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Diseo racional - Sntesis dirigida Hallazgo casual - Screening Observacin de efectos secundarios
Nuevo compuesto
Farmacomodulacin
A partir del compuesto prototipo se busca establecer relacin cualitativa entre la estructura qumica y su actividad biolgica.
REA cuantificada
A partir del compuesto prototipo se busca establecer relacin cuantitativa entre la estructura qumica y su actividad biolgica.
B.
C. D. E.
Mtodo Simplex
Mtodo extratermodinmico de Hansch Descriptores moleculares Cuantitativos QSAR 3D (GRID, CoMFA, todos computacionales)
Correlacin de descriptores
Mtodo de Free-Wilson
Descriptores biolgicos
Descriptores
Descriptores Moleculares:
Lipoflicos Electrnicos Estricos ndices de conectividad
1.
Fisicoqumicos
2.
Topolgicos
3.
Estructurales
4.
Geomtricos
P=
Log P
Permite hallar el log P de un compuesto de forma matemtica con cierta aproximacin al valor real Tiene valor predictivo Log P fenol - Log P benceno = oh aromtico
OH
Los primeros estudios de QSAR desarrollados por Hansch y Fujita buscaban correlacionar la actividad biolgica con la lipofilia.
= log KX - log KH
CH3 F O H3C O CH3 H3C O CH3 O
Constante de Taft * para sistemas alqulicos: Indica para un sustituyente determinado la capacidad para ceder o donar electrones a la cadena alqulica a la que esta unido.
Otros descriptores electrnicos: Densidad de carga HOMO-LUMO Potencial electrosttico Potencial redox Momento dipolar pKa Desplazamientos H-RMN Frecuencias IR.
Sterimol: Tiene mejor en cuenta la forma del sustituyente. Un valor de longitud. Cinco valores de ancho.
Refractividad Molar (MR) est directamente relacionada al volumen molar (PM/d) por la ecuacin de Lorentz-Lorenz y MR es una propiedad aditiva de la molcula. MR = [(n2 - 1)/(n2 + 2)](PM/)
Otros descriptores estricos: Volumen molar, Volumen de Van der Waals, Peso molecular.
Descriptores topolgicos
El trmino "ndice topolgico" indica una caracterizacin matemtica de una molcula, donde los sitios ocupados por tomos son reemplazados por los "vrtices" y las conexiones entre ellos por "aristas:
Indice topolgico de Randi es la suma de aristas en un grafo molecular y se calcula mediante la ecuacin:
donde i y j son las valencias de vrtices i y j que define la arista ij, y las valencias se pueden calcular mediante la siguiente relacin:
Descriptores estructurales
Descriptores binarios: Indican presencia o ausencia de grupos funcionaleso estructurales especficos 1 = Presencia. 0 = Ausencia.
Marcadores enteros: 1 = Existencia o no de sustituyentes en una posicin determinada. 2 = Existencia o no de sustituyentes contiguos. 3 = Existencia o no de grupo formador de puentes hidrgeno. 0...n = Repeticin de un grupo determinado.
Descriptores geomtricos
QSAR 3D
Luego se toma un representante de cada grupo: Mxima variacin y mnima colinealidad entre ellos.
Anlisis estadstico
Anlisis exploratorio: No tenemos prescrito un modelo y deseamos establecerlo. Los modelos lineales de regresin son los ms aceptados por su relativa sencillez: Mtodo de mnimos cuadrados. Simple: Variable cuantitativa explicada Y Variable cuantitativa explicativa X Y = X + Confirmacin del anlisis exploratorio: Suma de cuadrados residual: Q Coeficiente de correlacin: r o R2 Desvio estandard: s2 Suma de cuadrados de prediccin: PRESS (mide la capacidad predictiva del modelo). Determinante de la matriz de correlaciones: DET (indica nivel de ortogonalidad) Hiptesis: relacin significativa (95%) entre X y valores Y Test de Fisher: F (prueba de significacin global) Test de Student: t (prueba de significacin individual en la regresin multiple) Multiparamtrica: Variable cuantitativa explicada Y Dos o mas variables cuantitativas explicativas X Y = 1X1 + 2X2 + 3X3 + + nXn +
Clculos del potencial molecular de interaccin (PIM): Calculan las energas de interaccin de la molcula en estudio con unas sondas moleculares (grupos funcionales como: aminos, carbonilos, carboxilato, fenilo, etc.) que simulan aquellos grupos funcionales con los que podra encontrarse la molcula en estudio con el receptor o enzima. Programa: GRID.
CoMFA (Comparative Molecular Field Analysis): Se elaboran matrices de datos, donde se incluyen las medidas de actividad, propiedades moleculares y valores de PIM. Aplica un anlisis estadstico multivariante sobre los datos de la matriz.
LUDI: A partir de grupos funcionales identificados de una protena busca en una base de datos los posibles ligandos. Requiere de una buena biblioteca de compuestos de estructura optimizada.
n=7 r = 0.88
O
O R H3C N H CH3
Se observa que la afinidad por los canales de calcio es en funcin del ngulo de torsin .
RB = + aij Xij
Donde RB = log A/A0 (A y A0 son las actividades del compuesto sustituido y sin sustituir) Xi = 1 si el sustituyente i esta presente en la posicin j y 0 si no lo est ai es la contribucin del sustituyente i a la actividad en la posicin j es la actividad del esqueleto base sin sustituir.
La evaluacin del modelo de Free-Wilson se realiza aplicando anlisis regresin lineal multiple.
log (1/CE50) = - 0,30[m-F] + 0,27[m-Cl] + 0,434[m-Br] + 0,579[m-I] + 0,454[m-Me] + 0,340[p-F] + 0,768[p-Cl] + 1,020[p-Br] + 1,429[p-I] + 1,256[p-Me] + 7,821
Desventajas: Un nmero muy grande de parmetros impide el uso de regresin lineal mltiple. No diferencia desde el punto de vista fisicoqumico los sustituyentes y caractersticas estructurales. No da ideas de las razones fisicoqumicas porque un sustituyente puede ser favorable o desfavorable para la actividad. No tiene valor predictivo para posiciones diferentes a las estudiadas, ni tampoco para sustituyentes distintos a los empleados en la serie.
Inicialmente estudiaron series homlogas utilizando como descriptor la lipofilicidad. Para una serie homloga de compuestos generalmente se obtienen relaciones parablicas entre la lipofilia y la actividad biolgica: log (1/C) = -k1(log P)2 + k2(log P) + k3
Respuesta biolgica = (descriptores moleculares) Log (1/C) = b + a1.X1 + a2.X2 + a3.X3 + ... + an.Xn
La ecuacin de Hansch busca alcanzar una correlacin estadsticamente significativa entre la actividad biolgica y ciertos parmetros fisicoqumicos de una familia de compuestos.
C) Principio de parsimonia.
D) Nmero significativo de compuestos. E) La mejor correlacin debe poder racionalizarse sobre la base de principios fisicoqumicos.
Desventajas: Disponer para cada sustituyente los parmetros elegidos. Requiere de un nmero alto de compuestos por variable para que las ecuaciones sean estadsticamente significativas.
Compuestos 1-20
La capacidad de los cidos 4-hidroxi-7sustituidos-3-quinolincarboxilicos de inhibir la respiracin celular se ve modifcada por el transporte a traves de la membrana.
Luego estudios en celulas tumorales con altos niveles de malato y lactato deshidrogenasa se vi una buena correlacin de la actividad con el descriptor de refractividad molar.
En base a estudios de QSAR se plentea la teoria de que existe una permeabilidad energa-dependiente que restringe el ingreso de la droga en la clula y discrimina segn peso molecular. CR = resistencia cruzada con actonomicina D. k1 = difusin simple. k2 = exocitosis. k3 = endocitosis.
Para moleculas pequeas: k1 >> k2 Para molculas de PM > 400: k3 >> k1 compite K2