Sunteți pe pagina 1din 61

HEMOFILII

 FIX: 1 lanţ glicoproteic sintetizat în ficat (K dep)


 Activarea F IX la F IX a implică clivajul succesiv
a două legături peptidice.
 FVIII sintetizat în ficat (posibil ţ.limfoid).
 Circulă ca procoagulant atşat de vWF (complex
VIIIc).
 Pentru activarea FX: VIII: VIII a sub acţiunea
trombinei.
 Scăderea vWF: îndepărtarea rapidă din plasmă a
FVIII şi reducerea nivelului de activitate.
HEMOFILII
 Deficit sever al FVIII sau IX ce determină
afecţiune hemoragică majoră cunoscută ca
hemofilia A (deficit FVIII) sau hemofilia B
(deficit FIX).
 Afecţiune rară: 1/5,000 nou născuţi sex
masculin (hem A), respectiv 1/30,000 (hem
B)
HEMOFILIA A
 Exemplu clasic de afecţiune cu transmitere
recesivă legată de cromozomul X.
 Gena FVIII 186 kilobase pe cromozomul X.
 50% pacienţi: inversiune a regiunii majore a
genei având ca rezultat pierderea activităţii.
 50% variate mutaţii punctiforme, inserţii,
deleţii.
 Severitatea clinică se corelează cu nivelul de
activitate al FVIII:
 1. Hemofilie severă <1% faţă de normal
(<0.01U/mL); diagnostic în copilărie: frecvente
sângerări spontane în articulaţii, muşchi, organe
vitale.
 2. Hemofilie forma medie 1-5% sângerări
moderate la traumatisme minime sau intervenţii
chirurgicale, mai puţin hemartroze, hematoame
spontane.
 3. Hemofilie forma uşoară 6-30%, pot fi
diagnosticaţi la vârstă adultă; sângerare
excesivă la intervenţii chirurgicale sau
traumatisme majore.
 Femeile purtătoare: risc la intervenţiile
chirurgicale.
Hemofilia B
 1. Forma severă FIX<1% asociată cu hemoragii
severe
 2. Forma medie FIX=1-5% hemoragii de
intensitate medie
 3. Forma uşoară FIX=6-40%
 Mutaţii genetice diverse: deleţii, mutaţii
punctiforme ce implică gena FIX de pe cr. X.
Majoritatea pacienţilor: absenţa FIX datorită
prezenţei unei proteine anormale.
 Hemartroza. cea mai frecventă, dureroasă şi
invalidantă manifestare.
 Cauza sângerare în vasele sinoviale, apărută
spontan sau ca urmare a unor traumatisme minore.
Absorbţia sângelui intraarticular este incompletă,
sângele rămas produce inflamaţie cronică a
membranei sinoviale cu tumefacţia articulaţiei,
durere, impotenţa funcţională timp de luni –ani.
 Repetarea hemartrozelor acute. îngroşarea
sinovialei, sinovită cronică proliferativă.
 Vase>>> predispun la sângerări articulare.
 Afectarea cartilajului hialin şi cavităţi
osoase.
 Stadiul final: artropatia cronică hemofilică
cu anchiloza articulaţiilor mari, distrucţia
articulaţiilor mici.
 Tablou clinic:
 O parte: senzaţie caracteristică de căldură la
nivelul articulaţiei : aura.
 Durere violentă în formele acute
 Ex fizic: spasm muscular+limitarea mişcării
în articulaţia afectată+articulaţie caldă.
 Frecvent este afectată o singură articulaţie
în episodul de hemartroză: genunchi.
Hematoame
 Subcutanate şi intramusculare:
 Frecvent in Hem A echimoze largi,
hematoame subcutanate şi intramusculare
ce infiltrează spaţiile fasciale şi disecă
structurile profunde.
 Hematoamele: compresie asupra structurilor
vitale (reg cervicală: CARS, aa, nn).
Hematoame psoas şi
retroperitoneale
 Hemoragii spontane în fasciile musculare
interne şi muşchii abdominali;
intraperitoneale şi retroperitoneale:
frecvente în hemofilia A.
 Sângerări în interiorul/în jurul muşchiului
iliopsoas: durere progresivă; localizare
dreapta: diagnostic diferenţial cu apendicita
acută.
 Parestezii, anestezia completă/parţială, scăderea
forţei musculare/paralizia extensorilor(+/-atrofie
mm).
 Sângerări gastrointestinale şi genitourinare
 Frecvente sângerări la nivelul cavităţii bucale,
epistaxis, hematemeză, melena
 Sediul sângerărilor: frecvent tract gi superior.
 Hematuria: sângerare la nivelul vezicii urinare,
rinichi.
 Hemoragii posttraumatice( mici tăieturi,
traumatisme majore): intensitate mică/mare,
persistente.
 Sângerarea tardivă: frecventă, hemostaza după
intervenţii chirurgicale/traumatisme minore pare a
fi normală, după ore/ zile hemoragie de intensitate
variabilă.(extracţii dentare, amigdalectomie).
 Hemostaza primară e numai temporar eficientă.
 Puncţia venoasă:fără probleme datorită elasticităţii
peretelui venos. Presiunea digitală: utilă.
 Injecţiile
intramusculare: evitate.
 Hematoamele: la copii activi, hemartroze:
mers.
 Ocazional manifestările bolii: adolescent
+adult.
Date laborator
 Forme severe
PTT, TC prelungite (cale intrinsecă)
PT normal (cale extrinsecă+trombocite)
discrepanţa PT-PTT atrage atenţia asupra
deficitului FVIII, IX, XI.
Forme uşoare
PTT uşor alungit
 Diferenţierea deficit factor şi prezenţa unui
inhibitor
 Amestec 1:1 plasma pacient cu plasma normală,
PTT se corectează sau nu.
 Hemofilia A deficit FVIII, fără inhibitor circulant:
corecţie parţială / totală a PTT când plasma
normală este adăugată.
 Prezenţa inhibitorului FVIII sau lupus
anticoagulant: PTT nu se corectează.
 Pacienţii cu forme severe: risc de a dezvolta
inhibitori de factori VIII (frecvent) sau IX (mai
rar), de obicei după primele 20-30 administrări ale
terapiei de substituţie.
 >20% copii cu hemofilie ce primesc ppc şi
crioprecipitat dezvoltă inhibitori la vârsta 10 ani.
 Preparatele recombinante FVIII concentrate şi cu
puritate mare nu rezolvă problema.
Pacienţii cu inhibitori FVIII
2 categorii funcţie de nivelul inhibitorilor:
 1. Răspuns crescut: răspuns inhibitor marcat
după fiecare infuzie de factor, atingând
nivel ce nu poate fi neutralizat de terapia de
substituţie.
 2. Răspuns scăzut: nivel redus de inhibitor
care se menţine constant în ciuda
administrării repetate de FVIII.
 Deficitul FVIII:
 1. Determinarea nivelului factor antigen
(VIII:AG).
 2. Determinarea activităţii coagulante
 (VIII: C)
 Măsurarea nivelului de activitate : procente
din activitatea normală, util pentru
severitatea bolii.
 Forme moderate/uşoare: măsurarea VWF
pentru diagnostic diferenţial cu boala VW.
 Pacienţii cu nivel scăzut de FVIII +VWF
necesită tratament diferit: produs FVIII
bogat în VWF.
 Determinarea VIII: AG
 Absenţa VIII: AG în formele severe
 Nivel redus VIII: AG forme medii/uşoare
 Sfatul genetic şi diagnostic prenatal
 Detectarea purtătorilor hemofilie A, B
 50/50 şanse pentru surorile unui pacient cu
hemofilie de a fi purtătoare a genei
anormale.
 Toţi copiii de sex feminin ai pacientului cu
hemofilie: obligatoriu purtători.
 Determinare nivel FVIII/FIX.
 Nivel VIII/IX< valori normale=purtător
 (VIII-AG-nivelul factor antigen ; VIII-C-
nivelul de activitate).
 Diagnostic prenatal: investigarea atentă a
întregii familii
 Aprox 60-80% familiile hemofilice: marker
DNA unic (util pentru identificarea afectării
fetale în cursul trim 1 de sarcină).
TRATAMENT
 Depinde de tipul A/B şi de severitatea bolii
 Identificarea unei familii de hemofilici:
 1. Relaţie cu centru regional de hemofilie.
 2. Vizită clinică de 2 x pe an pentru
depistarea complicaţiilor virale (HIV, HBV,
HCV), apariţia inhibitorilor de FVIII, IX,
modificări ale imunităţii celulare.
Episoade hemoragice
 Principiu: substituirea rapidă şi eficientă a
factorului VIII/IX.
 Pentru orice episod de sângerare se
administrează FVIII/IX.(excepţie minore
sângerări ce pot fi controlate local)
 Tratament profilactic rezervat situaţiilor în
care sunt anticipate sângerări importante
(intervenţii chirurgicale).
 Forme severe 25-40 U/kg x3/săptămânal
FVIII/FIX creşte nivelul plasmatic >1% şi
previne hemartrozele spontane.
 Severitatea sângerării semnificativ redusă
dacă tratamentul începe imediat.
 La nivel articular/muscular: oprirea
sângerării cât mai rapid pentru a preveni
distrugerea tisulară.
 Pentru a preveni deformările articulare se
recomandă self infuzia de factor cât mai rapid daca
este suspectat un episod hemoragic.
Minimalizează extinderea hemoragiei şi reduce
necesarul de factor pentru tratament.
 Lipsa tratamentului în primele ore ale hemartrozei
: creşterea dozei iniţiale şi menţinerea timp de
câteva zile.
Hemofilia A
 DDAVP eliberează rapid VWF din cel endot,
creşte nivelul plasmatic al FVIII, nu e util în forme
severe; 0,3 microg/kg corp infuzie lentă.
 Plasma proaspătă congelată (PPC) conţine FVIII şi
IX 200-300 unităţi. 1 unitate creşte FVIII cu 5-
10%.
 Crioprecipitat preparat din PPC nivele crescute de
FVIII, VWF, Fbg.. 1 unitate=80-150 unităţi FVIII
 Complicaţii: reacţii alergice, infecţii virale,
imunosupresie.
 FVIII purificat şi concentrat
 FVIII recombinant
Hemofilia B
 Plasma proaspătă congelată pentru forme
uşoare/hemoragii minore.
 Factor IX purificat
 Factor IX recombinat concentrat complex
protrombin-FIX
Hemofilia A
Hem. min Hem. min. Hem maj. Hem maj.
Încărcare Întreţin Încărcare Întreţin

Criopp 1,25-1,75 p
------- 3,5p/10kg 1,75p/10kg
/10kg la 12
la 8 ore 1-2
ore timp de
zile, apoi la
1-3 zile
12 ore

10-15U/ kg
------- 30-40U7kg
FVIII la 12 ore 30-40U7kg
la 12 ore
timp de 2-4
purificat zile
Hemofilia B

Hem min Hem min Hem maj Hem maj


Încărcare Întreţin Încărcare Întreţin
FIX
purificat 20-30 U/kg 15U/kg la 24 60-70 U/kg 20-40 U/kg
ore timp de la 24 ore
2-4 zile

Complex 15U/kg la 24 40-60U/kg 20-25 U/kg


20-30 U/kg
protrombinic ore timp de la 24 ore
2-4 zile
 Crioprecipitat:concentraţie crescută de FVIII,
Fbg, XIII, VWF (multimeri cu greutate moleculară
mare).
 Complex protrombinic: FIX, FVII
 Sângerări minore: hemartroze necomplicate,
hematurie, hematoame în zone nonvitale).
 Sângerări majore: hematoame în zone vitale,
traumatisme, multiple extracţii dentare, intervenţii
chirurgicale majore.
BOALA VON WILLEBRAND

 Disfuncţie plachetară
 Transmitere ereditară AD/AR
 Prevalenţă 1/100-3/100,000
 Frecvent: istoric familial sângerări anormale
şi excesive
Fiziopatologie
 Defect: deficit vwF/VWF anormal
 Sinteza VWF: gena cromozom12
 Rolul VWF pentru adeziunea plachetară
normală; purtător FVIII în plasmă.
 Deficit/anomalie VWF: deficit FVIII
+anomalii ale hemostazei primare.
Anomaliile hemostazei
primare

 Trombocitele normale, nu aderă la endoteliu


datorită deficitului/anomaliei VWF.
 In vitro trombocitele aderă la colagen
 Teste funcţionale trombocitare normale:
eliberare, agregare la ADP, colagen.
Anomaliile VWF
 Calitative/cantitative
 Nivel redus al activităţii VFW şi FVIIIC (diferit
de hemofilia A VIIIC redus+VWF normal/crescut)
 La persoane normale Ristocetina (atb) induce
aglutinarea trombocitelor, proces dependent de
legarea VWF la membrana plachetară.
 BVW: Ristocetina nu induce aglutinarea
trombocitelor.
 Activitatea de cofactor al Ristocetinei=prop
funcţională a VWF
Anomalii FVIII
 Legătura noncovalentă VWF şi FVIII
 Redus în BVW
 Cauze:
 lipsa VWF =legare, protecţie,
stabilizare FVIII
 lipsastimulării sintezei hepatice a FVIII
 Nivelul plasmatic VWF proporţional cu
VIIIC/VIII AG în tip 1
TIPURI
1 cea mai frecventă variantă –80%cazuri
 Defect cantitativ a nivelului plasmatic VWF
 Severitatea clinică variabilă, se corelează cu
nivelul plasmatic VWF şi FVIII.
 Pacienţii simptomatici VWF: AG şi
activitatea VWF : scăzute sub 50%.
 FVIII semnificativ scăzut: PTT prelungit
 Tip1 defect de eliberare a VWF din corpii
Weibel-Palade din cel endoteliale,
depozitele plachetare şi endoteliale de VWF
sunt normale: eliberarea VWF din cel
endoteliale la adm de DDVAP
(desmopresin)
 Tip 2: defect calitativ al VWF plasmatic.
 Reducerea multimerilor mari VWF sau
modificări variabile ale VWF: AG şi FVIII.
 Absenţa multimerilor mari VWF : reducerea
activităţii VWF (cofactor ristocetină).
 Tip 3: absenţa VWF: AG circulant +nivel foarte
redus VIII:C (3-10%).
 Clinic sângerări severe la nivelul mucoaselor, din
plăgi şi traumatisme; hemartroze, hematoame
musculare (similar hemofiliei A, B). Diferit de
hemofilie TS: prelungit.
 BVW dobândită asociată cu SMPC, LM-B,
hipotiroidism, defecte congenitale cardiace.
Date laborator
 Nr trombocite normal
 TS crescut 15-30 min
 PTT/APTT prelungit în forme severe secundar
deficitului FVIII plasmatic.
 Activitatea coagulantă a FVIII (VIIIC)redusă/0
 VW-AG: ELISA: redusă/0
 Activitatea VWF (ristocetin cofactor activity)
proporţională cu VW-AG: redusă/0
 Analiza multimerilor VWF este utilă pentru
subclasificarea tipului 2.
TRATAMENT
 Evitarea medicamentelor ce pot agrava anomalia
şi cauza hemoragie: aspirina, AINS. TS>>>
 Desmopresina (DDAVP) analog sintetic al
hormonului antidiuretic (vasopresina).
 Adm iv stimulează eliberarea VWF din cel
endoteliale şi creşte VWF şi FVIIIC în plasmă.
Creşte funcţia plachetară şi reduce TS.
TRATAMENT
 Tip 1 răspuns foarte bun la DDAVP cu reducerea
TS şi creşterea VWF şi VIIIC.
 La fel: o parte din pacienţii cu tip 2
 Tip 3 nu răspund: lipsa depozitelor de VWF. Idem
2N.
 Adm: menometroragii, extracţii dentare, episoade
minore de sângerare, prevenirea sângerării in
cursul intervenţiilor chirurgicale uşoare.
 Limita: efectul asupra TS şi VWF 12-24
ore, cu răspuns variabil.
 VWF
 Substituţia cu VWF: adm plasmă proaspătă
sau concentrat de plasmă ce conţine
complexul VWF-VIII.
 Crioprecipitate
 Aceleaşi efecte cu DDAVP
Concentrat/crioprecipitat în
BVW Hem majoră Hem minoră
Interv chir Interv chir
majoră minoră
Severă tip 1 Zi 1-2 30-40U/kg 20
şi 3 (<20%) Zi 3-7 10-20U/kg 10
>Zi 8 5-10U/kg

Tip 1 uşoară Zi 1-2 20-30 10


Zi 3-7 5-10 5