C5

SINDROAME PARANEOPLAZICE
Sindroamele paraneoplazice (SP) reprezinta un grup heterogen de semne i simptome clinice asociate neoplaziilor fr legatur direct cu manifestarile locale ale tumorii primare, adenopatiilor sau metastazelor. Evoluia SP este paralel cu cea a neoplaziei, iar tratamentul neoplaziei determin dispariia sindromului paraneoplazic. Ca urmare, SP pot fi utilizate ca markeri tumorali n monitorizarea rspunsului la tratament i n detectarea recidivelor. Pot reprezenta primul semn al bolii, iar identificarea lor este critic pentru diagnosticul precoce al cancerului. n anumite cazuri boala nu este tratabil, dar simptomele i complicaiile sindroamelor paraneoplazice trebuie tratate. Etiologia i patogeneza sindromelor paraneoplazice: Sindroamele paraneoplazice apar prin urmtoarele mecanisme: 1. Secreie de proteine active biologic sau polipeptide, precursori hormonali, factori de cretere, citokine, prostaglandine, proteine fetale (ACE, AFP), imunoglobuline i enzime (FAL) produse i eliberate de tumor. 2. Fenomene autoimune prin producie de anticorpi cu reactivitate incruciat sau producie de complexe imune i supresie imun. 3. Producie de receptori ectopici sau blocajul hormonilor normali prin producie de hormoni biologic inactivi. 4. Realizarea unor contacte interzise prin ruperea unor structuri sau bariere anatomice, permind reacii antigenice neadecvate. 5. Mecanisme necunoscute. 1. Sindroame paraneoplazice endocrine i metabolice -corespund unui ansamblu de manifestri clinice i biologice legate de prezena unei secreii hormonale ectopice de ctre un esut neoplazic derivat dintr-un esut fr prezena normal a unei asemenea secreii -conform definiiei SP, trebuie excluse manifestarile datorate hipersecreiei hormonale ale anumitor cancere ale glandelor endocrine (hipoglicemie n insulinoame)
Sindrom Sindrom Scwartz-Bartner Sindrom Cushing Hipoglicemie Ginecomastie Secreie hormonal ADH ACTH Peptide insulin-like HCG Neoplazii SCLC SCLC Tumori mezenchimatoase Cancere bronho-pulmonare

Galactoree

Prolactina

Cancere bronho-pulmonare Carcinom renal

1.1. Sindromul de secreie ectopic de hormon adrenocorticotropic (ACTH) sau sindromul Cushing paraneoplazic -sindromul apare cu frecven egala la barbai i femei, la vrste de 40-60 ani, mai tardiv ca n sindromul Cushing clasic -substana secretat este un precursor al ACTH denumit pro-opiomelanocortina (POMC), iar sd. Cushing clinic manifest apare numai n acele tumori care sunt capabile s converteasc enzimatic POMC n ACTH activ biologic -trei mari localizari maligne sunt responsabile de 80% din sindroamele de hipercorticism paraneoplazic: cancerele bronho-pulmonare (50%), n special cu celule mici, cancerele timice (15%) i pancreatice (10-15%) -evoluia hipercorticismului paraneoplazic este paralel cu neoplazia -n forma sa tipic, diagnosticul de sd. Cushing paraneoplazic poate fi evocat n prezena unui sindrom Cushing cu evoluie rapid HTA, anomalii SNC cu psihoz, intoleran la glucoz, distribuia anormal a esutului adipos, sindrom de catabolism proteic cu striuri cutanate, echimoze, atrofie muscular proximal i o alcaloz metabolic hipokaliemic -simptomele frecvente n sd. Cushing clasic i anume: obezitatea facio-troncular, osteoporoza, vergeturile, sunt frecvent absente n sd. Cushing paraneoplazic -n unele cazuri diagnosticul este pus numai pe datele biologice: alcaloz metabolic, hipokaliemie, kaliurez crescut, diabet precoce i intens -nivelul constant mrit de ACTH produce o hiperplazie suprarenal cu hipersecreie de glucocorticoizi i mineralocorticoizi evideniat prin dozarea cortizolului plasmatic, 17-OH steroizi urinari, cortizolului urinar, 17cetosteroizilor urinari -diagnosticul diferenial se face cu adenomul hipofizar i afeciunile suprarenalei -tratamentul const n tratamentul neoplaziei i a anomaliilor metabolice, care adesea sunt cauzele dominante ale morbiditii; chimioterapia nu poate controla singur secreia ectopic de ACTH i se asociaz cu medicamente ce controleaz excesul de glucocorticoizi: 1. Metyrapon (250-600 mg./zi) cu aciune pe glanda suprarenal; 2. Ketoconazol (400-800mg./zi) are aciune rapid i toxicitate redus; 3. Aminoglutetimid (1.000-1.500mg./zi) cu aciune pe glanda suprarenal; 4. Octeotrid (100-300mg. s.c. la 8h) cu aciune pe receptorii somatostatinici tisulari; 5. Bromocriptina (20-30mg./zi) cu aciune pe receptorii dopaminergici. 1.2. Sindromul de secreie inadecvata de ADH (SIADH; Sd. SchwartzBartner)

-ADH sau arginin-vasopresina este secretat de hipotalamus i are rol n meninerea osmolaritii plasmatice ( 286-294 mOsm/l) -n 75% din cazuri SIADH paraneoplazic apare n cancerul pulmonar cu celule mici i se datoreaz secreiei tumorale de ADH -SIADH se traduce prin tabloul intoxicaiei cu ap, asociind tulburri digestive (anorexie, greuri, vrsturi) i manifestri neuropsihice (euforie, agresivitate, confuzie mental) -crizele comiiale pot completa tabloul clinic cnd sodiul plasmatic scade<120mEq/l -simptomele severe pot culmina cu coma, datorit edemului cerebral -criteriile de diagnostic ale SIADH sunt: 1. hiponatremie de diluie (Na+ seric<135mEq/l); 2. sodiu urinar crescut (>20mEq/l); 3. osmolaritate urinar crescut (>100mOsm/l); 4. osmolaritate seric scazut(<275-280mOsm/l); -diagnosticul diferenial include: 1. hiponatremia asociat cu depleia volemic i valori ale Na+ urinar<20mEq/l (vrsturi, sechestrare de lichide, diaree, traspiraii excesive); Na+ urinar>20mEq/l cu depleie volemica poate fi consecina folosirii diureticelor, pierderii renale de sare, administrrii de corticoizi, diurezei osmotice, alcalozei metabolice i acidozei tubulare renale. 2. hiponatremie asociat expansiunii volemice cu Na+ urinar<20mEq/l din insuficiena renal acut sau cronic. -tratamentul const n tratamentul tumorii primare, iar tratamentul simptomatic se bazeaz pe restricia hidric (500 ml. /zi) -n caz de eec se recurge la diuretice de ans (Furosemid) 1.3. Hipercalcemia paraneoplazic -hipercalcemia este considerat paraneoplazic daca survine ntr-un cancer n absena metastazelor osoase, cu semne biologice de hiperparatiroidism care regreseaz dup tratamentul tumorii i reapar n cazul recidivei -hipercalcemia paraneoplazic se datoreaz secreiei de hormon PTH-like, citokine i prostaglandine care activeaz osteoclastele -hipercalcemia paraneoplazic apare n cancerele epidermoide de plmn i sfera ORL, cancere ovariene, renale -tabloul clinic cuprinde manifestri: o gastrointestinale (anorexie, grea, vrsturi, constipaie); o neurologice (astenie, oboseal, depresie, letargie, com); o renale (poliurie, insuficiena renal); o cardiovasculare (hipovolemie, tulburri de ritm, stop cardiac);

o electrolitice (hipokaliemie, hipomagnezemie). -tratamentul const n rehidratare i forarea diurezei cu furosemid pentru creterea excreiei calciului -tratamentul medicamentos const n administrarea de calcitonina sau bifosfonai (clodronat, pamidronat) 2. Sindroame paraneoplazice neurologice -apar prin stimularea de ctre tumor a produciei de anticorpi cu reactivitate incruciat -paralelismul evolutiv este relativ, SP neurologice nu regreseaz dect rar dup tratamentul neoplaziei, datorit caracterelor definitive ale leziunilor neurologice -este dificil excluderea altor cauze de manifestari neurologice: localizarile metastatice, complicaiile iatrogene (chimio-radioterapie), complicaiile infecioase (leucoencefalopatia multifocal progresiv), complicaiile metabolice i careniale, diabet, HTA, etilism cronic, ateroscleroz. -SP neurologice pot fi sistematizate n raport cu segmentul interesat: cerebrale, spinale, ale nervilor periferici sau junciunilor neuro-musculare
Sindrom 1. Cerebral: -degenerescena cerebral subacut 2. Spinal: -scleroza lateral amiotrofic -mielopatie subacut, neuropatie motorie subacut 3. Nervi periferici: -neuropatie senzitiv, neuropatie senzitivomotorie periferic 4. Musculatura i jonctiune neuromuscular: -polimiozite si dermatomiozite -sindrom miastenic Eaton-Lambert -miastenia gravis Neoplazii asociate/Comentarii -evoluie rapid spre demen; CBP -CBP -CBP, limfoame -CBP -CBP, stomac, ovar -scaderea forei musculare care intereseaza n special centura pelvina i coapsele, uscciunea gurii, tulburri de deglutiie, parestezii periferice; CBP, stomac, ovar -timoame, limfoame, sn

3. Sindroame paraneoplazice dermatologice -se datoreaz stimulrii de ctre tumor a produciei de anticorpi cu reactivitate ncruciat i a produciei de citokine
Boala Neoplazii asociate Comentarii

Acanthosis nigricans

-gastric

Keratoza seboreic eruptiv (semnul Leser-Trelat) Sindromul Sweet Eritemul necrotic migrator Sindromul Basex (acrokeratoza paraneoplazic)

-limfoame, cancere gastrointestinale -hemopatii maligne -pancreas -pulmon (carcinom epidermoid)

-hiperpigmentare cutanat (gri murdar) sub forma unor pete confluente n placarde rugoase, ce apar progresiv i simetric pe axile, pliuri de flexie, gt, ombilic, an submamar -debut rapid al unui numr mare de veruci seboreice -papule roii, dureroase localizate pe fa, membre, gt i asociate cu febr i neutrofilie -zone de eritem veziculos i eroziv pe membre, asociat frecvent cu stomatit -leziuni eritemato-scuamoase (psoriaziforme), indolore, nepruriginoase, ce apar pe extremitile membrelor bilateral, rdcina nasului, pavilionul urechilor, coate, unghii, genunchi

4. Sindroame paraneoplazice osteoarticulare 4.1. Osteoartropatia hipertrofic pneumic (Pierre-Marie-Bamberger) -se asociaz n 80% din cazuri cu un CBP, cel mai frecvent epidermoid -n forma sa clinic complet HOA asociaz: o sindromul articular; o tulburri vasomotorii; o periostoz radiologic. -manifestrile articulare sunt polimorfe: artralgii simple (cu aspect inflamator), artrite subacute i cronice care mimeaz o artrit reumatoid -hipocratismul digital uneori absent la debut, este constant dup o perioad de evoluie; minile i picioarele sunt hipertrofiate, pseudoacromegaloide -periostoza se evideniaz radiologic i prezena sa este indispensabil pentru diagnostic: aspect radiografic de manon fin osos la nivelul corticalei, de care rmne separat printr-un lizereu clar -dup eradicarea neoplaziei, simptomele articulare dispar rapid, dar hipocratismul digital persist mult timp 5. Sindroame paraneoplazice hematologice -se datoreaz produciei tumorale de anticorpi (d.e. anticorpi anti-trombocitari, cu apariia trombocitopeniei), produciei de hormoni (d.e. eritropoetina), produciei de citokine

-SP hematologice apar cel mai frecvent n cursul limfoproliferrilor maligne ale limfocitelor B i mult mai rar (2%) n tumori solide
Sindrom 1. Anomalii ale liniei eritrocitare: -Anemie hemolitic autoimun -Eritrocitoz Neoplazii asociate/Comentarii -limfoproliferri B; hemoliz, n principal cu sediu splenic, determin o anemie periferic cronic cu reticulocitoz i splenomegalie; spre deosebire de AHAI idiopatice, cele paraneoplazice nu rspund dect rar la corticosteroizi, iar tratamentul este reprezentat de cel al neoplaziei -cancer renal; tabloul clinico-biologic este constituit de o poliglobulie tipic: creterea masei eritrocitare fr splenomegalie, fr trombocitoz sau reacie leucocitar (diagnostic diferenial cu policitemia vera) -se asociaz tipic cu boala Hodgkin i mycosis fungoides i mai rar cu alte limfoame i tumori solide (adenocarcinoame); rar, numrul de eozinofile crete foarte mult i apare sindromul Loeffler, caracterizat prin infiltrate pulmonare nodulare, tuse i febra. -leucemii, limfoame, carcinoame -leucemie acut (n special promielocitar-LAM 3), cancerul de prostat, pancreas, bronho-pulmonar; cel mai frecvent apare un nivel crescut al fibrinogenului, fibrinei i al produilor de degradare al acestora i trombocitoz, ceea ce reprezint un CID cronic compensat cu fibrinoliz; n leucemia acut promielocitar i adenocarcinoame poate apare CID acut cu consum de trombocite, factori de coagulare i sngerri; diagnosticul este sugerat de: trombocitopenie, hipofibrinogenemie, modificarea testelor de cogulare (timp de protrombin) i produi de degradare ai fibrinei pozitivi; tratamentul const n administrarea de plasm proaspat (factori de coagulare), trombocite i heparin n CID acut; utilizarea doar a heparinei se face n cazul complicaiilor trombembolice care pot apare n CID cronic

2. Anomalii ale liniei leucocitare: -Eozinofilia

3. Anomalii ale trombocitelor/hemostazei: -Trombocitoz -CID

6. Manifestri generale paraneoplazice 6.1. Sindromul anorexie-caexie

-caexia este un sindrom complex care const n anorexie, pierdere ponderal, emaciere, astenie i multiple disfuncii ale diferitelor organe -cauzele caexiei sunt multiple i includ anomalii metabolice induse de tumor (secreia de citokine-TNF- caectina, IFN-gamma, ILK1, majoritatea fiind produse de organism ca rspuns la prezena tumorii), la care se asociaz diveri factori locali (hemoragii, tulburri de tranzit intestinal, malabsorbie) cu realizarea unei balane proteice i energetice negative, avnd ca rezultat caexia -anorexia este un fenomen care apare precoce n evolutia bolii, nainte de scderea n greutate i se datoreaz producerii de ctre tumor a unor substane, cum sunt serotonina i triptofanul, care acioneaz selectiv asupra SNC, n special asupra hipotalamusului -alterarea gustului i intolerana la proteine sunt produse de creterea ureei sangvine, iar senzaia de saietate este atribuit gluconeogenezei -instalarea caexiei tumorale este un proces care se desfasoar n urmtoarele etape: tumora acioneaz ca o capcan de azot, celulele tumorale utiliznd aminoacizii mai eficient dect gazda pentru gluconeogenez i sintez proteic; gazda recicleaz lactatul pe care tumora l produce n cursul glicolizei anaerobe; organismul pierde astfel 8 moli de ATP pentru un mol de glucoz, pierderea de energie fiind foarte mare i putnd atinge 30-40% din aportul caloric zilnic; organismul rspunde la solicitrile tumorii prin intensificarea degradrii proteinelor care sunt utilizate pentru gluconeogenez n ficat; principalele surse endogene de energie n cursul scderii n greutate sunt trigliceridele din esutul adipos i respectiv proteinele musculaturii scheletice; tumora poate interveni i direct n agravarea tulburrilor de nutriie, mpiedicnd prin localizarea ei anatomic desfaurarea normal a proceselor de digestie i absorbie, cum este cazul localizarilor faringiene, esofagiene, gastrice, intestinale; ultima etap corespunde caexiei tumorale constituite, caracterizat de o balana energetic i proteic accentuat negativ, cu hipoalbuminemie, scdere ponderal marcat, anemie, leucopenie, anergie; n aceasta etapa rezistena organismului este redus la minimum i complicaiile posterapeutice i infecioase sunt frecvente i grave putnd duce la decesul bolnavului. -scaderea ponderala este un factor independent de prognostic -orice scdere n greutate mai mare de 5% afecteaz negativ prognosticul, supravieuirea pacienilor fiind semnificativ mai redus, independent de stadiul clinic

6.2. Febra -30% din pacienii diagnosticai cu cancer prezint febr ntr-un anumit moment al evoluiei bolii -cauzele febrei la pacienii oncologici sunt: infeciile, tumora, medicamente, administrare de snge, boli autoimune -febra paraneoplazic este definit de creterea temperaturii, fr o cauz aparent, n cursul unei neoplazii evolutive; este rebel la tratamentele antitermice si antiinfecioase i dispare rapid dup prima cur a neoplaziei, reaparnd n cazul recidivelor -fiziopatologia presupune existena unor substane pirogene eliberate de celulele tumorale, leucocite i alte celule (n special celulele Kupffer n hepatoame sau metastaze hepatice) -febra apare cel mai frecvent n: boala Hodgkin, leucemii acute, sarcoame osoase, tumori renale 6.3. Amiloidoza -este determinat de acumularea n esuturi a amiloidului -cauzele non-neoplazice sunt reprezentate de: TBC, sifilis, infecii cronice, colagenoze -ca SP apare asociat cu macroglobulinemia Waldenstrom, boala Hodgkin, LMNH, carcinoame renale, vezic i col uterin -tabloul clinic este reprezentat de atingerea polivisceral: purpur cutanat, noduli subcutanai, macroglosie, alopecie, neuropatie periferic i tulburri neurovegetative -diagnosticul se bazeaz pe punerea n evidena a depozitelor de amiloid (coloraie n rou de Congo) n biopsiile de mucoas rectal i gingival -tratamentul amelioreaz inconstant tabloul clinic, ncetinind probabil evoluia leziunilor