Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Hormonul este un mesager primar care duce informaia de la celulele senzor (care percep modificrile din mediu), la celulele int (care rspund la modificri)
Sistemul endocrin: -glandele endocrine; -hormonii produi; -esuturile int Sistemul endocrin i sistemul nervos central asigur comunicarea ntre diverse pri ale organismului.
Clasificare hormoni
1. Dup locul de sintez i aciune: Hormoni endocrini sintetizai de glandele endocrine, sunt transportai de torentul sanguin la celulele int (ex. insulina produs de pancreas acioneaz asupra celulelor int din alte esuturi). Hormoni locali: -Hormoni paracrini sintetizai i secretai de o celul, acioneaz asupra celulelor nvecinate, fr s ajung n snge (ex. somatostatina produs de celulele de tip D din pancreas, acioneaz asupra celulelor de tip A sau B invecinate care secret glucagon i insulin). (ex. neurotransmitori, transmit impulsul nervos de la o celul nervoas la alta sau de la o celul nervoas la una muscular (inducnd sau imhibnd contracia muscular). -Hormoni autocrini- secretai de o celul n spaiul extracelular, acioneaz asupra celulei care i-a produs (ex. tromboxanul produs de trombocit acioneaz chiar asupra trombocitului). Muli factori de cretere acioneaz autocrin. Semnalizarea autocrin este comun celulelor tumorale.
Somatostatina este:
-hormon hipotalamic endocrin fa de adenohipofiz
-hormon paracrin produs de celulele D din pancreas i care acioneaz asupra celulelor A i B.
3. Dup modul de sintez hormoni sintetizai i secretai ca atare (catecolaminele, aldosteronul, estradiolul, T3);
hormoni sintetizai i pstrai n glanda respectiv ntr-o form inactiv de prohormon sau preprohormon.
Pre-pro-hormon Pro-hormon Hormon
Hormonii liposolubili (steroizi, tiroidieni, acid retinoic, calcitriol) Hormoni hidrosolubili (peptide ca insulina, glucagonul sau amine ca adrenalina, histamina)
HIPOTALAMUS
Hipofiza posterioar
Oxitocin Vasopresin
Adenohipofiza
TSH
ACTH
FSH
LH
GH
PRL LPH
MSH
Tiroid Tiroxin
Cortex suprarenal
Testicule
Corticosteroizi Testosteron
de ordinul secundelor sau minutelor pentru hormonii hidrosolubili de ordinul orelor pentru hormonii liposolubili.
Bioritmurile
Bioritmurile sunt oscilaii periodice, ce se manifest prin cicluri ce se succed la intervale relativ constante cu maxime i minime de secreie pentru hormonul respectiv. Ex. -pentru adrenalin secreia maxim se produce n cursul zilei; -secreia maxim de cortizol se produce dimineaa nainte de trezire din somn.
Controlul prin feed back negativ este folosit n special ntre sistemul hipotalamo-hipofizar i glanda productoare de hormon.
Reglarea prin feed back negativ realizat prin diferite substane Ex.creterea concentraiei de glucoz n snge, determin o cretere a eliberrii de insulin, care stimuleaz captarea glucozei de ctre unele esuturi. Scderea glicemiei determin scderea secreiei de insulin.
Receptori hormonali
Receptorii hormonali sunt proteine alosterice membranare sau intracelulare din celulele int
din
Hormon
Receptorii au 2 situsuri active: -unul pentru legarea H -cellalt pentru prelucrarea i transferul semnalului extern Interacia: H - R -este reversibil -se realizeaz prin fore slabe, necovalente
H + R
HR
Intensitatea rspunsului celular la aciunea unui H depinde de: -numrul de receptori -de gradul de ocupare al acestora cu ligand. Numrul de receptori poate fi reglat de concentraia H n snge: up regulation down regulation. Durata de aciune a H hidrosolubili este mai mic, iar rspunsul celular este mai rapid n comparaie cu H liposolubili.
2.H liposolubili interacioneaz cu R intracelulari (localizai n citoplasma sau nucleul celulelor int) R intracelulari au : -domeniu pentru legarea H -domeniu pentru legarea la o zon specific din molecula ADN, Complexul H-R format influeneaz direct viteza de transcriere a unor gene.
Celula int
Orice celul n care hormonul se leag de receptorul specific i realizeaz sau nu un rspuns biochimic sau fiziologic Un hormon poate influena activitatea mai multor celule Activitatea unei celule poate fi influenat de mai muli hormoni Un hormon poate exercita efecte diferite ntro celul sau n celule diferite
R pentru acetilcolin se afl pe suprafaa celulelor: -muchilor striai, -muchiului inimii -celulelelor acinare pancreatice. Acetilcolina determin: -contracia muchilor striai, -scderea vitezei de contracie a inimii sau -exocitarea granulelor secretorii care conin enzimele digestive din celulele pancreatice.
Diferii H pot induce acelai rspuns celular n cteva tipuri de celule. Ex, glucagonul i adrenalina, pot induce degradarea glicogenului n celulele hepatice i eliberarea glucozei n snge
Rspunsul celulei int la aciunea hormonului depinde de: -concentraia hormonului la nivelul celulei int (viteza de sintez i secreie a hormonului, conversia formei inactive a hormonului n forma sa activ, disocierea hormonului de proteinele plasmatice transportoare, viteza de metabolizare sau excreie a hormonului) -factori care influeneaz activitatea celulei int (numrul, activitatea i gradul de ocupare al receptorilor, metabolizarea hormonului n celula int, up- sau downreglarea receptorului ca urmare a interaciei cu ligandul, prezena n celul a altor factori necesari pentru rspunsul hormonal).
INTERSTITIU
CITOSOL
NUCLEU
Membrana celular
Receptor activat
ADN
Legare la ADN
Sintez protein
Complexul receptor-corepresor este un represor activ al transcrierii genelor. Asocierea hormonului cu receptorul are ca efect disocierea corepresorului, complexul hormon-receptor format putnd lega cu afinitate mare unul sau mai muli coactivatori, rezultatul fiind activarea transcrierii genelor specifice unor proteine reglatoare prin intermediul crora hormonul i realizeaz rolul
Hormon
corepresor Complex receptor-corepresor TRE TRE coactivator + + TRE ADN
Citoplasm
Nucleu
ARNm Proteine
Reglarea exprimrii genelor de ctre hormonii tiroidieni (TRE = secven ADN care rspunde la aciunea hormonului tiroidian-).
La nivel nuclear, H tiroidieni stimuleaz sinteza ATPazei Na + /K+ i a GH. Prin aciunea la nivelul membranei celulare H tiroidieni stimuleaz ptrunderea aa cu radical hidrofob i a glucozei n celule. La nivel mitocondrial, activeaz exprimarea unor gene mitocondriale, activeaz respiraia mitocondrial i sinteza de ATP.
Ligand
Ion
Ionii trec prin canal producndu-se o modificare a potenialului electric de-a lungul membranei. Ex, la jonciunea nerv-muchi, acetil colina se leag la un receptor specific ce permite Na + s migreze n interior i K + s migreze n exteriorul celulei int.
Ligand
P P ADP
Normal, n celulele mamiferelor, din 3000 de resturi aminoacidice fosforilate, doar unul este de tirozin, restul fiind de serin i treonin.
4 clase de receptori cu activitate tirozin kinazic intrinsec Agonitii n acest caz sunt: insulina i factorii de cretere.
Factorii de cretere
sunt polipeptide sintetizate n diferite esuturi, care dup secreie pot aciona: - autocrin -paracrin -endocrin. acioneaz asupra celulelor: nervoase epiteliale mezenchimale sanguine
1)
2)
3)
4)
bb
Receptori tirozin kinazici. Tipul 1 (pentru EGF) i tipul 2 (pentru insulin), conin domenii extracelulare bogate n cistein. Tipurile 3 (pentru PDGF) i 4 (pentru FGF) conin domenii extracelulare asemntoare anticorpilor, iar domeniile kinazice nu sunt continue. In receptorul de tip 2 (pentru insulin), fiecare lan este legat prin puni disulfurice la lanul b i la cellalt lan . Capetele N-terminale ale receptorilor, sunt extracelulare.
La legarea H la domeniul extracelular al receptorului se activeaz domeniul catalitic citosolic al R. Proteinele int, care induc creterea i diferenierea celular, sunt activate prin fosforilarea resturilor de tirozin din structura lor. Mutaiile, care determin activitatea tirozin kinazic persistent n aceti receptori, duc la cancer.
Receptorul insulinic
sintetizat iniial sub forma unui singur polipeptid este glicozilat i clivat n dou subuniti i dou subuniti b care se asociaz prin puni disulfurice ntr-un tetramer
La legarea insulinei se produce autofosforilarea, n prezen de ATP, a resturilor de tirozin din domeniul catalitic citosolic (protein kinazic-tyrozin specific) al subunitilor b.
Receptorul fosforilat este recunoscut de proteine substrat pentru receptorul insulinic din citosol. Sunt cel puin 4 astfel de molecule numite IRS 1-4 (insulin receptor substrates) cu structur similar dar distribuie tisular diferit, care ca rspuns la aciunea hormonului, regleaz anumite evenimente intracelulare
Insulin
Y Y
Y Y
P Y P Y IRS - Y
Y Y
P P
IRS - Y - P IRS fosforilat fosforileaz alte kinaze si fosfataze ducnd la realizarea rolurilor biologice ale insulinei
Transcrierea genelor pentru cca. 100 proteine: Glucokinaza, PEPCK, FFK-1, Piruvat kinaza
Majoritatea conin apte segmente transmembranare helix, asemntor receptorului b adrenergici. Captul NH2 al receptorului se afl pe faa extracelular a membranei plasmatice iar captul COOH pe faa citosolic a acesteia. Exemple: -R. activai de lumin (rodopsina) din ochi; -mii de receptori pentru miros din nasul mamiferelor -receptori pentru diferii hormoni i neurotransmitori.
Intracelular
OOC
Complexul HR, transmite semnale n membran, care vor fi receptate de un sistem efector, prin intermediul unui sistem de cuplare, reprezentat de proteinele G.
Mesager prim Receptor Protein G Sistem efector
Sisteme de cuplare
Proteinele G. -se afl pe partea citosolic a membranei, asociate cu complexul HR. -leag nucleotide cu guanin: GDP sau GTP. -sunt proteine oligomere, formate din trei subuniti proteice ,b,g cu structuri diferite. leag nucleotidele GTP sau GDP i confer identitatea proteinei G. b, inhib activitatea subunitii .
H GTP (mediu)
R GDP (mediu)
HR
GDP. bgGTP (forma inactiv) (forma activ) bg GDP (inactiv) H2O toxina holeric H3PO4
sistemul efector
Tipuri de proteine G:
Gs stimuleaz adenilat ciclaza; Gi inhib adenilat ciclaza; Gp stimuleaz activitatea fosfolipazei C. Gt sau transducina activeaz GMPc fosfodiesteraza dup stimularea rodopsinei, ca urmare a absorbiei unui foton de ctre retinal.
sistemul adenilat ciclazei; sistemul fosfolipazei C; sistemul guanilat ciclazei; sistemul tirozin kinazei.
Adenilat ciclaza
este enzim, membranar, activat de Gs i inhibat de Gi. catalizeaz reacia de formare a mesagerului secund adenozin monofosfat ciclic (AMPc) din adenozin trifosfat (ATP).
NH2 N O O
-
HR
NH2 N N O O H 2C O N N
O O P O
-
O O P O
-
N N
P O
-
O H 2C
N O
Adenilatciclaza
HO
HO
P O
-
ATP
OH
AMPc
Mesagerii secunzi
poart informaia transmis de primul mesager (hormonul): -modific activitatea unor proteine intracelulare -intervin n contracie sau n asigurarea permeabilitii membranare.
Hormonii care activeaz AC sunt: glucagonul, adrenalina prin receptori b-adrenergici b1 i b2, ACTH (adrenocorticotrop), parathormonul. Hormonii care inhib activitatea adenilat ciclazei, se leag de proteine Gi, ex. adrenalina prin receptori 2.
Fosfodiesteraza
Se afl n citosol i catalizeaz reacia de transformare a AMPc n AMP. Este activat de: Ca2+, insulin, prostaglandine, i este inhibat de metilxantine (cofein, teofilin), tiroidieni, steroizi.
NH2 N N O O P O
-
Metilxantine
N O N O
NH2 N N
N N
H 2C
Fosfodiesteraza
P O
-
O H 2C
OH
AMPc
Insulin Ca2+-Calmodulin
HO
HO
5`-AMP
AMPc
este un nucleotid ciclic, mesager secund pentru unii hormoni. concentraia intracelular a AMPc este rezultatul aciunii a 2 enzime: adenilat ciclaza i fosfodiesteraza
Activitatea reglatoare a AMPc: -la procariote, controleaz exprimarea unor gene prin legarea cu o protein reglatoare; -la eucariote, activeaz protein-kinaze specifice, ex. protein kinaza A.
Fosfoproteinfosfatazele
aduc proteinele fosforilate la starea anterioar. Prezint multiple izoforme. Activitatea lor este reglat hormonal. intervin i n procesele de diviziune celular, transcrierea i traducerea genelor, permeabilitatea membranar.
Sistemul fosfolipazei C
receptori hormonali, proteine Gp, fosfolipaza C, protein kinaza C
Fosfolipaza C
enzim membranar activat de proteina Gp, catalizeaz hidroliza fosfolipidului membranar, fosfatidil inozitol 4,5-bisfosfat (PIP2). Produii reaciei de hidroliz sunt mesagerii secunzi: inozitol 1,4,5-trisfosfatul (IP3), i diacilglicerolul (DAG).
H2 C HC H2 C
O O O
CO CO O
P
R1 R2
H2 C
O O OH
CO CO
R1 R2
Fosfolipaza C
HC OP O3 H 2 H2 C
OH
OP O3 H 2
P O3 H 2 O
OH
OH
OH
O
OH
OH
OP O3 H 2
OH
OP O3 H 2
Diacilglicerol (DAG)
IP3
determin eliberarea Ca2+ din reticulul endoplasmic n citosol. Ca2+ este o entitate chimic permanent, concentraia sa putnd fi modulat numai prin deplasri ntre diverse compartimente.
7 6 citosol [ Ca2+ ] pentru o celul de mamifer este de 10 10 M, iar nivelul calciului extracelular este 103M.
Concentraia mic a Ca2+ n citosol este meninut prin funcionarea unor mecanisme care scot Ca2+ din celul (pompe de Ca2+ ), prin permeabilitatea natural foarte mic a membranelor pentru cationi, prin funcionarea unor mecanisme care depoziteaz Ca2+ n mitocondrii i reticul endoplasmic (reticul sarcoplasmic n muchi). Ca2+ funcioneaz ca mesager secund mpreun cu AMPc, GMPc, DAG sau IP3 sau independent de acetia. Rolurile reglatoare ale Ca2+ sunt mediate de proteine specifice de legare a cationului.
Calmodulina
protein format din 148 aminoacizi, prezent n toate celulele eucariote n concentraie mare pentru a nu deveni limitant pentru un proces dat. Calmodulina poate fixa 4 Ca2+ / molecul. Complexul Ca2+ - calmodulin: -regleaz contracia muchilor netezi, -activeaz pompa de Ca2+ din membrana plasmatic, -regleaz activitatea unor protein kinaze modulatori ai altor enzime, -interacioneaz cu celelalte sisteme mesageriale prin reglarea activitii adenilat ciclazei, guanilat ciclazei, fosfodiesterazelor.
DAG
molecul liposolubil, activeaz protein kinaza C. DAG este inactivat prin hidroliz. Hormonii care au ca mesager secund IP3, Ca2+ sau DAG sunt: -epinefrina prin receptori 1-adrenergici, gastrina, -oxitocina, -colecistokinina, -hormonul eliberator al gonadotropinelor.
Protein kinaza C
enzim membranar cu mai multe izoforme. Unele sunt activate de DAG, altele necesit pentru activitate catalitic deplin pe lng DAG i Ca2+ . Aceast enzim are specificitate pentru resturile de serin i treonin.
GMPc
GMPc antagonizeaz efectele AMPc. GMPc este mediatorul semnalelor luminoase n celulele retiniene cu conuri i bastonae.
Rodopsina (opsin + 11-cis retinal) (opsina - protein cu 7 segmente transmembranare) +h
T-GTP
Transducin
PDE
GMPc Deschide canale pentru Na+ GMP Inchide canale pentru Na+
11-cis-retinal
Rodopsina
Guanilat ciclaza
prezint cel puin 2 izoforme: membranar i una citoplasmatic. Guanilat ciclaza membranar : - funcia de receptor al semnalului extern, - i funcia de sistem efector care genereaz (GMPc). Guanilat ciclaza citoplasmatic: - sistem efector pentru oxidul de azot (NO)
NO acioneaz paracrin asupra multor celule: -regleaz presiunea sanguin, -mediator n citotoxicitate i n neurotransmisie. -n celulele int
GTP
Guanilat ciclaza
NO
GMPc