Concepto Atrofia es la disminucin del tamao de un rgano por prdida de masa protoplasmtica.

Cabe precisar: a) a diferencia de la hipoplasia, en que la pequeez del rgano se debe a una detencin del desarrollo sin que el rgano alcance el tamao normal, en la atrofia se trata de una reduccin de tamao adquirida, es decir, despus que el rgano normalmente desarrollado alcanz el tamao normal; b) la atrofia puede darse en diversos niveles de organizacin: en clulas aisladas, tejidos y rganos. Un ejemplo de atrofia de rganos es la del cerebro; las superficies cortical y ependimaria tienden a acercarse entre s, los surcos se ensanchan y las circunvoluciones se adelgazan (especialmente en los lbulos frontales), el sistema ventricular se dilata y el espacio perivascular se ampla (perceptible a veces en forma de cribas) (figura 2.16). La prdida de masa protoplasmtica referida al organismo entero se llama emaciacin, marasmo o caquexia. Emaciacin significa simplemente adelgazamiento morboso; marasmo y caquexia denotan una consuncin extrema, supuestamente reversible en el marasmo e irreversible en la caquexia;

Figura 2.16. Atrofia cerebral: surcos ensanchados, circunvoluciones adelgazadas y dilatacin de ventrculos.

c) en la atrofia, la prdida de masa protoplasmtica afecta principalmente al parnquima de los rganos, por eso en los rganos atrficos el estroma suele ser prominente y parecer aumentado, como se observa tpicamente en el bazo. Algo similar ocurre en el corazn atrfico, en que los vasos, menos afectados que el miocardio, parecen demasiado grandes y las arterias coronarias se hacen flexuosas. Esta desproporcin entre el tamao de los vasos y el del rgano puede servir para distinguir una atrofia de una hipoplasia, como en el caso del rin; d) la prdida de masa protoplasmtica en la atrofia se produce lentamente a travs de un proceso de desequilibrio entre anabolismo y catabolismo, en particular no se trata de una prdida de masa protoplasmtica por necrosis, lo que representa en

verdad una pseudoatrofia. Ejemplos de pseudoatrofias son la llamada atrofia amarilla aguda del hgado y la atrofia roja subaguda del hgado, en que la prdida de masa protoplasmtica se debe a una necrosis masiva; otro ejemplo es la llamada atrofia granular de la corteza cerebral, en que se producen pequeas depresiones debidas a necrosis electiva de neuronas y microinfartos; e) no todas las atrofias son patolgicas: existen ortoatrofias y patoatrofias. La ortoatrofia se ve en las gnadas, tero y trompas despus de la vida frtil y en general en diversos rganos dentro de los procesos involutivos de la senectud, as, en el bazo, en el timo, en las arterias y en diversos rganos; el corazn es uno se los pocos rganos que no sufre atrofia senil. La ortoatrofia suele acompaarse de aumento de fibras colgenas, as, en la mucosa tubaria, en el miometrio y en los vasos. En las arterias disminuyen las fibras musculares y elsticas, lo que se aprecia en la aorta en una disminucin de la elasticidad.

Patogenia La estructura celular normal, aparentemente esttica, es sin embargo expresin de un equilibrio dinmico entre anabolismo y catabolismo, procesos que se refieren fundamentalmente a protenas: proteosntesis y proteolisis. En el msculo esqueltico, por ejemplo, se desintegran y sintetizan alrededor de 75 gramos de protenas al da. La vida media de las protenas en el organismo es proporcional a la pequeez de la molcula y al grado de basicidad, e inversamente proporcional al peso molecular. Desde este punto de vista se distinguen clsicamente dos formas patogenticas de atrofia: la atrofia hipoplstica, por inhibicin del anabolismo, y la atrofia reabsortiva, por aceleracin del catabolismo. Ejemplo de la primera es la atrofia muscular por inanicin, ejemplo de la segunda es la atrofia muscular por desuso.

La prdida de masa protoplasmtica puede deberse a una disminucin del tamao de las clulas, lo que constituye una atrofia simple (figura 2.17), o a una disminucin del nmero de las clulas, lo que constituye una atrofia numrica. Ambos tipos pueden coexistir.

Figura 2.17. Atrofia simple. A la izquierda tbulos renales normales; a la derecha, atrofia simple del epitelio tubular.

No est aclarado el proceso por el que se produce una disminucin del nmero de clulas en la atrofia numrica. Al parecer, en algunos casos mueren clulas atrficas sin dejar rastros (apoptosis). Por ejemplo, esto sucede en algunas enfermedades del sistema nervioso central como la esclerosis lateral amiotrfica y en enfermedades similares en los nios llamadas genricamente atrofia muscular espinal. Estas se caracterizan por una atrofia numrica de las neuronas de las astas anteriores de la mdula espinal. Las neuronas restantes muestran signos de atrofia y alteraciones degenerativas inespecficas. En otros casos, como en los tejidos

lbiles, la atrofia numrica parece deberse principalmente a una inhibicin de la regeneracin de las clulas que se van destruyendo normalmente. En general, la atrofia numrica es ms frecuente en tejidos lbiles; la atrofia simple, en los tejidos estables. En algunos rganos, especialmente el corazn e hgado, la atrofia simple suele acompaarse de una acumulacin de lipofuscina, lo que se manifiesta macroscpicamente en un tinte pardo obscuro. Esta condicin se llama atrofia fusca. La atrofia simple tambin puede acompaarse de otras alteraciones paratrficas, como infiltracin grasosa, degeneracin vacuolar, condensacin de la substancia de Nissl y otras ms. En este caso puede hablarse de una atrofia degenerativa. La atrofia neuronal simple suele ser de este tipo.

Causas Clsicamente se distinguen cuatro formas de atrofia segn la causa: la por inanicin, por presin, por desuso y por denervacin. La atrofia por inanicin corresponde en trminos ms generales a una atrofia por falta de aporte nutritivo a las clulas. Patognicamente se trata de una atrofia por disminucin de la proteosntesis. Ejemplo tpico es la atrofia de los rganos desnutridos. Tambin a esta forma pertenece la atrofia por isquemia. La atrofia por presin es frecuente en el rin en casos de obstruccin de las vas urinarias inferiores y tambin en la compresin de rganos por masas tumorales, qusticas o aneurismticas. En esta forma de atrofia al parecer tambin juega un papel la isquemia determinada por compresin de vasos. Probablemente se produce tambin por disminucin de la proteosntesis.

La atrofia por desuso o inactividad es frecuente en los pacientes que estn largo tiempo en reposo, al que son particularmente sensibles la musculatura esqueltica y los huesos. La atrofia de los huesos se manifiesta en una osteoporosis. En la atrofia por desuso se produce una aceleracin de la proteolisis. La atrofia por denervacin est bien documentada en la musculatura esqueltica tanto en la seccin de un nervio, por ejemplo en casos de traumatismo, como en lesiones irreversibles de los cuerpos neuronales, por ejemplo en poliomielitis. En estos casos no tiene lugar el estmulo nervioso del msculo a travs de la motoneurona inferior, estmulo con el cual se mantiene aun en reposo el debido tono muscular. Los patlogos clsicos hablan de un estmulo trfico, sin embargo, actualmente el carcter de ese estmulo no se concibe tanto en la mantencin de un trofismo como en la mantencin de una actividad. En este sentido, la atrofia por denervacin representara mas bien una forma particular de atrofia por inactividad. De hecho en ella se ha comprobado una aceleracin de la proteolisis al igual que en la atrofia por desuso. Por ltimo, tambin pueden distinguirse una atrofia endocrina. En este caso la accin de una hormona estimulante de una glndula endocrina tambin consiste en un estmulo de la actividad glandular y, en este sentido, la atrofia endocrina representara otro caso particular de la atrofia por inactividad. En la atrofia endocrina hay ejemplos de ortoatrofia como la del endometrio despus de la menopausia, y de patoatrofias, como la atrofia del endometrio en la enfermedad de Addison. La osteoporosis senil es una forma de atrofia sea de patogenia mixta: atrofia por inactividad y atrofia endocrina.

Este es otro articulo

AFASIA 20 AOS DE HISTORIA (1982-2002) PROGRESIVA PRIMARIA:

CONFERENCES TOPIC: SPECIFIC NEUROPSYCHOLOGICAL SYNDROMES

Ral Espert, Marien Gadea, Antonio Villalba Area de Psicobiologa. Facultad de Psicologa. Universitat de Valncia. Unidad de Neuropsicologa (Servicio de Neurologa). Hospital Clnico Universitario (Valencia). Espaa.

Abstract Key Words: Resumen El sndrome clinico de la afasia progresiva primaria (APP) se define como una patologa poco frecuente (alrededor de 370 casos clnicos publicados entre 1982 y 2002) de inicio gradual y empeoramiento

progresivo en en el mbito del lenguaje en pacientes que no sufren alteraciones en otras reas cognitivas, conductuales o en actividades instrumentales de la vida diaria durante las primeras fases del proceso demenciante. La principal caracterstica de este sndrome es la relativa preservacin de la autonoma del paciente durante al menos 2 aos, aunque finalmente evoluciona hacia una demencia global. En general, los estudios de neuroimagen estructural y funcional revelan, respectivamente, una atrofia cortical en el lbulo temporal y/o frontal y una hipoperfusin e hipometabolismo localizados en el hemisferio izquierdo. En esta ponencia presentamos una revisin actualizada de los estudios postmortem realizados en 44 casos de APP publicados entre los aos 1982 y 2002. El resultado de esta revisin muestra que la neurohistopatologa de esta enfermedad cortical degenerativa es muy heterognea, sugiriendo que la APP puede ser una variante atpica de la enfermedad de Pick, demencia tipo Alzheimer, espongiosis cortical focal, enfermedad de Creutzfelt-Jakob, demencia disfsica, demencia crticobasal, gliosis astrocitaria, acromasia neuronal focal o demencia del lbulo frontal, todas ellas englobadas bajo el concepto "complejo de Pick". Algunos trabajos recientemente publicados sugieren que la APP no es una variante gentica de la enfermedad de Alzheimer sino que tienen rasgos distintivos. Finalmente, se revisa la necesidad de aplicar terapias de estimulacin cognitiva en las atrofias lobares, especialmente en la APP. Palabras Clave: 1. RESUMEN

El sndrome clinico de la afasia progresiva primaria (APP) se define como una patologa poco frecuente (alrededor de 370 casos clnicos publicados entre 1982 y 2002) de inicio gradual y empeoramiento progresivo en en el mbito del lenguaje en pacientes que no sufren alteraciones en otras reas cognitivas, conductuales o en actividades instrumentales de la vida diaria durante las primeras fases del proceso demenciante. La principal caracterstica de este sndrome es la relativa preservacin de la autonoma del paciente durante al menos 2 aos, aunque finalmente evoluciona hacia una demencia global. En general, los estudios de neuroimagen estructural y funcional revelan, respectivamente, una atrofia cortical en el lbulo temporal y/o frontal y una hipoperfusin e hipometabolismo localizados en el hemisferio izquierdo. En esta ponencia presentamos una revisin actualizada de los estudios postmortem realizados en 44 casos de APP publicados entre los aos 1982 y 2002. El resultado de

esta revisin muestra que la neurohistopatologa de esta enfermedad cortical degenerativa es muy heterognea, sugiriendo que la APP puede ser una variante atpica de la enfermedad de Pick, demencia tipo Alzheimer, espongiosis cortical focal, enfermedad de Creutzfelt-Jakob, demencia disfsica, demencia crticobasal, gliosis astrocitaria, acromasia neuronal focal o demencia del lbulo frontal, todas ellas englobadas bajo el concepto "complejo de Pick". Algunos trabajos recientemente publicados sugieren que la APP no es una variante gentica de la enfermedad de Alzheimer sino que tienen rasgos distintivos. Finalmente, se revisa la necesidad de aplicar terapias de estimulacin cognitiva en las atrofias lobares, especialmente en la APP.

2.

INTRODUCCIN

HISTRICA

Marcel Mesulam introdujo el trmino de "afasia lentamente progresiva" (posteriormente denominada Afasia Progresiva Primaria o Sndrome de Mesulam) en un artculo publicado en 1982 en el que describi a 6 pacientes que sufran un deterioro progresivo del lenguaje. La dificultad para encontrar las palabras fue el rasgo clnico inicial ms llamativo en cinco de los pacientes, cuya edad oscilaba entre los 48 y 69 aos. Varios aos ms tarde detect una notable reduccin en el habla espontnea, acompaada de agramatismo, estereotipias verbales y algunas parafasias fonmicas, con una relativa preservacin de la comprensin oral y lectora. Los pacientes a menudo referan problemas con el clculo y la escritura en ausencia de manifestaciones aprxicas, sin dficits en el razonamiento abstracto ni alteracin de las habilidades visoespaciales. Con el paso del tiempo, Mesulam observ un deterioro gradual e irreversible nicamente en el mbito de la funcin lingstica, sin afectacin de otras capacidades cognitivas. Los pacientes todava eran capaces de comunicarse mediante circunloquios y languaje escrito o gestual, gozaban de una buena independencia en las habilidades de la vida diaria (vivan solos, se vestan y se lavaban sin ayuda, realizaban las tareas de domsticas y conducan vehculos), experimentaban un buen ajuste social y reconocan a sus familiares y amigos. Sin embargo, tras varios aos de evolucin dos de los pacientes llegaron a desarrollar una demencia generalizada. Basndose en hallazgos neurorradiolgicos y en la autopsia de uno de los casos estudiados, Mesulam defendi que la causa de este sndrome podra encontrarse en una degeneracin cerebral focal perisilviana de predominio izquierdo (Mesulam, 1982; 1987; Foster y Chase, 1983; Leger et al., 1993). Histricamente, otros autores ya describieron dicho sndrome mucho antes que Mesulam. En un artculo publicado

en 1909, Max Rosenfeld present dos casos clnicos de pacientes con "atrofia cerebral parcial", entre los que destacaba el paciente nmero 1 por presentar un notable deterioro progresivo del lenguaje de tipo anmico (iniciado a la edad de 62 aos), en ausencia de otros dficits neuropsicolgicos. Fallecido cuatro aos ms tarde, la autopsia revel una importante atrofia del lbulo temporal izquierdo. Rosenfeld consider a este caso como un ejemplo de enfermedad degenerativa caracterizada por "atrofia parcial del lbulo temporal izquierdo", incialmente descrita por Arnold Pick (Luzzati y Poeck, 1991). Otro caso similar de afasia progresiva fu referido por el neurlogo alemn Hans Gerhard Creutzfeldt en el ao 1921 en un paciente de 60 aos, cuyos problemas empezaron 5 aos antes con dificultades para encontrar las palabras. Posteriormente el paciente evolucion hacia un estadio caracterizado por afasia de Wernicke y posterior afasia global, en ausencia de sntomas de demencia generalizada. El examen postmortem del cerebro mostr cambios histolgicos corticales ms notables en la regin perisilviana izquierda, compatibles con la enfermedad de Alzheimer (Heath, Kennedy y Kapur, 1983; Mesulan y Weintraub, 1992; Pantel, 1995). A partir del artculo de Mesulam se despert el inters por los trastornos cognitivos progresivos originados por atrofia cortical focal (Croisile, 1992), habindose descrito hasta la fecha algo ms de 370 casos de afasia progresiva primaria en diversas publicaciones cientficas referenciadas en el Journal of Citation Reports (JCR), con un perfil de inicio mayoritariamente presenil (antes de los 65 aos de edad), mayor incidencia en varones y un empeoramiento gradual de los sntomas afsicos en un plazo medio entre 5 y 12 aos de evolucin (Wechsler et al., 1982; Pogacar y Williams, 1984; Holland, McBurney, Mossy y Reinmuth, 1985; Shuttleworth, Yates y PaltanOrtiz, 1985; Caplan y Richardson, 1986; Chawluk, 1986; Kirshner, Tandirag, Thurman y Whetsell, 1987; Mehler, Horoupian, Davies y Dickson, 1987; Poeck y Luzzatti, 1988; De Oliveira, Castro y Bittencourt, 1989; Goulding et al., 1989; Salmon et al., 1989; Sapin, Anderson y Pulaski, 1989; Mandell, Alexander y Carpenter, 1989; Delecluse et al., 1990; Kempler et al, 1990; Graff-Radford et al., 1990; Green et al., 1990; Kobayashi, Kurashi y Gyoubu, 1990; Weintraub, Rubin y Mesulam, 1990; Tyrrell, Warrington, Frackowiak y Rossor, 1990; Yamamoto et al., 1990; Croisile et al, 1991; Feher, Doody, Whitehead y Pirozzolo 1991; Scheltens et al., 1991; Lippa, Cohen, Smith y Drachman, 1991; McDaniel, Wagner y Greenspan, 1991; Mendez y Zander, 1991; Bland y Ska, 1992; Sinforiani, Mauri, Sances y Martelli, 1992; Lee y Kramer, 1992; Mann et al. 1992; Hodges, Patterson, Oxbury y Funnell, 1992; Patterson y Hodges, 1992; Broussolle, Tommasi, Mauguiere y Chazot, 1992; Snowden et al., 1992; Chiacchio, Grossi, Stanzione y Trojano, 1993; Knopman, 1993; Karbe, Kertesz y Polk, 1993; Deruaz, Assal y Peter-Favre, 1993; Neary, Snowden y Mann, 1993a, 1993b; Habib, Pelletier y Khalil, 1993; Parkin, 1993; Snowden y Neary,

1993; Arima et al., 1994; Fuh, Liao, Wang y Lin, 1994; Kirk y Ang, 1994; Scheltens, Ravid y Kamphorst, 1994; Kertesz, Hudson, Mackenzie y Muoz, 1994; Wojcieszek et al., 1994; Kesler, Artzy, Yaretzky y Kott, 1995; Sakurai et al., 1996; Mazzoni, Orsuzzi y Giraldi, 1996; Sakurai et al, 1996; Sinnatamby et al, 1996; Schneider, Thompson y Luring, 1996; Harasty et al., 1996; Turner et al, 1996; Kerstesz y Muoz, 1996; Kertesz, 1996; Kinoshita et al., 1996; Ikeda et al., 1996; Kertesz y Muoz, 1997; Watt, Jokel y Behrmann, 1997; Thompson et al., 1997; Engel y Fleming, 1997; Mesulam, Johnson, Grujic y Weintraub, 1997; Westbury y Bub, 1997; Andersen et al., 1997; Ackerman, Scharf, Hertrich y Daum, 1997; Subsol et al, 1997; Beland y Paradis, 1997; Southwood y Chatterjee, 1998; Scwartz, DeBleser, Poeck y Weis, 1998; Molina et al., 1998; Kertesz, 1998; Rogers y Alarcn, 1998; Murray, 1998; Garrard y Hodges, 1999; Kertesz, Davidson y Muoz, 1999; Negy, Jelencsik y Szirmai, 1999; Dowhaniuk et al., 1999; Ukita, Abe y Yamada, 1999; Zakzanis, 1999; Hachisuka et al., 1999; Didic, Felician, Ceccaldi y Poncet, 1999; Croot, Patterson y Hodges, 1999; Kerstesz y Orange, 2000; San Pedro et al., 2000; Dowhaniuk, Dixon Roy y Black, 2000; Fukui y Kertesz, 2000; Galante, Tralli, Zuffi y Avanzi, 2000; Nestor y Hodges, 2000; Kramer y Miller, 2000; Rogers, King y Alarcn, 2000; Kremin et al, 2001; Louis et al, 2001; Masullo et al, 2001; Papagno y Capitani, 2001; Mesulam, 2001, Mimura et al, 2001; Jauss et al, 2001; Rosen et al., 2002).

3. CRITERIOS DIAGNSTICOS, NEUROPSICOLOGA, DIAGNSTICO DIFERENCIAL Y CLASIFICACIN Adems de los criterios estandar para el diagnstico de una demencia degenerativa (McKhann et al., 1984), se requiere la presencia de las siguientes caractersticas para efectuar el diagnstico de la afasia progresiva primaria (APP) (Weintraub, Rubin y Mesulam, 1990; Weintraub y Mesulam, 1993): 1. Al menos una historia de 2 aos de evolucin de declive progresivo del lenguaje. 2. Importantes dficits en el lenguaje evidenciados a travs de pruebas especficas, acompaado de una ejecucin normal o relativamente preservada en pruebas que evalan otras funciones cognitivas (memoria, jucio, razonamiento abstracto y funciones visoespaciales). 3. Independencia en las actividades de la vida diaria durante los primeros estadios En base a un metaanlisis realizado por Zakzanis (1999) revisando 55 casos de APP desde 1982, y desde una perspectiva estrictamente neuropsicolgica, la APP se caracteriza en primer lugar por un deterioro progresivo de la

ejecucin verbal seguido de una mala ejecucin en el recuerdo diferido, flexibilidad cognitva, abstraccin, habilidades mnsicas, atencin-concentracin y, finalmente, habilidades ejecutivas. A pesar de que actualmente todava se discute si la APP es una entidad clnico-patolgica propia o bien constituye una forma heterognea de una demencia generalizada (Croisile et al, 1991; Scheltens, Vermesch y Leys, 1993), dicho sndrome se encuentra entre los que pueden conducir al 15% de errores digansticos detectados en la demencia. En concreto la APP se engloba dentro de aquellos casos en los que la progresin de la demencia es incierta (McLoughlin y Levy, 1996). De hecho, la baja frecuencia de la APP, as como su ambigedad etiolgica conllevan que esta patologa pueda llegar a ser confundida en la consulta psicolgica o psiquitrica con un trastorno de conversin, una afasia histrica o una demencia histrica (Philbrick et al, 1994). Caselli y Jack (1992), en un estudio realizado con 26 pacientes con sntomas neurolgicos focales progresivos (afasia progresiva sin demencia, sndrome de lbulo frontal progresivo, apraxia progresiva, sndrome del lbulo parietal progresivo y prosopagnosia progresiva), proponen una nueva clasificacin clnica de los sndromes degenerativos corticales asimtricos: afasia progresiva, disfuncin perceptivo-motora y sndromes de disfuncin neuropsiquitrica. Cada sndrome se divide en dos grupos distintos: grupos de afasia fluente y disfluente, afectacin parietal izquierda o derecha y grupos neuropsiquitricos y espsticos. Concretamente, segn los autores, las caractersticas especficas de la afasia progresiva se basan en un deterioro progresivo del acceso lxico, con relativa preservacin de la fontica y sintaxis que, ocasionalmente, podra recordar a una afasia de Wernicke. Sin embargo, no existen semejanzas entre la afasia disfluente de los pacientes en este estudio y la afasia de los que sufren la enfermedad de Alzheimer. El trmino APP, originalmente introducido por Mesulam, describe un sndrome (distinto a la prdida de la memoria semntica) caracterizado por un lenguaje no fluente, con parafasias fonmicas que suele progresar hacia el mutismo completo pero con una relativa preservacin de la comprensin (Mesulam, 2001). No obstante, existen pacientes que sufren afasia progresiva de tipo fluente caracterizada por la alteracin de la memoria semntica que se incluyen dentro de la categora de demencia semntica (Snowden, Goulding y Neary, 1989; Garrard y Hodges, 2000; Mesulam, 2001). A priori, la introduccin de este nuevo trmino tan poco empleado en la literatura cientfica, podra parecer que induce a una mayor confusin nosolgica. Sin embargo, hace referencia a un dficit cognitivo que adems de los aspectos fundamentales del lenguaje afecta a la memoria y el reconocimiento de objetos.

Hodges, Patterson, Oxbury y Funnell (1992) describen cinco casos de pacientes con demencia semntica, y sugieren que esta nueva categora nosolgica es un sndrome clnicamente reconocible que cursa con las siguientes caractersticas: 1) deterioro selectivo de la memoria semntica (no la episdica) que causa una anomia severa, alteracin en la comprensin de palabras habladas y escritas, reduccin en la generacin de palabras (medido a travs de pruebas de fluencia verbal) y empobrecimiento de los conocimientos generales 2) relativa preservacin de la sintaxis y la fonologa, 3 habilidades visoperceptivas y solucin de problemas no verbales preservados, 4) relativa preservacin de la memoria episdica y autobiogrfica, 5) trastornos de lectura semejantes al patrn de dislexia superficial, caracterizada por dificultades selectivas en la lectura de palabras irregulares y una alta proporcin de errores fonolgicos durante la lectura (Patterson y Hodges, 1992; Chiacchio, Grossi, Stanzione y Trojano, 1993). Dos de los aspectos ms controvertidos y discutidos de la APP se basan en su autonoma clnica como trastorno del lenguaje aislado y su relacin con la demencia. En algunos casos de demencia tipo Alzheimer (DTA) la afasia anmica, sensorial transcortical o de Wernicke constituyen los sntomas predominantes de la enfermedad, mientras que las afasias no fluentes (Broca y motora transcortical) no se detectan (Scheltens, Vermersch y Leys, 1993). En cambio en la APP puede observarse cualquier tipo de afasia, incluso perfiles de afasias no fluentes pueden coexistir con parafasias fonmicas y relativa preservacin de los aspectos lxicos y semnticos (Weintraub, Rubin y Mesulam, 1990).

4.

PERFILES

DE

LENGUAJE

EN

LA

AFASIA

PROGRESIVA

PRIMARIA

Varios autores han tratado de desvelar si el perfil lingstico de la APP es diferente del de las afasias clsicas (producidas mayoritariamente por episodios ictales en la arteria cerebral media izquierda) y ms en concreto del perfil de la demencia tipo Alzheimer. Karbe, Kertesz y Polk (1993) analizaron el deterioro del lenguaje en 10 pacientes inicialmente diagnosticados de APP en comparacin con 10 pacientes afsicos por ictus silvianos y 10 enfermos de Alzheimer, usando la batera de afasias Western (WAB). Los resultados indicaron que las

caractersticas tpicas de la APP durante sus estadios iniciales fueron las dificultades en el lenguaje expresivo, reduccin de la fluencia verbal y anomia. Sin embargo decribieron que la cognicin no verbal y la comprensin del lenguaje estaban todava preservados. El habla espontnea estaba significativamente ms alterada en pacientes con APP, en comparacin con los pacientes que sufrieron la afasia clsica y la enfermedad de Alzheimer, sugiriendo que la APP se caracteriza por una afectacin temprana de las zonas corticales anteriores del hemisferio dominante. Un estudio posterior muestra que los pacientes con APP incrementan notablemente su lenguaje gestual en un intento por compensar las dificultades del habla (Bland y Ska, 1992). Siguiendo esta misma linea de comparacin entre patologas, Snowden y Neary (1993) estudiaron los patrones del lenguaje asociados en 19 casos de APP en comparacin con 19 pacientes diagnosticados de demencia del lbulo frontal (DLF). En general, los datos indicaron que la APP se caracteriza primariamente por un deterioro de los niveles estructurales del lenguaje: fonologa, gramtica y semntica. A pesar de cierto solapamiento en la sintomatologa lingstica, en cambio la DLF se caracteriza por una prdida de espontaneidad y de capacidad en la generacin del lenguaje. Estos resultados indican que la APP y la DLF representan diferentes manifestaciones clnicas de una patologa comn que forma parte del espectro de las atrofias lobares. Los resultados anteriores indican la existencia de una notable heterogeneidad en las manifestaciones lingsticas de la APP que probablemente implica una gran variabilidad etiopatolgica. Dicha heterogeneidad se pone de manifiesto en un estudio longitudinal de Snowden et al. (1992) efectuado con 16 pacientes (10 hombres y 6 mujeres, entre 51 y 71 aos de edad) con trastornos progresivos del lenguaje. En todos los pacientes se observ que la anomia era muy notable, con un deterioro del lenguaje que desemboc en mutismo en un perodo de tiempo que oscilaba entre los 2 y 8 aos de evolucin. En su inicio, el trastorno del lenguaje as como la progresin de los sntomas no eran uniformes. Sin embargo, para estos autores existan 4 amplios perfiles: -Perfil A (anomia/no fluente): trastorno del lenguaje de tipo no fluente, con anomia en ausencia de sintomatologa no lingstica que sugiere una alteracin confinada en el hemisferio izquierdo; -Perfil B (anomia+trastorno de la comprensin/fluente): inicialmente se detecta un trastorno semntico que afecta al significado de las palabras y ms tarde al significado de objetos y caras, sugieriendo una lesin o alteracin bitemporal. -Perfil C: representa un grupo intermedio entre los perfiles A y B. Finalmente, y en base a los estudios anatomopatolgicos, concluyen que los trastornos progresivos del lenguaje

(APP) son clnicamente muy heterogeneos y que forman parte de un amplio espectro del atrofias lobares de tipo no-Alzheimer. No obstante, otros autores consideran que la APP no es mas que un subgrupo dentro de la enfermedad de Alzheimer (Goldblum et al., 1994).

5.

ESTUDIOS

DE

NEUROIMAGEN

La tomografa computadorizada (TC) y la resonancia magntica (RM) son tcnicas de neuroimagen que sirven para descartar anormalidades estructurales (v.g. tumores) que pudieran ser el origen de una afasia adquirida pero, normalmente, no suelen dar resultados positivos en la APP hasta que la enfermedad degenerativa ha evolucionado lo suficiente como para detectar una atrofia notable. No obstante, empleando la TC, algunos autores han observado durante los primeros aos de evolucin una ligera atrofia asimtrica en la zona perisilviana, ms marcada en el hemisferio izquierdo (Mesulam, 1982; Kempler et al., 1990; Croisile et al, 1991), sin embargo, estudios posteriores revelan que el scanner TC resulta relativamente insensible para la deteccin de anormalidades focales propias de la APP en comparacin con la RM y el SPECT (Sinnatamby et al., 1996). Especialmente til resulta la tcnica de la cuantificacin volumtrica mediante RM para el daignstico de la APP. En este sentido, un estudio de Andersen et al (1997) detect en una muestra de 6 pacientes con diagnstico de APP fluente, una atrofia temporal izquierda un 35% mayor en comparacin con el hemisferio derecho, con una tasa anual de progresin atrfica focal del 8-9%. Esta misma tcnica ha permitido la discriminacin entre la APP (con una mayor atrofia fronto-temporo-central), la enfemedad de Alzheimer y la demencia fronto-temporal (con mayor atrofia parietal) (Fuhui y Kertesz, 2000). El uso de la RM en 3-D ha permitido detectar una prdida del volumen cerebral hemisfrico izquierdo del 2,8% en este tipo de pacientes (Subsol et al., 1997) Debido a su gran capacidad para detectar anormalidades metablicas focales, la tomografa de emisin de positrones (TEP) presenta claras ventajas sobre la TC y la RM en el diagnstico de este sndrome. Con esta tcnica funcional se ha descrito un hipometabolismo focal restringido a reas perisilvianas del hemisferio izquierdo (Chawluk et al., 1986; Salmon et al., 1989; Kempler et al., 1990; Tyrrell, Warrington, Frackowiak y Rossor, 1990; Yamamoto et al.; 1990; Croisile et al., 1991; Talbot et al., 1995; Abe, Ukita y Yanagihara, 1997; Jauss et al, 2001), diferente del hipometabolismo parieto-tempotal bilateral normalmente hallado en la demencia tipo Alzheimer (Friedland, Brun y Budinger, 1985).

Usando la tomografa de emisin monofotnica (SPECT), una tcnica de medicina nuclear mucho ms asequible que la TEP, se han detectado en la APP disminuciones focales del flujo sanguneo cerebral regional con mayor frecuencia en el lbulo temporal izquierdo (McDaniel, Wagner y Greenspan, 1991; Lee y Kramer, 1992) y una buena correlacin con la anomia medida a tevs del uso del test de vocabulario de Boston (San Pedro et al., 2000). De hecho, el SPECT permite incluso diferenciar entre la enfermedad de Alzheimer, la demencia frontotemporal, la afasia progresiva no fluente y la demencia semntica, tal y como se desprende del estudio de Talbot et al. (1995). En general, los pacientes con diagnstico de APP estudiados mediante tcnicas de neuroimagen se pueden dividir en 2 grupos (Abe, Ukita y Yanahihara, 1997): 1. No fluente y que cursan con bradilalia y leve deterioro de la comprensin. La RM y el SPECT muestran en este grupo, respectivamente, una atrofia frontal y perisilviana e hipometabolismo en las mismas zonas. 2. Fluente, que cursan con amnesia para las palabras. La RM y el SPECT muestran, respectivamente, atrofia e hipometabolismo temporal izquierdo (giros superior, medio e inferior) con afectacin hipocampal y parahipocampal.

6.

HALLAZGOS

NEUROPATOLGICOS

A partir de los estudios neuropatolgicos recogidos se ha intentado dar respuesta a las siguientes preguntas: la APP es una patologa consistente o por el contrario es heterogenea? y, cul es la relacin de la APP con otros transtornos neurodegenerativos, especialmente con las atrofias lobares?. La Tabla 1 resume los hallazgos postmortem de 44 casos publicados en la literatura. Si en un principio consideramos el diagnstico estrictamente neuropatolgico, llama mucho la atencin encontrar tan slo 4 casos compatibles con la enfermedad de Alzheimer (EA) (Pogacar y Williams, 1984; Kempler et al., 1990; Karbe et al., 1993; Engel y Fleming, 1997). En el caso 8 del estudio de Green et al. (1990) se detectan los hallazgos especficos de la EA, pero en una cantidad insuficiente para efectuar un diagnstico claro. Por ello, ante la presencia de los sntomas clnicos de la APP se podra eliminar prcticamente el diagnstico de EA, lo cual reforzara la opinin inicial de Mesulam de que la APP es una entidad clnica distinta de la demencia de Alzheimer.

La enfermedad de Pick constituye el diagnstico ms habitual en el sndrome de la APP (6 casos de los 46 descritos en la Tabla 2) (Wechsler et al., 1982; Holland et al., 1985; Caplan y Richardson, 1986; Graff-Radford et al., 1990; Woods y McKee, 1992; Karbe et al., 1993). Para efectuar este diagnstico los neuropatlogos se basan en la presencia de una atrofia cortical fronto-temporal, de "clulas abalonadas de Pick" y de inclusiones intracitoplasmticas argentfilas denominadas "cuerpos de Pick". Kertesz, Hudson, Mackenzie y Muoz (1994) hipotetizan que la patologa comn subyacente en la APP es una variante de la enfermedad de Pick. Estos autores, junto con otros, proponen el concepto de "complejo de Pick", en el que se incluiran otras enfermedades neurodegenerativas caracterizadas por la degeneracin cortical focal tales como la APP, la demencia del lbulo frontal, la esclerosis lateral amiotrfica (ELA) con APP, as como la degeneracin corticonigral y corticobasal ganglinica (Sakurai et al., 1996; Kertesz y Muoz, 1996, 1997; Westbury, 1997; Kertesz, Davidson y Muoz, 1999; Didic et al., 1999; Fukui y Kertesz, 2000; Nestor y Hodges, 2000; Mimura et al., 2001; Mesulam, 2001). De hecho, sugieren que cuando un paciente presenta una afasia progresiva no fluente, logopenia y apraxia verbal con tendencia al mutismo en ausencia de procesos tumorales, el diagnstico ms probable es el de enfermedad de Pick o una patologa variante de Pick. El resto de casos descritos oscila entre el diagnstico de enfermedad de Creutfeldt-Jakob, (3 casos descritos) (Shuttleworth et al., 1984; Mandell et al., 1989; Kirk y Ang, 1994), espongiosis cortical focal (2 casos) (Kirshner et al., 1984, 1987) espongiosis cortical generalizada (3 casos) (Mehler et al., 1987; Green et al., 1990; Brousolle et al., 1992), demencia del lbulo frontal (5 casos) (Snowden et al., 1992; Neary et al., 1993), demencia disfsica con atrofia cortical localizada (1 caso) (Kobayashi et al, 1990), acromasia neuronal focal (1 caso) (Lippa et al., 1991), degeneracin corticobasal con acromasia neuronal (3 casos) (Sakurai et al., 1996; Ikeda et al., 1996) y atrofia focal inespecfica (5 casos) (Deruaz et al., 1992, 1993; Scheltens et al., 1994; Harasty et al., 1996; Turner et al., 1996; Kinoshita et al., 1996; Schwartz et al., 1998 y Molina et al., 1998) que se incluyen dentro de las patologas que conforman un grupo denominado "demencia sin histopatologa distintiva". En este grupo se incluyen, principalmente, la demencia del lbulo frontal (DLF) as como combinaciones extraas tales como DLF con enfermedad de la motoneurona o DLF con afasia progresiva primaria (Giannakopoulos, Hof y Bouras, 1995). Tabla 1. Datos neuropatolgicos de 44 casos de afasia progresiva primaria

AUTORES SEXO / TIPO AO EDAD DE AFASIA (CASO) INICIO (DEBUT) Wechsler et fluente varn / 67 al., 1982 parafasias Pogacar Williams, 1984 y varn / 56 anmica

DE

EVOLUCIN NEUROPATOLOGA NEUROPATOLOGA DIAGNSTICO (AOS) MACROSCPICA MICROSCPICA 6 atrofia F-T de prdida neuronal y enfermedad de predominio izquierdo espongiosis Pick prdida neuronal, atrofia cortical gliosis, placas enfermedad de generalizada seniles y ovillos Alzheimer neurofibril. enfermedad de espingiosis cortical y atrofia cortical Creutzfeldtgliosis en HI Jakob atrofia F-T de cuerpos y clulas de enfermedad de predominio izquierdo Pick en cortex T. Pick atrofia crtico- prdida neuronal, subcort. de astrocitosis, clulas enfermedad de predominio izdo., abalonadas y Pick atrofia del caudado espongiosis F. izda. espongiosis, prdida atrofia focal izda. F. espongiosis neuronal y inferior y superior cortical focal astrocitosis vacuolizacin en espongiosis normal capa 2 limitada a F3 cortical focal izdo. prdida neuronal y espongiosis atrofia cortical de vacuolizacin cortical predominio F-T. izdo. espongiforme en H.I. generalizada enfermedad de atrofia cortical espongiosis cortical Creutzfeldt-

con

Shuttleworth varn / 50 no fluente et al., 1985

Holland et mutismo y varn / 66 12 al., 1985 agnosia auditiva Caplan y no fluente, Richardson, mujer / 68 12 parafasias 1986 Kirshner et al., 1987 varn / 56 (caso 1) Kirshner et al., 1987 varn / 61 (caso 2) Mehler et al., 1987 varn / 54 (caso 1) Mandell et varn / 61 al., 1989 Wernicke 10

mixta

global Wernicke

7 2

Jakob GraffRadford et varn / 59 anmica al., 1990 (caso 8) Green et al., 1990 (caso varn / 57 no fluente 4) Green et al., 1990 (caso varn / 71 no fluente 8) 6 clulas y cuerpos de atrofia difusa de enfermedad de Pick sin daos predominio T. izdo. Pick subcorticales espongiosis prdida neur., gliosis cort. microvacuolizacin generalizada placas seniles y enfermedad de degenen. normal Alzheimer "muy neurofibrilar discreta" hipocampal prdida neuronal, atrofia focal en F3, demencia neuronas lbulo P superior disfsica con abalonadas y dao izdo. y polos atrofia cortical en S.N, amigdala y temporales localizada olivas bulbares gliosis, placas atrofia cortical seniles, ovillos enfermedad de generalizada neurofibrilares y Alzheimer prdida neuronal F1 izdo.: prdida neuronal moderada, atrofia focal gliosis, neuronas acromasia moderada en F1 acromsicas. neuronal focal izquierdo Lesiones similares menos intensas en F2 Wernicke atrofia F. izda., prdida neuronal, enfermedad de atrofia cortical difusa

Kobayashi demencia mujer / 64 et al., 1990 disfsica

Kempler et al., 1990 varn / 63 anmica (caso 3)

Lippa et al., motora mujer / 66 1991 transcortical

Woods

y varn / 67 no

fluente 4

McKee, 1992

circunloquios

lbulo P. izdo. y temporales

disartria y Broussolle varn / 53 desintegracin 6 et al., 1992 fontica Deruaz et anomia mujer / 72 al., 1992 disartria y

Snowden et al., 1992 varn / 63 anmica (caso 4)

Snowden et al., 1992 varn / 62 anmica (caso 2)

Snowden et anomia mujer / 58 al., 1992 alteracin

+ 5 de

superior astrocitosis, Pick polos vacuolizacin capa 2. Lesiones similares en F3 y zona Wernicke gliosis y espongiosis espongiosis discreta atrofia en en capa 2 (Broca y cortical con lbulos frontales lb. frontal dcho.) afect. de S.N. espongiosis superficial DNF y atrofia cortical atrofia silviana y placas seniles, inclasificable dilatacin ventricular algunas clulas de (Pick?) Pick prdida neuronal, gliosis, espongiosis, atrofia generalizada necrosis isqumica demencia del ms importante en de arteriolas, lbulo frontal F2 y F1 izquierdo vacuolacin y gliosis hipocampal prdida neuronal, astrocitosis reactiva, atrofia cortical moderada generalizada, ms deposicin demencia del marcada en F-T-P deb amiloide A4, lbulo frontal izdo. vacuolizacin y gliosis hipocampal (CA4) normal, sin espongiosis cortical demencia del asimetras notables (II) bilateral F-T (> en lbulo frontal

(caso 7) Neary et al., 1993 (caso varn / 62 1) Neary et al., 1993 (caso varn / 63 2)

comprensin anmica parafasias fonmicas 9

anomia, Deruaz et agramatismo y mujer / 59 13 al., 1993 dficit de comprens. Karbe et al., 1993 (caso varn / 81 anmica 1) Karbe et al., 1993 (caso varn / 55 anmica 2) Kertesz et dificultad al., 1994 varn / 82 expresin (caso 1) verbal Kertesz et al., 1994 varn / 53 anomica (caso 2) Kertesz et mujer / 55 dificultad de 3 3

12 de 8

T2 y T3) astrocitosis atrofia cortical, atrofia F-T-P izda. y demencia del espongiosis (I) y T anterior derecha lbulo frontal gliosis subpial mod. atrofia cortical, atrofia F-T bilateral demencia del espongiosis (I) y (> en zona derecha) lbulo frontal gliosis subpial mod. prdida neuronal, atrofia cortical severa gliosis astrocitaria, (> lb. F y atrofia focal algunas placas estructuras inespecfica seniles y ovillos perisilvianas izda.) neurofibril. atrofia cortical global prdida neuronal enfermedad de moderada (> en P difusa, gliosis y Pick superior izquierdo) cuerpos de Pick prdida neuronal difusa, gliosis, placas atrofia cortical global enfermedad de seniles y ovillos moderada Alzheimer neurofibrilares abund. espongiosis cortical atrofia cortical (IV y V), espongiosis complejo de general (> en F3 y P (II y III), neuronas Pick izdo.) abalonadas de Pick gliosis (IV y V), atrofia generalizada neuronas complejo de de lbulos frontales abalonadas y Pick espongiosis (II y III) atrofia de lbulos gliosis, neuronas complejo de

al., 1994 (caso 3)

expresin verbal de tipo disfmico del 13

temporales frontales

Scheltens et reduccin varn / 59 al. 1994 lenguaje

Arima et al., varn / 64 disartria 1994

Kirk y Ang, varn / 64 Broca 1994

7 semanas

afasia amnsica Sakurai et varn / 64 con 9 al., 1996 paragramatismo

Harasty et varn/ 66 al., 1996 Turner et al, varones/

afasia fluente

afasia

no 8-10

y abalonadas, cuerpos Pick de Pick y espongiosis atrofia de lbulos importante prdida degeneracin temporales y neuronal, gliosis, cortical reduccin de los neuronas Alz-50+ en inespecfica giros frontales corteza F-T prdida de neuronas, atrofia del oprculo degeneracin neuronas frontal y de T1. corticobasal cromatolticas e Atrofia difusa con acromasia inclusiones bilateral F-T neuronal argentfilas espongiosis cortical, prdida neuronal, enfermedad de atrofia cortical gliosis en HI y cortex CreutzfeldtO dcho. Espongiosis Jakob en cerebelo (izda.) prdida neuronal, espongiosis cortical, degeneracin atrofia F-T multifocal gliosis, degen. de corticobasal derecha ncleos basales y con acromasia del tronco. neuronal Acromasia neuronal prdida neuronal (sin inclusiones), gliosis, atrofia focal T-P atrofia cortical degeneracin posterior HI inespecfica enpongiforme en reas 37 y 39 atrofia en regiones demencia sin

1996 casos)

(3 63-69

fluente

anteriores del HI

distintivo patolgico

Kinoshita et varn/ 71 al., 1996

afasia fluente

no

Ikeda et al, mujer/ 57 1996

afasia fluente

no

Brousolle et varones/59- afasia al., 1996 (2 63 fluente casos) Engel Fleming, 1997 y mujer/ 71 afasia fluente

no

6-10

no

12

neuritas distrficas con ubicuitina, demencia sin atrofia cortex frontal prdida neural, distintivo y neoestriado astrocitosis y patolgico espongiosis neuronas atrofia en giro T abalonadas superior y transverso acromticas, degeneracin y giro F inferior anormalidades Tau crticobasal (oprculo) positivas en neuronas y glia prdida de neuronas anartria atrofia frontal inespecfica, gliosis y lentamente espongiosis cortical progresiva placas neurofibrilares atrofia frontal y en capa piramidal del demencia tipo perisilviana HI hipocampo y cortex Alzheimer entorrinal atrofia F-T HI espongiosis (capas II-III) cortical demencia inespecfica

Schwartz et mujer/ 68 al., 1998

parafasias semnticas y 14 cinrcunloquios (afasia fluente)

Molina et varn/ 80 al., 1998

afasia fluente

atrofia T HI

placas neurofibrilares, demencia inclusiones inespecfica intracitoplasmticas gliales con protenas

Tau hiperfosforiladas LEYENDA: F: frontal; T: temporal; P: parietal; O: occipital; HI: hemisferio izquierdo; F3, etc.: tercera circunvolucin frontal... DNF: degeneracin neurofibrilar; (II, III, IV...): capas corticales II, III, IV... Neary, Snowden y Mann (1993) revisaron la clnica, neuroimagen y neuropatologa de 120 pacientes que sufran tres sndromes clnicos en los que se detect una atrofia cerebral fronto-temporal: demencia del lbulo frontal (DLF), DLF con enfermedad de la motoneurona y afasia progresiva primaria. En concreto, segn la clasificacin de estos autores, en base al estudio de 19 pacientes con APP, podemos encontrar tres tipos de perfiles: -Perfil A: Afasia progresiva primaria con caractersticas de afasia no fluente, con anomia, repeticin alterada, errores fonmicos y relativa preservacin de la comprensin. En general, los cambios conductuales tardos en este subtipo son anlogos a los de la DLF. Los signos neurolgicos, tales como acinesia progresiva, temblores de las extremidades y rigidez suelen estar ausentes. Las imgenes del SPECT revelan una hipoperfusin exclusiva en el lbulo temporal izquierdo. Los hallazgos anatomopatolgicos muestran una ligera atrofia crtico-subcortical extensa mucho ms notable en el hemisferio izquierdo, con especial afectacin de regiones fronto-temporales, fronto-parietales y zonas del lbulo parietal lateral y occipital. En concreto, se ha detectado una especial afectacin atrfica en el hipocampo, amgdala, caudado-putamen, globo plido y tlamo izquierdos. Los exmenes histolgicos de tejidos frontoparietales y temporales anteriores izquierdos detectan una prdida casi absoluta de neuronas gigantopiramidales en las capas III y IV, unido a notables cambios espongiformes y leve astrocitosis reactiva en ausencia de inclusiones de Pick o Lewy. -Perfil B: Afasia progresiva de tipo fluente, con preservacin de la repeticin, parafasias verbales, graves problemas de comprensin pero con relativa preservacin de la lectura en voz alta y la escritura al dictado. Un porcentaje de estos pacientes suelen desarrollar una agnosia visual asociativa (demencia semntica) (De Renzi, 1986). Desde un punto de vista clnico, algunos pacientes con este tipo de perfil sufren cambios conductuales muy semejantes a los de la DLF. El SPECT muestra una hipoperfusin bilateral, ms acusada en zonas anteriores. Los cambios patolgicos hallados son idnticos a los casos con Perfil A, sin embargo se ha detectado una ligera dilatacin de los ventrculos laterales en ausencia de asimetras importantes.

-Perfil C: APP con sntomas lingsticos que comparten algunas caractersticas con los perfiles A y B. En este tipo de pacientes se detectan importantes cambios conductuales muy semejantes a los de la DLF en ausencia de signos neurolgicos. Los estudios de SPECT ponen de manifiesto una hipoperfusin asimtrica izquierda detectada en las zonas anteriores. Las relaciones anatomoclnicas detectadas demuestran que la afectacin frontal bilateral simtrica correlaciona positivamente con el diagnstico de DLF. Sin embargo, una afectacin cerebral de predominio izquierdo suele correlacionar con la APP (Neary, Snowden y Mann, 1993).

7.

ESTUDIOS

GENTICOS

Durante los ltimos 5 aos han empezado a publicarse trabajos cientficos que tratan de hallar un correlato gentico de la APP. Un estudio realizado por el equipo de Mesulam et al. (1997) revela que la frecuencia de alelos para la APO-e fue de un 83% para la e-3, un 4% para la e-2 y de un 13% para la e-4 en una muestra de 12 pacientes con diagnstico clnico de APP. Se trata pues de un patrn de distribucin muy distinto del observado en enfermos con demencia tipo Alzheimer probable o definitiiva, donde el alelo e-4 es el ms prevalente, sin embargo dicho alelo no resulta un factor de riesgo para pacientes con APP. Concretamente, y basado en un reciente estudio gentico realizado sobre una muestra de 39 pacientes con atrofia focal, 50 pacientes con DTA de inicio precoz y 60 pacientes con DTA de inicio tardo, la frecuencia del alelo e-4 de la APOe fue de un 21% en pacientes con Alzheimer precoz, de un 33,3% en la muestra con daignstico de DTA tardo, mientras que solamente fue de un 5,1% en los pacientes con atrofia focal (entre los que se encuentran los pacientes con APP) (Masullo et al., 2001). Las investigaciones ms actuales vinculan la APP con el cromosoma 17 y en concreto con polimorfismos de la protena tau (Mesulam, 2001).

8.

ESTUDIOS

DE

ESTIMUACIN

COGNITIVA

Hasta el ao 1996 no se haba publicado ningn trabajo en el que se hubieran empleado tcnicas de estimulacin

cognitiva para potenciar los restos neurales (hiptesis de la reserva neural) en pacientes con diagnstico de APP. A pesar de que la mayora de los escasos trabajos publicados que han abordado el tema de la plasticidad neural en este tipo de enfermos son de caso nico, los resultados resultan esperanzadores (Louis et al., 2001). Concretamente, Schneider, Thompson y Luring (1996) trabajaron con un paciente el entrenamiento intensivo de habilidades verbales unidas a las praxias de gestos, hallando una mejora significativa en la produccin de frases adems de una generalizacin al resto de la esfera lingstica. Otros trabajos sugieren que este tipo de entrenamiento cognitivo intensivo logran ralentizar parcialmente la tasa de progresin degenerativa de la misma forma que ocurre con las "terapias blandas" aplicadas en la enfermedad de Alzheimer (Rogers y Alarcn, 1998; Rogers, King y Alarcn, 2000).

9.

CONCLUSIN

La APP es una demencia focal que se caracteriza por una prdida aislada y gradual del lenguaje. La enfermedad suele debutar con dificultades para hallar la palabra adecuada (anomia) y frecuentemente progresa hasta deteriorar la estructura gramtical (sintaxis) y la comprensin (semntica) del lenguaje. El output lingstico puede ser fluente o no fluente. Las funciones mnsicas, el procesamiento visual y la personalidad permaneces relativamente bien preservados hasta los ltimos estadios, caractersticas que nos sirven para diferenciar este sndrome de otros como la demencia del lbulo frontal o la enfermedad de Alzheimer (Mesulam, 2001). En general, la literatura consultada apoya la tesis de que los sndromes clnicos caracterizados por la atrofia lobar pueden clasificarse en base a los cambios anatmicos, pero dichos cambios no son predictivos de la evolucin histolgica. De hecho, los cambios histolgicos detectados en los casos estudiados de afasias degenerativas primarias representan un amplio y heterogneo espectro anatomopatolgico, segn algunos autores, cercano a la enfermedad de Pick desde un punto de vista neuroptolgico, pero sin la mayor parte de sus manifestaciones clnicas. As pues, los perfiles clnicos de la APP son claramente distinguibles de la enfermedad de Pick y de la demencia tipo Alzheimer (DTA). Sin embargo, a pesar de la gran variabilidad interdividual en la progresin del sndrome, con el tiempo aparece la demencia generalizada. Mesulam argument inicialmente que la APP constitua una entidad clnica propia, asociada con una histopatologa distinta a la de la DTA. Posteriormente otros autores, incluyendo al propio Mesulam, sugirieron que la APP era un ejemplo de enfermedad neurodegenerativa de origen focal y comprobaron la gran heterogeneidad presente en los hallazgos neuropatolgicos (Feher et al.,

1988; Croisile et al., 1991; Scheltens, Vermesch y Leys, 1993; Kertesz, 1996; Mesulam, 2001). Para tratar de acercarnos a una posible categorizacin de los procesos degenerativos sin rasgos histopatolgicos distintivos caracterizados por la afasia progresiva, sera necesario conseguir un mayor nmero de estudios cerebrales postmortem (en 20 aos solamente he encontrado 44 casos de APP publicados con estudio anatomopatolgico), as como la realizacin de profundos estudios evolutivos de las caractersticas lingsticas y la evolucin clnica de la afasia. Hasta donde se conoce en la actualidad, la heterogeneidad clnica (tal y como se demuestra por la existencia de varios perfiles de APP) y la gran variabilidad en el curso temporal de la APP hasta desembocar en una demencia global, son consecuencia de un deterioro cerebral muy variable detectado en zonas perisilvianas del hemisferio izquierdo (Croisile, 1992; Serra-Mestres y Lpez-Pousa, 1992; Giannakopoulos, Hof y Bouras, 1995; Green et al., 1995). Los ltimos estudios publicados en es espectro de la gentica de las atrofias lobares, demuestran que la APP no comparte el alelo e-4 de la apoliprotena epsilon, ms propio de un 60% de los casos de enfermedad de Alzheimer lo cual aboga de que se trata de una entidad nosolgica distintiva. De la misma forma, estudios recientes defienden la necesidad de aplicar terapias de estimulacin cognitiva intensiva para tratar de ralentizar el proceso neurodegenerativo de la APP (Kertesz y Muoz, 1997; Westbury y Bub, 1997; Kertesz, 1998; Kertesz y Orange, 2000).