Sunteți pe pagina 1din 54

Inflamaia

Definiie:

reacie a esuturilor vii, vascularizate, fa de o agresiune local Se realizeaz o protecie a organismului avnd loc distrugerea, diluarea sau expulzarea factorului agresor Proces fiziologic: - reversibil neutralizarea agresor +refacerea tisular ad integrum/cicatrice

Cauzele inflamaiei:

- ageni fizici: cald, frig, traumatisme, chirurgicali - ageni chimici i toxici - ageni infecioi: toxine i enzime, substane imunostimulante (lipopolizaharide), antigene - ageni imunologici: resturi celulare, alergeni, antigene tumorale, antigene exogene (microbi, corpi strini, grefe) - ageni vasculari: hipoxie, ischemie

- Prezent n majoritatea bolilor reumatismale, in funcie de durat: acut/cronic

A). Inflamaia acut


Durat scurt : secunde 2-3 zile Se caracterizeaz prin vasodilataie cu exudat interstiial bogat n polimorfonucleare

Evoluia stadial : faza - vascular

- celular - de reparaie

a) Faza vascular:

Vasoconstricie arterial

iniial = C% agresor n zona delimitat

Vasodilataie a-c = flux sangvin

tumefacie Durere Hiperemie


Edem

a) Faza vascular:

staz capilar

vscozitatea sangvin Tromboz/hipoxie local Aderena la endoteliu (L, Tr)

permeabilitii vasculare = exudaie proteic Po tisulare Intervin:

- S. vasodilatatoare (NO, histamina, kinine, SRSA, PGE2) Factori coagulani: XII activarea coagulrii

b) Faza celular:

Acumulare celular interstiial Aflux de PMN


primele 6-24 h marginalizare (C5a) aderen endoteliu diapedez prin endoteliu

Acumularea de Mcf si L perivascular:

Mcf : - Mo + histiocite acumulare + difereniere local rol fagocitant L : aflux redus

c) Faza de reparaie:

Dup eliminarea Ag i a rezultatelor procesului inflamator Fagocitarea detritusurilor celulare Eliminare RLO toxici Inhibarea enzimelor proteolitice/glicolitice/lipolitice, TNF , IFN

B). Inflamaia cronic


Durat mai lung: sptmni-luni Este determinat de expunerea prelungit la ageni toxici exogeni sau endogeni (boli autoimune) prin mecanisme de aciune autontreinute Infiltratul inflamator cronic este bogat n mononucleare

B). Inflamaia cronic

Variante de apariie :
n

continuarea inflamaiei acute repetarea inflamaiei acute primar, debut insidios,

prin

proces

evoluie ndelungat

Inflamaia din bolile inflamatorii articulare - proces cronic, patologic, ce se desfoar la captul terminal vascular Particip
celule mediatori chimici:

plasmatici celulari

Celulele implicate:

Miocitul precapilar, celula endotelial, mastocitul, fibroblastul, trombocitul, polimorfonuclearul, macrofagul, eozinofilul, limfocitul i celula NK (natural killer) Particip la inflamaia acut/cronic prin mediatori chimici: - din citoplasm: histamin, serotonin, enzime lizozomale

Miocitul

Miocitul precapilar celula captului arteriolar al vasului ce regleaz tonusul vascular precapilar. La acest nivel acioneaz substane: - vasodilatatoare: prostaciclina, oxidul nitric - vasoconstrictoare: tromboxan A2, endotelina, angiotensina II

Celula endotelial
Densitate mare la nivel venulei postcapilare Roluri

regleaz

factori
a)

tonusul vascular prin

vasodilatori: prostaciclin, NO, PAF b) vasoconstrictori: endotelin, tromboxan A2, angiotensina II, PDGF (platelet derivated growth factor)

Celula endotelial

Regleaz permeabilitatea vascular prin prostaglandine, citokine proinflamatorii (IL1, TNF alfa, IFN gama) i histamin Favorizeaz infiltrarea celular cu celule circulante (adeziunea i transvazarea leucocitar) prin molecule de adeziune cuplate specific Moleculele de adeziune ale cel endoteliale sunt: preformate: p-selectina nou sintetizate i exprimate pe suprafa sub influena citokinelor (IL1, IFN gama):

Mastocitul

are mediatori in granule (histamin, PAF, leucotriena C4) ce produc creterea permeabilitii vasculare i aderare plachetar intervine n vindecarea tisular prin proteoglicani i este surs de TGF beta (transforming growth factor) i FGF (fibroblast growth factor) cu rol n activarea fibroblatilor

Fibroblastul

Intervine:
n fazele precoce ale inflamaiei prin sinteza de citokine proinflamatorii (IL1, IL6) n procesul de vindecare prin sinteza de colagen i de matrixmetaloproteinaze

Trombocitul

intervine n coagulare, n perpetuarea reaciei inflamatorii (histamin, serotonin, factor 4 plachetar) rol n proliferarea cel musc netede, fibroblati, sinteza de colagen (PDGF, TGF beta) n angiogenez i reparare tisular

PMN

domin n inflamaia acut, sunt primele pentru care celula endotelial exprim molecule de adeziune realizeaz fagocitoza prin intermediul proteazelor: elastaz, catepsina G, mieloperoxidaz

Monocitul

ader pe cel endotelial dup 24-48 ore de la injurie,

migreaz n esuturi unde devin macrofage i sunt activate (le crete nivelul de enzime lizozomale, de monokine, de mediatori chimici distructivi RLO)

Macrofagul

APC (celul prezentatoare de Ag) Memorie imunitar (toleran imun) Sinteza de mediatori chimici Cel. efectorie fagocit (continu + finalizeaz aciunea PMN) Secret : Enzime, fibronectina, elastina, colagen, proteoglicani C1-C4 Monokine: IL-1, TNF , PAF, IL-6, RLO, f. coagulare

Mediatorii inflamaiei

Mediatorii chimici au dou origini:

plasmatic: sistemul complementului, kinine, sistemul coagulrii/fibrinolizei celular: histamin, serotonin, oxid nitric, PAF, derivaii acidului arahidonic, citokine

A. Mediatorii celulari

1. Histamina : preformat, n granulaii (Mas, Baz) degranulare - mecanisme imune/ nonimune efecte : - v-d arteriolar permeabilitatea vascular eliberare NO v-d cu relaxare muscular eliberarea de PG de ctre L 2. Serotonina: eliberat de Tr /efect v - d, activator al neutrofile

3. Prostaglandinele/leucotrien ele:

Fosfolipide de membran + Fosfolipaza A2 = Ac arahidonic + COX = PG, PG12, TxA2/TxB2 Lipooxigenaza: leucotriene si lipoxine Corticosteroizii inhib Fosfolipaza A2 prin lipocortin

3. a. Prostaglandinele:

Produse de multe cel. PG stabile = PGE2 i PGF -2 alfa Prostaciclina (PGI2) Tromboxanii (A2 i B2) COX 1 genereaz PG cu efect citoprotector (stomac, rinichi) i Tx (hemostaz) enzim constitutiv COX2 PG cu efect inflamator (inductiv) Efect redus n stomac i

Efectele PG :

Proinflamator : PGF-2 = v-c Citoprotecie gastric Inhibarea L

3. b. TX i prostaciclinele:
Tx

- efect proinflamator, agregare Tr, v-c; aderen L la endoteliu v-d; permeabilitatea = edem

PGI2:

3. c. Leucotrienele :

Lipooxigenaza leucotriene (LT)


LT B4 agent chemotactic pt. PMN LT C4 i D4 - induc spasm al m. bronice LT E4 crete permeabilitatea vascular

Efecte: proinflamator (LT B4), chemoatracie (PMN), RLO, enzime lizozomale complex LTC4+LTD4+LTE4= SRS-A (slow reacting substance of anaphylaxis) SRS-A implicat n meninerea mult timp a crizei astm, v-d; permeabilitii, edem Glucocorticoizii = inhibare LT

4. Citokinele :

Sunt produi celulari proteici ce acioneaz prin intermediul unor celule, modulndu-le activitatea Rol n :
Procesele imune inflamaie ( IL 1,6,12,15,18,2,17,TNFalfa, IFN ) Aprare anti-infecioas; anti-tumoral (IL 4, 10, 11, 13, TGF beta, IL1Ra, TNFRs)

4.a. IL - 1

IL- 1 = Mcf (sinteza constitutiva n cel. stimulate) cuplare pe 2 receptori celulari Efecte :

activeaz LTh2, LB, Mo, cel. endoteliale (sinteza de mol. de adeziune), crete NO chemotactic acumulare PMN n focar reparator proliferare fibroblati matrix extracelular sistemic T0, somnolen (hipotalamusul), catabolismul muscular/ cartilaj

4.b. IL - 2

IL-2 = LTh2 activat Efecte :


autocrin/ paracrin LTc, LB, NK, Mo ef. mitogen, difereniere cel. amplific rspunsul LTh, LTc, Nk, K, Ig

4.c. IL-4

IL 4 = LTh2, Mas Efecte:


aciune pe LB IgG, IgE, LTc, MHCII, IL-6, TNF inhib LThl, NK stimuleaz fibroblatii matrix (colagen)

4.d. IL - 6

IL-6 = Mcf, LT, fibroblati Efecte:


induce sinteza proteinelor de faz acut inhib Il-1, TNF , LPZ

4.e. TNF

TNF

alfa = Mo, Mcf : chemotactism, Il-1, IFN gama, adeziunea cel. MCH-II la endoteliu, T0 , citotoxicitate beta = citotoxicitate efect fibroblastic osteoclastic ( rezorbia), catabolism condrocite (resorbia cartilaj) PGE2, glucocorticoizii, proteinele de legare I i II receptori solubili ai TNF (infliximab )

Mediator central al inflamaiei :


Inhibitori TNF:

4.f. IFN gama

IFN gama :
PMN, Mcf, r. cel. Comun fibroblati LTh1, LTc, NK

Efecte:

MHC II, Fc R, IL-2, ICAM 1, NO, TNF activare Mcf, NK, LTc, RLO inhib LB, IL 4, LTh 2 chemotactism, proteine de faz acut, matrix

5. RLO

Radicalii liberi de oxigen eliberai de macrofagul activat i PMN, aciune citotoxic i bactericid, cu rol n apoptoza celular

6. Oxidul nitric

produs gazos solubil, sintetizat din arginin sub aciunea unei NO-sintetaze la nivelul cel endoteliale, macrofage vasodilatator (relaxare musc.neted vascular) bactericid, stimuleaz aderarea i agregarea plachetar

B. Mediatorii plasmatici

1. Sistemul complementului 2. Sistemul kininelor 3. Sistemul coagulrii / fibrinolizei 4. Reactanii de faz acut

1. Sistemul complementului

Complementul seric:
Sistem 34 proteine Sinteza hepatica, Mcf, fibroblati Peste 10% din proteine serice ( C 3 = 1,5mg%)

Activarea pe cale clasic sau altern permite sinteza de fragm opsonizante (C3bi) sau de anafilatoxine (C3a,C5a)ce determ eliberarea de histamine

1. Sistemul complementului

Funcii declanarea fenomenelor inflamatorii

anafilatoxine (C 3a, C 4a, C 5a):


permeabilitate edem contracie m. neted degradare mastocite (histamina)

chemotactism (C 5a, C 3a sunt factori chemotactici ptr. celulele fagocitare) stimulare PMN, Mo ( aderen, degranulare, RLO) liz celular opsonizare (C3b):

fagocitoza CI pp. CIC n boli autoimune (alterare C 2, C 4 LES)

2. Kininele plasmatice :

Sistemul kininelor este conectat cu sistem complement i sistem coagulrii/fibrinolizei prin kalicrein producndu-se bradikinin. Ea produce creterea permeabilitii vasculare, vasodilat, i contracie m neted cu bronhospasm Kalicreina este chemotactic ptr PMN i monocite, convertete

3. Sistemul coagulrii

Intervine n proces inflamator prin factorul XII activat ce st la baza declanrii cascadei coagulrii i realiz conexiuni cu sistem kinine i al complement

4. Reactanii de faz acut :


fibrinogen, CPR ceruloplasmina, antitripsina amiloid A, orosomucoid

Antiinflamatoarele nesteroidiene

Caracteristici generale:

Mecanism de aciune preponderent inhibarea sintezei PG i a substanelor proinflamatorii nrudite prin blocarea COX

Izoformele COX:
COX1 = constructiv, prezent n celule/esuturi (stomac, rinichi, hemostaz) COX2 = inductiv, indus de substane mitogene, inflamaie

Efectele AINS :
Antiinflamator Analgezic Antipiretic Cardioprotector (As) Chemoprevenie tumoral plachetar Toxicitate GI hepatic pancreatic renal C -V

Mecanisme ale toxicitii :


Inhib migrarea/fagocitoza PMN, Mcf IL -1, RLO, enzime lizozomale Efect antiagregant plachetar ateroprotecia (PGI2) Renal : vasoconstricie, HTA, IRA, nefrit

Clasificarea AINS ( mod de aciune)

AINS nespecifice: As + AINS nonaspirinice AINS specifice:

Inhibitorii selectivi COX2 ( rofecoxib, celecoxib, valdecoxib, lumiracoxib, etoricoxib) Inhibitori duali: LOX COX (licofelona, ML3000)

AINS eliberatoare de NO AINS + fosfolipide/peptide trefoliate

Clasificarea dup structura chimic

I. Derivai ai acizilor carboxilici:


1. Derivai ai ac. salicilic: As, Benorilat, Salsalat 2. Derivai ai ac. acetic: Indometacin, Diclofenac, Sulindac, etc. 3. Derivai ai ac. propionic: Ibuprofen, Naproxen, Ketoprofen 4. Derivai fenamai: Ac. Flufenamic,

Clasificarea dup structura chimic

II. Derivai enolici :


1. Pirazolidine: Fenilbutazona i subst. nrudite 2. Oxicami: Piroxicam, Tenoxicam

III. Compui diveri :

Nabumetona, Ketorolac etc. (Celecoxib, rofecoxib, etoricoxib, valdecoxib / LOX-COX)

IV. Coxibii i inhibitorii duali :

Indicaiile AINS

majoritatea bolilor reumatice


Reumatisme inflamatorii Artroze Artropatii microcristaline Reumatism abarticular, lombosciatica, lumbago

TOPIC : afeciuni dureroase ale t. adipos, fasciei, muchi, tendoane - entorse, ligamente, c. articular

AINS

Contraindicaii :
APP + pentru alergie (AB), UG/D complicat pruden la cei cu HTA, CIC, IC, afectare renal/hepatic vrstnici doze mici, NU fenilbutazon asocierea ntre ele

Interaciuni medicamentoase :
efectul dicumarinicelor i antidiabeticelor orale efectul diureticelor ( CI n ascit )

Exemple

1. Aspirina: ac. acetilsalicilic

Indic. antipiretic/antialgic/antiinflamator ( peste 3,5 g/zi )

RAA, LES, PR, serozitele din colagenoze

R. adverse : Digestive gastropatie, HDS, UG/D, perforaie Alergice: AB, rinit, migren, urticarie, acufene, hipoacuzie C.I. UGD, diatez hemoragipar, IH, IRen

administare postprandial, dizolovat + IPP la cei cu risc de UGD

Exemple

2. Indometacin:
indicaie de elecie (SA, SA sero - ) gut 25 mg 75mg ( R ) sau supoz. 50 100 mg doz : 150 200 mg/zi ( 3 cp. + 1 sup.) R.A. = dispepsie, UGD, HDS, cefalee, acufene, vertij, somnolen (vrstnici), urticarie, retenie Na i ap ( HTA )

Exemple

3. Diclofenac: AINS + condroprotector


indic. PR, SA, gut, artroze 25/50mg 50/100 mg supoz. 100mg, (R) fiole = 75mg Doz : 150 175 mg/zi R.A. = hepatotoxicitate, toleran digestiv bun

Exemple

4. Fenilbutazona: - de elecie SA, gut, PR


200 400 mg/zi 2 x 7 -10 zile, apoi 100 200 mg/zi R. A. = intoleran gastric ( UGD, HDS), r. hematologice: (anemie aplastic), agranulocitoz, retenie hidrosalin, alergie cutanat, r. hepatotoxic

5. Piroxicamul : 10/20 mg doz unic/zi 6. Celecoxib : 200mg x 2/zi, indic. APP +UGD + IPP n ulcer activ