs. O doz de vaccin de 10 g (n 0,5 ml suspensie) conine 10 g AgHBs. Mod de administrare Vaccin cu doza de 20 g: Doza de 20 mg este destinat administrrii la aduli i copii cu vrsta de peste 15 ani. Vaccin cu doza de 10 g: Doza de 10 g (n 0,5 ml suspensie) este destinat administrrii la copii cu vrsta de pn la 15 ani inclusiv, precum i nou-nscuilor. La copii cu varsta intre 10 si 15 ani se poate folosi doza pentru adult, de 20 g, daca sunt presupuse probleme de complianta, dupa doua inoculari cu aceasta doza rezultand un procent crescut de persoane vaccinate cu niveluri protective de anticorpi (10 UI/l). Schema de primovaccinare: Pentru asigurarea unei protectii optime, se recomanda o serie de trei administrari intramusculare. Pot fi recomandate doua tipuri de scheme de primovaccinare: O schema rapida, cu vaccinarea la 0, 1 si 2 luni, care 122

confera protectie mai rapid si presupune o mai buna complianta din partea pacientului. In aceasta situatie, trebuie administrata o doza de rapel la 12 luni. La copii, aceasta schema permite administrarea simultana cu vaccinul hepatitic B a altor vaccinuri prevazute in programul de vaccinare. O schema cu interval mai mare intre a doua si cea de-a treia doza, cum este vaccinarea la 0, 1 si 6 luni, presupune o perioada mai mare necesara conferirii protectiei, dar va asigura un titru mai inalt de anticorpi anti-HBs. Aceasta schema se recomanda copiilor de varsta scolara pana la 15 ani, inclusiv. Aceste scheme de vaccinare trebuie adaptate practicilor locale de imunizare, privitoare la varstele recomandate pentru administrarea altor vaccinuri specifice copilariei. In situatii exceptionale, la adulti, daca este necesara inducerea mai rapida a protectiei, de exemplu in cazul persoanelor care calatoresc in zone cu endemicitate crescuta si care incep o schema de vaccinare antihepatita B cu o luna inaintea plecarii, se poate adopta schema cu vaccinare intramusculara la 0, 7 si 21 de zile. In cazul acestei scheme, se recomanda o doza de rapel la 12 luni de la prima doza (a se consulta sectiunea Proprietati farmacodinamice pentru rata de conversie). Doza de rapel: Nu este inca pe deplin stabilit daca indivizii imunocompetenti care au raspuns vaccinului hepatitic B vor necesita doze de rapel pentru a asigura protectia pe termen lung sau daca rapelul natural va aparea cand persoanele vaccinate sunt expuse virusului. Desi nu se cunoaste persistenta protectiei, este unanim acceptat faptul ca titrul de anticorpi de 10 UI/l este protector. Din datele acumulate pana in prezent, rezulta urmatoarele recomandari pentru rapel: Dupa schema de primovaccinare la 0, 1 si 2 luni, o doza de rapel este recomandata la 12 luni de la prima doza. In situatii exceptionale cum sunt cele mentionate mai sus, daca se utilizeaza schema de primovaccinare la 0,7 si 21 luni, se recomanda, de asemenea, o doza de rapel la 12 luni de la prima doza. Extrapoland datele prezente, rezulta ca urmatoarea doza de rapel poate sa nu fie necesara inainte de 8 ani de la debutul primovaccinarii. Dupa schema de primovaccinare la 0, 1, 6 luni, este posibil ca doza de rapel sa nu fie necesara inainte de 5 ani de la debutul primovaccinarii. Combinarea imunizarii cu alte vaccinuri hepatitice B. A se consulta sectiunea Interactiuni medicamentoase sialte forme de interactiune. Recomandari speciale de posologie: Recomandari de posologie la nounascuti din mame purtatoare de VHB: Vaccinarea cu Engerix B (10 g) a acestor nou-nascuti trebuie sa inceapa de la nastere, fiind posibile doua scheme de primovaccinare: la 0, 1 si 2 luni sau la 0, 1 si 6 luni; totusi, prima schema asigura un raspuns imun mai rapid. Daca este posibil, se administreaza simultan imunoglobuline anti-hepatitice B (IgHB) in alt loc anatomic decat vaccinul, prin aceasta crescand eficacitatea protectiei. Recomandari de posologie in cazul expunerii sigure sau presupuse la VHB: Daca s-a produs o expunere recenta la VHB (de exemplu, leziuni cu ace contaminate), prima doza de Engerix B poate fi administrata simultan cu IgHB, in alt loc anatomic. Se recomanda schema rapida de vaccinare. Recomandari de posologie la pacienti cu hemodializa cronica: Schema de primovaccinare consta din patru doze a cate 40 mg la data aleasa, apoi la 1 luna, la 2 luni si la 6 luni de la data administrarii primei doze. Schema de vaccinare trebuie adaptata pentru a asigura un titru de anticorpi anti-HBs situat deasupra nivelului protector de 10 UI/l. Engerix B se administreaza 123

intramuscular in regiunea deltoidiana la adulti si copii si in portiunea anterolaterala a coapsei la nou-nascuti si copiii mici. In mod exceptional, vaccinul poate fi administrat subcutanat, la pacientii cu trombocitopenie sau alte tulburari hemoragipare. Engerix B nu se administreaza intrafesier sau intradermic, deoarece raspunsul imun poate fi diminuat. Este interzisa administrarea intravenoasa de Engerix B. Contraindicaii Engerix B nu se administreaz subiecilor cu hipersensibilitate cunoscut la oricare dintre componenii vaccinului sau celor care au prezentat fenomene de hipersensibilitate dup o administrare anterioar de Engerix B. Infecia cu HIV nu este considerat o contraindicaie pentru vaccinarea antihepatita B . Precauii Ca i n cazul altor vaccinuri, administrarea de Engerix B trebuie amnat la subiecii cu boli febrile acute, severe. Totui, prezena unei infecii minore nu constituie o contraindicaie pentru vaccinare. Din cauza perioadei lungi de incubatie a hepatitei B, este posibila existenta unei infectii nemanifeste la momentul vaccinarii. In aceasta situatie, vaccinul nu poate preveni hepatita B. Vaccinul nu previne hepatita produsa de alt virus, cum este cel al hepatitei A, C sau E sau de alti agenti infectiosi. Raspunsul imun la vaccinurile hepatitice B este corelat cu numerosi factori, cum sunt varsta inaintata, sexul masculin, obezitatea, fumatul si calea de administrare. La subiectii la care este posibil un raspuns mai slab la vaccinul hepatitic B (de exemplu, in cazul varstei de peste 40 de ani etc.), pot fi necesare doze suplimentare. Engerix B nu se administreaza intrafesier sau intradermic, deoarece administrarea pe aceste cai poate duce la un raspuns imun diminuat. In nici un caz, Engerix B nu se administreaza intravenos. La pacientii hemodializati, cei infectati cu HIV si persoanele cu sistem imun deficitar, este posibil ca dupa primovaccinare sa nu se obtina un titru adecvat de anticorpi anti-HBs, la acesti pacienti putand fi necesare doze suplimentare de vaccin. Ca si in cazul celorlalte vaccinuri injectabile, trebuie sa existe o supraveghere medicala adecvata, avand la indemana toate mijloacele necesare pentru rara eventualitate a unei reactii anafilactice consecutive administrarii de vaccin. Sarcina si alaptare - Sarcina: Nu exista date adecvate privind administrarea in cursul sarcinii la om, nici date adecvate privind influenta asupra functiei de reproducere la animale. Totusi, ca si in cazul altor vaccinuri virale inactivate, nu se presupun efecte nocive asupra fatului. Engerix B nu trebuie administrat in cursul sarcinii decat daca este absoluta nevoie si daca posibilele avantaje depasesc eventualele riscuri asupra fatului. - Alaptare: Nu exista date adecvate privind administrarea in cursul alaptarii la om, nici date adecvate privind influenta asupra functiei de reproducere la animale. Nu a fost stabilita nici o contraindicatie in acest sens. Reactii adverse Engerix B este bine tolerat in general. Efectele nedorite de mai jos au fost raportate in urma utilizarii pe scara larga a vaccinului. Ca si in cazul altor vaccinuri hepatitice B, in multe situatii nu a fost stabilita nici o legatura cauzala cu vaccinul. 124

Comune: La locul inocularii: durere tranzitorie, eritem, induratie. Rare - Generale: fatigabilitate, febra, indispozitie, simptome pseudogripale. - Sistem nervos central si periferic: vertij, cefalee, parestezie. - Aparat digestiv: greturi, varsaturi, diaree, dureri abdominale. - Ficat si vezicula biliara: parametri functionali hepatici modificati. - Sistem musculo-scheletal: atralgie, mialgie. - Piele si anexe: rash, prurit, urticarie. Foarte rare - Generale: anafilaxie, boala serului. - Cardiovasculare: sincopa, hipotensiune. - Sistem nervos central si periferic: paralizie, neuropatie, nevrita (inclusiv sindrom Guillan-Barr, nevrita optica si scleroza multipla), encefalita, encefalopatie, meningita. - Sistem musculo-scheletal: artrita. - Aparat respirator: simptome pseudo-bronhospastice. - Piele si anexe: angioedem, eritem multiform. - Vascular extracardiac: vasculita. - Leucocite si sistem reticulo-endotelial: limfadenopatie. Interactiuni cu alte medicamente sau alte forme de interactiune Administrarea simultana de Engerix B si o doza standard de IgHBs nu duce la titruri reduse de Ac anti-HBs, cu conditia ca locurile de injectare sa fie diferite. Engerix B poate fi administrat concomitent cu DTP, DT si/sau VPO, daca acest lucru este adecvat unei scheme de imunizare recomandate de autoritatile sanitare nationale. Engerix B poate fi de asemenea administrat impreuna cu vaccinurile rujeolo-urliano-rubeolic, vaccinul Haemophilus influenzae b, vaccinul hepatitic A si BCG. Intotdeauna vaccinuri injectabile diferite trebuie administrate in locuri diferite de injectare. Alternarea vaccinurilor hepatitice B: Engerix B poate fi utilizat pentru a completa schema de imunizare primara inceputa cu alte vaccinuri hepatitice B obtinute prin inginerie genetica sau din derivati plasmatici, sau ca doza de rapel la subiectii care au urmat anterior o schema de imunizare primara cu alte vaccinuri hepatitice B obtinute prin inginerie genetica sau din derivati plasmatici.

EUVAX B, suspensie sterila

Indicatii: Imunizare impotriva infectiilor cauzate de toate subtipurile cunoscute ale virusului hepatitei B. Descriere: Euvax B este un vaccin inalt purificat, continand particule noninfectioase din antigenul de suprafata al virusului hepatitic B (HBsAg) adsorbit pe saruri de aluminiu ca adjuvant si conservat cu thimerosal. HBsAg este produs prin tehnica ADN recombinant din culturi de celule de drojdie de bere (Saccharomyces cerevisiae). Forma de prezentare: Euvax B este o suspensie sterila alba , usor opalescenta. Compozitie: 125

1 ml vaccin contine: HBsAG purificat 20 g, hidroxid de aluminiu gel (cantitate exprimata ca aluminiu) 0,5 mg, thimerosal ca si conservant 0,01 w/v%, fosfat de potasiu monobazic 1,2 mg, fosfat de sodiu dibazic 0,45 mg, clorura de sodiu 8,5 mg, acid hidrocloric q.s, apa pentru injectie q.s. Dozare si administrare: Euvax B se administreaza numai pe cale intramusculara 1 doza pediatrica (pentru nou-nascuti si copii sub 15 ani) este de 0,5 ml , continand 10 g de HBsAg. 1 doza pentru adulti (peste 15 ani) este de 1,0 ml , continand 20 g de HBsAg. Programul de imunizare prevede trei doze de vaccin administrate dupa cum urmeaza: prima doza - la data hotarata; a doua doza - la 1 luna de la administrarea primei doze; a treia doza - la 6 luni de la adminstrarea primei doze. Programul alternativ de imunizare prevede 1 injectie/luna timp de 3 luni (0,1-2- luni) si un rapel dupa 12 luni. Acest program este recomandat doar in anumite cazuri: nou-nascuti cu mame infectate cu virusul hepatitic B, persoane care au fost/vor fi curand expuse riscului de infectare, persoane care calatoresc in zone cu risc crescut. Rapelul: in general este suficienta 1 singura doza la fiecare 5 ani. In anumite cazuri, cum ar fi hemodializa sau pacientii imunodeficitari care nu au obtinut o protectie eficienta la prima vaccinare (> 10 IU/I), se poate suplimenta numarul de doze administrate. Contraindicatii: Vaccinul impotriva hepatitei B este contraindicat tuturor subiectilor care prezinta sensibilitate crescuta la oricare dintre componentele vaccinului Euvax B sau subiectilor care au prezentat hipersensibilitate dupa o administrare anterioara de Euvax B. Precautii: Precautii generale: Administrarea Euvax B va fi amanata in cazul pacientilor care prezinta afectiuni acute febrile severe. In cazul bolnavilor de scleroza in placi orice stimulare a sistemului imunitar poate duce la o exacerbare a simptomelor bolii si ca atare trebuie cantarite foarte bine avantajele si dezavantajele vaccinarii ( vezi Reactii adverse). Vaccinarea impotriva hepatitei B nu are efect asupra persoanelor aflate in stadii subclinice sau progresive ale bolii. Ca si in cazul celorlalte vaccinuri injectabile si aici este necesara asigurarea unui tratament medical corespunzator in eventualitatea aparitiei unui soc anafilactic imediat dupa administrare. A se agita inainte de administrare (vaccinul este format dintr-o pulbere fina alba si dintr-un supernatant limpede, incolor care in timpul depozitarii se pot separa; se agita pana la obtinerea unei suspensii albe usor opaca). Euvax B nu va fi administrat in regiunea fesiera si nici intravenos. Sarcina si alaptare : Efectele HBsAg asupra fatului nu au fost stabilite dar, ca si in cazul celorlalte vaccinuri inactivate, riscurile asupra fatului pot fi considerate neglijabile. Euvax B va fi administrat in timpul sarcinii numai daca aceasta se impune in mod categoric. Nu exista evaluari clinice ale efectului vaccinului asupra sugarului alaptat de o mama careia i s-a administrat Euvax B. Nu exista contraindicatii. Reactii adverse: Comune: pot aparea unele reactii locale, cum ar fi: eritem , durere , tumefiere, febra usoara; aceste simptome dispar in 2 zile. Rare: hipertermie (peste 38,8C); reactii sistemice: ameteli , astenie , dureri de cap, varsaturi , 126

mialgii, artrite ; eruptii cutanate si o crestere trecatoare a transaminazelor. Foarte rare : nu s-a stabilit o legatura directa cauza-efect intre administrarea vaccinului si aparitia unor simptome ca: nevrite, nevrita optica, pareze faciale, agravarea sclerozei multiple si sindromul Guillain-Barre. Conditii de pastrare: A se pastra la frigider, la o temperatura cuprinsa intre +2C si +8C. A nu se congela! A nu se depasi termenul de garantie inscris pe ambalaj. Forma de prezentare: Cutii cu 20 fiole a 0,5 ml . Cutie cu 1 fiola de 0,5 ml . Cutii cu 20 fiole a 1 ml . Cutie cu 1 fiola de 1 ml . Cutii cu 10 fiole a 5 ml . Cutii cu 10 fiole a 10 ml . Producator: Aventis Pasteur

HbVaxpro

HBVAXPRO este un vaccin care este disponibil sub forma de fiole si seringi preumplute care contin o suspensie injectabila. Contine ca substanta activa componente ale virusului hepatitic B. HBVAXPRO este disponibil in doua concentratii (10 si 40 micrograme/ml ). Pentru ce se utilizeaza HBVAXPRO? HBVAXPRO este utilizat pentru vaccinarea impotriva hepatitei B a persoanelor care prezinta un risc de expunere la virusul hepatitic B, dupa cum este determinat pe baza recomandarilor oficiale. Medicamentul se poate obtine numai pe baza de reteta. Cum se utilizeaza HBVAXPRO? O schema de vaccinare trebuie sa cuprinda cel putin trei injectari cu HBVAXPRO. Doza recomandata pentru copiii pana la varsta de 15 ani este de 0,5 ml din concentratia mai mica (10 micrograme/ml ) la fiecare administrare. Pentru adulti si adolescentii cu varsta de cel putin 16 ani, la fiecare administrare se injecteaza 1 ml din concentratia mai mica . Concentratia mai mare (40 micrograme/ml ) este indicata la pacientii dializati sau la cei care vor fi supusi dializei (o tehnica de purificare a sangelui). De regula, HBVAXPRO se administreaza prin injectie intramusculara in coapsa la sugari si copii mici si in umar la adolescenti si adulti. Momentul administrarii injectiilor depinde de varsta pacientului, starea sistemului imunitar , raspunsul la vaccinare si posibilitatea de expunere la virusul hepatitei B. Pentru detalii complete, a se consulta rezumatul caracteristicilor produsului (care face parte, de asemenea, din EPAR). Cum actioneaza HBVAXPRO? HBVAXPRO este un vaccin . Vaccinurile actioneaza prin invatarea sistemului imunitar (mecanismul natural de aparare al organismului) cum sa se apere impotriva bolilor. HBVAXPRO contine cantitati mici din antigenii de suprafata ai virusului hepatitic B ( proteine aflate la suprafata virusului). Dupa ce o persoana este vaccinata, sistemul imunitar recunoaste antigenii de suprafata drept substante straine si produce anticorpi impotriva acestora. In acest fel, sistemul imunitar va fi capabil sa produca anticorpi 127

mai rapid dupa ce persoana respectiva este expusa din nou virusurilor. Acest lucru ajuta la protejarea impotriva infectiei cu virusul hepatitic B. Antigenii de suprafata din HBVAXPRO sunt produsi printr-o metoda cunoscuta sub denumirea de tehnologia ADN - ului recombinant: acestia sunt produsi de o levura care a primit o gena (ADN ), devenind astfel capabila de producerea acestor proteine . De asemenea, antigenii de suprafata sunt adsorbiti. Acest lucru inseamna ca acestia sunt fixati pe compusi de aluminiu pentru a stimula un raspuns mai bun. HBVAXPRO a fost elaborat special dintr-un vaccin care era deja utilizat in Uniunea Europeana (UE), in vederea inlaturarii conservantului numit tiomersal, care contine mercur . Expunerea repetata la mercurul existent in surse cum sunt medicamentele si alimentele, poate conduce la acumularea sa in organe. Aceasta acumulare poate fi periculoasa si reprezinta un motiv de ingrijorare. Cum a fost studiat HBVAXPRO? Deoarece substanta activa utilizata pentru HBVAXPRO a fost deja autorizata in UE, nu s-au realizat studii asupra HBVAXPRO. Societatea a prezentat informatii care comparau alte vaccinuri cu si fara tiomersal, inclusiv studii asupra unui vaccin care contine aceeasi substanta activa ca si HBVAXPRO. Ce beneficii a prezentat HBVAXPRO in timpul studiilor? Rezultatele studiilor prezentate au aratat faptul ca, la sfarsitul schemei de vaccinare, vaccinurile care nu contin tiomersal au determinat aparitia unor niveluri protectoare de anticorpi impotriva virusului hepatitic B in aceeasi masura cu vaccinurile care contin tiomersal. Au fost incluse vaccinurile care contin aceeasi substanta activa ca si HBVAXPRO. Care sunt riscurile asociate cu HBVAXPRO? Cele mai frecvente efecte secundare asociate cu utilizarea HBVAXPRO (intalnite de la 1 pana la 10 pacienti din 100) sunt reactii la locul de injectare, inclusiv durere tranzitorie, eritem (inrosire) si induratie (cresterea consistentei zonei respective). Pentru lista completa a efectelor secundare raportate in urma tratamentului cu HBVAXPRO, a se consulta prospectul. HBVAXPRO nu trebuie administrat la persoanele care pot prezenta hipersensibilitate ( alergie ) la substanta activa sau la oricare alt ingredient al acestui medicament . Nu trebuie folosit la persoanele cu febra mare . Ca in cazul tuturor vaccinurilor, daca HBVAXPRO se administreaza la prematurii cu varsta foarte mica , exista riscul aparitiei apneei (intreruperi scurte in respiratie ). La acesti pacienti, trebuie monitorizata functia respiratorie timp de pana la trei zile dupa vaccinare. De ce a fost aprobat HBVAXPRO? Comitetul pentru produse medicamentoase de uz uman (CHMP) a concluzionat ca indepartarea tiomersalului din vaccinuri nu a redus eficacitatea acestora in ceea ce priveste protectia impotriva infectiei cu virusul hepatitic B, dar a redus riscurile utilizarii lor. Prin urmare, Comitetul a decis ca beneficiile HBVAXPRO sunt mai mari decat riscurile in ceea ce priveste imunizarea activa impotriva infectiei cu virusul hepatitic B determinate de toate subtipurile cunoscute la persoanele la care se considera ca exista un risc de expunere la virusul hepatitic B. Comitetul a recomandat acordarea autorizatiei de introducere pe piata pentru HBVAXPRO. 128

Alte informatii despre HBVAXPRO: Comisia Europeana a acordat SANOFI PASTEUR MSD SNC o autorizatie de introducere pe piata pentru HBVAXPRO, valabila pe intreg teritoriul UE, la 27 aprilie 2001. Autorizatia de introducere pe piata a fost reinnoita la 27 aprilie 2006.

Infanrix hepb, suspensie injectabila

Compozitie Infanrix HepB contine toxoidul difteric, toxoidul tetanic, trei antigene pertussis purificate [toxoidul pertussis (TP), hemaglutinina filamentoasa (HAF) si pertactina (proteina de membrana externa de 69 kiloDaltoni)] si antigenul major de suprafata purificatal virusului hepatitei B (VHB), absorbite pe saruri de aluminiu.Toxinele difterica si tetanica obtinute din culturi de Corynebacterium diphtheriae si Clostridium tetani sunt detoxifiate si purificate. Componentele vaccinale ale pertussisului acelular (TP, HAF si pertactina) sunt preparate din culturi de Bordetella pertussis aflate in faza I de crestere, din care TP, HAF si pertactina sunt extrase, purificate si tratate cu formaldehida; TP este detoxifiat ireversibil. Antigenul de suprafata al VHB (AgHBs) este produs din culturi de celulede drojdie (Saccharomyces cerevisiae) manipulate genetic, care poarta gena ce codifica antigenul major de suprafata al VHB. AgHBs exprimat in celulele de drojdie este purificat prin tratament fizico-chimic in mai multe etape. AgHBs se asambleaza spontan, in absenta tratamentului chimic, in particule sferice cu diametrul de aproximativ 20 nm, continand polipeptidele neglicozilate ale AgHBs si o matrice lipidica ce consta mai ales din fosfolipide. Numeroase teste au demonstrat ca aceste particule manifesta proprietatile caracteristice ale AgHBs natural. O doza de 0,5 ml de vaccin contine minimum 30 unitati internationale (UI) toxoid difteric, minimum 40 UI toxoid tetanic, 25 g TP, 25 g HAF, 8 g pertactina si 10 g proteina AgHBs recombinanta. Actiune terapeutica Vaccin combinat difteric, tetanic, pertussis acelular si hepatitic B ADNrecombinant. Indicatii Infanrix HepB este recomandat pentru imunizarea activa a tuturor copiilor incepand cu varsta de 2 luni fata de difterie, tetanos, tuse convulsiva si hepatita B. Contraindicatii Infanrix HepB nu se administreaza subiectilor cu hipersensibilitate cunoscuta la orice component al vaccinului sau subiectilor ce au prezentat semne de hipersensibilitate dupa administrari anterioare de vaccinuri difterice, tetanice, pertussis sau hepatitice B. Ca si in cazul altor vaccinuri, administrarea de Infanrix HepB trebuie amanata la subiectii ce sufera de afectiuni febrile acute severe, cu temperatura > 38C. Prezenta unei infectii minore nu constituie totusi o contraindicatie. Infanrix HepB este contraindicat copilului care a suferit de encefalopatie de etiologie necunoscuta, produsa in cele 7 zile care au urmat unei vaccinari anterioare 129

cu un vaccin ce contine antigene pertussis. in aceste cazuri, vaccinarea se continua cu vaccin difteric, tetanic si hepatitic B. Precautii Vaccinarea trebuie precedata de anamneza (in special privind posibilele fenomene nedorite aparute in urma vaccinarilor anterioare) si de un examen clinic. Daca oricare dintre fenomenele de mai jos s-au produs in asociatie temporala cu administrarea de Infanrix HepB, decizia de administrare in continuare a vaccinului continand component pertussis trebuie bine cantarita. Temperatura > 40 grade C in decurs de 48 de ore, fara cauza decelabila. Colaps sau stare de soc (episod hipotonic-hiporeactiv) in primele 48 de ore de la vaccinare. Plans persistent cu durata > 3 ore, produs in primele 48 de ore de la vaccinare. Convulsii cu sau fara febra, in primele 3 zile de la vaccinare. Pot exista situatii, cum este incidenta crescuta a tusei convulsive, in care potentialul beneficiu sa depaseasca posibilele riscuri. Ca si in cazul altor vaccinuri injectabile, trebuie sa existe un tratament medical adecvat aflat la indemana si trebuie instituita o supraveghere medicala in vederea rarelor cazuri de reactie anafilactica aparuta in urma administrarii vaccinului. Infanrix HepB se administreaza cu prudenta subiectilor cu tulburari hemoragipare, deoarece se pot produce hemoragii in urma administrarii intramusculare. Vaccinul nu previne infectiile produse de alti agenti, cum este cazul virusurilor hepatitice A, C si E si al altor agenti patogeni ce afecteaza ficatul. Infanrix HepB nu trebuie niciodata administrat intravascular. Antecedente de convulsii febrile, antecedente familiale de convulsii, antecedente familiale de sindrom de moarte acuta a sugarului (SIDS), precum si antecedente familiale de reactii adverse in urma administrarii de Infanrix HepB nu constituie contraindicatii. Infectia cu HIV nu constituie o contraindicatie pentru vaccinarea fata de difterie, tetanos, tuse convulsiva sau hepatita B. Raspunsul imun scontat poate sa nu fie obtinut prin vaccinarea subiectilor imundepresati, cum este cazul pacientilor aflati sub tratament imunosupresiv. Reactii adverse In cadrul studiilor clinice controlate, simptomele si semnele tuturor pacientilor au fost monitorizate timp de patru zile dupa administrarea vaccinului. in acest scop a fost utilizata o lista de monitorizare. Cele mai frecvente reactii locale raportate au fost eritemul, tumefactia si durerea la locul inocularii. Fenomenele sistemice care au fost solicitate si raportate in asociatie temporala au fost febra, plansul neobisnuit, varsaturile, diareea, diminuarea apetitului alimentar si agitatia. Toate s-au remis fara sechele. Mod de administrare Schema de vaccinare primara consta din trei doze. Infanrix HepB poate fi recomandat pentru administrare incepand cu varsta de 2 luni, caz in care mai trebuie administrate inca doua doze la interval de 2 luni (2, 4 si 6 luni). Daca Infanrix HepB este administrat incepand cu varsta de 3 luni, trebuie respectat un interval de minimum 1 luna intre doze (schema 3,4 si 5 luni, 3,5 si 7 luni sau 3,5 si 11 sau 12 luni). Momentan nu exista date suficiente pentru a confirma recomandarea unei doze de rapel cu vaccinul combinat. Administrarea unei doze de rapel cu vaccinul combinat difteric, tetanic si pertussis acelular produs de SmithKline Beecham Biologicals este recomandata inaintea implinirii varstei de 2 ani (valabil in cazul copiilor ce au primit 3 doze in primele 7 luni de viata). Pentru protectie pe termen lung, o 130

doza de rapel cu vaccin hepatitic B poate fi de asemenea administrata dupa primul an de viata. Infanrix HepB se injecteaza profund intramuscular, preferabil in locuri anatomice alternative pentru dozele consecutive.

TRITANRIX HB

Vaccin combinat diftero-tetano-pertussis celular-hepatitic B. Forma de prezentare: Flacoane monodoza si multidoza (10 doze). Indicatii terapeutice: Tritanrix-HB este indicat pentru imunizarea activa fata de difterie , tetanos, tuse convulsiva si hepatita B (HB) la copii incepand cu varsta de 6 saptamani. De asemenea, este posibila si prevenirea hepatitei D prin imunizarea cu Tritanrix -HB, hepatita D (produsa de antigenul delta) aparand doar in prezenta hepatitei B. Compozitie calitativa si cantitativa: Tritanrix-HB contine toxoizii difteric (D), tetanic (T), bacterii pertussis inactivate (Pc) si antigenul major de suprafata purificat al virusului hepatitei B (AgHBs), adsorbite pe saruri de aluminiu. Toxoizii T si D sunt preparati din toxinele culturilor de Corynebacterium diphtheriae si Clostridium tetani , prin inactivare cu formalina, folosind o tehnica uzuala. Componentul Pc este obtinut prin inactivarea termica a culturii de Bordetella pertussis, aflate in faza I de crestere . Antigenul de suprafata al HVB (AgHBs) este produs prin tehnici de inginerie genetica din celule de drojdie (Saccharomyces cerevisiae) care contin gena ce codifica antigenul major de suprafata al HVB. AgHBs exprimat in celulele de drojdie este purificat in mai multe etape fizicochimice. AgHBs se asambleaza spontan , fara tratamente chimice, in particule sferice cu diametrul de aproximativ 20 nm , continand polipeptidul AgHBs si o matrice lipidica din fosfolipide . Teste ample au demonstrat ca aceste particule prezinta proprietati caracteristice AgHBs natural. TritanrixHB indeplineste cerintele Organizatiei Mondiale a Sanatatii privitoare la substantele biologice . O doza de vaccin de 0,5 ml contine minumum 30 UI de toxoid D adsorbit, minimum 60 UI de toxoid T adsorbit, minimum 2 UI de Pc si 10 mcg Ag-HBs recombinant. Posologie : Doza de vaccin recomandata este de 0,5 ml . Schema de vaccinare primara consta din trei doze administrate in primele sase luni de viata. In tarile in care vaccinul hepatitic B nu este administrat la nastere, vaccinul combinat poate fi administrat in concordanta cu schema DTP locala, incepand cel tarziu de la varsta de 6 saptamani. In tarile cu o endemicitate crescuta de -HB, vaccinul HB trebuie administrat la nastere. Daca pe plan local se administreaza IgHB la nastere, se respecta aceasta indicatie . In acest caz, imunizarea cu vaccinul combinat trebuie inceputa la varsta de 6 saptamani. In ambele cazuri, dozele de vaccin trebuie administrate la intervale de 4-8 saptamani. Se recomanda o doza de rapel de vaccin recombinat intre varstele de 12 si 24 luni. Mod de administrare: Tritanrix -HB se administreaza profund intramuscular, preferabil in musculatura antero-laterala a coapsei. Conform bunelor reguli de practica clinica, la pacientii cu trombocitopenie sau afectiuni hemoragipare, vaccinul se administreaza subcutanat . 131

Contraindicatii: Contraindicatiile utilizarii de Tritanrix -HB sunt aceleasi ca si in cazul vaccinurilor DTPc sau HB ( vezi mai jos). Tritanrix -HB nu se administreaza subiectilor cu hipersensibilitate cunoscuta la orice component al vaccinului sau celor care au prezentat manifestari de hipersensibilitate dupa administrari de vaccin difteric, tetanic, pertussis sau HB. Ca si in cazul altor vaccinuri, administrarea de Tritanrix -HB trebuie amanata la subiectii suferind de afectiuni febrile acute severe. Prezenta unei infectii minore nu constituie, totusi, o contraindicatie pentru vaccinare. Tritanrix -HB este contraindicat copiilor care au suferit de encefalopatie de etiologie necunoscuta, cu debut in primele 7 zile de la o vaccinare cu un vaccin pertussis. In aceasta situatie, vaccinarea continua cu vaccinuri DT si HB. Precautii speciale de utilizare: Avertismentele si precautiile speciale de utilizare pentru Tritanrix -HB sunt aceleasi ca si cele care se aplica in cazul vaccinurilor DTPc si HB ( vezi mai jos). Investigarea antecedentelor privind vaccinari anterioare si posibilele reactii adverse aparute, precum si examenul clinic preliminar, constituie o buna regula de practica clinica. Daca vreunul dintre urmatoarele fenomene s-a produs in relatie temporala cu administrarea de Tritanrix -HB, decizia administrarii in continuare de vaccin cu component pertussis trebuie bine cantarita. Pot exista situatii, cum ar fi incidenta crescuta de tuse convulsiva, in care beneficiul primeaza asupra riscurilor posibile, mai ales daca fenomenele nu sunt asociate cu sechele permanente: temperatura 40,5 grade Celsius in primele 48 de ore, fara o cauza decelabila; colapsul sau starea de soc (episod hipotonic-hiporeactiv) in primele 48 de ore; plans persistent, de nestapanit, cu durata 3 ore, in primele 48 de ore; convulsii cu sau fara febra , in primele 3 zile. Antecedente personale de convulsii febrile, antecedente familiale de convulsii, SIDS si reactii adverse in urma administrarii de Tritanrix -HB, nu constituie contraindicatii. Infectia cu HIV nu este considerata contraindicatie pentru administrarea de vaccin difteric, tetanic, pertussis sau HB. Este posibil sa nu se obtina raspunsul imun scontat la pacientii cu imunodepresie , de exemplu la pacientii aflati sub tratament imunosupresor. Ca si in cazul altor vaccinuri injectabile, un tratament medical adecvat trebuie sa fie intotdeauna la indemana pentru cazul reactiilor anafilactice posibil sa apara in urma administrarii de vaccin . De aceea , persoana vaccinata trebuie sa ramana sub supraveghere medicala timp de 30 de minute de la vaccinare. Tritanrix -HB trebuie administrat cu prudenta subiectilor cu trombocitopenie sau suferind de tulburari de sangerare, deoarece se pot produce hemoragii in urma administrarii intramusculare la acestia. In nici un caz, Tritanrix -HB nu se administreaza intravenos. Interactiuni cu alte medicamente sau alte forme de interactiune: In practica clinica pediatrica se pot administra simultan diferite vaccinuri in acelasi timp, dar in diferite locuri anatomice. Tritanrix -HB poate fi administrat simultan sau indiferent de alte vaccinuri pediatrice. In cadrul sudiilor clinice, Tritanrix -HB a fost administrat simultan cu vaccinul polio oral si Haemophilus influenzae tip b (Hib). Cand vaccinul Hib produs de SmithKline Beecham Biologicals a fost amestecat cu Tritanrix -HB, nu s-a produs nici o interferenta a raspunsurilor imune fata de componentele antigenice in urma administrarii vaccinurilor in locuri separate. Diferite 132

vaccinuri injectabile se inoculeaza in locuri anatomice diferite. La pacientii aflati sub terapie imunosupresiva sau la cei cu imunodeficiente, este posibil sa nu se obtina raspunsul scontat. Sarcina si alaptare : Deoarece Tritanrix -HB nu este destinat adultilor, nu exista informatii privind siguranta administrarii vaccinului in cursul sarcinii sau alaptarii. Efecte adverse: Siguranta administrarii de Tritanrix -HB este comparabila cu cea a vaccinului DTPc. In cadrul studiilor clinice controlate, semnele si simptomele aparute au fost inregistrate activ in cursul urmatoarelor patru zile de la administrarea vaccinului. In acest scop s-au folosit liste speciale. Alte fenomene clinice observate in cursul perioadei in studiu au fost, de asemenea, raportate. Au fost luate in considerare semnele si simptomele locale, roseata ( 2 cm) si tumefactia ( 2 cm) raportate in primele 48 de ore avand o frecventa de 5,0% si, respectiv, 9,2% din totalul de doze administrate. Parintii/supraveghetorii au observat durere severa la locul injectarii in 3,2% din dozele administrate. Au fost inregistrate si fenomenele generale - planset neobisnuit, astenie , iritabilitate , simptome gastrointestinale si tulburari de alimentare. Aceste fenomene au survenit in decurs de 48 de ore si au fost considerate severe in mai putin de 5,0% din dozele administrate. A fost semnalata si aparitia febrei, aceasta depasind valoarea de 39,5 grade Celsius numai in 0,6% din cazuri. Reactiile postvaccinare nu au persistat mai mult de cateva zile. Pe intreaga durata a studiului, urmatoarele fenomene au survenit cu o frecventa de sub 3%: faringita , pneumonie , disfunctie respiratorie, bronsita , otita medie. Acestea au fost insa considerate afectiuni supraadaugate, neavand legatura cu administrarea de Tritanrix -HB. Incompatibilitati: Vaccinul nu trebuie amestecat cu alte vaccinuri in aceeasi seringa . Termen de valabilitate: 3 ani. Precautii speciale de stocare: Stocarea vaccinului Tritanrix -HB se face la temperaturi cuprinse intre +2 si +8 grade Celsius. A nu se congela. In caz ca a fost congelat, vaccinul trebuie aruncat. Instructiuni de utilizare/manipulare : Tritanrix -HB se prezinta sub forma de suspensie alba si tulbure. In timpul stocarii se formeaza un depozit alb cu supernatant limpede. Inainte de administrare vaccinul trebuie bine agitat pentru a obtine o suspensie tulbure si omogena si trebuie examinat cu atentie pentru a identifica orice particula straina si/sau modificare de aspect. In caz ca se constata prezenta acestora, vaccinul trebuie aruncat. Vaccinarea n prevenirea hepatitei virale A i B n momentul de fa sunt pe pia mai multe vaccinuri pentru hepatita cu virui combinai A+B, iat cteva dintre ele: - Ambirix; - Recombivax HB; - TwinRix. Ambirix 133

Compozitie Ambirix este un vaccin care este disponibil sub forma de suspensie injectabila. Contine ca substante active virusul inactivat (omorat) al hepatitei A si componente ale virusului hepatitei B. Actiune terapeutica Ambirix este utilizat pentru protejarea impotriva hepatitei A si hepatitei B (boli care afecteaza ficatul) la copiii cu varsta intre unu si 15 ani care nu sunt imunizati inca impotriva acestor doua boli. Schema de vaccinare cu Ambirix consta in administrarea a doua doze, fiind posibil ca protectia impotriva hepatitei B sa nu fie obtinuta decat dupa administrarea celei cea de-a doua doze. Din aceasta cauza, Ambirix nu trebuie utilizat decat daca pe parcursul vaccinarii exista un risc scazut de infectie cu virusul hepatite B si doar in cazul in care este asigurata schema completa de vaccinare cu doua doze. Acest medicament se poate obtine numai pe baza de reteta. Indicatii Ambirix este un vaccin. Vaccinurile actioneaza prin invatarea sistemului imunitar (mecanismul natural de aparare al organismului) cum sa se apere impotriva bolilor. Ambirix contine cantitati mici din virusul inactivat al hepatitei A si din antigenul de suprafata al virusului hepatitei B (proteine aflate la suprafata virusului). Dupa ce copilul este vaccinat, sistemul imunitar recunoaste virusurile si antigenii de suprafata drept substante straine si produce anticorpi impotriva acestora. in viitor, daca sistemul imunitar este expus din nou virusurilor, va fi capabil sa produca anticorpi mult mai rapid. Anticorpii vor ajuta la protejarea impotriva bolilor cauzate de aceste virusuri. Vaccinul este adsorbit. Acest lucru inseamna ca virusurile si antigenii de suprafata sunt fixati pe compusi de aluminiu pentru a stimula un raspuns mai bun. Antigenii de suprafata ai virusului hepatitei B sunt produsi printr-o metoda cunoscuta sub denumirea de tehnologia ADN-ului Doze si mod de administrare Schema de vaccinare pentru Ambirix este de doua doze administrate la distanta de sase pana la 12 luni. Vaccinul se administreaza prin injectie intramusculara in brat sau in coapsa la copiii foarte mici. Persoanele care primesc prima doza trebuie sa efectueze complet schema de vaccinare cu Ambirix. in cazul in care se doreste administrarea unei doze de rapel pentru hepatita A sau B, se poate administra Ambirix sau un vaccin separat impotriva hepatitei A sau B. Contraindicatii Ambirix nu trebuie utilizat la pacientii care pot fi hipersensibili (alergici) la oricare din substantele active, la oricare alt ingredient al acestui medicament sau la neomicina (un antibiotic). De asemenea, nu trebuie utilizat la persoanele care au prezentat o reactie alergica dupa administrarea unui vaccin impotriva hepatitei A sau B. Vaccinarea cu Ambirix trebuie amanata la pacientii cu accese de febra. Vaccinul nu se administreaza niciodata intravenos. Reactii adverse Cele mai frecvente efecte secundare aparute in urma administrarii Ambirix (observate la mai mult de 1 din 10 pacienti) sunt cefaleea, pierderea apetitului, durere la locul de injectare, inrosire, fatigabilitate (oboseala) si iritabilitate sau agitatie. 134

Twinrix adult, suspensie injectabila

Compozitie Twinrix adult este un vaccin combinat, format din urmatoarele doua preparate, purificate si adsorbite separat pe hidroxid de aluminiu si fosfat de aluminiu: virusul hepatitei A (HA) si inactivat si antigenul de suprafata al virusului hepatitei B (AgHBs). Virusul HA este obtinut prin cultivare pe celule diploide umane MRC5. AgHBs este obtinut prin cultivare intr-un mediu selectiv de celule de drojdie manipulate genetic. O doza de 1 ml vaccin contine nu mai putin de 720 unitati ELISA de virus HA inactivat si 20 g de proteina AgHBs recombinanta. Actiune terapeutica Vaccin combinat hepatitic A inactivat (720 unitati ELISA) si hepatitic B ADN-recombinant (20 g). Indicatii Twinrix Adult este recomandat adultilor si adolescentilor in varsta de 16 ani si peste, neimunizati si prezentand risc de contractare a hepatitei A si B. Doze si mod de administrare Doza recomandata la adulti si adolescenti in varsta de 16 ani si peste este de 1 ml. Schema de vaccinare primara: schema standard pentru primovaccinare cu Twinrix Adult consta din trei doze, prima administrata la data aleasa, a doua la o luna de la administrarea primei doze, iar a treia la 6 luni de la administrarea primei doze. Odata initiata, primovaccinarea trebuie completata cu acelasi vaccin. Rapel: nu a fost definitiv stabilit daca indivizii imunocompetenti care au raspuns la vaccinul hepatitic A sau/si hepatitic B necesita doze de rapel si daca protectia in absenta anticorpilor detectabili poate fi asigurata prin memorie imuna. Nu exista inca date disponibile privind persistenta pe termen lung a anticorpilor in urma vaccinarii cuTwinrix Adult. Totusi, s-a observat ca titrurile de anticorpi anti-HBs si anti-VHA obtinuti in urma primoimunizarii cu vaccin combinat sunt la acelasi nivel cu ale celor obtinute in urma imunizarii cu vaccinurile monovalente. De aceea, din experienta, indicatiile pentru rapel pot fi considerate ca similare celor din cazul vaccinurilor monovalente. Aceste indicatii se bazeaza pe faptul ca pentru protectie este necesar un nivel minim de anticorpi; niveluri protectoare de anticorpi anti-HBs (10 UI/l) persista la majoritatea subiectilor timp de 5 ani, iar al celor anti-VHA se considera ca persista pentru cel putin 10 ani. Rapelul cu vaccin combinat poate fi recomandat la 5 ani de la initierea primovaccinarii. Daca pentru rapel se folosesc vaccinuri monovalente, acestea pot fi administrate la 5 ani de la initierea primovaccinarii in cazul hepatitei B si la 10 ani de la initierea primovaccinarii in cazul hepatitei A. 135

Nivelurile de anticorpi la indivizii cu risc pot fi evaluate la intervale regulate, iar daca titrurile scad sub nivelul minim se pot administra doze adecvate de vaccin.Twinrix Adult se administreaza intramuscular, de preferinta in regiunea deltoida. In mod exceptional, vaccinul poate fi administrat subcutanat la pacientii cu tulburari hemoragipare. Totusi, aceasta cale de administrare poate duce la un raspuns imun suboptim. Vaccinul nu se administreaza niciodata intravenos. Contraindicatii Twinrix Adult nu trebuie administrat subiectilor cu hipersensibilitate cunoscuta la oricare dintre componentii vaccinului sau celor care au prezentat semne de hipersensibilitate dupa o vaccinare anterioara cu Twinrix Adult sau vaccin monovalent hepatitic A sau B. Masuri de precautie Ca si in cazul altor vaccinuri, administrarea de Twinrix Adult trebuie amanata la subiectii cu afectiuni febrile acute severe. Exista posibilitatea ca in momentul vaccinarii, subiectii sa se afle in perioada de incubatie a hepatitei A sau B. Nu se stie daca in aceasta situatie Twinrix Adult poate preveni infectia cu virus hepatitic A si B. Vaccinul nu previne infectia cu alti agenti infectiosi, ca de exemplu virusul hepatitei C si E, sau cu alti agenti ce provoaca infectii la nivel hepatic. Twinrix Adult nu este recomandat pentru profilaxia postexpunere (de exemplu, in cazul leziunilor produse de ace). Vaccinul nu a fost testat la pacientii imunodepresati. La pacientii hemodializati sau imunodepresati, titrurile optime de anticorpi anti-VHA si anti-VHB pot sa nu fie obtinute dupa vaccinarea primara si de aceea acesti pacienti pot necesita administrarea de doze suplimentare de vaccin. Ca si in cazul celorlalte vaccinuri injectabile, trebuie sa existe o supraveghere medicala adecvata, avand la indemana toate mijloacele necesare pentru rara eventualitate a unei reactii anafilactice consecutive administrarii de vaccin. Deoarece administrarea intradermica sau intramusculara la nivel gluteal pot duce la un raspuns slab la vaccin, aceste cai trebuie evitate. in mod exceptional, Twinrix Adult poate fi administrat subcutanat la subiectii cu trombocitopenie sau alte sindroame hemoragipare, deoarece administrarea intramusculara poate provoca hemoragie la acesti pacienti. Sarcina si alaptare: nu exista date adecvate privind administrarea in cursul sarcinii sau alaptarii la om sau privind influenta asupra functiei de reproducere la animale. Totusi, ca si in cazul tuturor vaccinurilor inactivate, afectarea fetusului este improbabila.Twinrix Adult se administreaza in cursul sarcinii doar daca exista un risc clar de hepatita A si hepatita B. Twinrix Adult se administreaza cu prudenta femeilor care alapteaza. Reactii adverse In cadrul studiilor clinice controlate, simptomele si semnele tuturor pacientilor au fost monitorizate timp de 4 zile dupa administrarea vaccinului. In acest scop a fost utilizata o lista de monitorizare. De asemenea, subiectilor vaccinati li s-a cerut sa semnaleze orice fenomen clinic aparut pe durata perioadei de studiu. Cele mai frecvente reactii au fost cele de la locul inocularii. Acestea au constat in durere temporara, eritem si edem. Fenomenele sistemice observate au fost febra, cefaleea, starea de indispozitie, oboseala, greturile si varsaturile. Toate au fost tranzitorii, rar raportate si considerate de subiecti ca minore. Dintr-un studiu comparativ a rezultat ca frecventa efectelor adverse semnalate dupa administrarea 136

deTwinrix Adult nu difera de frecventa efectelor adverse consecutive administrarii de vaccinuri monovalente. In urma administrarii pe scara larga a vaccinurilor monovalente hepatitice A si/sau B, efectele nedorite de mai jos au fost inregistrate in zilele sau saptamanile de dupa vaccinare. In multe situatii, nu s-a putut stabili nici o relatie cauzala. Simptome pseudogripale (febra, frisoane, cefalee, mialgie, artralgie), fatigabilitate, vertij. Rar semnalate: parestezie, greturi, varsaturi, inapetenta, diaree, dureri abdominale, alterari ale functiei hepatice, rash, prurit, urticarie. Foarte rar semnalate: reactii alergice mimand boala serului, vasculite, sincopa, hipotensiune, limfadenopatie, tulburari neurologice periferice si/sau centrale, ce pot include scleroza multipla, nevrita optica, mielita, paralizie Bell, polinevrita, de exemplu sindrom Guillan-Barr (cu paralizie ascendenta), meningita, encefalita, encefalopatie, purpura trombocitopenica, eritem exsudativ multiform.

Twinrix pediatric, solutie injectabila

Compozitie Twinrix Pediatric este un vaccin combinat, format din urmatoarele doua preparate, purificate si adsorbite separat pe hidroxid de aluminiu si fosfat de aluminiu: virusul inactivat al hepatitei A (HA) si antigenul de suprafata al virusului hepatitei B (AgHBs). Virusul HA este obtinut prin cultivare pe celule diploide umane MRC. AgHBs este obtinut prin cultivare intr-un mediu selectiv de celule de drojdie manipulate genetic. O doza de 0,5 ml vaccin contine nu mai putin de 360 unitati ELISA de virus HA inactivat si 10 g de proteina AgHBs recombinanta. Actiune terapeutica Vaccin combinat hepatitic Indicatii Twinrix Pediatric este recomandat adolescentilor si copiilor, incepand cu varsta de 1 an si pana la 15 ani inclusiv, neimunizati si prezentand riscul de contractare a hepatitelor virale A si B. Doze si mod de administrare Doza: Doza de 0,5 ml (360 unitati ELISA HA/10 g AgHBs) este recomandata copiilor si adolescentilor, incepand cu varsta de 1 an si pana la 15 ani inclusiv. Schema de vaccinare primara: Schema standard pentru primovaccinare cu Twinrix Pediatric consta din trei doze, prima administrata la data aleasa, a doua la o luna de la administrarea primei doze, iar a treia la 6 luni de la administrarea primei doze. Schema recomandata trebuie atasata. Odata initiata, primovaccinarea trebuie completata cu acelasi vaccin. Rapel: nu a fost definitiv stabilit daca indivizii imunocompetenti care au raspuns la vaccinurile hepatitic A sau/si hepatitic B necesita doze de rapel si daca protectia in absenta anticorpilor detectabili poate fi asigurata prin memorie imuna. Nu exista inca date disponibile privind persistenta pe termen lung a anticorpilor in urma vaccinarii cu Twinrix Pediatric. Totusi, s-a observat ca titrurile de anticorpi anti-HBs si anti-VHA obtinuti in urma primoimunizarii cu vaccin combinat sunt la acelasi nivel cu ale celor obtinute 137

in urma imunizarii cu vaccinurile monovalente. De aceea, din experienta, indicatiile pentru rapel pot fi considerate ca similare celor din cazul vaccinurilor monovalente. Aceste indicatii se bazeaza pe faptul ca pentru protectie este necesar un nivel minim de anticorpi; nivelurile protectoare de anticorpi anti-HBs (10 UI/l) vor persista la majoritatea subiectilor timp de 5 ani, iar al celor anti-VHA se considera ca persista pentru cel putin 10 ani. Rapelul cu vaccin combinat poate fi recomandat la 5 ani de la initierea primovaccinarii. Daca pentru rapel se folosesc vaccinuri monovalente, acestea pot fi administrate la 5 ani de la initierea primovaccinarii in cazul hepatitei B si la 10 ani de la initierea primovaccinarii in cazul hepatitei A. Nivelurile de anticorpi la indivizii cu risc pot fi evaluate la intervale regulate, iar daca titrurile scad sub nivelul minim se pot administra doze adecvate de vaccin.Twinrix Pediatric se administreaza intramuscular, de preferinta in regiunea deltoidiana la adolescenti si copii sau in regiunea antero-laterala a coapsei la copiii mici. in mod exceptional, vaccinul poate fi administrat subcutanat la pacientii cu tulburari hemoragipare. Totusi, aceasta cale de administrare poate duce la un raspuns imun sub cel optim (vezi Precautii speciale de folosire). Contraindicatii Twinrix Pediatric nu trebuie administrat subiectilor cu hipersensibilitate cunoscuta la oricare dintre componentii vaccinului sau celor care au prezentat semne de hipersensibilitate dupa o vaccinare anterioara cu Twinrix Pediatric sau vaccin monovalent hepatitic A sau B. Ca si in cazul altor vaccinuri, administrarea deTwinrix Pediatric trebuie amanata la subiectii cu afectiuni febrile acute severe. Masuri de precautie Exista posibilitatea ca in momentul vaccinarii, subiectii sa se afle in perioada de incubatie a hepatitei A sau B. Nu se stie daca in aceasta situatie Twinrix Pediatric poate preveni infectia cu virus hepatitic A si B. Vaccinul nu previne infectia cu alti agenti infectiosi, ca de exemplu virusul hepatitei C si E, sau cu alti agenti ce provoaca infectii la nivel hepatic. Twinrix Pediatric nu este recomandat pentru profilaxia postexpunere (de exemplu, in cazul leziunilor produse de ace). Vaccinul nu a fost testat la pacientii imunodepresati. La pacientii hemodializati, pacientii aflati sub tratament imunosupresor sau pacientii imunodepresati, raspunsul imun anticipat poate sa nu fie obtinut dupa vaccinarea primara si de aceea acesti pacienti pot necesita administrarea de doze suplimentare de vaccin; totusi, pacientii cu sistemul imun compromis pot sa nu prezinte un raspuns imun adecvat. Ca si in cazul celorlalte vaccinuri injectabile, trebuie sa existe o supraveghere medicala adecvata, avand la indemana toate mijloacele necesare pentru rara eventualitate a unei reactii anafilactice consecutive administrarii de vaccin. Deoarece administrarea intradermica sau intramusculara la nivel gluteal pot duce la un raspuns slab la vaccin, aceste cai trebuie evitate. in mod exceptional, Twinrix Pediatric poate fi administrat subcutanat la subiectii cu trombocitopenie sau alte sindroame hemoragipare, deoarece administrarea intramusculara poate provoca hemoragie la acesti pacienti (vezi Mod de administrare). Twinrix pediatric nu trebuie niciodata administrat intravascular.Sarcina si alaptare: Efectul administrarii deTwinrix Pediatric asupra dezvoltarii fetale, precum si efectul asupra copiilor alaptati dupa administrarea vaccinului femeilor care ii alapteaza, nu au fost investigate in 138

studii clinice. Totusi, ca si in cazul tuturor vaccinurilor inactivate, afectarea fetusului este improbabila. Twinrix Pediatric se administreaza in cursul sarcinii doar daca exista un risc clar de hepatita A si hepatita B. Twinrix Pediatric se administreaza cu prudenta femeilor care alapteaza. Reactii adverse In cadrul studiilor clinice controlate, simptomele si semnele tuturor pacientilor au fost monitorizate timp de 4 zile dupa administrarea vaccinului. In acest scop a fost utilizata o lista de monitorizare. De asemenea, subiectilor vaccinati li s-a cerut sa semnaleze orice fenomen clinic aparut pe durata perioadei de studiu. Cele mai frecvente reactii au fost cele de la locul inocularii. Acestea au constat in durere temporara, eritem si edem. Fenomenele sistemice observate au fost febra, cefaleea, starea de indispozitie, oboseala, greturile si varsaturile. Toate au fost tranzitorii, rar raportate si considerate de subiecti ca minore. Dintr-un studiu comparativ a rezultat ca frecventa efectelor adverse semnalate dupa administrarea deTwinrix Adult nu difera de frecventa efectelor adverse consecutive administrarii de vaccinuri monovalente. In urma administrarii pe scara larga a vaccinurilor monovalente hepatitice A si/sau B, efectele nedorite de mai jos au fost inregistrate in zilele sau saptamanile de dupa vaccinare. In multe situatii, nu s-a putut stabili nici o relatie cauzala. Simptome pseudogripale (febra, frisoane, cefalee, mialgie, artralgie), fatigabilitate, vertij. Rar semnalate: parestezie, greturi, varsaturi, inapetenta, diaree, dureri abdominale, alterari ale functiei hepatice, rash, prurit, urticarie. Foarte rar semnalate: reactii alergice mimand boala serului, vasculite, sincopa, hipotensiune, limfadenopatie, tulburari neurologice periferice si/sau centrale, ce pot include scleroza multipla, nevrita optica, mielita, paralizie Bell, polinevrita, de exemplu sindrom Guillan-Barr (cu paralizie ascendenta), meningita, encefalita, encefalopatie, purpura trombocitopenica, eritem exsudativ multiform.

139

GLOSAR
Ac anti HBc = anticorpi anti antigenul de interior. Ac anti HBs = anticorpi anti antigenul de suprafa. Ac anti-VHC = anticorpi anti virusul hepatic C. Ag HBe = marker a unui nalt grad de infectivitate, corelat cu un nivel nalt de replicare viral. AgHBc = antigen de interior al virusului hepatic B. AgHBs = antigen de suprafa al virusului hepatic B, proteina de suprafa a virusului hepatic B folosit ca marker pentru detecia infeciei. Dac testul este pozitiv, atunci virusul hepatic B este prezent. ALT = TGP Analize de snge pentru hepatita = Medicul dvs. v va recolta o cantitate mic de snge petru a determina dac sunteti sau nu infectat cu virusul hepatitei. Anticorp = substan de natur proteic produs de sistemul imunitar ca rspuns la un corp strin, cum ar fi un virus hepatic. Antigen = protein la suprafaa virusului, bacterie sau celul care stimuleaz sistemul imunitar s produc anticorpi ca mecanism de aprare. Antivirale = aceste medicamente reprezint una dintre opiunile de tratament disponibile pentru hepatita cronic B. Aceste medicamente reduc la minimum replicarea sau multiplicarea virusului hepatitei B. AST = TGO Biopsie (puncie biopsie hepatic) = examen histologic al unei poriuni foarte mici extrase din ficat. De obicei se introduce un ac lung n ficat i se extrage esut care se examineaz la microscop pentru a detecta modificri ale ficatului. Boal hepatic = acest termen se aplic mai multor boli i disfuncii care afecteaz ficatul, fcndu-l s funcioneze neadecvat sau s nceteze de a funciona. Cancer hepatic = tumorile maligne care se formeaza n ficat. Hepatita B este responsabil pentru 80% din totalul cazurilor de cancer hepatic primar din ntreaga lume. 140

Carcinom hepatocelular = tumor malign a ficatului. Ciroza = ciroza hepatic este caracterizat prin cicatrizarea permanent a ficatului cauzat de inflamaia hepatic cronic. Ciroza este de asemenea cauza principal a cancerului hepatic primar. Ciroza hepatic = boal hepatic sever caracterizat de o cicatrizare ireversibil a ficatului. Contact sexual neprotejat = ntreinerea de raporturi sexuale fr a folosi prezervativ. Prezervativele pot mpiedica transmiterea infeciilor de la o persoana la alta. Fibroza = leziune cicatriceal cronic a ficatului. Fibroza hepatic poate fi reversibila cnd factorii etiologici sunt ndeprtai. Ficatul este capabil nca s-i ndeplineasc toate funciile normale, iar pacienii pot prezenta puine simptome sau chiar deloc. Ficat = ficatul este cel mai mare organ i totodat unul dintre cele mai importante organe din corp. Ficatul depoziteaz grsimi, zaharuri, vitamine i alte substane nutritive necesare corpului nostru. De asemena, ficatul ajut corpul s elimine toxinele i infeciile. Fluide corporale = fluide care pot fi transmise de la o persoan la alta prin intermediul contactului sexual, sau prin folosirea n comun a acelor de sering sau a obiectelor personale. Fluidele corporale includ sperma, secreiile vaginale i saliva. Hepatita A = este o boala de ficat cauzat de virusul hepatitei A. Aceast boal se transmite n mod normal ca urmare a contactului cu materiile fecale ale unei persoane infectate. Boala apare din cauza obiceiurilor sanitare precare, cum ar fi lipsa splrii minilor dupa folosirea toaletei. Hepatita acuta B = este cauzat de virusul hepatitei B, fiind una dintre cele mai rspndite infecii din lume. Bola se transmite de la o persoan infectat la una sntoas prin intermediul sngelui i al fluidelor corporale. 90% dintre persoanele infectate cu virusul hepatitei B prezint infecii acute. Majoritatea se vindec spontan fr probleme de sntate legate de aceasta infecie pe termen lung. Hepatita C = hepatita C este cauzat de virusul hepatitei C. Se transmite n principal prin transfuzii de snge. n majoritatea rilor, n prezent sngele provenit de la donatori este verificat pentru a nu conine virusul, nainte de a fi administrat altor persoane. Hepatita cronica activ = boal a ficatului n care apare replicare viral activ, inflamarea ficatului i nivele ridicate ale transaminazelor. 141

Hepatita cronica B = aproximativ 10% dintre persoanele cu hepatit acut B evoluez ctre infecie cronic. Ei vor fi infectai pe viat. n lipsa tratamentului, hepatita cronic B poate evolua ctre o boal grav a ficatului. Hepatita cronic inactiv = boal a ficatului n care transaminazele sunt n parametri normali mai mult de un an fr a se fi fcut tratament cu interferon sau antivirale. Hepatita D = hepatita D este cauzat de virusul hepatitei D. Virusul hepatitei D are nevoie de virusul hepatitei B pentru a supravieui. Uneori cei care au hepatita B au i hepatita D, deoarece ambele sunt transmise de la o persoan la alta prin snge sau fluidele corporale. Hepatita E = hepatita E este cauzat de virusul hepatitei E. Ca i n cazul virusului hepatitei A, acest virus se transmite prin contactul cu materiile fecale ale unei persoane infectate. Hepatita G = se cunosc foarte puine lucruri despre virusul hepatitei G, inclusiv dac este sau nu cauza bolii. El se poate transmite prin transfuzii cu snge contaminat. Hepatocite = celulele ficatului. Hepatomegalie = creterea n volum a ficatului. HIV = HIV nseamna human immunodeficiency virus (virusul imunodeficienei umane). Este virusul care cauzeaz SIDA. Se transmite de la o persoan la alta prin snge sau fluide corporale. ncrctur viral = ncrctura viral este dat de cantitatea de virus prezent n snge. O cantitate mai mic de virus reprezint un risc mai mic de mbolnvire grav a ficatului. Inflamaia = cnd ficatul este iniial infectat cu virusul hepatitei, se va produce o inflamaie usoar pn la moderat. Inflamaia ficatului poate de asemenea s conduc la afeciuni mai severe precum fibroza, ciroza sau cancerul hepatic. Interferoni = tip de tratament medicamentos folosit n tratarea hepatitei cronice B. Interferonii acioneaz prin stimularea sistemului imunitar al organismului de a lupta mpotriva virusului hepatitei B. Intravenos = terapia intravenoas (IV) presupune introducerea medicamentelor sau fluidelor direct n ven. Medicament antiviral = medicament care are ca efect ncetinirea replicrii virusului. 142

Medicamente pentru hepatita B = exist dou tipuri de medicaie pentru bolnavii de hepatit cronic B: antiviralele i interferonii. Antiviralele acioneaz prin oprirea replicrii sau multiplicrii virusului. Interferonii acioneaz prin ajutarea sistemului imunitar n lupta mpotriva infeciei. Rezistena = apare atunci cnd un medicament nu mai acioneaz ca urmare a dezvoltrii unei imuniti a virusului la acel medicament. SIDA = Sindromul Imunodeficienei Dobndite este cauzat de infecia cu un virus numit Virusul Imunodeficientei Umane (HIV). Acest virus se transmite de la o persoan la alta prin contact cu sngele infectat i alte fluide corporale, n urma contactului sexual neprotejat sau folosirea n comun a acelor de sering de ctre mai multe persoane. Sistemul imunitar = este prezent peste tot n corp, n celule i organe. Sistemul imunitar este sistemul de aprare al organismului, prin care lupt mpotriva infeciilor. TGO = transaminaza glutamic oxaloacetic sau aminotransferaza aspartat (ASAT). TGP = transaminaza glutamic piruvic sau aminotransferaza alanina (ALAT). Toxine = substane otrvitoare produse de organism. Toxinele pot cauza boli. Transaminaze = enzime serice care n mod normal se gsesc n celulele ficatului. Dac celulele ficatului sunt afectate, aceste enzime ajung n snge, prezena lor n snge indicnd tocmai o afeciune hepatic. Transplant de ficat = presupune nlocuirea unui ficat bolnav cu unul sntos obinut de la un donator. Vaccinul pentru hepatita = exist vaccinuri pentru prevenirea hepatitei. Vaccinul nu poate proteja persoanele deja infectate cu virusul hepatitei. Viremie = prezena sau cantitatea unui anumit virus n snge. Virus = agent patogen de dimensiuni prea mici pentru a putea fi observat cu ochiul liber. El se replic sau se multiplic n interiorul celulelor corpului. Aceast multiplicare cauzeaz boli. Ciroza hepatica: Hemograma, fibrinogen, protrombina, VSH, glicemie, colesterol, creatinina, AST, ALT, GGT, Fosfataza alcalina, Fierul seric, Cuprul seric si urinar, markeri virali pentru hepatita B si C, Bilirubina totala, bilirubina directa, examen sumar de urina. 143

Ficat marit (hepatomegalie): Hemograma, fibrinogen, protrombina, markeri virali hepatitici, glicemie, colesterol, trigliceride, creatinina , AST, GGT, ALT, Bilirubina, examen sumar de urina, examen de urina pe 24 ore. Hepatita cronica: Hemograma, VSH, fibrinogen, protrombina, Albumina sanguina, glicemie, colesterol, creatinina , AST, ALT, GGT, fosfataza alcalina, markeri virali pentru hepatita B si C, viremie (DNA-VHB, RNA-VHC), Bilirubina totala, bilirubina directa, , examen sumar de urina. Icter / icter mecanic: Hemograma, reticulocite, VSH, protrombina, fibrinogen, glicemie, colesterol, creatinina, AST, ALT, GGT, fosfataza alcalina serica, markeri tumorali, Bilirubina totala, bilirubina directa, examen sumar de urina.

BIBLIOGRAFIE SELECTIV

Bouvenot, G., Bernard, D., Guillevin, L., Queneau, P., Schaffer, A. Patologie medical vol.8: Hepatologie, hematologie, Ed. Institutul European, 2008 Ciufecu, E.S. Bucureti, 2003 Virusologie medical, Ed. Medical Naional, i

Dimache, Gh., Panaitescu, D. - Bacteriologie, Parazitologie Medical, Ed. Carol Davila, Bucureti, 2004

Virusologie

Grigorescu, M. - Tratat de hepatologie, Ed. Naional, Bucureti, 2004 Ivan, A. - Tratat de epidemiologie a bolilor transmisibile, Ed. Polirom Iai, 2002 Pascu, O. (coord.) - Esenialul n gastroenterologie i hepatologie, Ed. Naional, 2004 Pascu, O., Grigorescu, M., Acalovschi, M., Andreica, V. Gastroenterologie. Hepatologie. Bazele practicii clinice, Ed. Medical Universitar Iuliu Haieganu, Cluj-Napoca, 2008 Popa, M.I. - Diagnosticul INFOMedica, 2004 de laborator in microbiologie, Ed.

Streinu Cercel, A. - Totul despre hepatite si virusurile hepatice. Hepatitele A B C D E, Ed. Coreus, Bucureti, 2009 144

145