BOALA POLICHISTICA HEPATICA Istrati V., Scorpan A., Calenici E. Catedra Medicin Intern Semiologie, USMF N.

Testemitanu SUMMARY: Isolated polycystic Liver desease is rare pathology that is mentioned in Moldova and in many other countries. Polycystic liver disease (PLD) is an isolated finding in a rarer genetically distinct disease in 19 chromosome .The character, distribution, location, and size of hepatic cysts are important. Computed tomography, magnetic resonance imaging, or ecography may provide the clinician with valuable preoperative information, such as the location of infected or hemorrhagic cysts that may be responsible for symptoms, considered when determining the appropriate therapy for a given patient. Knowledge of the cyst patterns and available treatment options in patients with PLD will help the clinician with important information for further tactics. Boala Polichistica Hepatica(BPH) o conditie ereditara care se manifesta in cadrul Bolii polichistice renale(ADPKD) ori la pacienti cu afectarea isolata a ficatului(PCLD). Ambele se caracterizeaza prin dexzvoltarea progesanta chisturilor cu continut lichidian si captuseala epiteliala in toate segmentele a ficatului.Chisturile fiind provenite din malformatie a platoului ductului biliar, cu formarea complezxelor Von Meyenburg(hamartomas) ce sunt captusite cu un epiteliu biliar.Majoritatea pacientilor sunt asimptomatici. Acatind la datele obiective impresionante, datele radiologice dorar o parte din pacienti cu BPH va progresa pina la insuficienta hepatica pronuntata, sau pina la dezvoltarea a complicatiilor ca rezultat a hepatomegaliei masive. Un numar mic de pacienti vor fi handicapati din cauza bolii cu simptoamele a dureri abdominale, distensiei abdominlae pronuntate,satietate precoce, dispnea si regurgitatie. Majoritate a pacientilor vor mentine functie a ficatului ,dar si in cazurile acestea sunt posibile complicatiile de genul hipertensiuniii portale, majorarea semnelor de holestaza, infectarea chisturilor ,sau o hemoragie spontana intrachistica. La vrsta de 60 de ani, aproximativ 80 % din pacienii cu boal polichistic renal au chiti hepatici [3]. Epidemiologia bolii polichistice hepatice izolate este mai puin cunoscut. Estimri recente susin c numai 7% din pacienii cu boal polichistic hepatic nu asociaz chiti renali. Tendina pacientelor de sex feminin de a dezvolta boal polichistic hepatic masiv este caracteristic, de asemenea, bolii polichistice hepatice izolate. Tipul de transmitere Gena Proteina Expresie bolii Autosomal dominant ADPKD1 ADPKD2 PCLD1 PCLD2 Autosomal recesiv ARpkd Polycystin-1 PKD1 PKD2 PRKCSH SEC63 PRHD1 Polycystin-2 Hepatocystin sec63 Fibrocystin Ficatul si rinichi Ficatul si rinichi Ficatul Ficatul Rinichi

Premizele genetice BPH-este genetic heterogena. Majoritatea pacientilor cu BPH au si boala polichistica renala in asociere(ADPKD). BPR (ADPKD) de obicei afecteaza 1 pers. din 5000-10000, ca rezultat a mutatiei in cromozomul 4 si 16. Afectarea hepatica se produce in 40-60% cazuri de BPR., preponderent fiind femei. Relatii intre sexul si afectarea se explica prin fonul hormonal. Riscul de a dezvolta chisturi creste in dependenta de virsta, numrul de sarcini, hormonii estrogeni, severitatea bolii renale.

Necatind la faptul ca BPH a fost definita ca o entitatea nosologica aparte din 1986 nu demult a fost predefinita gena in care se produce mutatie cauzala a BPH mutatie in coromozomul 19p,gena PRKSCH si gena SPC 63 in cromozom 6q. Aceste gene codeaza glicoproteine, ce se produc in reticulum endoplasmatic, mutatie resulta in regulatie defectiva a reproductiei celulare a epiteliului biliar. Defectul proteic ce se produce in cadrul BPH este diferit de cel din cadrul BPR necatind la faptul ca ambele duc la mutatii de ordine a producerii a chisturilor hepatice. BPH are o evolutie mai putin severa decit BPR, cu prognosticul mai favorabil pot apare si chisturi renale dar fara dereglarea functiei renale. BPH este mai putin raspindita decit BPR cu prevalenta de 0.01%- pe baza datelor da autopsie. Afeciunea este transmis genetic, autosomal dominant. Forma cea mai comun a bolii polichistice hepatice coexist cu boala polichistic renal, fiind legat de mutaii ale genelor PKD1 i PKD2. Spre deosebire de boala polichistic hepatorenal, boala polichistic hepatic izolat este rezultatul unor mutaii ale genei substratul 80 K-H al proteinkinazei C (PRKCSH) [1]. Produsul genelor este reprezentat de proteine membranare (policistina 1, policistina 2 i hepatocistina) care asigur interaciuni normale intercelulare i intercelulomatriceale. Mutaia genelor PKD1 i PKD2, prezent n toate celulele, este urmat de o a doua mutaie somatic (second hit) care apare ntr-o celul individual epitelial a ductului biliar intrahepatic, rezultnd pierderea funciilor PC1 i PC2. Celulele epiteliale prolifereaz, formnd chiti care cresc n dimensiuni i se detaeaz de ductul biliar intrahepatic, devenind structuri autonome, care nu mai comunic direct cu ductul biliar. Expansiunea acestor chitilor autonomi poate fi provocat de creterea secreiilor intrachistice (epiteliul biliar i pstrez funcia secretorie), de remodelarea matricei extracelulare i de apariia neovascularizaiei. Anatomie Evolutie a BPH este variata dar progresiva.se manifesta ca un ficat marit, cu chisturi difuze. In cadrul, BPH ereditare, numarul de chisturi este mai mare de 20, ceea ce ajuta la diferentierea cu polichistoza hepatica neeriditara,si de oibcei leziunile se produc cu inlocuirea a 50% a parenhimului hepatic cu chisturi. Unele ficaturile polichisitce ating masa de 10kg(5-13 kg), masa medie a ficatului normal fiind de 1.4-1.6 kg. Aceste chisturi masive poate sa comprime structuri adiacente. Chisturi Pot fi de 2 tipuri : intrahepatice si peribiliare . Chisturi intrahepatice provin din complexele von Meyenburg si sunt predominant periferice cu variabilitate de 10-80 mm.. Cele peribiliare provin in glandele peribiliare, si tipic sunt mai putin de 10 mm. In diametru.apar ca chistrui discrete sau in linii ori ca structuri tubulare ce merg paralel cu vasele portale. In cazul infectarii sau a hemoragiei RMN este mai productiv deoarece permite vizualizarea mai clara a continutului.USG releva structuri heterogene , semne CT care sugereaza hemoragie sau infectarea sunt atenuarea majorata heterogena a desenului ,nivelul lichid- lichid in chist,ingrosarea peretelui chistului sau calcificarea, bule de aer in chist. Dupa Morino toate cazurile de afectare chistica se divid in 2: type 1 chisturi mari situate pe suprafata ficatului. Type 2 chisturi multiple mici PATOGENIE Afeciunea este transmis genetic, autosomal dominant. Forma cea mai comun a bolii polichistice hepatice coexist cu boala polichistic renal, fiind legat de mutaii ale genelor PKD1 i PKD2. Spre deosebire de boala polichistic hepatorenal, boala polichistic hepatic izolat este rezultatul unor mutaii ale genei substratul 80 K-H al proteinkinazei C (PRKCSH) [1]. Produsul genelor este reprezentat de proteine membranare (policistina 1, policistina 2 i hepatocistina) care asigur interaciuni normale intercelulare i intercelulomatriceale. Mutaia genelor PKD1 i PKD2, prezent n toate celulele, este urmat de o a doua mutaie somatic (second hit) care apare ntr-o celul individual epitelial a ductului biliar intrahepatic, rezultnd pierderea funciilor PC1 i PC2. Celulele epiteliale prolifereaz, formnd chiti care cresc n dimensiuni i se detaeaz de ductul biliar intrahepatic, devenind structuri autonome, care nu mai comunic direct cu ductul biliar. Expansiunea acestor chitilor autonomi poate fi provocat de creterea secreiilor intrachistice (epiteliul biliar i pstrez funcia secretorie), de remodelarea matricei extracelulare i de apariia neovascularizaiei. Diagnostic molecular. Diagnostic molecular a facut pasi mari cu posibilitatea de sequentarea directa. Testarea moleculara este de folos mai degeaba la pacienti sub 30 de sani care au premize pentru dezvoltarea ADPKD, deoarece in acest grup sensibilitataea Usg este limitata, din acest motiv pentru prevenirea complicatiilor posibile sau a progresarii bolii ,cu copul monitorizarii (evidentierea aparitiei

ulterioarea a nevrismelor intrcraniene, prolaps valvei mitrale). Diagnosticarea genetica clinica este posibila inEurope, si inculde seqentarea directa a PRKCSH. Depistarea pacientilor , chiar asimptomatici, ne va permite pune in evidenta si alti membri a familiei care sunt in grupa de risk pentru dezvoltarea polichistozei. Morfopatologie Macroscopic ficatul capata un aspet monstruos, att datorita volumului, ct i aparitiei pe suprafaa sa de boseluri generate de chisturi. Acest chisturi au un coninut lichidian clar,transparent.Chisturile msoar de la ciiva milimetri, pina la peste 10 cm. Lichidul chistic conine glucosa,enzime(-glutamil transpeptidaza),IgA secr. n boala polichistic hepatorenal leziuni similare pot apare i n pancreas, splin, valvele cardiace, SNC (anevrismul arterelor cerebrale n 20 % din cazuri Tabloul clinic Pacienti cu chisturi mici au o tendinta sa fie asimptomatici, din contra cei care ua o BPH masiva devin simptomatici cu disconfort abdominal, satietate precoce, dispnee. Rar la pacienti pot aparea semne de hipertensiune portala, hemoragii variceale. In cazul ADPKD poate evolua si pina la insuficienta renala, cara necesita hemodializa sau transplant renal.In majoritatea cazurilor volumul de parenhim hepatic , este pastrat , necatind la o distorsiune a arhitectonicii hepatice. Unicul parametru biochimic ce poate sugera de o afectarea hepatica este gamma glutamyl transferaza ce coreleaza cu volumul ficatului afectat. Din punct de vedere clinic , boala polichistica este asimpotmatica.In majoritatea cazurilor, reprezentind o descoperire neasteptata la un examen USG sau laparoscopie. Se coreleaz cu numarul i marimea chisturilor. Acestea sunt determinate de vrsta ,sex,si gravitatea afeciunilor. Simptomele sunt generate de mrimea organelor care produce tulburri locale mecanice,precum i de apariia complicaiilor. n boala necomplicat pacientul se plnge de dureri abdominlae produse de traciunea unui viscer voluminos. Consecutiv hepatomegaliei apar 2 simptome dispnea prin limimtarea excursiilor diafragmatice i saietae precoce prin reducereacapacitaii de expansionare a stomacului. Acest simptom poate fi responsabil de malnutriie. Examenul clinic relev hepatomegalie de tip tumoral,cu creterea diametrelor hepatice,suprafaa neregulat,palparea inducind durere. Diagnostic pozitiv Este imagistic deoarece parenhimul hepatic este indemn i explorarile biochimice sunt inutile. Tomografie computerizat este mai sensibila, putind vizualiza chisturi de la 1 cm. diametru. Posibila varianta tomodensitometrica. Diagnostic molecular Testele de laborator Nivelurile Fosfatazei alcaline pot sa fie putin ridicate la fel ca si nivelurile bilirubinei totale, cele a colesterolului si a trigliceridelor ,sunt scazute. Glutamat Oxalacetat Transaminaza(GOT), Glutamate Piruvat Tranasaminaza(GPT), Gamma Glutamil Transpepetidaza(gGT) pot fi elevate. Unicul marker hepatic care poate sugera mai precis aparitia bolii este glutamil transferaza carui nivel este putin elevat in corelatie cu progresarea a volumului chistic. Rareori pacientul cu PCLD va avea complicatii de ordinul varicelor esofagiene, ascitei sau encefalopatiei. Testele cantitative a functieie hepatice va arata ca la majoritatea pacientilor functia ficatului este pastrata. Este prezenta scaderea moderata dar foarte semnificativa(de valoare) scaderea a clearence-ului a antipyrinei, si eliminarea a cholatului la pacienti cu afectarea masiva a ficatului. Analizele serologice la echinococ trebuie fie facute in toate cazurile de afectarea chistica a ficatului. Leziuni cu noduli pe pereti chistului clar vizualizati, sau componenti solizi trebuie sa fie investigati la markeri oncologici(CA 19-9) Diagnostic differencial Avind in vedere numarul mare de chisturi, principala nozologie cu care putem face diagnostic differential este boala Caroli, in care explorarea ecografica releva dilatatii neregulate ale cailor biliiare mari intrahepatice: 1. Chitii hepatici simpli de obicei n numr mic (maxim trei); 2. Chisturile coledociene congenitale- se dezvolt la nivelul cii biliare principale care e dilatat global sau prezint dilatri sacciforme localizate. 3. Boala Caroli -dilataii neregulate ale clior biliare mari intrahepatice, cu frecvente episoade de angiocolit. Complicatii : Hemorragia ,Infectia, Torsiunea chistului ,In formele de boala autosomal dominanta se poate dezvolta sindromul Budd Chiari, expresia a tulburarilor mecanice cu distoriunea venelor suprahepatice Tratament Este indicat in cazul aparitiei complicatiilor sau scaderea calitatii vietii (alterata de hepatomegalie).

I. Tratamentul medical Nu exist tratament medical eficace. Somatostatina (administrat n vederea blocrii secreiei intrachistice) nu a avut efecte semnificative. Femeile cu boal polichistic hepatic ar trebui s evite terapia de substituie cu estrogeni . II. Aspiraia i sclerozarea chisturilor este indicat pacienilor simptomatici cu unul sau cu numr mic de chisturi. Se practic puncia percutan a chistului ghidat ecografic sau CT i plasarea unui cateter de drenaj intrachistic. Metoda reuete n aproximativ 70-90 % din cazuri . III. Fenestrarea chisturilor este un tratament comun al bolii polichistice hepatice masive. Abordarea se face prin laparatomie sau laparoscopie. n majoritatea cazurilor duce la rezoluia simptomatologiei. Avantajele laparoscopiei sunt: morbiditatea postoperatorie sczut, reducerea timpului de spitalizare . IV. Rezecia hepatic parial prezint o morbiditate perioperatorie crescut, fiind indicat n cazurile refractare la decompresie V. Transplantul hepatic este rezervat pacienilor a cror simptomatologie nu a putut fi ameliorat prin alte intervenii . Alte indicaii: cazurile terminale de boal polichistic hepatorenal (transplant combinat hepatic i renal), boala polichistic hepatic la care au survenit complicaii (hemoragie variceal , ascit, sindrom Budd Chiari, obstrucii ale tractului biliar).

CAZ CLINIC Pacienta O., 73 ani ,s-a aflat in stationar SCC de pe 3.01.08-21.01.08, cu Diagnosticul la internare: Ciroz hepatic, de etiologie viral B, stadiu Child-Pugh B. Polichistoz hepatic. Colecistit cronic calculoas. Acuze Dureri siciitioare n hipocondrul drept i in regiunea epigastrala, permanente cu intensificare postprandiala, dureri periodice in hipocondrul sting conditionate de efort fizic. Astenie fizic, anxietate, Sindrom dispeptic:jen abdominal, meteorism postprandial, satietate la ingerarea a cantitatii minime de hrana. Fatigabilitate marcat, dispnee la un efort moderat, epistaxis spontan Istoricul actualei boli: Se considera bolnava din anul 1984 cnd prima dat au aparut dureri surde in hipocondrul drept, meteorism postprandial. A fost stabilit diagnosticul: Hepatita cronic viral B(HBs Ag pozitiv). Anamnestic s-a constatat HVb acut in 1964. n anul 1990 pacienta a fost spitalizat in SCR, unde pentru prima data se depisteaz chist hepatic a lobului stng(5,0x4,5cm.), litiaz biliar (d=0.7x0.8cm.).Alterarea difuz a parenhimului ficatului, caracteristic pentru Hepati cronic. Consecutiv in luna august 1990 (17.08) Multiple formatiuni lichidiene a ficatului preponderent in lobul sting(3-3.5cm). Examenul clinic Starea generala gravitate medie. Pacienta normostenica. Tegumentele cu subictericitate, uscate, turgorul scazut. Ganglioni limfatici nemodificai. esutul adipos in spatiu Traube 1 cm. Sistemul muscular nedezvoltat. Sistemul osteoarticular fr modificri evidente. Din partea Sistemului Respirator Sunet percutor clar pe toat aria pulmonar. In plmni murmur vezicular, raluri nu-s. FR 20/ min. Din partea sistemului Cardio vascular: Limitele cordului deplasate din contul limitei stngi cu 3 cm. lateral de la linia medioclaviculara stnga. Zgomotele cardiace ritmice, clare ,FCC -80 bpm TA- 110/70 mmHg .Antecedentele personale 1964 HVB. Diagnostic diferencial A fost efectuat ntre urmtoarele patologii: 1. Chisturi hepatici simpli ( Chisti neparazitari) de obicei n numr mic maxim trei; dar de obicei 1-2. 2. Chisturile coledociene congenitale- se dezvolt la nivelul cilor biliare principale, care e dilatat global sau prezint dilatri sacciforme localizate; 3. Boala Caroli -dilataii neregulate ale clior biliare mari intrahepatice, cu frecvente episoade de angiocolit. In toate cazurile de BPH se diferenciaza cu Echinococul hepatic ( prin metodele cunoscute -serologice, USG, TC) si efectuarea obligatorie a marcherilor oncologici CA 19 9. Dup rezultatele obinute s-a stabilit diagnosticul Boala Polichistic Hepatic. Date de laborator: Analiza general a sngelui Hb 116 g/l; Eritrocite 3,81012/l , I.C. 0,98; Leucocite: 5,3109 /l, Neutrofile:nesegmentate2%, segmentate 49%, Eozinofile: 1%, Limfocite: 38%, Monocite 8% ,Trombocite 166*109 ,VSH 6 mm/or. Analiza biochimic a sngelui ASAT 0.32 mmol/l, ALAT 0,26 mmol/l ,Ureea: 7,0mmol/l ,Bilirubina total: 13,2 mol/l (norma: 5 - 21 mol/l), Bilirubina conjugat:--,Bilirubina liber: 13,2 mol/l .Analiza general a urinei Cantitatea 30,0 ml; Culoarea galben; Transparena

tulbure; Densitatea 1030 g/l; Reacia acid; Proteina 0,15 g/l; Eritrocite nemodificate, 0-1 n c/v; Leucocite 4-6 n c/v;Mucoziti multe; Date instrumentale 2007 USG ficatul :LD =18,6cm ,LS =10,0 cm . contururi neregulate ,ecostructura neomogena ,ecogenitate sporita, in ambele lobi formaiuni lichidiene, econegative d=1,5-6,0cm un chist 105 mm, dela chisturi merg umbrele acustice laterale, majorare difuza a ultrasunetului dorsal cu intrire posterioar de ecou i dimensiuni cuprinse ntre 0,5 i 5 cm, unele din ele cu microcalcificri n interior; calea biliar principal si cile biliare intrahepatice sunt nedilatate. Splina d =19x8,5cm omogena ecogenitate sporita. V splenica 12mm. Concluzii Polichistiza ficatului. Ciroza ficatului. Hepatosplenomegalie. Hipertensiune portala. Colecistita cronica calculoasa. SCINTIGRAFIA - Imaginea ficatului cu forma schimbat, acumularea RFP neuniform, LS scazut cu mult, splina marit in volum. Splenomegalie. CT. 2007 Examenul CT confirm prezena a numeroase formaiuni chistice hepatice cu dimensiuni variind de la 4 mm la 75 mm, diseminate n ntreg parenchimul hepatic, rmas indemn la nivelul segmentelor stngi. Unele formaiuni chistice proemin subcapsular, lund un aspect pediculat. Splina majorat (12x7cm.). Probele biologice hepatice au fost n limite normale, cu excepia prezen ei Ag Hbs,Ac anti HVB. Examenul ecografic indic prezena a numeroase structuri chistice cu diametre variabile, care nlocuiesc aproape n totalitate parenchimul hepatic. Analizind datele clinice ,anamnestice i paraclinice a fost pus diagnosticul de: Boala Polichistica Hepatic izolat.,ciroza hepatica postvirala,stadiu Child Pugh B Lund n consideraie caracterul ereditar a maladiei, a fost efectuata examenare clinica a membrelor familiei; A fost examinat fiica pacientei.La un examen CT au fost depistate formatiuni lichidiene de volum diferit in parenhimul ficatului.

Bibliografie : 1. Grigorescu M. Tratat de hepatologie., Bucuresti. 2001 2. Buligescu , Tratat de hepatogastroenterologie. 2004. 3.Gabow PA, Johnson AM, Kaehny WD, Manco-Johnson ML, Duley IT, 4.Everson GT. Risk factors for the development of hepatic cysts in autosomal dominant polycystic kidney disease. HEPATOLOGY 2000;i 1:1033-1037. 5.Harris RA, Gray DW, Britton BJ, Toogood GJ, Morris PJ. Hepatic cystic disease in an adult polycystic kidney disease transplant population. Austral New Zeal J Surg 2003;66:166-168. 6.Everson G. Hepatic cysts in ADPKD. Mayo Clin Proc 2000;65:10207. Fick GM, Gabow PA. Natural history of autosomal dominant polycystic kidney disease. Ann Rev Med 1994;45:23-29. 8. DAgata ID, Jonas MM, Perez-Atayde AR, Guay-Woodford LM. Combined cystic disease of the liver and kidney. Semin Liver Dis 2001;14:215