FIZIOPATOLOGIA IMUNITATII

I. Reactiile de hipersensibilitate

DEFINIIE: rspunsuri imunologice exagerate sau necontrolate care produc lezarea esuturilor sntoase CLASIFICARE: ~ sursa de antigene mpotriva crora este ndreptat rspunsul imun patologic Alergiile = antigene exogene (alergene) reacii alergice Autoimunitatea = antigenele proprii boli autoimune Aloimunitatea = antigene de alte persoane rejetul grefelor, accidente transfuzionale ~ mecanismul de producere al leziunilor tisulare Original - 2 tipuri: Imediat (mediat de mecanisme umorale) se declaneaz imediat dup expunerea la antigenul sensibilizant ntrziat (mediat de mecanisme celulare) se declaneaz dup o perioad de laten de 24-48 ore de la expunerea la antigenul sensibilizant Din 1968 - 4 tipuri ( clasificare Coombs & Gell): Tip I: hipersensibilitatea imediat sau reacia anafilactic/atopic Tip II: reacia citotoxic sau mediat de anticorpi Tip III: reacia mediat de complexe imune Tip IV: reacia mediat celular sau hipersensibilitatea ntrziat

HS I: Reacia anafilactic (vezi astmul bronic i ocul anafilactic)

Apare la indivizii atopici care prezint predispoziia genetic pentru manifestri alergice (antecendente heredo-colaterale alergice) - un printe atopicincidena manifestrilor alergice: 40% - ambii prini atopiciincidena la 80% produc cantiti mari de IgE IgE seric au un nr. de recept Fc n mastocite au ci resp i piele mult mai sensibile la stimuli specifici i nespecifici (teste cutanate pozitive) Patogenie: n urma primului contact cu alergenul: - eliberarea IL4 (interleukinei 4) determin proliferarea celulelor B specifice alergenului care a declanat rspunsul imun (selecie clonal) cu transformarea acestora in plasmocite ce sintetizeaz IgE depunerea IgE pe membrana mastocitelor i bazofilelor = sensibilizare - eliberarea IL5 stimuleaz diferenierea eozinofilelor la nivel medular i trecerea acestora n snge (eozinofilie), precum i recrutarea acestora La al doilea contact cu alergenul:

alergenul se leag de 2 molecule de IgE fixate pe membrana mastocituluidegranularea mastocitar, cu eliberarea mediatorilor reaciei anafilactice ~ momentul sintezei mediatori primari (preformai in granulatiile mastocitelor si bazofilelor) histamina i serotonina factor chemotactic pentru eozinofile (ECF) factor chemotactic pentru neutrofile (NCF) secundari (neo-formati din fosfolipidelelipide membranare) leucotriene (LB4, C4, D4) prostaglandine factor de activare plachetara (PAF) ~ actiunea lor o mediatori care cresc permeabilitatea vascular i contract musculatura neted bronic i intestinal Reacie imediat histamina (determina si senzatia de mancarime, precum si secretia glandelor mucoase) serotonina leucotrienele LC4 si LD4 (cei mai puternici agenti bronhoconstrictori i constituie susbstanta lent reactiva a anafilaxiei = SRS-A) o factori chemotactici Reacie tardiv factorul chemotactic pentru eozinofile (EFN) factorul chemotactic pentru neutrofile (NCF) leucotriena LB4 (cel mai puternic chemoatractor)

Tipuri de reacie anafilactic: reacie local: La nivelul mucoasei nazale rinita alergica (sub actiunea histaminei eliberata din mastocite se produce staza si congestie locala + hiperpermeabilizare vasculara cu pierdere de lichid plasmatic la suprafata mucoasei senzatia de nas infundat + rinoree + mancarime cu strnut) La nivelul mucoasei bronice astm bronsic (sub actiunea mediatorilor reactiei anafilactice se produce ingustarea bronsiilor prin spasm al musculaturii bronsice, edem al mucoasei, hipersecretie de mucus vascos si aderent dispnee expiratorie paraxistic + respiratie suieratoare denumita wheezing + tuse, expectoratie) La nivelul tegumentului: Dermatita atopic La nivel gastro-intestinal: reacie n compartimentul intravascular: Urticarie (eruptie cutanata + prurit) Angioedem (edem subcutanat localizat: palpebral, al buzelor, genital etc. + dispnee + colici intestinale) oc anafilactic (vasodilataie foarte intens cu colaps vascular, +/- edem glotic) Controlul rspunsului alergic: -Sistemul nervos vegetativ (SNV): epinefrina, acetilcolinaacioneaz pe receptorii mastocitelor i celulelor int i controleaz: 2

1. degranularea mastocitelor 2. rspunsul celulelor int la mediatori -receptorii H2 pentru histamin -receptorii H1 i determin: contracia musculaturii netede bronice bronhoconstricie crete permeabilitatea vascular edem vasodilataie creterea fluxului sanguin congestie -receptorii H2: crete secreia gastric scade eliberarea histaminei din mastocitele bazofile feed-back negativ

Tipul II: Citotoxicitatea dependent de anticorpi

- se caracterizeaz prin formarea de anticorpi specifici IgG sau IgM orientati impotriva unor antigene de pe membrana unor celule int reacia Ac cu Atg va determina distrugerea celulei sau alterri funcionale ale acesteia -sunt implicate 4 mecanisme patogenice 1. Citoliza mediata de activarea complementului, n cazul Ac de tip IgM: - liza directa a celulelor int - opsonizarea si fagocitoza 2. Fagocitoza celulelor care poarta Ag, n cazul Ac de tip IgG, cand in urma reaciei Ag Ac celulele tint sunt captate de ctre macrofagele SRE splenic i hepatic (acestea au receptori pentru Fc a IgG) 3. Citotoxicitate dependenta de Ac (ADCC) implic distrugerea celulelor in de ctre celulele NK - distrugerea celulelor int de ctre celulele NK care au receptori pentru regiunea Fc a Ac se leag de Ac care au reacionat cu Ag de pe celula int celulele NK elibereaz substane toxice care distrug celula int 4. Blocarea receptorilor celulelor inta modularea funciei celulare: - stimularea funciei celulare (boala Graves) - inhibarea funciei receptorilor (miastenia gravis)
Sistemul complementului: sistem de proteine plasmatice, cele mai importante fiind notate de la C1 la C9, cu rol de amplificare a rspunsului imun umoral. Aceste fraciuni proteice sunt prezente n plasma si lichidul interstiial n stare inactiv i se activeaz n cascad (fiecare factor activat constituie o enzim care cliveaz urmatorul factor). exist 3 ci de activare a complementului: - calea clasic, rapid, activat de complexele Atg-Atc unde Atc sunt IgG sau IgM - calea altern, lent, activat de complexe Atg-Atc unde Atc sunt IgA sau IgD, de endotoxine bacteriene, venin de arpe, factori nefritici, properdina - calea lectinei: lectina (Mannan-binding lectin: MBL), component normal a serului, sintetizat la nivel hepatic, se leag de resturi glucidice sau glicoproteice din structura microorganismelor, determinnd activarea complementului. MBL formeaz un complex cu 2 proteaze (MASP I i II: MBL-associated serine proteases). MASP acioneaz asupra C4 i C2 pentru a genera C3 convertaza cii clasice.

scopul final al activarii complementului este formarea secvenei terminale efectoare C5-C9, un complex care prin asamblarea pe membranele celulare formeaz pori transmembranari ce permit fluxul bidirecional de ioni i micromolecule, intrarea apei i citoliz osmotic. are rol de amplificarea rspunsului imun prin actiunea urmatoarele substante biologic active C5a, C3a (anafilatoxine) degranularea mastocitelor i bazofilelor eliberare de histamin C3b opsonizarea bacteriilor C5a & C5,6,7 efect chemotactic pt. mf & Mf

Forme clinice pentru HS tip II: 1. Citoliza prin activarea complementului Accidentele transfuzionale: - n cadrul transfuziilor incompatibile n sistemul ABO, anticorpii din clasa IgM ai receptorului (aglutininele alfa sau beta) reactioneaz cu antigenii (aglutinogenii A sau B) de pe suprafaa hematiilor donatorului i produc hemoliza rapid intravascular prin activarea complementului. Sindromul Goodpasture - glomerulonefrit cu Ac tip IgG orientati impotriva Ag intrinseci din MB glomerular reactia Ag-Ac activeaz local sistemul complementului infiltrat inflamator local eliberarea enz. lizozomale distrucia enzimatic a MB eliberare de noi Ag n circulaie amplific formarea de noi Ac - Ac formai pot reaciona ncruciat cu Ag similari structural din MB a vaselor pulmonare vasculit pulmonar la unii pacieni cu GN 2. Fagocitarea celulelor sensibilizate Anemii hemolitice autoimune (vezi fiziopatologia seriei eritrocitare) - producere de Ac antieritrocitari din clasa IgG care reacioneaz cu Ag din membrana eritrocitar - eritrocitele sensibilizate prin fixarea IgG sunt fagocitate de ctre macrofagele SRE splenic Anemii determinate de medicamente (vezi fiziopatologia seriei eritrocitare) - fixarea Penicilinei pe membrana eritrocitelor inducerea sintezei de IgG mpotriva complexului eritrocit-medicament eritrocitele sunt sensibilizate prin fixarea IgG i/sau a complementului eritrofagocitoz splenic Eritroblastoza noului nscut - apare n cazul incompatibilitii Rh: mama Rh (-), ft Rh (+) - la prima sarcin, n cursul naterii, hematiile ftului ce prezint pe suprafa antigenul Rh intr n contact cu sistemul imun al mamei Rh (-), ceea ce va induce sinteza la mam de Atc antiRh - la sarcinile ulterioare, cu persistena incompatibilitii, crete titrul anticorpilor antiRh n sngele matern i acetia trec n circulaia fetal prin microleziuni ale placentei i n cursul naterii, inducnd liza hematiilor fetale. Ftul se nate cu anemie hemolitic i prezint riscul apariiei icterului nuclear (daca valorile bilirubinei indirecte depesc 20 mg%). - tratamentul const n administrarea la mam n primele 72 de ore dup natere de anticorpi IgG antiRh, ce previn sensibilizarea matern prin distrucia rapid i eliminarea din circulaie a eritrocitelor Rh (+). Rejetul grefelor (vezi II. Rejetul grefelor) 4

Miastenia gravis Boala Graves

Tipul III: Hipersensibilitatea mediat prin complexe imune

- leziunile tisulare sunt produse prin formarea si depozitarea de complexe imune, provenind din circulaie; - sediul de elecie al depozitrii complexelor imune l reprezint MB (membranele bazale) endoteliale din ntreg organismul (MB vascular, glomerular, sinovial) Complexele imune = agregate de Ag i Ac specifici cu: - raport corespunztor ntre concentraia de Ag i Ac complexe mari nlturate rapid de ctre macrofagele SRE din ficat i splin prin fagocitoz - n prezena unui exces de Ag complexe imune solubile, micromoleculare nu pot fi fagocitate persist n circulaie se depun la nivelul membranelor bazale din organism forme sistemice de HS tip III (prototip: boala serului) - n prezena unui exces de Ac complexe imune insolubile, de tipul macroagregatelor precipit la locul de formare fagocitate rapid de ctre microfage, nefiind toxice forme locale de HS tip III (prototip: reactia Arthus) Antigenii ce intra in componena complexelor imune pot fi: externi: - microbieni si virali- GN poststreptococica, din endocardita bacteriana, din boli infectioase (febra tifoida, sifilis, mononucleoza infectioasa), GN si artritele din hepatita B - medicamente (Chinina, Chinidina, Fenacetina) sau hormoni anemie i trombocitopenie (vezi fiziopatologia seriei eritrocitare) - seruri antitoxice (antitetanic, antidifteric) boala serului interni: - antigeni intrinseci (ADN), implicai n producerea bolilor autoimune lupusul eritematos sistemic, artrita reumatoid i tiroidita autoimun. - antigeni tumorali- GN din cancerul de colon, bronhogen, renal Anticorpii: IgG, IgM, IgA Etapele producerii leziunilor n cadrul HS de tip III: 1) formarea complexelor imune si depozitarea complexelor imune la nivelul tesuturilor din organism 2) activarea complementului cu eliberarea anafilatoxinelor si a factorilor chemotactici eliberarea anafilatoxinelor C3a i C5a permeabilitii endoteliului vascular, degranularea mastocitelor i bazofilelor eliberarea aminelor vasoactive r. vasculara eliberarea factorilor chemotactici C5,6,7 atragerea PMN neutrofile r. celulara (infiltrat inflamator) 3) declanarea unei reacii inflamatorii cu exudat si infiltrat celular inflamator bogat n microfage

activarea fagocitelor eliberare proteazelor lizozomale & radicalilor liberi de oxigen, si a altor mediatori ai inflamaiei leziuni la nivelul membranei bazale glomerulare, capilare i sinoviale articulare cu: glomerulonefrit, vasculita & artrita tumefiere i dureri articulare, urticarie, inflamarea ganglionilor limfatici, febr fixarea CI pe receptorii pt. Fc de pe membrana trombocitelor: declanarea aderrii i agregrii plachetare formarea locala de microtrombi ce agraveaz leziunile prin ischemia secundar obstrurii vaselor activarea coagularii pe cale intrinsec cu depozitare de fibrin i fibroz local

Forme clinice ale HS tip III: -n funcie de locul desfurrii reaciei antigen-anticorp, distingem 2 forme: sistemic (cnd depozitarea complexelor imune afecteaz unul sau mai multe esuturi sau organe): 1. Boala serului 2. Glomerulonefrita poststreptococic 3. Bolile autoimune 4. Anemia si trombocitopenia imun indus medicamentos (chinina, chinidina, fenacetina) (vezi fiziopatologia seriei eritrocitare) local (cnd complexele imune se formeaz la locul de ptrundere al antigenului) i st la baza producerii: 1. Reaciei Arthus 2. Alveolitei alergice extrinseci Boala serului - se produce prin administrare la om in scop terapeutic de ser antitoxic de animal (ser antitdifteric sau antitetanic de cal). - are loc sinteza de Atc specifici orientai mpotriva antigenilor injectati (Ig de cal), - la nceput excesul relativ de antigeni determin leziuni generalizate (vasculita, artrita, glomerulonefrita) care ating un maxim la cca. 10 zile, dupa care se reduc deoarece concentraia de anticorpi o va depi pe cea de antigeni, iar complexele imune vor fi fagocitate i eliminate din circulaie. Glomerulonefrita poststreptococic: - apare n urma unei faringite streptococice i este determinat de depozitarea complexelor imune la nivelul membranei bazale glomerulare, cu activarea local a complementului, proteinurie i hematurie consecutiv. Reacia Arthus: forma tipic local a HS de tip III experimental - cauza: imunizarea animalelor de experien (iepuri) prin administrarea intradermic repetat a dozelor mici de Ag crete titrul IgG circulante - efecte: administrarea local a unei doze mari de Ag activarea complementului vasculit necrozant prin distrugerea MB vasculare i infiltrat inflamator bogat n neutrofile la locul injectrii gangren local Alveolita alergic extrinsec (pneumoniile de hipersensibilizare): - cauze: inhalarea cronic de Ag organici declanarea unor leziuni interstiiale granulomatoase, n producerea crora intervin reaciile de HS de tip III i IV - forme clinice: plmnul de fermier (Ag din mucegaiul de fn), plmnul cresctorilor de psri (Ag din dejectele de porumbei) 6

Tipul IV: Hipersensibilitatea mediat celular (prin limfocite T antigen-specifice)

este implicat n patogenia leziunilor din: o infeciile bacteriene cronice intracelulare: tuberculoza, lepra i bruceloza o infeciile fungice: histoplasmoza i blastomicoza o infeciile virale: herpes, parotidita epidemic o rejetului alogrefelor (acut si cronic) o dermatitei de contact o bolilor autoimune mecanismele lezionale = limfotoxicitatea celulelor T efectoare asupra celulelor int: direct: prin eliberarea de proteine citotoxice (perforina, proteaze, proteoglicani i unele molecule cu structur asemntoare TNF) - cel mai important rol dintre proteinele citotoxice l are perforina, care este similar structural i funcional componentei C9 a complementului, adic n urma inseriei n membrana celulei int determin formarea unor pori transmembranari care conduc la pierderea de electrolii, intrarea apei, umflarea i liza celulelor. indirect: prin eliberarea de citokine (limfokine) din LTh1 sensibilizate atragerea macrofagelor macrofagele sufer o transformare epiteloid cu formarea de celule gigante multinucleate inflamaie granulomatoas citotoxicitate mediat umoral de Atc realizat de celulele T killer

II. Imunotolerana
Definiie: lipsa de rspuns fa de Atg proprii i posibilitatea de a dezvolta reacii imune fa de Ag strine = proces activ: producia de modulatori (inhibitori umorali i celulari) ai rspunsului imun Clasificare: - natural - dezvoltat n timpul perioadei embrionare (naintea ncheierii procesului de maturare a sistemului imun) ca urmare a contactului permanent cu Ag proprii in cursul dezvoltrii ontogenetice sistemul imun recunoate ca self Ag cu care vine n contact, iar Ag care au lipsit de la acest proces sunt considerate non-self - ctigat - dezvoltat dup natere (dup maturarea complet a sistemului imun) prin aciunea repetat n doze mici a Ag asupra organismului (desensibilizarea organismului la bolnavii alergici) Mecanismele imunotoleranei (previn autoimunitatea) centrale 1. Deleia clonelor interzise n cursul procesului de dezvoltare a sistemului imun, la nivelul timusului sunt distruse clonele de celule T imature care pot recunoate Ag self periferice 2. Inactivarea clonal a celulelor T mature (anergie) absena semnalului de co-stimulare pentru celulele T care au receptori specifici pentru anumite esuturi 3. Ignorana imunologic n anumite cazuri celulele T specifice autoAg nu vor activate, chiar dac au recunoscut aceste Ag 7

Factori ce favorizeaz imunotolerana: Caracteristicile Ag Ag cu structur simpl i mas molecular mic pot rmne mai mult vreme n organism mai bine tolerate dect cele cu mas molecular mare forma fizic un Ag solubil n form monomeric imunotoleran un Ag solubil n form polimeric rspuns imun Doza de Ag expunerea LB i LT la doze mari de Ag imunotoleran (implic expunerea cronic la Ag) Vrsta imunotolerana se realizeaz mai uor la NN dect la adult

III. Boli autoimune

Definiie: scderea toleranei fa de Ag self i declanarea unor procese de autoagresiune imunologic Clasificare: 1. Autoimunitate cu specificitate de organ - reacia imun orientat mpotriva unor determinai antigenici ai unui singur organ - tireotoxicoza, tiroidita autoimun Hashimoto, mixedemul primar, anemia pernicioas, anemia hemolitic, vitiligo, boala Addison 2. Autoimunitate sistemic - reacia imun orientat mpotriva unor determinai antigenici de la nivelul mai multor organe - LED, dermatomiozit, sclerodermie, poliartrita reumatoid Efectori implicai: - celule T citotoxice, celule NK, macrofage - Ac (incidena autoAtc crete cu vrsta) Mecanisme implicate n patogenia rspunsului autoimun a) Predispoziia genetic - determinat de un anumit profil al genelor din sistemul HLA - indivizii cu alele HLA DR3+DR4 risc de 500 de ori mai mare de a face DZ de tip I fa de purttorii de alele DR2+DR4 b) Sexul (influena hormonal) - prezint inciden de 10 ori > a LED fa de - prezint inciden de 3 ori > a spondilitei anchilopoetice fa de c) Lezarea unor bariere biologice eliberarea Ag sechestrati 1. situate n zonele imunologice privilegiate: creier, ochi, testicule, foliculi tiroidieni, uter 2. Ag din aceste zone sunt separate de celulele imunocompetente prin bariere biologice lezarea barierelor (traumatisme, infecii) Ag interacioneaz cu LB i LT rspuns autoimun 8

d)

e) f)

g)

Scleroza multipl o reacie autoimun fa de proteina bazic a mielinei (MBP) - n mod normal exist o imunotoleran fa de aceast protein o infecie (?) activarea celulelor Th1 specifice MBP reacie autoimun Oftalmia simpatic o traumatism la nivelul unui ochi reacie autoimun care pune n pericol cellalt ochi Infertilitatea o leziuni ale canalelor seminifere reacie autoimun fa de Ag eliberate n urma acestor leziuni o LT activate favorizeaz accesul Ac la Ag sechestrai reacie autoimun Procesele infecioase - declanarea semnalului de costimulare n activarea LB i LT superantigene microbiene (proteina A sau enterotoxina stafilococic interaciuni specifice cu anumii receptori imuni), - formarea de Ac cross-reactanti Ac mpotriva unor Ag bacteriene sau celulele T activate pot induce o reacie ncruciat cu autoAg (mimetism molecular); ex. Ac antistreptococici care pot reaciona ncruciat cu Ag din miocard (endocardit), articulaii (poliartrit) sau glomerulii renali (GN) Reglarea defectuoas a sistemului imun - defect al celulelor CD8 supresoare care pot elimina celulele CD4 implicate n prezentarea i recunoaterea Ag Alterarea fizic, chimic sau biologic a proteinelor - alterarea proteinelor din piele expunere la radiaii UV reacie imun alergia de fotosensibilitate - dermatita de contact cuplarea proteinelor cu unele substane care le fac imunogene - infecii cu ARN Virusuri alterri tisulare sinteza de autoAc Mutaii n celulele imunocompetente - proliferarea clonei mutante autoAc monoclonali limfom, plasmocitom

Criterii pentru afeciunile autoimune: - prezena de autoanticorpi patogeni sau reactivitate celular orientat mpotriva selfului (infiltrate limfocitare n leziunile patologice) - demonstrarea patologiei tisulare induse de autoanticorpi sau celulele T (transmitere transplacentar, modele experimentale pe animale) - efect benefic al terapiei imunosupresive Forme de boli autoimune: 1. Lupusul eritematos diseminat (LED) 2. Sindromul Gougerot-Sjgren 3. Sclerodermia sistemic 4. Boala Graves (tireotoxicoza primar) 1. Lupusul eritematos diseminat (LED) - afeciune inflamatorie cronic a esutului conjunctiv, care reprezinta prototipul de boal autoimun cu afectare pluri-viscerala prin producere de autoAc

Cauzele directe sunt necunoscute, dar sunt incrimati urmatorii factori - de mediu: virusuri, medicamente (anticonvulsivante, penicilin, sulfamide, antiaritmice), toxine care interfer cu funcia celulei T, radiaii UV tip B, imunizri - genetici: fenotip HLA-DR2, DR3, A1, B8, deficiene a componentelor complementului (C2 i C4), reducerea pragului de activare a limfocitelor B i T - hormonali: debut n timpul sau dup natere, utilizarea de contraceptive orale - stresul fizic, mental Patogenez: - pe fondul unei susceptibiliti genetice, puternic influenat de sexul feminin, aciunea unor factori de mediu induce o hiperreactivitate policlonal i antigen specific a limfocitelor B i T rspuns imun anormal, caracterizat printr-o producie susinut de autoAc fa de o multitudine de Ag nucleare i citoplasmatice cu/fr specificitate de organ (antinucleari, antiADN dublu catenar, antieritrocitari, antineutrofile, antitrombocitari, antilimfocite, antineuronali, antifosfolipidici, etc) i de complexe imune, care declaneaz reacii inflamatorii n diferite organe prin activarea C pe cale clasic ( semnificativ a fraciunii C4 = prognostic negativ pentru evoluia bolii) disfuncie limfocitar defect n funcia LT supresoare sau activare policlonal a LB Manifestri: generale: scdere n greutate, astenie, febr (90%) articulare: artrit noneroziv a 2 sau mai multe articulaii (articulaiile metacarpo-falangiene i inter-falangiene) cutanate: eritem facial n aripi de fluture, fotosensibilitate, ulceraii ale mucoaselor, urticarie, noduli subcutanai, sindrom Raynaud, alopecie renale: glomerulonefrit (proteinurie, leucociturie, hematurie), insuficien renal cardiovascualre: pericardit, miocardit, endocardit, afectarea aparatului valvular mitral i/sau aortic, tromboz arterial i venoas pulmonare: infiltrate pulmonare, HT pulmonar, hemoragii pulmonare nervoase tulburri de memorie, de orientare, cefalee, epilepsie gastro-intestinale - dureri, vasculit mezenteric, ulcere hematologice hipergamaglobulinemie policlonal, anemie, leucopenie, trombocitopenie, splenomegalie ginecologice dismenoree, menometroragii, avorturi repetate Teste Dg: autoAtc complementul seric (C2, C4; boal activ) factorul reumatoid anemie hemolitic, leucopenie, trombocitopenie sindrom inflamator: VSH, proteina C reactiv ELFO: Hipergamaglobulinemie urin: hematurie, leucociturie, proteinurie, cilidrii (glomerulonefrit) Rx: pleurezie ECG: tulburri de conducere Biopsie renal: afectarea renal Biopsia cutanat: depunere de Igl i complement la jonciunea dermo-epidermic 10

Evoluie: exacerbri (primvara, vara) i remisiuni, posibil decesul prin complicaii infecioase grave, insuficien renal 2. Sindromul Gougerot-Sjgren - exocrinopatie autoimun cu distrugerea glandelor salivare i lacrimale Factori etiologici - infecii virale (citomegalovirus, Epstein-Barr, retrovirusuri) Patogeneza: - implicate rc. HS de tip IV i II - reacie imunologic fa de un Ag din glandele salivare infiltrate limfocitare cu celule T (CD4+, CD8+) i celule B (CD5) dup mai muli ani reaciile inflamatorii intereseaz i teritoriile extraglandulare (piele, plmn, rinichi, SNC, ganglioni, sistem digestiv) - n ser: Ac antinucleari, anti SS-A i anti SS-B orientai mpotriva celulelor ductelor salivare hipergamaglobulinemie de tip policlonal (Lf din glandele salivare au o puternic activitate secretorie pentru IgA, IgG, IgM) Manifestri: izolate tulburri oculare: senzaie de corp strin, keratoconjunctivit tulburri ale glandelor salivare: tumefiere, hiposialie limb uscat i fisurat asociat cu candidoz extraglandulare digestive: gastrit atrofic, insuficien pancreatic, hepatopatii pleuro-pulmonare: tulburri de difuzie, pneumopatii interstiiale, HT pulmonar, revrsat pleural neuro-psihice: tulburri nervoase centrale, periferice i psihice renale: acidoz tubular distal, nefrocalcinoz, GNA alte tulburri: sindrom Raynaud, purpur, leucopenie 3. Sclerodermia sistemic - scleroze difuze la nivel tegumentar i al organelor interne (plmni, tract digestiv, inim) - procesul de scleroz este asociat sau precedat de o angiopatie afecteaz arterele de calibru mic i capilarele Etiopatogenez: - cauze necunoscute - factori de mediu incriminati: siliciu (sindrom Erasmus = pneumoconioz sclerodermie), clorur de vinil, silicon, antineoplazice - leziuni endoteliale prin factori citotoxici i toxine - proliferare fibroblastic prin sensibilizarea celulelor T la colagen i prin hipersensibilitate umoral - producere de autoAc antinucleari, antinucleolari, factori reumatoizi i antimuchi neted

11

FP sclerodermiei

disfuncia endotelial activarea plachetar r. inflamatorie

monocite limfocite

ocluzie vascular

activarea sistemului imun

activarea fibroblatilor producie excesiv a matricei extracel. disfuncie de organ

hipoxie tisular

Clasificare n funcie de gravitate: 1) Sclerodactilia - atingere cutanat, iniial limitat la degete - prognostic bun 2) Acroscleroza - atingere cutanat, iniial distal, urmat de cea a membrelor i a feei - prognostic relativ bun 3) Sclerodermia difuz - atingere cutanat difuz, evoluie centripet - prognostic nefavorabil 4) Sindromul CREST - sclerodactilie, calcinoz subcutanat, fenomen Raynaud, atingere esofagian, teleangiectazie - prognostic nefavorabil Manifestri: Cutanate - debuteaz la extremiti (edem, infiltrate limfoide perivasculare, modificri degenerative n colagenul dermal) - tardiv - scleroza tegumentar = piele dur, uscat, aderent de planurile profunde, neplicaturabil, culoare ceroas - tulburri de microcirculaie (arteriole hialinizate) i sclerodactilia tulburri trofice ale extremitilor ulceraii periunghiale, pulpare, gangren distal - faa - buze cu scleroz, se retract subiri, rigide, dezvelesc parial arcada dentar i formeaz riduri transversale micrile feei devin limitate aspect de icoan bizantin Digestive - esofag - disfagie, reflux gastroesofagian - explorrile manometrice permit depistarea precoce a tulburrilor esofagiene 12

- explorrile endoscopice evalueaz complicaiile - intestin subire - balonare, dureri abdominale, sindrom de malabsorbie, sindrom ocluziv - colon - dispariia haustrelor i prezena diverticulilor Respiratorii - fibroza pulmonar interstiial difuz o dispnee i raluri crepitante la bazele plmnilor o aspectul radiologic reticular sau reticulo-micronodular o tomodensitometria pulmonar afectare precoce o afectare a funciei pulmonare tulburri restrictive, de difuzie alveolo-capilar o lavaj bronho-alveolar alveolit = prezena de neutrofile, limfocite, eozinofile - hipertensiunea pulmonar o secundar procesului de fibroz o primitiv n sindromul CREST o explorarea ecocardiografic aprecierea cavitilor inimii drepte i severitatea HT Cardiace - pericardite sau miocardite detectate prin tehnici non-invazive (ecocardiografie, scintigrafie cu thaliu) Renale - minore proteinurie moderat - majore insuficien renal progresiv prin HT malign - biopsia renal de elecie n evaluarea leziunilor renale Alte manifestri - neuropatia periferic - macroangiopatia sclerodermic

13

4. Boala Graves (tireotoxicoza primar) - tireotoxicoz primar caracterizata prin producie crescut de hormoni tiroidieni (T3, T4) secundar aciunii de stimulare a receptorului pentru TSH (TSH-R) de pe suprafaa celulei tiroidiene de ctre un Ac specific (TSH-R[stim]) Patogenez: - n ser se gsesc Ac TSH-Rstim (factori LATS) mpotriva TSH-R din membrana epiteliului folicular tiroidian - Ac tip IgG se fixeaz pe celulele epiteliului folicular tiroidian hiperproducie de hormoni (mimnd aciunea TSH) - pot traversa bariera placentar NN este hipertiroidian pn se catabolizeaz Ig circulante - hipertiroidismul suprim producia de TSH hipotiroidism n urmtoarele situaii: - ablaia chirurgical a tiroidei - tiroidit imun - producere de Ac care blocheaz receptorii pentru TSH (TSH-R bloc) - n patogeneza exoftalmiei din boala Graves intervin: - TSH-R este un autoantigen, prezent i la nivelul orbitei infiltrarea muchilor extraoculari cu celule T activate eliberarea de citokine (interferonul, TNF, i IL-1) care determin: creterea sintezei de glicozaminoglicani, care capteaz apa edemaierea esutului muscular; activarea fibroblatilor (fibroblatii de la nivelul orbitei sunt deosebit de sensibili la citokine) tardiv, n evoluia bolii, apare fibroza ireversibil a esutului muscular. - creterea cantitii de esut adipos (cauz suplimentar de expansiune a esutului retrobulbar) .

IV. Rejetul grefelor

Clasificarea grefelor ~ de relaia donator-receptor: autogrefa (transplant de esut dintr-un loc n altul la acelai individ) izogrefa (ntre gemenii univitelini) alogrefa (ntre indivizii aceleiai specii) xenogrefa (de la animal la om) ~ de viteza de desfurare a rejetului: Rejetul hiperacut (supraacut) Rejetul acut Rejetul cronic Rejetul grefei = apariia unui rspuns imun al organismului receptor mpotriva Ag de pe membrana celulelor donatorului, Caracteristici: - apare n caz de alo i xenogref 14

este determinat de diferenele imunologice ntre indivizii aceleai specii, care se datoreaz Ag de histocompatibilitate HLA i Ag grupelor ABO dup aprox. 2 sptmni fr tratament imunosupresiv grefa este respins esuturile au tendin variabil de inducere a rejetului imunomediat de Ag HLA rejetul este dependent de densitatea celulelor dendritice APC din esutul respectiv (pielea i maduva osoasa hematogena sunt bogate n APC) variaia n exprimarea MHC clasa II rinichiul i ficatul produc un numr relativ sczut de Ag HLA reacii de rejet mai uoare

mbuntirea supravieuirii grefelor - evitarea sensibilizrii celulelor Th selecia atent a donatorului i ageni citotoxici care cura organul donat de APC - supresia rspunsului oricror celule Th sensibilizate prin - ageni citotoxici corticosteroizi efecte antiinflamatoare i imunosupresoare ciclosporina A blocheaz producia de IL-2 n celulele Th blocarea activrii LB i LTc ciclofosfamida - interfer cu ciclul normal al receptorilor de suprafa limitarea rspunsului celulelor Th i LB la semnalele de activare i proliferare Cresc vulnerabilitatea la infecii - seruri specifice antilimfocitare (globulin antitimocite ATG; globulin antilimfocite ALG) Rejetul hiperacut (supraacut) apare cnd receptorul este sensibilizat fa de Ag HLA ai donatorului (prin transfuzii repetate anterioare, sarcin sau un alt transplant) rolul major n respingerea grefei = imunitatea umoral rejetul nu poate fi blocat de medicatia imunosupresoare dupa revascularizare reacie Ag de pe celulele donatorului-Ac preformai din sngele receptorului Ac se fixeaz pe endoteliul vascular al esutului grefat activarea complementului infiltrat inflamator cu neutrofile tromboza vaselor mici blocarea microcirculaiei i infarcte cu eliminarea grefei n minute sau ore Rejetul acut exist un grad de incompatibilitate MHC - rejetul are loc n zile sau luni rolul major n respingerea grefei = HS tip IV si II celulele Th gazd vin n contact cu Ag esuturilor grefate (proces mediat de ctre celulele dendritice ale esutului grefat): celulele Th Ag-specifice stimuleaz activarea i proliferarea celulelor Tc atac focalizat asupra esutului transplantat celulele Th Ag-specifice se deplaseaz ctre esuturile grefate eliberare de limfokine recrutare de monocite/macrofage i celule Tc la nivelul grefei = reacii de HS tip IV celulele Th Ag-specifice activeaz clonele de celule B corespunztoare aflux de Ac specifici ctre Ag MHC ale esuturilor transplantate leziuni prin activarea complementului sau prin citotoxicitate celular mediat de Ac = reacie de HS tip II 15

Rejetul cronic rolul major n respingerea grefei = imunitatea celulara HS tip IV poate fi prevenit doar prin imunosupresie continu uneori acceptarea grefei este favorizat de eliminarea APC din esuturile grefate perfuzia lor, dup prelevare, cu medicamente citotoxice sau expunerea lor la lumin UV (n cazul grefe cutanate) sunt afectate vasele i are loc proliferarea endotelial cu ocluzia treptat a lumenului vascular ischemie progresiva fibroza grefei Transplantul de mduv osoas hematogen se face cnd exist un deficit serios la nivelul MOH - leucemie sau inhibiie medular cu reducerea numrului de celule stem leucemie - distrugerea MOH a bolnavului nainte de transplant, pentru a se nltura liniile celulelor tumorale boala gref-contra-gazd o dac MOH donat conine celule Th mature, competente, acestea pot ataca celulele pacientului afectarea ficatului, pielii i mucoasei intestinale ale organismului gazd o prevenire asigurarea unei compatibiliti MHC ct mai bune asociat cu depleia selectiv a LT

V. Imunodeficiene (!!! a se vedea si cursul lito)

Definiie: anomalii ale sistemului imunrisc crescut de infecii, tumori, b. autoimune Clasificare: 1. dup etiologie Primare Secundare: terapie, HIV, LED, malnutriie 2. dup tipul de limfocite afectate -limf. T infecii oportuniste severe cu virusuri, mycobacterii, fungi, protozoare -limf. B sintezei de Atc inf. piogene pulmonare, ale mucoaselor (cu germeni ncapsulai) incidena r. autoimune 3. clasificarea fiziopatologic a ID primare: Defecte de maturare: -ID combinat sever -ID cel. T: Aplazia timic congenital (sindromul DiGeorge) -ID cel. B: Agamaglobulinemia X-lincat Bruton, Hipogamaglobulinemia infantil tranzitorie Defecte enzimatice: -ale adenozindeaminazei (ADA) -ale purinnucleozidfosforilazei (PNP) -granulomatoza cronic Defecte de proliferare i difereniere -ID comun variabil -deficiena selectiv de IgA 16

-ID hiper IgM -ataxia-teleangiectazia Defecte de reglare celular: -ID comun variabil -Candidoza cronic mucocutanat Rspuns defectuos la citokine: -Sindr. hiper IgE

Imunodeficiene primare
Imunodeficiena combinat sever (SCID) - defect de maturaie a celulelor stem limfoide scderea numrului i alterarea funciei LT i LB + hipogamaglobulinemie lipsete esutul timic normal, iar nodulii limfatici, splina i alte esuturi limfoide periferice sunt lipsite de limfocite infecii severe cu ageni patogeni oportuniti, virusuri i ageni micotici fatal n primii doi ani de via n lipsa refacerii imunitii prin transplant de mduv hematogen - defecte genetice responsabile alterri la nivelul receptorilor membranari SCID X-lincat deficiene n transducerea semnalului indus de antigene o deficitul protein tirozin kinazei ZAP-70 (lipsa LT CD8, LT CD4 disfuncionale, LB si NK cu activitate normal) o deficitul tirozin kinazei P56 defecte de recombinare o defectul genelor RAG-1 i RAG-2 (alterarea formarii receptorilor pentru Ag a LB si LT defecte cantitative si functionale ale LB si LT, cu celule NK neafectate) anomalii ale cilor metabolice o deficitul de adenozin deaminaz (ADA) din calea de salvare a purinelor acumulare intracelular de metabolii toxici ai adenozinei limfopenie B i T o deficitul de purin nucleozid fosforilaz (PNP) acumulare intracelular de metabolii ai purinelor anomalii funcionale severe ale LT Aplazia timic congenital (sindr. DiGeorge) = defect de dezvoltare embrionar a organelor derivate din arcurile faringiene 3, 4 (nainte de 12 spt. de gestaie): -timus: absent/mic, n poziie anormal: depresia imunit celulare, dezechilibru n imunitatea umoral inf. potenial letale cu micoorganisme cu virulen -toate limfocitele sunt de tip B productia de Atc este normal -paratiroide: hipocalcemie, tetanie, convulsii -cord: persistena canalului arterial, dextropoziia aortei -fa (hipertelorism, microganie, implantare joas a urechilor), gt Agamaglobulinemia X lincat (Bruton) Patogenez: defect de transformare a celulelor pre B in B datorit unor deleii, mutaii BTK rspuns slab/absent la Atg deficit de limfocite B BTK=tirozinkinaza BRUTON, necesar n maturarea limf. B Manifestri: 17

-dup primele 6 luni, n primii 2 ani: inf. pulm multiple recurente (bact. piogene, virusuri), sinuzit, faringit, otit medie, meningoencefalit -imunitatea celular normal -scderea nr. de limfocite B n sngele periferic -absena limfocitelor B difereniate n esuturile limfoide Hipogamaglobulinemia infantil tranzitorie: - normal, IgG materne scad la noul nscut ntre lunile 3-6 prin catabolizare, apoi revin la normal prin creterea capacitii de sintez a copilului - cnd perioada de scdere a nivelului IgG la sugar se prelungete anormal de mult risc de infecii repetate (ce necesit administrarea de globuline) Granulomatoza cronic: Defect genetic: sintezei NADPH oxidazeiinhib metabolismul oxidativ al neutrofilelorgermenii nu pot fi distruiinfecii recurente Infecii: -cutanate recurente: abcese, granuloame cu Strepto, Gram-, aspergillus -obstrucii gastro-intest, genito-urinare Deficiena selectiv de IgA: Defect: incapacitatea limfocitelor B de a se diferenia n plasmocite secretante de IgA Consecine: scderea IgA seric si secretor - IgAinf. resp. superioare, intest, conjunctivale, resp, digestive, urogenitale IgG, IgM ID comun variabil Patogenez: -defect de difereniere terminal a limf. B limf. B circulante, plasmocitelor activit limf Ts Consecine: -infecii sinusale, pulmonare recurente, otite tulb. autoimune, neoplazii Terapie: -Igl intravenos: refac imunitatea umoral, reduc gravitatea infeciilor

Imunodeficiene secundare
Cauze: Sarcina Copilria mbtrnirea Infecii: rubeola, citomegalovirusul, pojarul, lepra, TBC, HIV Sindromul Down Boli maligne: limfomul Hodgkin, mielomul multiplu, leucemii acute i cronice Stresul emoional, operator (limfopenie postoperatorie) Malnutriia (proteine, calorii, Fe, Zn, vitamine reducerea funciei celulelor B i T) = ID careniale Boli cronice: DZ (vezi metabolismul glucidic), ciroza alcoolic 18

Siclemia ID iatrogene: corticoterapia, citostatice, radiaii ionizante; analgezice, antitiroidiene, anticonvulsivante, antimicrobiene, tranchilizante Anestezia Arsuri: activit neutrofilelor, complementului, imunitatea celular i umoral

Sindromul ID dobndite (SIDA) - este cea mai cunoscut ID - virusul: HIV (ARN virus, prevzut cu reverstranscriptaz: RT) Caracteristici: mortalitate crescut, transmitere incontrolabil, prin asimptomatici, creterea rapid a numrului de cazuri Transmitere: parenteral, perinatal, sexual Evoluie: 1. infecie HIV 2. viremie 3. laten clinic (replicare viral masiv n esutul limfatic) 4. limf TH 5. SIDA dup 5-10 ani Patogeneza infeciei cu HIV. - infectie cu HIV, un retrovirus care are mare afinitate pentru complexul de suprafata CD4 afectarea primara a L.T.helper scaderea numarului L.T.h prin efect direct citopatic (liza virala a L.T.helper) si efect indirect (distrugerea L.T.helper infectate mediata de L.T.citotoxic efectoare si anticorpii antiCD4) inversarea raport L.T.helper/L.T.subpresoare diminuarea raspunsului imun celular (anergie la antigeni, diminuarea proliferarii L.T. la mitogeni, scaderea productiei de limfokine) si umoral + diminuarea functiei celulelor killer si natural killer. - erori, mutaii datorit transcrierii inverse heterogenitatea HIV - Limfocitele TH: sunt indicatori ai statusului imun; mecanismele scderii limfocitelor TH: -distrugerea direct de ctre HIV -distrugerea autoimun a limf TH infectate -fuziunea i formarea de celule gigante, multinucleare (sinciii) -supresia medular (prin proteinele virale) -apoptoz -Valori normale: 800-1000 celule/l 200-250 celule/l: impune profilaxia inf. cu pneumocistis <50 celule/l: risc crescut de retinit cu citomegalvirus (CMV) - Monocitele, macrofagele, celulele dendritice Infecia lortransmiterea virusului spre es. limfoide (SNC) Eliberare de citokine (IL1, IL6, TNF) catab. proteinelorslbire sever Legarea HIV de coreceptorii chemokineloratragerea leucocitelor ctre zonele de inflamaie Rezistena la HIV: alele nefuncionale pentru receptorul polimorfic de chemokine CCR5 19

Manifestri clinice n SIDA: Simptome nespecifice: febr, transpiraii nocturne, pierdere n greutate Infecii atipice, oportuniste - Infecii pulmonare: Pneumocystis carinii, TBC - Infecii digestive: candidoz bucal sau esofagian, enterocolit, gastrit (Campylobacter, Salmonella, Shigella) Leziuni cutanate: infecii virale (herpetice), bacteriene (Stafilococul aureus), fungice (Candida albicans), neoplazii Manifestri nervoase - SNC: toxoplasmoz, complexul demenial - SNP: polineuropatii senzitive i motorii, retinita cu citomegalvirus Procese maligne: sarcomul Kaposi, limfoame non-Hodgkiniene, carcinom cervical, carcinom anal cu celule scuamoase

20