Tolura - RCP

ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1.
DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI
Tolura 20 mg comprimate COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV
2.
Fiecare comprimat conine telmisartan 20 mg. Excipieni: Fiecare comprimat conine sorbitol 74,9 mg (E420) i lactoz 28,5 mg. Pentru lista tuturor excipienilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTIC
Comprimat. 20 mg: comprimate de culoare alb sau aproape alb, rotunde. 4. 4.1 DATE CLINICE Indicaii terapeutice
Hipertensiune arterial Tratamentul hipertensiunii arteriale eseniale la aduli. Prevenie cardiovascular Reducerea morbiditii cardiovasculare la pacieni cu: i) boal cardiovascular aterotrombotic diagnosticat (antecedente de boal ischemic coronarian sau boal arterial periferic) sau ii) diabet zaharat de tip 2 cu leziuni demonstrate ale organelor int. 4.2 Doze i mod de administrare
Tratamentul hipertensiunii arteriale eseniale: Doza eficace uzual este de 40 mg o dat pe zi. Unii pacieni pot beneficia de efect terapeutic la o doz zilnic de 20 mg. n cazurile n care nu se atinge valoarea propus a tensiunii arteriale, doza de telmisartan poate fi crescut pn la cel mult 80 mg o dat pe zi. Alternativ, telmisartanul poate fi utilizat n asociere cu diuretice de tip tiazidic, cum ar fi hidroclorotiazida, care s-a dovedit a avea un efect aditiv celui al telmisartanului n ceea ce privete efectul hipotensor. Cnd se intenioneaz creterea dozei, trebuie avut n vedere c efectul antihipertensiv maxim este obinut n general dup 4 pn la 8 sptmni de la nceperea tratamentului (vezi pct. 5.1). Prevenie cardiovascular Doza recomandat este de 80 mg o dat pe zi. Nu se tie dac doze mai mici de 80 mg de telmisartan sunt eficiente n reducerea morbiditii cardiovasculare. La iniierea tratamentului cu telmisartan pentru reducerea morbiditii cardiovasculare, se recomand o atent monitorizare a tensiunii arteriale precum i eventualitatea ajustrii corespunztoare a medicaiei necesare pentru scderea tensiunii arteriale. Telmisartan poate fi luat cu sau fr alimente.
Populaii speciale: Insuficien renal Nu este necesar ajustarea dozei la pacienii cu insuficien renal uoar pn la moderat. Experiena referitoare la administrarea medicamentului la pacieni cu insuficien renal sever sau crora li se efectueaz hemodializ este limitat. La aceti pacieni se recomand utilizarea unei doze iniiale mai mici, de 20 mg (vezi pct. 4.4). Insuficien hepatic La pacienii cu insuficien hepatic uoar pn la moderat doza utilizat nu trebuie s depeasc 40 mg o dat pe zi (vezi pct. 4.4). Vrstnici Nu este necesar ajustarea dozei la vrstnici. Copii i adolesceni Tolura nu este recomandat pentru utilizare la copii sub 18 ani datorit lipsei datelor privind sigurana i eficacitatea. 4.3 4.4 Contraindicaii Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni; (vezi pct. 6.1) Trimestrele II i III ale sarcinii (vezi pct. 4.4 i 4.6) Tulburri biliare obstructive Insuficien hepatic sever. Atenionri i precauii speciale pentru utilizare
Sarcina Tratamentul cu antagoniti ai receptorilor angiotensinei II nu trebuie nceput n timpul perioadei de sarcin. Cu excepia cazurilor n care continuarea terapiei cu antagoniti ai receptorilor angiotensinei II este considerat esenial, pacientele care intenioneaz s rmn gravide trebuie trecute pe tratamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguran bine stabilit n cazul administrrii lor n timpul sarcinii. n momentul n care sarcina este diagnosticat, tratamentul cu antagoniti ai receptorilor angiotensinei II trebuie oprit imediat i, dac este necesar, trebuie nceput tratamentul alternativ (vezi pct. 4.3 i 4.6). Insuficien hepatic Tolura nu trebuie administrat la pacieni cu colestaz, tulburri biliare obstructive sau insuficien hepatic sever (vezi pct.4.3) deoarece telmisartanul este eliminat n principal n bil. La aceti pacieni, este de ateptat un clearance hepatic redus al telmisartanului. Tolura trebuie utilizat cu precauie la pacieni cu insuficien hepatic uoar pn la moderat. Hipertensiune renovascular Exist un risc crescut de hipotensiune arterial sever i de insuficien renal atunci cnd pacienii cu stenoz bilateral a arterelor renale sau cu stenoza arterei renale care irig rinichiul unic funcional, sunt tratai cu medicamente care afecteaz sistemul renin-angiotensin-aldosteron. Insuficiena renal i transplant renal Se recomand monitorizarea periodic a valorilor concentraiilor serice ale potasiului i ale creatininei la pacienii cu insuficien renal tratai cu Tolura. Nu exist experien n ceea ce privete administrarea Tolura la pacienii cu transplant renal recent. Hipovolemie intravascular La pacienii cu hipovolemie i/sau hiponatremie n urma terapiei diuretice intensive, dietei hiposodate, diareei sau vrsturilor, poate s apar hipotensiune arterial simptomatic, mai ales dup administrarea primei doze de Tolura, Astfel de afeciuni trebuie corectate nainte de a se administra Tolura. Hipovolemia i/sau hiponatremia trebuie corectate nainte de a se administra Tolura.
3
Blocarea dubl a sistemului renin-angiotensin-aldosteron Ca o consecin a inhibrii sistemului renin-angiotensin-aldosteron au fost raportate hipotensiune arterial, sincop, hiperkaliemie i modificri ale funciei renale (incluznd insuficiena renal acut, la pacienii predispui la aceste afeciuni, n special dac au fost asociate medicamente care afecteaz acest sistem. De aceea, blocarea dubl a sistemului renin-angiotensin-aldosteron (de exemplu prin adugarea unui inhibitor ECA la antagonitii receptorilor angiontensinei II) nu este recomandat la pacienii la care tensiunea arterial este deja controlat i trebuie limitat la cazurile definite individual la care funcia renal este atent monitorizat. Alte afeciuni asociate cu stimularea sistemului renin-angiotensin-aldosteron La pacienii al cror tonus vascular i funcie renal depind predominant de activitatea sistemului reninangiotensin-aldosteron (de exemplu pacieni cu insuficien cardiac congestiv sever sau cu o patologie renal preexistent, inclusiv stenoza arterei renale), tratamentul cu medicamente care afecteaz acest sistem, de exemplu telmisartan, s-a asociat cu hipotensiune arterial acut, hiperazotemie, oligurie sau, rareori cu insuficien renal acut (vezi pct. 4.8). Hiperaldosteronism primar Pacienii cu hiperaldosteronism primar, nu rspund, n general, la tratamentul cu medicamente antihipertensive care acioneaz prin inhibarea sistemului renin-angiotensin. De aceea, nu se recomand utilizarea telmisartanului n acest caz. Stenoza de valv aortic i mitral, cardiomiopatia hipertrofic obstructiv Ca i n cazul utilizrii altor vasodilatatoare, este necesar precauie deosebit n cazul utilizrii medicamentului la pacienii care sufer de stenoz aortic, stenoz mitral sau cardiomiopatie hipertrofic obstructiv. Hiperkaliemie Administrarea de medicamente care afecteaz sistemul renin-angiotensin-aldosteron poate s produc hiperkaliemie. La pacienii vrstnici, la pacienii cu insuficien renal, la pacienii diabetici, la pacienii care sunt tratai concomitent cu alte medicamente care pot s creasc concentraiile serice ale potasiului, i/sau la pacienii care prezint pe parcurs evenimente, o hiperkaliemie poate fi letal. nainte de a lua n considerare administrarea concomitent de medicamente care afecteaz sistemul renin-angiotensin-aldosteron, trebuie evaluat raportul beneficiu/risc. Principalii factori de risc care trebuie luai n considerare n cazul hiperkaliemiei sunt: Diabet zaharat, insuficien renal, vrst (> 70 ani) Combinaia cu unul sau mai multe medicamente care afecteaz sistemul renin-angiotensinaldosteron i/sau suplimente de potasiu. Medicamentele sau clasele terapeutice de medicamente care pot produce hiperkaliemie sunt substitueni de sare care conin potasiu, diuretice care economisesc potasiul, inhibitori ECA, antagoniti ai receptorilor angiotensinei II, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS inclusiv inhibitori selectivi COX-2), heparin, imunosupresoare (ciclosporin sau tacrolimus), i trimetoprim Evenimente care pot s apar pe parcurs/intercurente, n mod special deshidratare, decompensare cardiac acut, acidoz metabolic, nrutirea funciei renale, nrutirea brusc a afeciunii renale (de exemplu infecii), liz celular, (de exemplu ischemie acut a extremitii, rabdomioliz, traumatism extins). La pacienii cu risc, se recomand monitorizarea atent a valorii concentraiei serice a potasiului (vezi pct.4.5). Sorbitol Tolura comprimate conine sorbitol (E420). Pacienii cu afeciuni ereditare rare de intoleran la fructoz nu trebuie s utilizeze Tolura.
4
Lactoz Tolura comprimate conine lactoz. Pacienii cu afeciuni ereditare rare de intoleran la galactoz, deficit de lactaz (Lapp) sau sindrom de malabsorbie la glucoz-galactoz nu trebuie s utilizeze Tolura. Diferene etnice Dup cum s-a observat i n cazul utilizrii inhibitorilor enzimei de conversie, telmisartanul i ali antagoniti ai receptorilor angiotensinei II, sunt aparent mai puin eficace ca antihipertensive la pacienii de ras neagr dect la cei de alt origine, posibil datorit reninemiei sczute la pacienii hipertensivi de ras neagr. Alte precauii Ca n cazul oricrui alt medicament antihipertensiv, scderea excesiv a tensiunii arteriale la pacienii cu cardiopatie ischemic sau boal cardiovascular ischemic poate determina apariia unui infarct miocardic sau a accidentului vascular cerebral. 4.5 Interaciuni cu alte medicamente i alte forme de interaciune
Au fost efectuate studii privind interaciunea numai la aduli. Similar altor medicamente care acioneaz asupra sistemului renin-angiotensin-aldosteron, telmisartanul poate provoca hiperkaliemie (vezi pct. 4.4). Riscul poate crete n cazul administrrii concomitente cu alte medicamente care pot produce la rndul lor hiperkaliemie (substitueni de sare care conin potasiu, diuretice care economisesc potasiul, inhibitori ECA, antagoniti ai receptorilor angiotensinei II, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS, inclusiv inhibitori selectivi COX-2), heparin, imunosupresoare (ciclosporin sau tacrolimus) i trimetoprim. Apariia hiperkaliemiei depinde de asocierea factorilor de risc. Riscul este crescut n cazul n care se administreaz combinaiile de tratament/asocierile terapeutice mai sus menionate. Riscul este mare n special la asocierea cu diuretice care economisesc potasiul i cnd se asociaz cu substitueni de sare care conin potasiu. De exemplu, o asociere cu inhibitori ECA sau AINS prezint un risc mai mic dac se respect ntocmai precauiile pentru utilizare. Nu se recomand administrarea concomitent Diuretice care economisesc potasiul sau suplimente de potasiu Antagonitii receptorilor angiotensinei II cum este telmisartanul, atenueaz pierderea de potasiu indus de diuretice. Diuretice care economisesc potasiu, de exemplu spironolacton, eplerenon, triamteren sau amilorid, suplimente de potasiu sau substitueni de sare care conin potasiu pot duce la o cretere semnificativ a concentraiilor serice de potasiu. Dac, din cauza unei hipokaliemii justificate, este recomandat asocierea, acestea trebuie folosite cu pruden i cu o frecvent monotorizare a concentraiilor serice de potasiu.. Litiu n timpul administrrii concomitente a litiului cu inhibitori ai enzimei de conversie ai angiotensinei i cu antagoniti ai receptorilor angiotensinei II, inclusiv telmisartan, s-au raportat creteri reversibile ale concentraiei serice a litiului i ale toxicitatii acestuia. Se recomand monitorizarea atent a concentraiilor serice de potasiu, dac folosirea acestei asocieri se dovedete a fi necesar. Administrarea concomitent necesit precauie Medicamente anti-inflamatoare nesteroidiene AINS (de exemplu acid acetilsalicilic n doze terapeutice anti-inflamatoare recomandate, inhibitorii COX-2 i AINS ne-selective) pot reduce efectul antihipertensiv al antagonitilor receptorilor angiotensinei II. La unii pacieni cu funcia renal compromis (de exemplu pacieni deshidratai sau
5
pacieni vrstnici cu funcia renal compromis), co-administrarea de antagoniti ai receptorilor angiotensinei II cu medicamente care inhib ciclo-oxigenaza, poate duce la o deteriorare ulterioar a funciei renale, inclusiv o posibil insuficien renal acut, care este de obicei reversibil. De aceea, combinaia trebuie administrat cu precauie, n special la vrstnici. Dup nceperea terapiei asociate i, n continuare periodic, pacienii trebuie hidratai corespunztor i se va lua/trebuie luat n considerare monitorizarea funciei renale. n cadrul unui studiu, administrarea concomitent de telmisartan i ramipril a condus la creterea de pn la 2,5 ori a AUC0-24 i Cmax a ramiprilului i a ramiprilatului. Relevana clinic a acestei observaii nu este cunoscut. Diuretice (tiazide sau diuretice de ans): Dac pe fondul unui tratament cu diuretice n doze mari, cum sunt furosemid (diuretic de ans) i hidroclorotiazid (diuretic tiazidic) se ncepe administrarea de telmisartan, se poate produce o depleie a volumului i un risc de hipotensiune. Se va lua n considerare la administrarea concomitent Alte medicamente antihipertensive Efectul telmisartanului de scderea a tensiunii arteriale poate fi crescut prin administrarea concomitent a altor medicamente antihipertensive. Pe baza proprietilor lor farmacologice, este de ateptat ca urmtoarele medicamente s poteneze efectele hipotensive ale antihipertensivelor, inclusiv ale telmisartanului: baclofen, amifostin. n plus, hipotensiunea ortostatic poate fi agravat de alcool etilic, barbiturice, opioide sau antidepresive. Corticosteroizi (administrare sistemic) Reducerea efectului antihipertensiv. 4.6 Sarcina i alptarea
Sarcin Tratamentul cu antagoniti ai receptorilor angiotensinei II nu este recomandat n timpul primului trimestru de sarcin (vezi pct. 4.4). Tratamentul cu antagoniti ai receptorilor angiotensinei II este contraindicat ntimpul celui de al doilea i al treilea trimestru de sarcin (vezi pct. 4.3 i 4.4). Nu exist date adecvate privind utilizarea Tolura la femeile gravide. Studiile la animale au evideniat efecte toxice asupra funciei de reproducere (vezi pct. 5.3). Dovezile epidemiologice legate de riscul de teratogenitate n urma expunerii la inhibitori ECA n timpul primului trimestru al sarcinii nu au fost concludente; cu toate acestea, o cretere uoar a riscului nu poate fi exclus. n timp ce nu exist date epidemiologice controlate asupra riscului tratamentului cu antagoniti ai receptorilor angiotensinei II, pot exista riscuri similare pentru aceast clas de medicamente. Cu excepia cazurilor n care continuarea terapiei cu antagoniti ai receptorilor angiotensinei II este considerat esenial, pacientele care intenioneaz s rmn gravide trebuie trecute pe tratamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguran bine stabilit, n cazul administrrii lor n timpul sarcinii. n momentul n care sarcina este diagnosticat, tratamentul cu antagoniti ai receptorilor angiotensinei II trebuie oprit imediat i, dac este necesar, trebuie nceput tratamentul alternativ. Expunerea la tratamentul cu antagoniti ai receptorilor angiotensinei II n perioada trimestrului doi i trei de sarcin induce la fetotoxicitate om (diminuarea funciei renale, volum deficitar al lichidului amniotic, ntrzierea procesului de osificare a craniului) i toxicitate neonatal (insuficien renal, hipotensiune, hiperkaliemie). (Vezi i pct. 5.3). Dac expunerea la antagoniti ai receptorilor angiotensinei II a aprut din perioada trimestrului doi de
6
sarcin, se recomand investigarea funciei renale i a craniului cu ultrasunete. Nou-nscuii ale cror mame au luat antagoniti ai receptorilor angiotensinei II trebuie inui sub atent observaie din cauza hipotensiunii arteriale (vezi i pct. 4.3 i 4.4). Alptare Deoarece nu sunt disponibile informaii n legtur cu utilizarea Tolura n timpul alptrii, nu este recomandat administrarea Tolura n timpul alptrii i sunt de preferat tratamente alternative cu profil de siguran mai bine stabilit, mai ales n cazul alptrii unui copil nou-nscut sau nscut prematur. 4.7 Efecte asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectul asupra capacitii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, atunci cnd pacientul trebuie s conduc vehicule sau s foloseasc utilaje trebuie s aib n vedere posibilitatea apariiei ocazionale a ameelilor sau somnolenei n timpul tratamentului antihipertensiv. 4.8 Reacii adverse
n studiile clinice controlate la pacieni tratai pentru hipertensiune arterial, incidena global a evenimentelor adverse raportat n cazul administrrii telmisartanului (41,4 %) a fost comparabil cu cea n cazul administrrii placebo (43,9 %). Incidena evenimentelor adverse nu a fost dependent de doza administrat, sexul, vrsta sau originea etnic a pacienilor. Profilul de siguran al telmisartanului la pacieni tratai pentru reducerea morbiditii cardiovasculare a fost similar cu cel obinut la pacieni hipertensivi. Reaciile adverse prezentate mai jos au fost centralizate din toate studiile clinice controlate la pacieni tratai pentru hipertensiune arterial i din raportrile care au urmat punerii pe pia a medicamentului. Raportrile in cont, de asemenea, de reaciile adverse grave i de reaciile adverse care au dus la ntrerupere, raportate n trei studii clinice pe termen lung, care au inclus 21.642 pacieni tratai cu telmisartan pentru reducerea morbiditii cardiovasculare timp de pn la ase ani. Reaciile adverse au fost clasificate n funcie de frecvena lor de apariie utiliznd urmtoarea convenie: foarte frecvente (1/10); frecvente (1/100 i <1/10), mai puin frecvente (1/1000 i <1/100), rare (1/10000 i <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecven necunoscut (care nu poate fi estimat din datele disponibile). n fiecare grup de clasificare privind frecvena, reaciile adverse sunt prezentate n ordinea descresctoare a gravitii. Infecii i infestri Mai puin frecvente: Cu frecven necunoscut: Infecie a tractului respirator superior, inclusiv faringit i sinuzit, infecie de tract urinar, inclusiv cistit Sepsis, inclusiv cu final letal1
Tulburri hematologice i limfatice Mai puin frecvente: Anemie Rare: Trombocitopenie Cu frecven necunoscut: Eozinofilie Tulburri ale sistemului imunitar Rare: Hipersensibilitate Cu frecven necunoscut: Reacie anafilactic Tulburri metabolice i de nutriie Mai puin frecvente: Hiperkaliemie
7
Tulburri psihice Mai puin frecvente: Rare: Tulburri ale sistemului nervos Mai puin frecvente: Tulburri oculare Rare:
Depresie, insomnie Anxietate
Sincop, Tulburri vizuale
Tulburri acustice i vestibulare Mai puin frecvente: Vertij Tulburri cardiace Mai puin frecvente: Rare: Tulburri vasculare Mai puin frecvente:
Bradicardie Tahicardie Hipotensiune arterial2, hipotensiune arterial ortostatic
Tulburri respiratorii, toracice i mediastinale Mai puin frecvente: Dispnee Tulburri gastro-intestinale Mai puin frecvente: Rare: Tulburri hepatobiliare Rare: Durere abdominal, diaree, dispepsie, flatulen, vrsturi Tulburri gastrice, xerostomie Funcie hepatic anormal/tulburri hepatice
Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat Mai puin frecvente: Hiperhidroz, prurit, erupie cutanat tranzitorie Rare: Eritem, edem angioneurotic, erupii datorate medicamentului, erupii cutanate toxice, eczem Cu frecven necunoscut: Urticarie Tulburri musculo-scheletice i ale esutului conjunctiv Mai puin frecvente: Mialgie, durere dorsal (de exemplu sciatic), spasme musculare Rare: Artralgie, durere la nivelul membrelor Cu frecven necunoscut: Dureri la nivelul tendoanelor (simptome asemntoare tendinitei) Tulburri renale i ale cilor urinare Mai puin frecvente: Insuficien renal inclusiv insuficien renal acut Tulburri generale i la nivelul locului de administrare Mai puin frecvente: Durere toracic, astenie (slbiciune) Rare: Afeciune asemntoare gripei Investigaii diagnostice Mai puin frecvente: Creterea valorilor creatininei serice Rare: Creterea valorilor plasmatice ale acidului uric, creterea concentraiilor plasmatice ale enzimelor hepatice,
8
creterea concentraiei sanguine a creatin fosfokinazei, scderea valorilor hemoglobinei n cadrul studiului PRoFESS a fost observat o inciden sporit a apariiei sepsisului n cazul administrrii telmisartan comparativ cu placebo. Aceast reacie poate fi o descoperire ntmpltoare sau poate fi legat de un mecanism care nu este cunoscut n prezent (vezi pct. 5.1). 2 Raportate ca reacii frecvente la pacieni cu tensiune arterial controlat, care au fost tratai cu telmisartan pentru reducerea morbiditii cardiovasculare adaugat medicaiei de baz.
1
4.9
Supradozaj
Informaiile sunt limitate n cazul supradozajului la om. Simptomatologie Cele mai importante manifestri ale supradozajului cu telmisartan au fost hipotensiunea arterial i tahicardia; de asemenea, au fost raportate bradicardie, ameeli, creterea creatininemiei i insuficien renal acut. Tratament Telmisartanul nu este eliminat prin hemodializ. Pacienii trebuie monitorizai cu atenie, iar tratamentul trebuie s fie simptomatic i suportiv. Abordarea terapeutic depinde de durata de timp scurs din momentul ingestiei i de severitatea simptomelor. Msurile recomandate includ inducerea vrsturilor i/sau lavajul gastric. Administrarea de crbune activat poate fi util n tratamentul supradozajului. Trebuie monitorizate frecvent valorile concentraiilor serice ale electroliilor i creatininei. n cazul apariiei hipotensiunii arteriale, pacienii trebuie aezai n poziie supin i trebuie s li se administreze soluii pentru substituie rapid a plasmei i electroliilor. 5. 5.1 PROPRIETI FARMACOLOGICE Proprieti farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutic: antagoniti ai angiotensinei II, codul ATC: C09CA07. Mecanism de aciune Telmisartanul este un antagonist activ i specific al receptorilor angiotensinei II (de tip AT1), eficace dup administrare pe cale oral. Telmisartanul deplaseaz angiotensina II, cu afinitate foarte mare, de pe locul su de legare la nivelul subtipului de receptor AT1, responsabil de aciunile cunoscute ale angiotensinei II. Telmisartanul nu are activitate agonist parial la nivelul receptorului AT1. Telmisartanul se leag selectiv de receptorul AT1. Legarea este de lung durat. Telmisartanul nu prezint afinitate pentru ali receptori, inclusiv receptorii AT2 sau ali receptori AT mai puin caracterizai. Rolul funcional al acestor receptori nu este cunoscut, nici efectul posibilei lor suprastimulri de ctre angiotensina II, a crei concentraie este crescut de ctre telmisartan. Concentraia plasmatic a aldosteronului este sczut de ctre telmisartan. Telmisartanul nu inhib renina plasmatic uman i nu blocheaz canalele ionice. Telmisartanul nu inhib enzima de conversie a angiotensinei (kininaza II), enzima care degradeaz, de asemenea, bradikinina. De aceea, nu este de ateptat potenarea reaciilor adverse mediate de bradikinin. La om, administrarea unei doze de 80 mg telmisartan inhib aproape complet creterea provocat tensiunii arteriale determinat de angiotensina II. Efectul inhibitor se menine peste 24 ore i este nc msurabil timp de pn la 48 ore. Eficacitate clinic i siguran n utilizare Tratamentul hipertensiunii arteriale eseniale Activitatea antihipertensiv devine treptat evident n decurs de 3 ore dup adminsitrarea primei doze
9
de telmisartan. Reducerea maxim a tensiunii arteriale se realizeaz n general n 4 pn la 8 sptmni dup nceperea tratamentului i se menine pe parcursul terapiei de lung durat. Efectul antihipertensiv persist constant peste 24 ore dup administrare i include cele 4 ore dinaintea administrrii dozei urmtoare, aa cum arat msurtorile tensiunii arteriale efectuate n ambulator. Aceasta se confirm i prin raportul concentraiei naintea dozei urmtoare/concentraie maxim, care se menine n mod consistent peste 80 %, valoare observat dup administrarea dozelor de 40 i 80 mg telmisartan, n studiile clinice controlate cu placebo. Exist o tendin aparent a unei relaii dependente de doz, referitor la timpul de revenire la valoarea iniial a tensiunii arteriale sistolice (TAS). n aceast privin, datele privind tensiunea arterial diastolic (TAD) sunt inconsistente. La pacienii cu hipertensiune arterial, telmisartanul reduce att presiunea sistolic ct i pe cea diastolic fr a afecta frecvena pulsului. Contribuia efectului diuretic i natriuretic al medicamentului la activitatea sa hipotensoare este nc n curs de definire. Eficacitatea telmisartanului ca antihipertensiv este comparabil cu cea a altor medicamente reprezentative aparinnd altor clase de antihipertensive (aa cum demonstreaz studiile clinice care compar telmisartanul cu amlodipina, atenololul, enalaprilul, hidroclorotiazida i lisinoprilul). Dup ntreruperea brusc a tratamentului cu telmisartan tensiunea arterial revine treptat, n decurs de cteva zile, la valorile iniiale, fr evidenierea unei hipertensiuni de rebound. Frecvena tusei uscate a fost semnificativ mai mic la pacienii tratai cu telmisartan dect la cei tratai cu inhibitori ai enzimei de conversie, aa cum arat studiile clinice care compar direct cele dou tratamente antihipertensive. Prevenia cardiovascular Studiul ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a comparat efectele telmisartanului, ramiprilului i ale combinaiei dintre telmisartan i ramipril asupra evenimentelor cardiovasculare la 25.620 pacieni, de 55 ani sau mai n vrst, cu antecedente de boal ischemic coronarien, accident vascular cerebral, atac ischemic tranzitor, afeciuni arteriale periferice sau diabet zaharat de tip II nsoit de evidene de afectare a organelor int(de exemplu retinopatie, hipertrofie ventricular stng, macro- sau microalbuminurie), care reprezint grupa de populaie cu risc pentru evenimentele cardiovasculare. Pacienii au fost randomizai ntr-unul dintre urmtoarele trei grupuri de tratament: telmisartan 80 mg (n = 8542), ramipril 10 mg (n = 8576) sau combinaia dintre telmisartan 80 mg plus ramipril 10 mg (n = 8502) i au fost urmrii, n medie, timp de 4,5 ani. S-a artat c telmisartanul are un efect similar ramiprilului, n ceea ce privete reducerea obiectivului primar compozit constnd din deces de cauz cardiovascular, infarct miocardic neletal, accident vascular cerebral neletal sau spitalizare pentru insuficien cardiac congestiv. Incidena rezultatelor primare a fost similar la grupul tratat cu telmisartan (16,7%) i cu ramipril (16,5%). Indicele de hazard pentru telmisartan versus ramipril a fost de 1,01 (97,5 % I 0,93 1,10, p (non-inferioritate) = 0,0019 la o margine de 1,13). Rata mortalitii de toate cauzele a fost de 11,6% la pacieni tratai cu telmisartan i de respectiv 11,8% la cei tratai cu ramipril. Rezultatele privind obiectivele secundare prestabilite prin protocol au artat c telmisartanul are o eficacitate similar cu a ramiprilului, n ceea ce privete decesul de cauz cardiovascular, infarctul miocardic neletal i accidentul vascular cerebral neletal [0,99 (97,5 % I 0,90 1,08, p (noninferioritate) = 0,0004)], care au constituit obiectivul primar n studiul de referin HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), care au investigat efectul ramiprilului versus placebo. Studiul TRANSCEND a randomizat pacieni intolerani la IECA, dup criterii de includere similare cu studiul ONTARGET, n grupurile de tratament cu telmisartan 80 mg (n=2954) sau cu placebo (n=2972), ambele fiind adugate medicaiei de baz. Durata medie de urmrire a studiului a fost de 4 ani i 8 luni. Nu s-a demonstrat nicio diferen semnificativ statistic privind incidena rezultatelor
10
primare compozite (deces de cauz cardiovascular, infarct miocardic neletal, accident vascular cerebral neletal sau spitalizare pentru insuficien cardiac congestiv) 15,7% la grupul tratat cu telmisartan i 17.0% la grupul care a primit placebo, cu un indice de hazard de 0,92 (95 % I 0,.81 1,05, p = 0,22). S-a dovedit un beneficiu n favoarea telmisartan fa de placebo n ceea ce privete rezultatele secundare compozite prespecificate prin protocol,constnd din decesul de cauz cardiovascular, infarctul miocardic neletal i accidentul vascular cerebral neletal [0,87 (95% I 0,76 1,00, p = 0,048)]. Nu s-a dovedit niciun beneficiu privind mortalitatea cardiovascular (indice de de hazard 1,03, 95% I 0,85 1,24). La pacienii tratai cu telmisartan, tusea i edemul angioneurotic au fost raportate mai putin frecvent, iar hipotensiunea arterial mai frecvent, comparativ cu pacienii tratai cu ramipril. Combinaia dintre telmisartan i ramipril nu a adus beneficii suplimentare fa de monoterapia cu telmisartan sau cu ramipril. Mortalitatea cardiovascular i mortalitatea de toate cauzele a fost numeric mai mare n grupul de tratament cu combinaia. n plus, incidena raportrilor de hiperkaliemie, insuficien renal, hipotensiune i sincop a fost mai mare la grupul tratat cu combinaia. De aceea, nu se recomand administrarea combinaiei dintre telmisartan i ramipril la acest grup de populaie. n studiul clinic Tratamentul preventiv de evitare efectiv a apariiei unui al doilea accident vascular cerebral "Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes" (PRoFESS), la pacienii de 50 de ani sau mai vrstnici, care au suferit recent un AVC a fost observat o cretere a incidenei apariiei sepsis-ului n cazul administrrii telmisartan de 0,70% comparativ cu placebo(0,49%) [RR 1,43 (95 % interval de ncredere 1,00 - 2,06)]; incidena cazurilor de sepsis letal a fost crescut la pacienii care luau telmisartan (0,33 %) comparativ cu pacienii crora li s-a administrat placebo (0,16 %) [RR 2,07 (95 % interval de ncredere 1,14 - 3,76)]. Aceast cretere a incidenei apariiei sepsisului asociat cu administrarea de telmisatan poate constitui fie o descoperire ntmpltoare sau poate fi legat de un mecanism care nu este cunoscut n prezent. 5.2 Proprieti farmacocinetice
Absorbie Absorbia telmisartanului este rapid, dar cantitatea absorbit variaz. Biodisponibilitatea absolut medie pentru telmisartan este de aproximativ 50 %. Cnd se administreaz telmisartan mpreun cu alimente, scderea ariei de sub curba concentraiei plasmatice n funcie de timp (AUC0-) a telmisartanului variaz de la aproximativ 6 % (n cazul administrrii dozei de 40 mg) la aproximativ 19 % (n cazul administrrii dozei de 160 mg). La 3 ore dup administrare, concentraiile plasmatice sunt similare, indiferent dac telmisartanul a fost administrat n condiii de repaus alimentar sau cu alimente. Liniaritate/non-liniaritate Este probabil ca mica scdere a ASC s nu produc o scdere a eficienei terapeutice. Nu exist o relaie liniar ntre doze i concentraiile plasmatice. Cmax i, n mai mic msur ASC, cresc disproporionat n cazul administrrii dozelor peste 40 mg. Distribuie Telmisartanul se leag n mare msur de proteinele plasmatice (>99,5 %), n principal de albumin i de alfa-1 glicoproteina acid. Volumul aparent de distribuie mediu n condiii de echilibru (Vdss) este de aproximativ 500 litri. Metabolizare Telmisartanul este metabolizat prin conjugare n glucuronoconjugatul produsului iniial. Nu s-a demonstrat nici o activitate farmacologic a formei conjugate.. Eliminare Telmisartanul este caracterizat printr-o curb de epurare biexponenial cu un timp de njumtire plasmatic prin eliminare de peste 20 ore. Concentraia plasmatic maxim (Cmax) i n mai mic msur aria de sub curba concentraiei plasmatice n funcie de timp (ASC), cresc disproporionat cu
11
doza. Nu exist dovezi privind acumularea relevant clinic de telmisartan, n cazul utilizrii dozelor recomandate. Concentraiile plasmatice au fost mai mari la femei dect la brbai, fr a avea o influen relevant asupra eficacitii. Dup administrare oral (i intravenoas), telmisartanul se excret aproape exclusiv n materiile fecale, n principal sub form nemodificat. ntreaga excreie urinar este sub 1% din doz. Clearance-ul plasmatic total (Cltot) este mare (aproximativ 1000 ml/min) comparativ cu fluxul sanguin hepatic (aproximativ 1500 ml/ min). Populaii speciale Efecte n funcie de sex S-au observat diferene ale concentraiilor plasmatice n funcie de sex, Cmax i ASC fiind de aproximativ 3, respectiv 2 ori mai mari la femei comparativ cu valorile de la brbai. Pacieni vrstnici Farmacocinetica telmisartanului nu difer la vrstnici fa de cei mai tineri de 65 de ani. Pacieni cu insuficien renal La pacienii cu insuficien renal moderat pn la sever au fost observate concentraii plasmatice duble. Cu toate acestea, la pacienii cu insuficien renal supui dializei au fost observate concentraii plasmatice mai mici. Telmisartanul se leag mult de proteinele plasmatice la pacienii cu insuficien renal i nu poate fi eliminat prin dializ. Timpul de njumtire plasmatic prin eliminare nu este modificat la pacienii cu afeciuni renale. Pacieni cu insuficien hepatic Studiile de farmacocinetic la pacienii cu insuficien hepatic au artat o cretere a biodisponibilitii absolute pn la aproape 100 %. Timpul de njumtire plasmatic prin eliminare nu este modificat la pacienii cu insuficien hepatic. 5.3 Date preclinice de siguran
n studiile preclinice de siguran, dozele care determin expunere comparabil cu cea dat de dozele din intervalul terapeutic clinic au determinat reducerea parametrilor hematiilor (eritrocite, hemoglobinemie, hematocrit), modificri ale hemodinamicii renale (creteri ale uremiei i ale creatininei n snge), precum i creterea potasemiei la animalele normotensive. La cine s-au observat dilatare i atrofii tubulare renale. De asemenea, s-au observat leziuni ale mucoasei gastrice (eroziuni, ulcere sau inflamaii) la obolan i cine. Aceste reacii adverse mediate farmacologic, cunoscute din studiile preclinice att pentru inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei ct i pentru antagonitii receptorilor angiotensinei II, au fost prevenite prin administrarea suplimentar de sare pe cale oral.. La ambele specii s-au observat o activitate crescut a reninei plasmatice i hipertrofia/hiperplazia celulelor juxtaglomerulare renale. Aceste modificri, comune ntregii clase a inhibitorilor enzimei de conversie i antagonitilor receptorilor angiotensinei II, nu par a avea semnificaie clinic. Dei nu exist date privind efectele teratogene, studiile la animale au indicat un oarecare risc potenial al telmisartanului asupra dezvoltrii postnatale a puilor cum ar fi greutate corporal mai mic, deschidere ntrziat a ochilor i mortalitate mai mare. n cadrul studiilor in vitro nu s-au evideniat efecte mutagene, nici activitate clastogen relevant; la obolan i oarece nu s-au evideniat efecte carcinogene. 6. PROPRIETI FARMACEUTICE
12
6.1
Lista excipienilor
Povidon (K30) Meglumin Hidroxid de sodiu Lactoz monohidrat Sorbitol (E420) Stearat de magneziu 6.2 Incompatibiliti
Nu este cazul. 6.3 2 ani. 6.4 Precauii speciale pentru pstrare Perioada de valabilitate
A se pstra n ambalajul original pentru a fi protejat de lumin. 6.5 Natura i coninutul ambalajului
Blister din OPA-Al-PVC/Al. Fiecare blister conine 7 sau 10 comprimate. Mrimea ambalajului: cutie cu 14, 28, 30, 56, 84, 90 i 98 comprimate. Este posibil ca nu toate mrimile de ambalaj s fie comercializate. 6.6 Precauii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fr cerine speciale. 7. DEINTORUL AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA
KRKA, d.d., Novo mesto, marjeka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA
8.
14 comprimate: EU/1/10/632/001 28 comprimate: EU/1/10/632/002 30 comprimate: EU/1/10/632/003 56 comprimate: EU/1/10/632/004 84 comprimate: EU/1/10/632/005 90 comprimate: EU/1/10/632/006 98 comprimate: EU/1/10/632/007 9. DATA PRIMEI AUTORIZRI SAU A RENNOIRII AUTORIZAIEI
Data primei autorizri: 04/06/2010 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
13
Informaii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Ageniei Europene a Medicamentului (EMA) http://www.ema.europa.eu/.
14
1.
2.
Fiecare comprimat conine telmisartan 40 mg. Excipieni: Fiecare comprimat conine sorbitol 149,8 mg (E420) i lactoz 57 mg. Pentru lista tuturor excipienilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTIC
Comprimat. 40 mg: comprimate de culoare alb sau aproape alb, biconvexe, ovale. 4. 4.1 DATE CLINICE Indicaii terapeutice
15
Sarcina Tratamentul cu antagoniti ai receptorilor angiotensinei II nu trebuie nceput n timpul perioadei de sarcin. Cu excepia cazurilor n care continuarea terapiei cu antagoniti ai receptorilor angiotensinei II este considerat esenial, pacientele care intenioneaz s rmn gravide trebuie trecute pe tratamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguran bine stabilit n cazul administrrii lor n timpul sarcinii. n momentul n care sarcina este diagnosticat, tratamentul cu antagoniti ai receptorilor angiotensinei II trebuie oprit imediat i, dac este necesar, trebuie nceput tratamentul alternativ (vezi pct. 4.3 i 4.6). Insuficien hepatic Tolura nu trebuie administrat la pacieni cu colestaz, tulburri biliare obstructive sau insuficien hepatic sever (vezi pct.4.3) deoarece telmisartanul este eliminat n principal n bil. La aceti pacieni, este de ateptat un clearance hepatic redus al telmisartanului. Tolura trebuie utilizat cu precauie la pacieni cu insuficien hepatic uoar pn la moderat. Hipertensiune renovascular Exist un risc crescut de hipotensiune arterial sever i de insuficien renal atunci cnd pacienii cu stenoz bilateral a arterelor renale sau cu stenoza arterei renale care irig rinichiul unic funcional, sunt tratai cu medicamente care afecteaz sistemul renin-angiotensin-aldosteron. Insuficiena renal i transplant renal Se recomand monitorizarea periodic a valorilor concentraiilor serice ale potasiului i ale creatininei la pacienii cu insuficien renal tratai cu Tolura. Nu exist experien n ceea ce privete administrarea Tolura la pacienii cu transplant renal recent. Hipovolemie intravascular La pacienii cu hipovolemie i/sau hiponatremie n urma terapiei diuretice intensive, dietei hiposodate,
16
diareei sau vrsturilor, poate s apar hipotensiune arterial simptomatic, mai ales dup administrarea primei doze de Tolura, Astfel de afeciuni trebuie corectate nainte de a se administra Tolura. Hipovolemia i/sau hiponatremia trebuie corectate nainte de a se administra Tolura. Blocarea dubl a sistemului renin-angiotensin-aldosteron Ca o consecin a inhibrii sistemului renin-angiotensin-aldosteron au fost raportate hipotensiune arterial, sincop, hiperkaliemie i modificri ale funciei renale (incluznd insuficiena renal acut, la pacienii predispui la aceste afeciuni, n special dac au fost asociate medicamente care afecteaz acest sistem. De aceea, blocarea dubl a sistemului renin-angiotensin-aldosteron (de exemplu prin adugarea unui inhibitor ECA la antagonitii receptorilor angiontensinei II) nu este recomandat la pacienii la care tensiunea arterial este deja controlat i trebuie limitat la cazurile definite individual la care funcia renal este atent monitorizat. Alte afeciuni asociate cu stimularea sistemului renin-angiotensin-aldosteron La pacienii al cror tonus vascular i funcie renal depind predominant de activitatea sistemului reninangiotensin-aldosteron (de exemplu pacieni cu insuficien cardiac congestiv sever sau cu o patologie renal preexistent, inclusiv stenoza arterei renale), tratamentul cu medicamente care afecteaz acest sistem, de exemplu telmisartan, s-a asociat cu hipotensiune arterial acut, hiperazotemie, oligurie sau, rareori cu insuficien renal acut (vezi pct. 4.8). Hiperaldosteronism primar Pacienii cu hiperaldosteronism primar, nu rspund, n general, la tratamentul cu medicamente antihipertensive care acioneaz prin inhibarea sistemului renin-angiotensin. De aceea, nu se recomand utilizarea telmisartanului n acest caz. Stenoza de valv aortic i mitral, cardiomiopatia hipertrofic obstructiv Ca i n cazul utilizrii altor vasodilatatoare, este necesar precauie deosebit n cazul utilizrii medicamentului la pacienii care sufer de stenoz aortic, stenoz mitral sau cardiomiopatie hipertrofic obstructiv. Hiperkaliemie Administrarea de medicamente care afecteaz sistemul renin-angiotensin-aldosteron poate s produc hiperkaliemie. La pacienii vrstnici, la pacienii cu insuficien renal, la pacienii diabetici, la pacienii care sunt tratai concomitent cu alte medicamente care pot s creasc concentraiile serice ale potasiului, i/sau la pacienii care prezint pe parcurs evenimente, o hiperkaliemie poate fi letal. nainte de a lua n considerare administrarea concomitent de medicamente care afecteaz sistemul renin-angiotensin-aldosteron, trebuie evaluat raportul beneficiu/risc. Principalii factori de risc care trebuie luai n considerare n cazul hiperkaliemiei sunt: Diabet zaharat, insuficien renal, vrst (> 70 ani) Combinaia cu unul sau mai multe medicamente care afecteaz sistemul renin-angiotensinaldosteron i/sau suplimente de potasiu. Medicamentele sau clasele terapeutice de medicamente care pot produce hiperkaliemie sunt substitueni de sare care conin potasiu, diuretice care economisesc potasiul, inhibitori ECA, antagoniti ai receptorilor angiotensinei II, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS inclusiv inhibitori selectivi COX-2), heparin, imunosupresoare (ciclosporin sau tacrolimus), i trimetoprim Evenimente care pot s apar pe parcurs/intercurente, n mod special deshidratare, decompensare cardiac acut, acidoz metabolic, nrutirea funciei renale, nrutirea brusc a afeciunii renale (de exemplu infecii), liz celular, (de exemplu ischemie acut a extremitii, rabdomioliz, traumatism extins). La pacienii cu risc, se recomand monitorizarea atent a valorii concentraiei serice a potasiului (vezi pct.4.5).
17
Sorbitol Tolura comprimate conine sorbitol (E420). Pacienii cu afeciuni ereditare rare de intoleran la fructoz nu trebuie s utilizeze Tolura. Lactoz Tolura comprimate conine lactoz. Pacienii cu afeciuni ereditare rare de intoleran la galactoz, deficit de lactaz (Lapp) sau sindrom de malabsorbie la glucoz-galactoz nu trebuie s utilizeze Tolura. Diferene etnice Dup cum s-a observat i n cazul utilizrii inhibitorilor enzimei de conversie, telmisartanul i ali antagoniti ai receptorilor angiotensinei II, sunt aparent mai puin eficace ca antihipertensive la pacienii de ras neagr dect la cei de alt origine, posibil datorit reninemiei sczute la pacienii hipertensivi de ras neagr. Alte precauii Ca n cazul oricrui alt medicament antihipertensiv, scderea excesiv a tensiunii arteriale la pacienii cu cardiopatie ischemic sau boal cardiovascular ischemic poate determina apariia unui infarct miocardic sau a accidentului vascular cerebral. 4.5 Interaciuni cu alte medicamente i alte forme de interaciune
Au fost efectuate studii privind interaciunea numai la aduli. Similar altor medicamente care acioneaz asupra sistemului renin-angiotensin-aldosteron, telmisartanul poate provoca hiperkaliemie (vezi pct. 4.4). Riscul poate crete n cazul administrrii concomitente cu alte medicamente care pot produce la rndul lor hiperkaliemie (substitueni de sare care conin potasiu, diuretice care economisesc potasiul, inhibitori ECA, antagoniti ai receptorilor angiotensinei II, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS, inclusiv inhibitori selectivi COX-2), heparin, imunosupresoare (ciclosporin sau tacrolimus) i trimetoprim. Apariia hiperkaliemiei depinde de asocierea factorilor de risc. Riscul este crescut n cazul n care se administreaz combinaiile de tratament/asocierile terapeutice mai sus menionate. Riscul este mare n special la asocierea cu diuretice care economisesc potasiul i cnd se asociaz cu substitueni de sare care conin potasiu. De exemplu, o asociere cu inhibitori ECA sau AINS prezint un risc mai mic dac se respect ntocmai precauiile pentru utilizare. Nu se recomand administrarea concomitent Diuretice care economisesc potasiul sau suplimente de potasiu Antagonitii receptorilor angiotensinei II cum este telmisartanul, atenueaz pierderea de potasiu indus de diuretice. Diuretice care economisesc potasiu, de exemplu spironolacton, eplerenon, triamteren sau amilorid, suplimente de potasiu sau substitueni de sare care conin potasiu pot duce la o cretere semnificativ a concentraiilor serice de potasiu. Dac, din cauza unei hipokaliemii justificate, este recomandat asocierea, acestea trebuie folosite cu pruden i cu o frecvent monotorizare a concentraiilor serice de potasiu.. Litiu n timpul administrrii concomitente a litiului cu inhibitori ai enzimei de conversie ai angiotensinei i cu antagoniti ai receptorilor angiotensinei II, inclusiv telmisartan, s-au raportat creteri reversibile ale concentraiei serice a litiului i ale toxicitatii acestuia. Se recomand monitorizarea atent a concentraiilor serice de potasiu, dac folosirea acestei asocieri se dovedete a fi necesar. Administrarea concomitent necesit precauie
18
Medicamente anti-inflamatoare nesteroidiene AINS (de exemplu acid acetilsalicilic n doze terapeutice anti-inflamatoare recomandate, inhibitorii COX-2 i AINS ne-selective) pot reduce efectul antihipertensiv al antagonitilor receptorilor angiotensinei II. La unii pacieni cu funcia renal compromis (de exemplu pacieni deshidratai sau pacieni vrstnici cu funcia renal compromis), co-administrarea de antagoniti ai receptorilor angiotensinei II cu medicamente care inhib ciclo-oxigenaza, poate duce la o deteriorare ulterioar a funciei renale, inclusiv o posibil insuficien renal acut, care este de obicei reversibil. De aceea, combinaia trebuie administrat cu precauie, n special la vrstnici. Dup nceperea terapiei asociate i, n continuare periodic, pacienii trebuie hidratai corespunztor i se va lua/trebuie luat n considerare monitorizarea funciei renale. n cadrul unui studiu, administrarea concomitent de telmisartan i ramipril a condus la creterea de pn la 2,5 ori a AUC0-24 i Cmax a ramiprilului i a ramiprilatului. Relevana clinic a acestei observaii nu este cunoscut. Diuretice (tiazide sau diuretice de ans): Dac pe fondul unui tratament cu diuretice n doze mari, cum sunt furosemid (diuretic de ans) i hidroclorotiazid (diuretic tiazidic) se ncepe administrarea de telmisartan, se poate produce o depleie a volumului i un risc de hipotensiune. Se va lua n considerare la administrarea concomitent Alte medicamente antihipertensive Efectul telmisartanului de scderea a tensiunii arteriale poate fi crescut prin administrarea concomitent a altor medicamente antihipertensive. Pe baza proprietilor lor farmacologice, este de ateptat ca urmtoarele medicamente s poteneze efectele hipotensive ale antihipertensivelor, inclusiv ale telmisartanului: baclofen, amifostin. n plus, hipotensiunea ortostatic poate fi agravat de alcool etilic, barbiturice, opioide sau antidepresive. Corticosteroizi (administrare sistemic) Reducerea efectului antihipertensiv. 4.6 Sarcina i alptarea
Sarcin Tratamentul cu antagoniti ai receptorilor angiotensinei II nu este recomandat n timpul primului trimestru de sarcin (vezi pct. 4.4). Tratamentul cu antagoniti ai receptorilor angiotensinei II este contraindicat ntimpul celui de al doilea i al treilea trimestru de sarcin (vezi pct. 4.3 i 4.4). Nu exist date adecvate privind utilizarea Tolura la femeile gravide. Studiile la animale au evideniat efecte toxice asupra funciei de reproducere (vezi pct. 5.3). Dovezile epidemiologice legate de riscul de teratogenitate n urma expunerii la inhibitori ECA n timpul primului trimestru al sarcinii nu au fost concludente; cu toate acestea, o cretere uoar a riscului nu poate fi exclus. n timp ce nu exist date epidemiologice controlate asupra riscului tratamentului cu antagoniti ai receptorilor angiotensinei II, pot exista riscuri similare pentru aceast clas de medicamente. Cu excepia cazurilor n care continuarea terapiei cu antagoniti ai receptorilor angiotensinei II este considerat esenial, pacientele care intenioneaz s rmn gravide trebuie trecute pe tratamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguran bine stabilit, n cazul administrrii lor n timpul sarcinii. n momentul n care sarcina este diagnosticat, tratamentul cu antagoniti ai receptorilor angiotensinei II trebuie oprit imediat i, dac este necesar, trebuie nceput tratamentul alternativ.
19
Expunerea la tratamentul cu antagoniti ai receptorilor angiotensinei II n perioada trimestrului doi i trei de sarcin induce la fetotoxicitate om (diminuarea funciei renale, volum deficitar al lichidului amniotic, ntrzierea procesului de osificare a craniului) i toxicitate neonatal (insuficien renal, hipotensiune, hiperkaliemie). (Vezi i pct. 5.3). Dac expunerea la antagoniti ai receptorilor angiotensinei II a aprut din perioada trimestrului doi de sarcin, se recomand investigarea funciei renale i a craniului cu ultrasunete. Nou-nscuii ale cror mame au luat antagoniti ai receptorilor angiotensinei II trebuie inui sub atent observaie din cauza hipotensiunii arteriale (vezi i pct. 4.3 i 4.4). Alptare Deoarece nu sunt disponibile informaii n legtur cu utilizarea Tolura n timpul alptrii, nu este recomandat administrarea Tolura n timpul alptrii i sunt de preferat tratamente alternative cu profil de siguran mai bine stabilit, mai ales n cazul alptrii unui copil nou-nscut sau nscut prematur. 4.7 Efecte asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje
n studiile clinice controlate la pacieni tratai pentru hipertensiune arterial, incidena global a evenimentelor adverse raportat n cazul administrrii telmisartanului (41,4%) a fost comparabil cu cea n cazul administrrii placebo (43,9%). Incidena evenimentelor adverse nu a fost dependent de doza administrat, sexul, vrsta sau originea etnic a pacienilor. Profilul de siguran al telmisartanului la pacieni tratai pentru reducerea morbiditii cardiovasculare a evoluat similar cu cel obinut la pacieni hipertensivi. Reaciile adverse prezentate mai jos au fost centralizate din toate studiile clinice controlate la pacieni tratai pentru hipertensiune arterial i din raportrile care au urmat punerii pe pia a medicamentului. Raportrile in cont, de asemenea, de reaciile adverse grave i de reaciile adverse care au dus la ntrerupere, raportate n trei studii clinice pe termen lung, care au inclus 21.642 pacieni tratai cu telmisartan pentru reducerea morbiditii cardiovasculare timp de pn la ase ani. Reaciile adverse au fost clasificate n funcie de frecvena lor de apariie utiliznd urmtoarea convenie: foarte frecvente (1/10); frecvente (1/100 i <1/10), mai puin frecvente (1/1000 i <1/100), rare (1/10000 i <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecven necunoscut (care nu poate fi estimat din datele disponibile). n fiecare grup de clasificare privind frecvena, reaciile adverse sunt prezentate n ordinea descresctoare a gravitii. Infecii i infestri Mai puin frecvente: Cu frecven necunoscut: Infecie a tractului respirator superior, inclusiv faringit i sinuzit, infecie de tract urinar, inclusiv cistit Sepsis, inclusiv cu final letal1
Tulburri hematologice i limfatice Mai puin frecvente: Anemie Rare: Trombocitopenie Cu frecven necunoscut: Eozinofilie Tulburri ale sistemului imunitar Rare: Hipersensibilitate
20
Cu frecven necunoscut:
Reacie anafilactic
Tulburri metabolice i de nutriie Mai puin frecvente: Hiperkaliemie Tulburri psihice Mai puin frecvente: Rare:
Tulburri ale sistemului nervos Mai puin frecvente: Sincop, Tulburri oculare Rare: Tulburri vizuale
Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat Mai puin frecvente: Hiperhidroz, prurit, erupie cutanat tranzitorie Rare: Eritem, edem angioneurotic, erupii datorate medicamentului, erupii cutanate toxice, eczem Cu frecven necunoscut: Urticarie Tulburri musculo-scheletice i ale esutului conjunctiv Mai puin frecvente: Mialgie, durere dorsal (de exemplu sciatic), spasme musculare Rare: Artralgie, durere la nivelul membrelor Cu frecven necunoscut: Dureri la nivelul tendoanelor (simptome asemntoare tendinitei) Tulburri renale i ale cilor urinare Mai puin frecvente: Insuficien renal inclusiv insuficien renal acut Tulburri generale i la nivelul locului de administrare Mai puin frecvente: Durere toracic, astenie (slbiciune) Rare: Afeciune asemntoare gripei
21
Investigaii diagnostice Mai puin frecvente: Rare:
Creterea valorilor creatininei serice Creterea valorilor plasmatice ale acidului uric, creterea concentraiilor plasmatice ale enzimelor hepatice, creterea concentraiei sanguine a creatin fosfokinazei, scderea valorilor hemoglobinei
n cadrul studiului PRoFESS a fost observat o inciden sporit a apariiei sepsisului n cazul administrrii telmisartan comparativ cu placebo. Aceast reacie poate fi o descoperire ntmpltoare sau poate fi legat de un mecanism care nu este cunoscut n prezent (vezi pct. 5.1). 2 Raportate ca reacii frecvente la pacieni cu tensiune arterial controlat, care au fost tratai cu telmisartan pentru reducerea morbiditii cardiovasculare adaugat medicaiei de baz.
1
4.9
Supradozaj
Grupa farmacoterapeutic: antagoniti ai angiotensinei II, codul ATC: C09CA07. Mecanism de aciune Telmisartanul este un antagonist activ i specific al receptorilor angiotensinei II (de tip AT1), eficace dup administrare pe cale oral. Telmisartanul deplaseaz angiotensina II, cu afinitate foarte mare, de pe locul su de legare la nivelul subtipului de receptor AT1, responsabil de aciunile cunoscute ale angiotensinei II. Telmisartanul nu are activitate agonist parial la nivelul receptorului AT1. Telmisartanul se leag selectiv de receptorul AT1. Legarea este de lung durat. Telmisartanul nu prezint afinitate pentru ali receptori, inclusiv receptorii AT2 sau ali receptori AT mai puin caracterizai. Rolul funcional al acestor receptori nu este cunoscut, nici efectul posibilei lor suprastimulri de ctre angiotensina II, a crei concentraie este crescut de ctre telmisartan. Concentraia plasmatic a aldosteronului este sczut de ctre telmisartan. Telmisartanul nu inhib renina plasmatic uman i nu blocheaz canalele ionice. Telmisartanul nu inhib enzima de conversie a angiotensinei (kininaza II), enzima care degradeaz, de asemenea, bradikinina. De aceea, nu este de ateptat potenarea reaciilor adverse mediate de bradikinin. La om, administrarea unei doze de 80 mg telmisartan inhib aproape complet creterea provocat tensiunii arteriale determinat de angiotensina II. Efectul inhibitor se menine peste 24 ore i este nc msurabil timp de pn la 48 ore.
22
Eficacitate clinic i siguran n utilizare Tratamentul hipertensiunii arteriale eseniale Activitatea antihipertensiv devine treptat evident n decurs de 3 ore dup adminsitrarea primei doze de telmisartan. Reducerea maxim a tensiunii arteriale se realizeaz n general n 4 pn la 8 sptmni dup nceperea tratamentului i se menine pe parcursul terapiei de lung durat. Efectul antihipertensiv persist constant peste 24 ore dup administrare i include cele 4 ore dinaintea administrrii dozei urmtoare, aa cum arat msurtorile tensiunii arteriale efectuate n ambulator. Aceasta se confirm i prin raportul concentraiei naintea dozei urmtoare/concentraie maxim, care se menine n mod consistent peste 80 %, valoare observat dup administrarea dozelor de 40 i 80 mg telmisartan, n studiile clinice controlate cu placebo. Exist o tendin aparent a unei relaii dependente de doz, referitor la timpul de revenire la valoarea iniial a tensiunii arteriale sistolice (TAS). n aceast privin, datele privind tensiunea arterial diastolic (TAD) sunt inconsistente. La pacienii cu hipertensiune arterial, telmisartanul reduce att presiunea sistolic ct i pe cea diastolic fr a afecta frecvena pulsului. Contribuia efectului diuretic i natriuretic al medicamentului la activitatea sa hipotensoare este nc n curs de definire. Eficacitatea telmisartanului ca antihipertensiv este comparabil cu cea a altor medicamente reprezentative aparinnd altor clase de antihipertensive (aa cum demonstreaz studiile clinice care compar telmisartanul cu amlodipina, atenololul, enalaprilul, hidroclorotiazida i lisinoprilul). Dup ntreruperea brusc a tratamentului cu telmisartan tensiunea arterial revine treptat, n decurs de cteva zile, la valorile iniiale, fr evidenierea unei hipertensiuni de rebound. Frecvena tusei uscate a fost semnificativ mai mic la pacienii tratai cu telmisartan dect la cei tratai cu inhibitori ai enzimei de conversie, aa cum arat studiile clinice care compar direct cele dou tratamente antihipertensive. Prevenia cardiovascular Studiul ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a comparat efectele telmisartanului, ramiprilului i ale combinaiei dintre telmisartan i ramipril asupra evenimentelor cardiovasculare la 25.620 pacieni, de 55 ani sau mai n vrst, cu antecedente de boal ischemic coronarien, accident vascular cerebral, atac ischemic tranzitor, afeciuni arteriale periferice sau diabet zaharat de tip II nsoit de evidene de afectare a organelor int(de exemplu retinopatie, hipertrofie ventricular stng, macro- sau microalbuminurie), care reprezint grupa de populaie cu risc pentru evenimentele cardiovasculare. Pacienii au fost randomizai ntr-unul dintre urmtoarele trei grupuri de tratament: telmisartan 80 mg (n = 8542), ramipril 10 mg (n = 8576) sau combinaia dintre telmisartan 80 mg plus ramipril 10 mg (n = 8502) i au fost urmrii, n medie, timp de 4,5 ani. S-a artat c telmisartanul are un efect similar ramiprilului, n ceea ce privete reducerea obiectivului primar compozit constnd din deces de cauz cardiovascular, infarct miocardic neletal, accident vascular cerebral neletal sau spitalizare pentru insuficien cardiac congestiv. Incidena rezultatelor primare a fost similar la grupul tratat cu telmisartan (16,7%) i cu ramipril (16,5%). Indicele de hazard pentru telmisartan versus ramipril a fost de 1,01 (97,5 % I 0,93 1,10, p (non-inferioritate) = 0,0019 la o margine de 1,13). Rata mortalitii de toate cauzele a fost de 11,6% la pacieni tratai cu telmisartan i de respectiv 11,8% la cei tratai cu ramipril. Rezultatele privind obiectivele secundare prestabilite prin protocol au artat c telmisartanul are o eficacitate similar cu a ramiprilului, n ceea ce privete decesul de cauz cardiovascular, infarctul miocardic neletal i accidentul vascular cerebral neletal [0,99 (97,5 % I 0,90 1,08, p (noninferioritate) = 0,0004)], care au constituit obiectivul primar n studiul de referin HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), care au investigat efectul ramiprilului versus placebo.
23
Studiul TRANSCEND a randomizat pacieni intolerani la IECA, dup criterii de includere similare cu studiul ONTARGET, n grupurile de tratament cu telmisartan 80 mg (n=2954) sau cu placebo (n=2972), ambele fiind adugate medicaiei de baz. Durata medie de urmrire a studiului a fost de 4 ani i 8 luni. Nu s-a demonstrat nicio diferen semnificativ statistic privind incidena rezultatelor primare compozite (deces de cauz cardiovascular, infarct miocardic neletal, accident vascular cerebral neletal sau spitalizare pentru insuficien cardiac congestiv) 15,7% la grupul tratat cu telmisartan i 17.0% la grupul care a primit placebo, cu un indice de hazard de 0,92 (95 % I 0,.81 1,05, p = 0,22). S-a dovedit un beneficiu n favoarea telmisartan fa de placebo n ceea ce privete rezultatele secundare compozite prespecificate prin protocol,constnd din decesul de cauz cardiovascular, infarctul miocardic neletal i accidentul vascular cerebral neletal [0,87 (95% I 0,76 1,00, p = 0,048)]. Nu s-a dovedit niciun beneficiu privind mortalitatea cardiovascular (indice de de hazard 1,03, 95% I 0,85 1,24). La pacienii tratai cu telmisartan, tusea i edemul angioneurotic au fost raportate mai putin frecvent, iar hipotensiunea arterial mai frecvent, comparativ cu pacienii tratai cu ramipril. Combinaia dintre telmisartan i ramipril nu a adus beneficii suplimentare fa de monoterapia cu telmisartan sau cu ramipril. Mortalitatea cardiovascular i mortalitatea de toate cauzele a fost numeric mai mare n grupul de tratament cu combinaia. n plus, incidena raportrilor de hiperkaliemie, insuficien renal, hipotensiune i sincop a fost mai mare la grupul tratat cu combinaia. De aceea, nu se recomand administrarea combinaiei dintre telmisartan i ramipril la acest grup de populaie. n studiul clinic Tratamentul preventiv de evitare efectiv a apariiei unui al doilea accident vascular cerebral "Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes" (PRoFESS), la pacienii de 50 de ani sau mai vrstnici, care au suferit recent un AVC a fost observat o cretere a incidenei apariiei sepsis-ului n cazul administrrii telmisartan de 0,70% comparativ cu placebo(0,49%) [RR 1,43 (95 % interval de ncredere 1,00 - 2,06)]; incidena cazurilor de sepsis letal a fost crescut la pacienii care luau telmisartan (0,33 %) comparativ cu pacienii crora li s-a administrat placebo (0,16 %) [RR 2,07 (95 % interval de ncredere 1,14 - 3,76)]. Aceast cretere a incidenei apariiei sepsisului asociat cu administrarea de telmisatan poate constitui fie o descoperire ntmpltoare sau poate fi legat de un mecanism care nu este cunoscut n prezent. 5.2 Proprieti farmacocinetice
Absorbie Absorbia telmisartanului este rapid, dar cantitatea absorbit variaz. Biodisponibilitatea absolut medie pentru telmisartan este de aproximativ 50 %. Cnd se administreaz telmisartan mpreun cu alimente, scderea ariei de sub curba concentraiei plasmatice n funcie de timp (AUC0-) a telmisartanului variaz de la aproximativ 6 % (n cazul administrrii dozei de 40 mg) la aproximativ 19 % (n cazul administrrii dozei de 160 mg). La 3 ore dup administrare, concentraiile plasmatice sunt similare, indiferent dac telmisartanul a fost administrat n condiii de repaus alimentar sau cu alimente. Liniaritate/non-liniaritate Este probabil ca mica scdere a ASC s nu produc o scdere a eficienei terapeutice. Nu exist o relaie liniar ntre doze i concentraiile plasmatice. Cmax i, n mai mic msur ASC, cresc disproporionat n cazul administrrii dozelor peste 40 mg. Distribuie Telmisartanul se leag n mare msur de proteinele plasmatice (>99,5 %), n principal de albumin i de alfa-1 glicoproteina acid. Volumul aparent de distribuie mediu n condiii de echilibru (Vdss) este de aproximativ 500 litri. Metabolizare Telmisartanul este metabolizat prin conjugare n glucuronoconjugatul produsului iniial. Nu s-a demonstrat nici o activitate farmacologic a formei conjugate..
24
Eliminare Telmisartanul este caracterizat printr-o curb de epurare biexponenial cu un timp de njumtire plasmatic prin eliminare de peste 20 ore. Concentraia plasmatic maxim (Cmax) i n mai mic msur aria de sub curba concentraiei plasmatice n funcie de timp (ASC), cresc disproporionat cu doza. Nu exist dovezi privind acumularea relevant clinic de telmisartan, n cazul utilizrii dozelor recomandate. Concentraiile plasmatice au fost mai mari la femei dect la brbai, fr a avea o influen relevant asupra eficacitii. Dup administrare oral (i intravenoas), telmisartanul se excret aproape exclusiv n materiile fecale, n principal sub form nemodificat. ntreaga excreie urinar este sub 1% din doz. Clearance-ul plasmatic total (Cltot) este mare (aproximativ 1000 ml/min) comparativ cu fluxul sanguin hepatic (aproximativ 1500 ml/ min). Populaii speciale Efecte n funcie de sex S-au observat diferene ale concentraiilor plasmatice n funcie de sex, Cmax i ASC fiind de aproximativ 3, respectiv 2 ori mai mari la femei comparativ cu valorile de la brbai. Pacieni vrstnici Farmacocinetica telmisartanului nu difer la vrstnici fa de cei mai tineri de 65 de ani. Pacieni cu insuficien renal La pacienii cu insuficien renal moderat pn la sever au fost observate concentraii plasmatice duble. Cu toate acestea, la pacienii cu insuficien renal supui dializei au fost observate concentraii plasmatice mai mici. Telmisartanul se leag mult de proteinele plasmatice la pacienii cu insuficien renal i nu poate fi eliminat prin dializ. Timpul de njumtire plasmatic prin eliminare nu este modificat la pacienii cu afeciuni renale. Pacieni cu insuficien hepatic Studiile de farmacocinetic la pacienii cu insuficien hepatic au artat o cretere a biodisponibilitii absolute pn la aproape 100 %. Timpul de njumtire plasmatic prin eliminare nu este modificat la pacienii cu insuficien hepatic. 5.3 Date preclinice de siguran
n studiile preclinice de siguran, dozele care determin expunere comparabil cu cea dat de dozele din intervalul terapeutic clinic au determinat reducerea parametrilor hematiilor (eritrocite, hemoglobinemie, hematocrit), modificri ale hemodinamicii renale (creteri ale uremiei i ale creatininei n snge), precum i creterea potasemiei la animalele normotensive. La cine s-au observat dilatare i atrofii tubulare renale. De asemenea, s-au observat leziuni ale mucoasei gastrice (eroziuni, ulcere sau inflamaii) la obolan i cine. Aceste reacii adverse mediate farmacologic, cunoscute din studiile preclinice att pentru inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei ct i pentru antagonitii receptorilor angiotensinei II, au fost prevenite prin administrarea suplimentar de sare pe cale oral.. La ambele specii s-au observat o activitate crescut a reninei plasmatice i hipertrofia/hiperplazia celulelor juxtaglomerulare renale. Aceste modificri, comune ntregii clase a inhibitorilor enzimei de conversie i antagonitilor receptorilor angiotensinei II, nu par a avea semnificaie clinic. Dei nu exist date privind efectele teratogene, studiile la animale au indicat un oarecare risc potenial al telmisartanului asupra dezvoltrii postnatale a puilor cum ar fi greutate corporal mai mic, deschidere ntrziat a ochilor i mortalitate mai mare. n cadrul studiilor in vitro nu s-au evideniat efecte mutagene, nici activitate clastogen relevant; la obolan i oarece nu s-au evideniat efecte carcinogene.
25
6. 6.1
PROPRIETI FARMACEUTICE Lista excipienilor
8.
Data primei autorizri: 04/06/2010

26
10.
DATA REVIZUIRII TEXTULUI
27
1.
2.
Fiecare comprimat conine telmisartan 80 mg. Excipieni: Fiecare comprimat conine sorbitol 299,7 mg (E420) i lactoz 114 mg. Pentru lista tuturor excipienilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTIC
Comprimat. 80 mg: comprimate de culoare alb sau aproape alb, biconvexe, n form de capsul. 4. 4.1 DATE CLINICE Indicaii terapeutice
28
Sarcina Tratamentul cu antagoniti ai receptorilor angiotensinei II nu trebuie nceput n timpul perioadei de sarcin. Cu excepia cazurilor n care continuarea terapiei cu antagoniti ai receptorilor angiotensinei II este considerat esenial, pacientele care intenioneaz s rmn gravide trebuie trecute pe tratamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguran bine stabilit n cazul administrrii lor n timpul sarcinii. n momentul n care sarcina este diagnosticat, tratamentul cu antagoniti ai receptorilor angiotensinei II trebuie oprit imediat i, dac este necesar, trebuie nceput tratamentul alternativ (vezi pct. 4.3 i 4.6). Insuficien hepatic Tolura nu trebuie administrat la pacieni cu colestaz, tulburri biliare obstructive sau insuficien hepatic sever (vezi pct.4.3) deoarece telmisartanul este eliminat n principal n bil. La aceti pacieni, este de ateptat un clearance hepatic redus al telmisartanului. Tolura trebuie utilizat cu precauie la pacieni cu insuficien hepatic uoar pn la moderat. Hipertensiune renovascular Exist un risc crescut de hipotensiune arterial sever i de insuficien renal atunci cnd pacienii cu stenoz bilateral a arterelor renale sau cu stenoza arterei renale care irig rinichiul unic funcional, sunt tratai cu medicamente care afecteaz sistemul renin-angiotensin-aldosteron. Insuficiena renal i transplant renal Se recomand monitorizarea periodic a valorilor concentraiilor serice ale potasiului i ale creatininei la pacienii cu insuficien renal tratai cu Tolura. Nu exist experien n ceea ce privete administrarea Tolura la pacienii cu transplant renal recent. Hipovolemie intravascular La pacienii cu hipovolemie i/sau hiponatremie n urma terapiei diuretice intensive, dietei hiposodate,
29
diareei sau vrsturilor, poate s apar hipotensiune arterial simptomatic, mai ales dup administrarea primei doze de Tolura, Astfel de afeciuni trebuie corectate nainte de a se administra Tolura. Hipovolemia i/sau hiponatremia trebuie corectate nainte de a se administra Tolura. Blocarea dubl a sistemului renin-angiotensin-aldosteron Ca o consecin a inhibrii sistemului renin-angiotensin-aldosteron au fost raportate hipotensiune arterial, sincop, hiperkaliemie i modificri ale funciei renale (incluznd insuficiena renal acut, la pacienii predispui la aceste afeciuni, n special dac au fost asociate medicamente care afecteaz acest sistem. De aceea, blocarea dubl a sistemului renin-angiotensin-aldosteron (de exemplu prin adugarea unui inhibitor ECA la antagonitii receptorilor angiontensinei II) nu este recomandat la pacienii la care tensiunea arterial este deja controlat i trebuie limitat la cazurile definite individual la care funcia renal este atent monitorizat. Alte afeciuni asociate cu stimularea sistemului renin-angiotensin-aldosteron La pacienii al cror tonus vascular i funcie renal depind predominant de activitatea sistemului reninangiotensin-aldosteron (de exemplu pacieni cu insuficien cardiac congestiv sever sau cu o patologie renal preexistent, inclusiv stenoza arterei renale), tratamentul cu medicamente care afecteaz acest sistem, de exemplu telmisartan, s-a asociat cu hipotensiune arterial acut, hiperazotemie, oligurie sau, rareori cu insuficien renal acut (vezi pct. 4.8). Hiperaldosteronism primar Pacienii cu hiperaldosteronism primar, nu rspund, n general, la tratamentul cu medicamente antihipertensive care acioneaz prin inhibarea sistemului renin-angiotensin. De aceea, nu se recomand utilizarea telmisartanului n acest caz. Stenoza de valv aortic i mitral, cardiomiopatia hipertrofic obstructiv Ca i n cazul utilizrii altor vasodilatatoare, este necesar precauie deosebit n cazul utilizrii medicamentului la pacienii care sufer de stenoz aortic, stenoz mitral sau cardiomiopatie hipertrofic obstructiv. Hiperkaliemie Administrarea de medicamente care afecteaz sistemul renin-angiotensin-aldosteron poate s produc hiperkaliemie. La pacienii vrstnici, la pacienii cu insuficien renal, la pacienii diabetici, la pacienii care sunt tratai concomitent cu alte medicamente care pot s creasc concentraiile serice ale potasiului, i/sau la pacienii care prezint pe parcurs evenimente, o hiperkaliemie poate fi letal. nainte de a lua n considerare administrarea concomitent de medicamente care afecteaz sistemul renin-angiotensin-aldosteron, trebuie evaluat raportul beneficiu/risc. Principalii factori de risc care trebuie luai n considerare n cazul hiperkaliemiei sunt: Diabet zaharat, insuficien renal, vrst (> 70 ani) Combinaia cu unul sau mai multe medicamente care afecteaz sistemul renin-angiotensinaldosteron i/sau suplimente de potasiu. Medicamentele sau clasele terapeutice de medicamente care pot produce hiperkaliemie sunt substitueni de sare care conin potasiu, diuretice care economisesc potasiul, inhibitori ECA, antagoniti ai receptorilor angiotensinei II, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS inclusiv inhibitori selectivi COX-2), heparin, imunosupresoare (ciclosporin sau tacrolimus), i trimetoprim Evenimente care pot s apar pe parcurs/intercurente, n mod special deshidratare, decompensare cardiac acut, acidoz metabolic, nrutirea funciei renale, nrutirea brusc a afeciunii renale (de exemplu infecii), liz celular, (de exemplu ischemie acut a extremitii, rabdomioliz, traumatism extins). La pacienii cu risc, se recomand monitorizarea atent a valorii concentraiei serice a potasiului (vezi pct.4.5).
30
Sorbitol Tolura comprimate conine sorbitol (E420). Pacienii cu afeciuni ereditare rare de intoleran la fructoz nu trebuie s utilizeze Tolura. Lactoz Tolura comprimate conine lactoz. Pacienii cu afeciuni ereditare rare de intoleran la galactoz, deficit de lactaz (Lapp) sau sindrom de malabsorbie la glucoz-galactoz nu trebuie s utilizeze Tolura. Diferene etnice Dup cum s-a observat i n cazul utilizrii inhibitorilor enzimei de conversie, telmisartanul i ali antagoniti ai receptorilor angiotensinei II, sunt aparent mai puin eficace ca antihipertensive la pacienii de ras neagr dect la cei de alt origine, posibil datorit reninemiei sczute la pacienii hipertensivi de ras neagr. Alte precauii Ca n cazul oricrui alt medicament antihipertensiv, scderea excesiv a tensiunii arteriale la pacienii cu cardiopatie ischemic sau boal cardiovascular ischemic poate determina apariia unui infarct miocardic sau a accidentului vascular cerebral. 4.5 Interaciuni cu alte medicamente i alte forme de interaciune
Au fost efectuate studii privind interaciunea numai la aduli. Similar altor medicamente care acioneaz asupra sistemului renin-angiotensin-aldosteron, telmisartanul poate provoca hiperkaliemie (vezi pct. 4.4). Riscul poate crete n cazul administrrii concomitente cu alte medicamente care pot produce la rndul lor hiperkaliemie (substitueni de sare care conin potasiu, diuretice care economisesc potasiul, inhibitori ECA, antagoniti ai receptorilor angiotensinei II, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS, inclusiv inhibitori selectivi COX-2), heparin, imunosupresoare (ciclosporin sau tacrolimus) i trimetoprim. Apariia hiperkaliemiei depinde de asocierea factorilor de risc. Riscul este crescut n cazul n care se administreaz combinaiile de tratament/asocierile terapeutice mai sus menionate. Riscul este mare n special la asocierea cu diuretice care economisesc potasiul i cnd se asociaz cu substitueni de sare care conin potasiu. De exemplu, o asociere cu inhibitori ECA sau AINS prezint un risc mai mic dac se respect ntocmai precauiile pentru utilizare. Nu se recomand administrarea concomitent Diuretice care economisesc potasiul sau suplimente de potasiu Antagonitii receptorilor angiotensinei II cum este telmisartanul, atenueaz pierderea de potasiu indus de diuretice. Diuretice care economisesc potasiu, de exemplu spironolacton, eplerenon, triamteren sau amilorid, suplimente de potasiu sau substitueni de sare care conin potasiu pot duce la o cretere semnificativ a concentraiilor serice de potasiu. Dac, din cauza unei hipokaliemii justificate, este recomandat asocierea, acestea trebuie folosite cu pruden i cu o frecvent monotorizare a concentraiilor serice de potasiu.. Litiu n timpul administrrii concomitente a litiului cu inhibitori ai enzimei de conversie ai angiotensinei i cu antagoniti ai receptorilor angiotensinei II, inclusiv telmisartan, s-au raportat creteri reversibile ale concentraiei serice a litiului i ale toxicitatii acestuia. Se recomand monitorizarea atent a concentraiilor serice de potasiu, dac folosirea acestei asocieri se dovedete a fi necesar. Administrarea concomitent necesit precauie
31
Medicamente anti-inflamatoare nesteroidiene AINS (de exemplu acid acetilsalicilic n doze terapeutice anti-inflamatoare recomandate, inhibitorii COX-2 i AINS ne-selective) pot reduce efectul antihipertensiv al antagonitilor receptorilor angiotensinei II. La unii pacieni cu funcia renal compromis (de exemplu pacieni deshidratai sau pacieni vrstnici cu funcia renal compromis), co-administrarea de antagoniti ai receptorilor angiotensinei II cu medicamente care inhib ciclo-oxigenaza, poate duce la o deteriorare ulterioar a funciei renale, inclusiv o posibil insuficien renal acut, care este de obicei reversibil. De aceea, combinaia trebuie administrat cu precauie, n special la vrstnici. Dup nceperea terapiei asociate i, n continuare periodic, pacienii trebuie hidratai corespunztor i se va lua/trebuie luat n considerare monitorizarea funciei renale. n cadrul unui studiu, administrarea concomitent de telmisartan i ramipril a condus la creterea de pn la 2,5 ori a AUC0-24 i Cmax a ramiprilului i a ramiprilatului. Relevana clinic a acestei observaii nu este cunoscut. Diuretice (tiazide sau diuretice de ans): Dac pe fondul unui tratament cu diuretice n doze mari, cum sunt furosemid (diuretic de ans) i hidroclorotiazid (diuretic tiazidic) se ncepe administrarea de telmisartan, se poate produce o depleie a volumului i un risc de hipotensiune. Se va lua n considerare la administrarea concomitent Alte medicamente antihipertensive Efectul telmisartanului de scderea a tensiunii arteriale poate fi crescut prin administrarea concomitent a altor medicamente antihipertensive. Pe baza proprietilor lor farmacologice, este de ateptat ca urmtoarele medicamente s poteneze efectele hipotensive ale antihipertensivelor, inclusiv ale telmisartanului: baclofen, amifostin. n plus, hipotensiunea ortostatic poate fi agravat de alcool etilic, barbiturice, opioide sau antidepresive. Corticosteroizi (administrare sistemic) Reducerea efectului antihipertensiv. 4.6 Sarcina i alptarea
Sarcin Tratamentul cu antagoniti ai receptorilor angiotensinei II nu este recomandat n timpul primului trimestru de sarcin (vezi pct. 4.4). Tratamentul cu antagoniti ai receptorilor angiotensinei II este contraindicat ntimpul celui de al doilea i al treilea trimestru de sarcin (vezi pct. 4.3 i 4.4). Nu exist date adecvate privind utilizarea Tolura la femeile gravide. Studiile la animale au evideniat efecte toxice asupra funciei de reproducere (vezi pct. 5.3). Dovezile epidemiologice legate de riscul de teratogenitate n urma expunerii la inhibitori ECA n timpul primului trimestru al sarcinii nu au fost concludente; cu toate acestea, o cretere uoar a riscului nu poate fi exclus. n timp ce nu exist date epidemiologice controlate asupra riscului tratamentului cu antagoniti ai receptorilor angiotensinei II, pot exista riscuri similare pentru aceast clas de medicamente. Cu excepia cazurilor n care continuarea terapiei cu antagoniti ai receptorilor angiotensinei II este considerat esenial, pacientele care intenioneaz s rmn gravide trebuie trecute pe tratamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguran bine stabilit, n cazul administrrii lor n timpul sarcinii. n momentul n care sarcina este diagnosticat, tratamentul cu antagoniti ai receptorilor angiotensinei II trebuie oprit imediat i, dac este necesar, trebuie nceput tratamentul alternativ.
32
Expunerea la tratamentul cu antagoniti ai receptorilor angiotensinei II n perioada trimestrului doi i trei de sarcin induce la fetotoxicitate om (diminuarea funciei renale, volum deficitar al lichidului amniotic, ntrzierea procesului de osificare a craniului) i toxicitate neonatal (insuficien renal, hipotensiune, hiperkaliemie). (Vezi i pct. 5.3). Dac expunerea la antagoniti ai receptorilor angiotensinei II a aprut din perioada trimestrului doi de sarcin, se recomand investigarea funciei renale i a craniului cu ultrasunete. Nou-nscuii ale cror mame au luat antagoniti ai receptorilor angiotensinei II trebuie inui sub atent observaie din cauza hipotensiunii arteriale (vezi i pct. 4.3 i 4.4). Alptare Deoarece nu sunt disponibile informaii n legtur cu utilizarea Tolura n timpul alptrii, nu este recomandat administrarea Tolura n timpul alptrii i sunt de preferat tratamente alternative cu profil de siguran mai bine stabilit, mai ales n cazul alptrii unui copil nou-nscut sau nscut prematur. 4.7 Efecte asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje
n studiile clinice controlate la pacieni tratai pentru hipertensiune arterial, incidena global a evenimentelor adverse raportat n cazul administrrii telmisartanului (41,4%) a fost comparabil cu cea n cazul administrrii placebo (43,9%). Incidena evenimentelor adverse nu a fost dependent de doza administrat, sexul, vrsta sau originea etnic a pacienilor. Profilul de siguran al telmisartanului la pacieni tratai pentru reducerea morbiditii cardiovasculare a evoluat similar cu cel obinut la pacieni hipertensivi. Reaciile adverse prezentate mai jos au fost centralizate din toate studiile clinice controlate la pacieni tratai pentru hipertensiune arterial i din raportrile care au urmat punerii pe pia a medicamentului. Raportrile in cont, de asemenea, de reaciile adverse grave i de reaciile adverse care au dus la ntrerupere, raportate n trei studii clinice pe termen lung, care au inclus 21.642 pacieni tratai cu telmisartan pentru reducerea morbiditii cardiovasculare timp de pn la ase ani. Reaciile adverse au fost clasificate n funcie de frecvena lor de apariie utiliznd urmtoarea convenie: foarte frecvente (1/10); frecvente (1/100 i <1/10), mai puin frecvente (1/1000 i <1/100), rare (1/10000 i <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecven necunoscut (care nu poate fi estimat din datele disponibile). n fiecare grup de clasificare privind frecvena, reaciile adverse sunt prezentate n ordinea descresctoare a gravitii. Infecii i infestri Mai puin frecvente: Cu frecven necunoscut: Infecie a tractului respirator superior, inclusiv faringit i sinuzit, infecie de tract urinar, inclusiv cistit Sepsis, inclusiv cu final letal1
Tulburri hematologice i limfatice Mai puin frecvente: Anemie Rare: Trombocitopenie Cu frecven necunoscut: Eozinofilie Tulburri ale sistemului imunitar Rare: Hipersensibilitate
33
Cu frecven necunoscut:
Reacie anafilactic
Tulburri metabolice i de nutriie Mai puin frecvente: Hiperkaliemie Tulburri psihice Mai puin frecvente: Rare:
Tulburri ale sistemului nervos Mai puin frecvente: Sincop, Tulburri oculare Rare: Tulburri vizuale
Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat Mai puin frecvente: Hiperhidroz, prurit, erupie cutanat tranzitorie Rare: Eritem, edem angioneurotic, erupii datorate medicamentului, erupii cutanate toxice, eczem Cu frecven necunoscut: Urticarie Tulburri musculo-scheletice i ale esutului conjunctiv Mai puin frecvente: Mialgie, durere dorsal (de exemplu sciatic), spasme musculare Rare: Artralgie, durere la nivelul membrelor Cu frecven necunoscut: Dureri la nivelul tendoanelor (simptome asemntoare tendinitei) Tulburri renale i ale cilor urinare Mai puin frecvente: Insuficien renal inclusiv insuficien renal acut Tulburri generale i la nivelul locului de administrare Mai puin frecvente: Durere toracic, astenie (slbiciune) Rare: Afeciune asemntoare gripei Investigaii diagnostice
34
Mai puin frecvente: Rare:
Creterea valorilor creatininei serice Creterea valorilor plasmatice ale acidului uric, creterea concentraiilor plasmatice ale enzimelor hepatice, creterea concentraiei sanguine a creatin fosfokinazei, scderea valorilor hemoglobinei
n cadrul studiului PRoFESS a fost observat o inciden sporit a apariiei sepsisului n cazul administrrii telmisartan comparativ cu placebo. Aceast reacie poate fi o descoperire ntmpltoare sau poate fi legat de un mecanism care nu este cunoscut n prezent (vezi pct. 5.1). 2 Raportate ca reacii frecvente la pacieni cu tensiune arterial controlat, care au fost tratai cu telmisartan pentru reducerea morbiditii cardiovasculare adaugat medicaiei de baz.
1
4.9
Supradozaj
Grupa farmacoterapeutic: antagoniti ai angiotensinei II, codul ATC: C09CA07. Mecanism de aciune Telmisartanul este un antagonist activ i specific al receptorilor angiotensinei II (de tip AT1), eficace dup administrare pe cale oral. Telmisartanul deplaseaz angiotensina II, cu afinitate foarte mare, de pe locul su de legare la nivelul subtipului de receptor AT1, responsabil de aciunile cunoscute ale angiotensinei II. Telmisartanul nu are activitate agonist parial la nivelul receptorului AT1. Telmisartanul se leag selectiv de receptorul AT1. Legarea este de lung durat. Telmisartanul nu prezint afinitate pentru ali receptori, inclusiv receptorii AT2 sau ali receptori AT mai puin caracterizai. Rolul funcional al acestor receptori nu este cunoscut, nici efectul posibilei lor suprastimulri de ctre angiotensina II, a crei concentraie este crescut de ctre telmisartan. Concentraia plasmatic a aldosteronului este sczut de ctre telmisartan. Telmisartanul nu inhib renina plasmatic uman i nu blocheaz canalele ionice. Telmisartanul nu inhib enzima de conversie a angiotensinei (kininaza II), enzima care degradeaz, de asemenea, bradikinina. De aceea, nu este de ateptat potenarea reaciilor adverse mediate de bradikinin. La om, administrarea unei doze de 80 mg telmisartan inhib aproape complet creterea provocat tensiunii arteriale determinat de angiotensina II. Efectul inhibitor se menine peste 24 ore i este nc msurabil timp de pn la 48 ore.
35
Eficacitate clinic i siguran n utilizare Tratamentul hipertensiunii arteriale eseniale Activitatea antihipertensiv devine treptat evident n decurs de 3 ore dup adminsitrarea primei doze de telmisartan. Reducerea maxim a tensiunii arteriale se realizeaz n general n 4 pn la 8 sptmni dup nceperea tratamentului i se menine pe parcursul terapiei de lung durat. Efectul antihipertensiv persist constant peste 24 ore dup administrare i include cele 4 ore dinaintea administrrii dozei urmtoare, aa cum arat msurtorile tensiunii arteriale efectuate n ambulator. Aceasta se confirm i prin raportul concentraiei naintea dozei urmtoare/concentraie maxim, care se menine n mod consistent peste 80 %, valoare observat dup administrarea dozelor de 40 i 80 mg telmisartan, n studiile clinice controlate cu placebo. Exist o tendin aparent a unei relaii dependente de doz, referitor la timpul de revenire la valoarea iniial a tensiunii arteriale sistolice (TAS). n aceast privin, datele privind tensiunea arterial diastolic (TAD) sunt inconsistente. La pacienii cu hipertensiune arterial, telmisartanul reduce att presiunea sistolic ct i pe cea diastolic fr a afecta frecvena pulsului. Contribuia efectului diuretic i natriuretic al medicamentului la activitatea sa hipotensoare este nc n curs de definire. Eficacitatea telmisartanului ca antihipertensiv este comparabil cu cea a altor medicamente reprezentative aparinnd altor clase de antihipertensive (aa cum demonstreaz studiile clinice care compar telmisartanul cu amlodipina, atenololul, enalaprilul, hidroclorotiazida i lisinoprilul). Dup ntreruperea brusc a tratamentului cu telmisartan tensiunea arterial revine treptat, n decurs de cteva zile, la valorile iniiale, fr evidenierea unei hipertensiuni de rebound. Frecvena tusei uscate a fost semnificativ mai mic la pacienii tratai cu telmisartan dect la cei tratai cu inhibitori ai enzimei de conversie, aa cum arat studiile clinice care compar direct cele dou tratamente antihipertensive. Prevenia cardiovascular Studiul ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a comparat efectele telmisartanului, ramiprilului i ale combinaiei dintre telmisartan i ramipril asupra evenimentelor cardiovasculare la 25.620 pacieni, de 55 ani sau mai n vrst, cu antecedente de boal ischemic coronarien, accident vascular cerebral, atac ischemic tranzitor, afeciuni arteriale periferice sau diabet zaharat de tip II nsoit de evidene de afectare a organelor int(de exemplu retinopatie, hipertrofie ventricular stng, macro- sau microalbuminurie), care reprezint grupa de populaie cu risc pentru evenimentele cardiovasculare. Pacienii au fost randomizai ntr-unul dintre urmtoarele trei grupuri de tratament: telmisartan 80 mg (n = 8542), ramipril 10 mg (n = 8576) sau combinaia dintre telmisartan 80 mg plus ramipril 10 mg (n = 8502) i au fost urmrii, n medie, timp de 4,5 ani. S-a artat c telmisartanul are un efect similar ramiprilului, n ceea ce privete reducerea obiectivului primar compozit constnd din deces de cauz cardiovascular, infarct miocardic neletal, accident vascular cerebral neletal sau spitalizare pentru insuficien cardiac congestiv. Incidena rezultatelor primare a fost similar la grupul tratat cu telmisartan (16,7%) i cu ramipril (16,5%). Indicele de hazard pentru telmisartan versus ramipril a fost de 1,01 (97,5 % I 0,93 1,10, p (non-inferioritate) = 0,0019 la o margine de 1,13). Rata mortalitii de toate cauzele a fost de 11,6% la pacieni tratai cu telmisartan i de respectiv 11,8% la cei tratai cu ramipril. Rezultatele privind obiectivele secundare prestabilite prin protocol au artat c telmisartanul are o eficacitate similar cu a ramiprilului, n ceea ce privete decesul de cauz cardiovascular, infarctul miocardic neletal i accidentul vascular cerebral neletal [0,99 (97,5 % I 0,90 1,08, p (noninferioritate) = 0,0004)], care au constituit obiectivul primar n studiul de referin HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), care au investigat efectul ramiprilului versus placebo.
36
Studiul TRANSCEND a randomizat pacieni intolerani la IECA, dup criterii de includere similare cu studiul ONTARGET, n grupurile de tratament cu telmisartan 80 mg (n=2954) sau cu placebo (n=2972), ambele fiind adugate medicaiei de baz. Durata medie de urmrire a studiului a fost de 4 ani i 8 luni. Nu s-a demonstrat nicio diferen semnificativ statistic privind incidena rezultatelor primare compozite (deces de cauz cardiovascular, infarct miocardic neletal, accident vascular cerebral neletal sau spitalizare pentru insuficien cardiac congestiv) 15,7% la grupul tratat cu telmisartan i 17.0% la grupul care a primit placebo, cu un indice de hazard de 0,92 (95 % I 0,.81 1,05, p = 0,22). S-a dovedit un beneficiu n favoarea telmisartan fa de placebo n ceea ce privete rezultatele secundare compozite prespecificate prin protocol,constnd din decesul de cauz cardiovascular, infarctul miocardic neletal i accidentul vascular cerebral neletal [0,87 (95% I 0,76 1,00, p = 0,048)]. Nu s-a dovedit niciun beneficiu privind mortalitatea cardiovascular (indice de de hazard 1,03, 95% I 0,85 1,24). La pacienii tratai cu telmisartan, tusea i edemul angioneurotic au fost raportate mai putin frecvent, iar hipotensiunea arterial mai frecvent, comparativ cu pacienii tratai cu ramipril. Combinaia dintre telmisartan i ramipril nu a adus beneficii suplimentare fa de monoterapia cu telmisartan sau cu ramipril. Mortalitatea cardiovascular i mortalitatea de toate cauzele a fost numeric mai mare n grupul de tratament cu combinaia. n plus, incidena raportrilor de hiperkaliemie, insuficien renal, hipotensiune i sincop a fost mai mare la grupul tratat cu combinaia. De aceea, nu se recomand administrarea combinaiei dintre telmisartan i ramipril la acest grup de populaie. n studiul clinic Tratamentul preventiv de evitare efectiv a apariiei unui al doilea accident vascular cerebral "Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes" (PRoFESS), la pacienii de 50 de ani sau mai vrstnici, care au suferit recent un AVC a fost observat o cretere a incidenei apariiei sepsis-ului n cazul administrrii telmisartan de 0,70% comparativ cu placebo(0,49%) [RR 1,43 (95 % interval de ncredere 1,00 - 2,06)]; incidena cazurilor de sepsis letal a fost crescut la pacienii care luau telmisartan (0,33 %) comparativ cu pacienii crora li s-a administrat placebo (0,16 %) [RR 2,07 (95 % interval de ncredere 1,14 - 3,76)]. Aceast cretere a incidenei apariiei sepsisului asociat cu administrarea de telmisatan poate constitui fie o descoperire ntmpltoare sau poate fi legat de un mecanism care nu este cunoscut n prezent. 5.2 Proprieti farmacocinetice
Absorbie Absorbia telmisartanului este rapid, dar cantitatea absorbit variaz. Biodisponibilitatea absolut medie pentru telmisartan este de aproximativ 50 %. Cnd se administreaz telmisartan mpreun cu alimente, scderea ariei de sub curba concentraiei plasmatice n funcie de timp (AUC0-) a telmisartanului variaz de la aproximativ 6 % (n cazul administrrii dozei de 40 mg) la aproximativ 19 % (n cazul administrrii dozei de 160 mg). La 3 ore dup administrare, concentraiile plasmatice sunt similare, indiferent dac telmisartanul a fost administrat n condiii de repaus alimentar sau cu alimente. Liniaritate/non-liniaritate Este probabil ca mica scdere a ASC s nu produc o scdere a eficienei terapeutice. Nu exist o relaie liniar ntre doze i concentraiile plasmatice. Cmax i, n mai mic msur ASC, cresc disproporionat n cazul administrrii dozelor peste 40 mg. Distribuie Telmisartanul se leag n mare msur de proteinele plasmatice (>99,5 %), n principal de albumin i de alfa-1 glicoproteina acid. Volumul aparent de distribuie mediu n condiii de echilibru (Vdss) este de aproximativ 500 litri. Metabolizare Telmisartanul este metabolizat prin conjugare n glucuronoconjugatul produsului iniial. Nu s-a demonstrat nici o activitate farmacologic a formei conjugate..
37
Eliminare Telmisartanul este caracterizat printr-o curb de epurare biexponenial cu un timp de njumtire plasmatic prin eliminare de peste 20 ore. Concentraia plasmatic maxim (Cmax) i n mai mic msur aria de sub curba concentraiei plasmatice n funcie de timp (ASC), cresc disproporionat cu doza. Nu exist dovezi privind acumularea relevant clinic de telmisartan, n cazul utilizrii dozelor recomandate. Concentraiile plasmatice au fost mai mari la femei dect la brbai, fr a avea o influen relevant asupra eficacitii. Dup administrare oral (i intravenoas), telmisartanul se excret aproape exclusiv n materiile fecale, n principal sub form nemodificat. ntreaga excreie urinar este sub 1% din doz. Clearance-ul plasmatic total (Cltot) este mare (aproximativ 1000 ml/min) comparativ cu fluxul sanguin hepatic (aproximativ 1500 ml/ min). Populaii speciale Efecte n funcie de sex S-au observat diferene ale concentraiilor plasmatice n funcie de sex, Cmax i ASC fiind de aproximativ 3, respectiv 2 ori mai mari la femei comparativ cu valorile de la brbai. Pacieni vrstnici Farmacocinetica telmisartanului nu difer la vrstnici fa de cei mai tineri de 65 de ani. Pacieni cu insuficien renal La pacienii cu insuficien renal moderat pn la sever au fost observate concentraii plasmatice duble. Cu toate acestea, la pacienii cu insuficien renal supui dializei au fost observate concentraii plasmatice mai mici. Telmisartanul se leag mult de proteinele plasmatice la pacienii cu insuficien renal i nu poate fi eliminat prin dializ. Timpul de njumtire plasmatic prin eliminare nu este modificat la pacienii cu afeciuni renale. Pacieni cu insuficien hepatic Studiile de farmacocinetic la pacienii cu insuficien hepatic au artat o cretere a biodisponibilitii absolute pn la aproape 100 %. Timpul de njumtire plasmatic prin eliminare nu este modificat la pacienii cu insuficien hepatic. 5.3 Date preclinice de siguran
n studiile preclinice de siguran, dozele care determin expunere comparabil cu cea dat de dozele din intervalul terapeutic clinic au determinat reducerea parametrilor hematiilor (eritrocite, hemoglobinemie, hematocrit), modificri ale hemodinamicii renale (creteri ale uremiei i ale creatininei n snge), precum i creterea potasemiei la animalele normotensive. La cine s-au observat dilatare i atrofii tubulare renale. De asemenea, s-au observat leziuni ale mucoasei gastrice (eroziuni, ulcere sau inflamaii) la obolan i cine. Aceste reacii adverse mediate farmacologic, cunoscute din studiile preclinice att pentru inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei ct i pentru antagonitii receptorilor angiotensinei II, au fost prevenite prin administrarea suplimentar de sare pe cale oral.. La ambele specii s-au observat o activitate crescut a reninei plasmatice i hipertrofia/hiperplazia celulelor juxtaglomerulare renale. Aceste modificri, comune ntregii clase a inhibitorilor enzimei de conversie i antagonitilor receptorilor angiotensinei II, nu par a avea semnificaie clinic. Dei nu exist date privind efectele teratogene, studiile la animale au indicat un oarecare risc potenial al telmisartanului asupra dezvoltrii postnatale a puilor cum ar fi greutate corporal mai mic, deschidere ntrziat a ochilor i mortalitate mai mare. n cadrul studiilor in vitro nu s-au evideniat efecte mutagene, nici activitate clastogen relevant; la obolan i oarece nu s-au evideniat efecte carcinogene.
38
6. 6.1
PROPRIETI FARMACEUTICE Lista excipienilor
8.
Data primei autorizri: 04/06/2010

39
10.
DATA REVIZUIRII TEXTULUI
40
ANEXA II A. DEINTORII AUTORIZAIEI DE FABRICAIE RESPONSABILI PENTRU ELIBERAREA SERIEI CONDIIILE EMITERII AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA
B.
41
A.
DEINTORII AUTORIZAIEI DE FABRICAIE RESPONSABILI PENTRUELIBERAREA SERIEI
Numele i adresa productorilor responsabili pentru eliberarea seriei Krka, d.d., Novo mesto marjeka cesta 6 8501 Novo mesto Slovenia Krka Polska Sp. z o.o. Ul. Rwnolega 5 Warszawa Polonia Prospectul tiprit al medicamentului trebuie s menioneze numele i adresa produc torului responsabil pentru eliberarea seriei respective. CONDIIILE EMITERII AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA CONDIII SAU RESTRICII CU PRIVIRE LA SIGURANA I EFICACITATEA UTILIZRII MEDICAMENTULUI
B.
Medicament cu eliberare pe baz de prescripie medical. CONDIII SAU RESTRICII CU PRIVIRE LA SIGURANA I EFICACITATEAUTILIZRII MEDICAMENTULUI
Nu este cazul.
ALTE CONDIII
Sistemul de farmacovigilen DAPP trebuie s se asigure c sistemul de farmacovigilen, aa cum este descris n versiunea DescPhSys000001/17 2.12.2006 actualizat n 29.01.2009 prezentat n Modulul 1.8.1. al Cererii de autorizaie de punere pe pia, exist i funcioneaz naintea i dup punerea pe pia a produsului. RPAS Calendarul de depunere al RPAS trebuie s urmeze calendarul de depunere al RPAS pentru medicamentul de referin. Dac nu este specificat altfel de ctre CHMP, DAPP va continua s depun anual RPAS-uri.
42
ANEXA III ETICHETAREA I PROSPECTUL
43
A. ETICHETAREA
44
INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI
1.
Tolura 20 mg comprimate telmisartan DECLARAREA SUBSTANEI(LOR) ACTIVE
2.
Fiecare comprimat conine telmisartan 20 mg. LISTA EXCIPIENILOR
3.
Conine lactoz monohidrat i sorbitol (E420). A se citi prospectul pentru informaii suplimentare. FORMA FARMACEUTIC I CONINUTUL
4.
14 comprimate 28 comprimate 30 comprimate 56 comprimate 84 comprimate 90 comprimate 98 comprimate MODUL I CALEA(CILE) DE ADMINISTRARE
5.
Administrare oral. A se citi prospectul nainte de utilizare. ATENIONARE SPECIAL PRIVIND FAPTUL C MEDICAMENTUL NU TREBUIE PSTRAT LA NDEMNA I VEDEREA COPIILOR
6.
A nu se lsa la ndemna i vederea copiilor. ALT(E) ATENIONARE(RI) SPECIAL(E), DAC ESTE(SUNT) NECESAR(E)
7.
8. EXP:
DATA DE EXPIRARE
45
9.
CONDIII SPECIALE DE PSTRARE
A se pstra n ambalajul original pentru a fi protejat de lumin. PRECAUII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DAC ESTE CAZUL NUMELE I ADRESA DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA
10.
11.
12.
14 comprimate: EU/1/10/632/001 28 comprimate: EU/1/10/632/002 30 comprimate: EU/1/10/632/003 56 comprimate: EU/1/10/632/004 84 comprimate: EU/1/10/632/005 90 comprimate: EU/1/10/632/006 98 comprimate: EU/1/10/632/007 13. Serie: CLASIFICARE GENERAL PRIVIND MODUL DE ELIBERARE SERIA DE FABRICAIE
14.
Medicament eliberat pe baz de prescripie medical. INSTRUCIUNI DE UTILIZARE INFORMAII N BRAILLE
15.
16.
Tolura 20 mg
46
MINIMUM DE INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDAT BLISTER din OPA-Al-PVC/Al DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI
1.
Tolura 20 mg comprimate telmisartan NUMELE DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA
2.
KRKA
3. EXP
DATA DE EXPIRARE
4. Lot
SERIA DE FABRICAIE
5.
ALTE INFORMAII
Numai pentru blistere a 7 comprimate LUN MAR MIE JOI VIN SAM DUM
47
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8. EXP:
DATA DE EXPIRARE
48
9.
10.
11.
12.
14.
15.
16.
Tolura 40 mg
49
1.
2.
KRKA
3. EXP
DATA DE EXPIRARE
4. Lot
SERIA DE FABRICAIE
5.
ALTE INFORMAII
50
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8. EXP:
DATA DE EXPIRARE
51
9.
10.
11.
12.
14.
15.
16.
Tolura 80 mg
52
1.
2.
KRKA
3. EXP
DATA DE EXPIRARE
4. Lot
SERIA DE FABRICAIE
5.
ALTE INFORMAII
53
B. PROSPECTUL
54
PROSPECT: INFORMAII PENTRU UTILIZATOR Tolura 20 mg comprimate Telmisartan Citii cu atenie i n ntregime acest prospect nainte de a ncepe s utilizai acest medicament. Pstrai acest prospect. S-ar putea s fie necesar s-l recitii. Dac avei orice ntrebri suplimentare, adresai-v medicului dumneavoastr sau farmacistului. Acest medicament a fost prescris pentru dumneavoastr. Nu trebuie s-l dai altor persoane. Le poate face ru, chiar dac au aceleai simptome cu ale dumneavoastr. Dac vreuna dintre reaciile adverse devine grav sau dac observai orice reacie advers nemenionat n acest prospect, v rugm s-i spunei medicului dumneavoastr sau farmacistului. n acest prospect gsii: 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ce este Tolura i pentru ce se utilizeaz nainte s utilizai Tolura Cum s utilizai Tolura Reacii adverse posibile Cum se pstreaz Tolura Informaii suplimentare CE ESTE TOLURA I PENTRU CE SE UTILIZEAZ
1.
Tolura aparine unui grup de medicamente cunoscute sub denumirea de antagoniti ai receptorilor angiotensinei II. Angiotensina II este o substan produs de corpul dumneavoastr, care produce micorarea diametrului vaselor sanguine, determinnd astfel creterea tensiunii dumneavoastre arteriale. Tolura blocheaz acest efect al angiotensinei II, vasele sanguine se relaxeaz i tensiunea dumneavoastr arterial se micoreaz. Tolura este folosit pentru tratamentul hipertensiunii arteriale eseniale (tensiune arterial crescut). Termenul esenial nseamn c tensiunea arterial crescut nu este cauzat de alte afeciuni. Dac nu este tratat, tensiunea arterial crescut poate afecta vasele de snge n unele organe, ceea ce ar putea conduce uneori la atac de cord, insuficien cardiac sau renal, infarct miocardic sau orbire. De obicei nu exist simptome ale tensiunii arteriale crescute nainte de apariia afeciunii. De aceea este important s se msoare n mod regulat tensiune arterial pentru a verifica dac se gsete n limitele normale. Tolura este folosit, de asemenea, pentru reducerea evenimentelor cardiovasculare (de exemplu infarct miocardic) la pacieni cu risc datorat reducerii sau blocrii circulaiei sngelui ctre inim sau ctre picioare sau sufer de o form de diabet zaharat cu mare risc. Medicul dumneavoastr v poate informa dac prezentai un risc crescut de apariie a acestor evenimente. 2. NAINTE S UTILIZAI TOLURA
Nu utilizai Tolura dac suntei alergic (hipersensibil) la telmisartan sau la oricare dintre celelalte componente coninute n Tolura comprimate (pentru lista altor ingrediente, vezi pct. Informaii importante privind unele componente ale Tolura). dac suntei gravid de mai mult de 3 luni. (De asemenea, este bine s evitai utilizarea Tolura la nceputul sarcinii vezi seciunea Sarcina.)
55
dac suferii de afeciuni hepatice severe cum sunt colestaza sau obstrucia biliar (dificulti n eliminarea bilei din ficat i din vezica biliar) sau alte afeciuni severe ale ficatului.
Dac suntei n vreuna din situaiile de mai sus, v rugm s v informai medicul sau farmacistul nainte de a lua Tolura. Avei grij deosebit cnd utilizai Tolura V rugm s spunei medicului dumneavoastr dac suferii sau ai suferit de oricare dintre afeciunile urmtoare: Boli renale sau avei un transplant renal. Stenoza arterei renale (ngustarea vaselor de snge la unul sau ambii rinichi). Boli hepatice. Probleme cardiace. Valori crescute ale concentraiei de aldosteron (retenie de ap i de sare n corp mpreun cu dezechilibre ale diferitelor minerale din snge). Tensiune arterial sczut (hipotensiune arterial) care poate s apar dac suntei deshidratat (pierdere excesiv de ap din corp) sau avei un deficit de sare din cauza terapiei cu diuretice (comprimate care elimin apa din corp"), diet srac n sare, diaree sau vrsturi. Valori crescute ale concentraiei potasiului n snge. Diabet zaharat.
Trebuie s v informai medicul dac dumneavoastr credei c ai putea fi (sau ai putea rmne) gravid. Administrarea Toluranu este recomandat la nceputul sarcinii i nu trebuie utilizat dup 3 luni de sarcin deoarece poate afecta n mod grav dezvoltarea ftului dumneavoastr (vezi pct. Sarcina). n cazul n care suferii o intervenie chirurgical sau anestezie, trebuie s-i spunei medicului dumneavoastr c luai Tolura. Nu se recomand utilizarea Tolura la copii i adolesceni cu vrsta pn la 18 ani. Similar altor antagoniti ai angiotensinei II, Tolura poate fi mai puin eficace n scderea tensiunii arteriale la pacienii de ras neagr. Utilizarea altor medicamente V rugm s spunei medicului dumneavoastr sau farmacistului dac luai sau ai luat recent orice alte medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fr prescripie medical. Medicul dumneavoastr ar putea fi nevoit s modifice dozele acestor medicamente sau s ia alte msuri de precauie. n unele cazuri ar putea s fie nevoie s oprii utilizarea unuia dintre aceste medicamente. Aceasta se aplic n special medicamentelor enumerate mai jos dac sunt luate n acelai timp cu Tolura: Medicamente care conin litiu folosite pentru tratarea unor tipuri de depresie. Medicamente care pot crete concentraia sanguin a potasiului, cum sunt nlocuitori de sare care conin potasiu, diuretice care economisesc potasiul (anumite comprimate care elimin apa din corp), inhibitori ECA, antagoniti ai receptorilor angiotensinei II, AINS (medicamente antiinflamatoare nesteriodiene, de exemplu acid acetilsalicilic sau ibuprofen), heparin, medicamente imunosupresoare (de exemplu ciclosporin sau tacrolimus) i antibioticul trimetoprim. Diureticele (comprimate care elimin apa din corp), mai ales dac sunt luate n doze mari mpreun cu Tolura, pot duce la o pierdere excesiv a apei din corp i la scderea tensiunii arteriale (hipotensiune arterial). Ca i alte medicamente antihipertensive, efectul Tolura poate fi redus cnd luai AINS (medicamente antiinflamatoare nesteroidiene, de exemplu acid acetilsalicilic sau ibuprofen) sau corticosteroizi.
56
Tolura poate spori efectul de scdere a tensiunii arteriale al altor medicamente utilizate pentru tratamentul tensiunii arteriale. Utilizarea Tolura cu alimente i buturi Putei utiliza Tolura cu sau fr alimente. Sarcina i alptarea Sarcina Trebuie s v informai medicul dac dumneavoastr credei c ai putea fi (sau ai putea rmne) gravid. n mod obinuit, medicul dumneavoastr v va sftui s nu mai luai Tolura nainte de a rmne sau de ndat ce ai aflat c suntei gravid i s luai alt medicament n locul Tolura. Tolura nu este recomandat la nceputul sarcinii i nu trebuie luat dup 3 luni de sarcin deoarece poate afecta n mod grav dezvoltarea ftului dumneavoastr. Alptarea Trebuie s spunei medicului dumneavoastr dac alptai.sau v pregtii s alptai. Tolura nu este recomandat femeilor care alpteaz, iar medicul dumneavoastr poate alege un alt tratament pentru dumneavoastr dac vrei s alptai, mai ales n cazul n care copilul dumneavoastr e nou-nscut sau a fost nscut prematur. Conducerea vehiculelor i folosirea utilajelor Nu sunt disponibile informaii despre efectul Tolura asupra capacitii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Unele persoane pot avea ameeli sau pot avea senzaie de oboseal n cursul tratamentului hipertensiunii arteriale. Dac v simii ameit sau obosit, nu conducei vehicule i nu folosii utilaje. Informaii importante privind unele componente ale Tolura Tolura conine lactoz i sorbitol (E420). Dac medicul dumneavoastr v-a spus c avei intoleran la unele glucide, ntrebai medicul nainte de a utiliza Tolura. CUM S UTILIZAI TOLURA
3.
Utilizai ntotdeauna Tolura exact aa cum v-a spus medicul dumneavoastr. Trebuie s discutai cu medicul dumneavoastr sau cu farmacistul dac nu suntei sigur. Doza obinuit de Tolura este de un comprimat o dat pe zi.ncercai s luai comprimatul la aceeai or n fiecare zi. Putei lua Tolura cu sau fr alimente. Comprimatele trebuie nghiite cu ap sau cu alt butur fr alcool. Este important s continuai s luai Tolura n fiecare zi pn cnd medicul dumneavoastr v recomand altfel. Dac avei impresia c efectul Tolura este prea puternic sau prea slab, spunei medicului dumneavoastr sau farmacistului. Pentru majoritatea pacienilor, doza obinuit de Tolura administrat pentru tratamentul tensiunii arteriale crescute, este de un comprimat de 40 mg o dat pe zi, pentru a controla tensiunea arterial timp de 24 ore. Medicul dumneavoastr poate s v recomande o doz mai mic, de 20 mg pe zi. Tolura poate fi utilizat, de asemenea, n asociere cu diuretice (comprimate care elimin apa din corp), cum ar fi hidroclorotiazida, despre care s-au demonstrat c au efect aditiv cu Tolura n scderea tensiunii arteriale. Pentru a reduce evenimentele cardiovasculare, doza obinuit de Tolura este de un comprimat 80 mg o dat pe zi. La nceputul tratamentului de prevenie cu Tolura 80 mg, trebuie monitorizat frecvent tensiunea arterial.
57
Dac ficatul dumneavoastr nu funcioneaz normal, doza obinuit nu trebuie s depeasc 40 mg o dat pe zi. Dac utilizai mai mult dect trebuie din Tolura Dac n mod accidental ai luat mai multe comprimate, nu ntrziai s l informai pe medicul dumneavoastr, pe farmacist sau adresai-v serviciului de urgen al celui mai apropiat spital. Dac uitai s luai Tolura Dac ai uitat s luai o doz, nu v ngrijorai. Luai doza imediat ce v amintii i continuai n modul obinuit. Dac ntr-o zi nu ai luat doza de medicament, atunci luai doza normal n ziua urmtoare. Nu luai o doz dubl pentru a compensa doza uitat. Dac avei orice ntrebri suplimentare, adresai-v medicului dumneavoastr sau farmacistului. 4. REACII ADVERSE POSIBILE
Ca toate medicamentele, Tolura poate determina reacii adverse, cu toate c nu apar la toate persoanele. Reaciile adverse sunt clasificate dup urmtoarele frecvene: Foarte frecvente: Frecvente: Mai puin frecvente: Rare: Foarte rare: Cu frecven necunoscut afecteaz mai mult de 1 pacient din 10 afecteaz de la 1 pn la 10 pacieni din 100 afecteaz de la 1 pn la 10 pacieni din 1000 afecteaz de la 1 pn la 10 pacieni din 10000 afecteaz mai puin de 1 din 10000 pacieni nu poate fi estimat din datele disponibile
Reaciile adverse frecvente pot include: tensiune arterial sczut (hipotensiune arterial) la pacieni tratai pentru reducerea evenimentelor cardiovasculare. Reaciile adverse mai puin frecvente pot include: infecii ale cilor respiratorii superioare (de exemplu dureri n gt, inflamarea sinusurilor, rceal), infecie de tract urinar, numr sczut al celulelor roii ale sngelui (anemie), concentraii sanguine crescute ale potasiului, senzaie de tristee (depresie), lein (sincop), dificulti la adormire, senzaie de nvrtire (vertij), scderea ritmului btilor inimii (bradicardie), tensiune arterial sczut (hipotensiune arterial) la pacieni tratai pentru hipertensiune arterial arterial, ameeal la ridicarea n picioare (hipotensiune arterial ortostatic), senzaie de lips de aer, durere abdominal, diaree, disconfort abdominal, balonare, vrsturi, transpiraii crescute, mncrime, erupii pe piele produse de medicament, dureri musculare (mialgie), dureri de spate, crampe musculare, insuficien renal, inclusiv insuficien renal acut, dureri toracice, simptome de slbiciune i concentraii sanguine crescute ale creatininei. Reaciile adverse rare pot include: numr sczut de plachete sanguine (trombocitopenie), reacii alergice (de exemplu erupii trectoare pe piele, mncrimi, dificulti n respiraie, respiraie uiertoare, umflarea feei sau scderea tensiunii arteriale), senzaie de nelinite, tulburri vizuale, bti rapide ale inimii (tahicardie), disconfort gastric, senzaie de uscciune a gurii, funcie hepatic anormal, erupii grave pe piele produse de medicament, nroire a pielii, inflamarea rapid a pielii i mucoaselor (edem angioneurotic), eczem (o afeciune a pielii), dureri articulare (artralgie), durere la nivelul extremitilor, afeciuni asemntoare gripei, concentraii sanguine crescute ale acidului uric, enzimelor hepatice sau creatin-fosfokinazei i scderea concentraiei hemoglobinei (o protein din snge).
58
Reaciile adverse cu frecven necunoscut pot include: creterea numrului anumitor celule ale sngelui (eozinofilie), reacii alergice grave (reacii anafilactice), erupie (urticarie), dureri ale tendoanelor i ,sepsis*(deseori numit otrvirea sngelui, care este o infecie grav cu rspuns inflamator al ntregului corp i care poate duce la deces). * n cadrul unui studiu clinic pe termen lung care a implicat mai mult de 20.000 pacieni, numrul de pacieni tratai cu telmisartan la care a aprut sepsis-ul a fost mai mare dect numrul de pacieni cu sepsis care nu au primit telmisartan. Acest aspect poate fi ntmpltor sau poate fi legat de un mecanism care nc nu este cunoscut. Dac vreuna dintre reaciile adverse devine grav sau dac observai orice reacie advers nemenionat n acest prospect, v rugm s comunicai medicului dumneavoastr sau farmacistului. 5. CUM SE PSTREAZ TOLURA
A nu se lsa la ndemna i vederea copiilor. Nu utilizai Tolura dup data de expirare nscris pe ambalaj dupa EXP. Data de expirare se refer la ultima zi a lunii respective. A se pstra n ambalajul original, pentru a fi protejat de lumin. Medicamentele nu trebuie aruncate pe calea apei menajere sau a reziduurilor menajere. ntrebai farmacistul cum s eliminai medicamentele care nu v mai sunt necesare. Aceste msuri vor ajuta la protejarea mediului. INFORMAII SUPLIMENTARE
6.
Ce conine Tolura Substana activ este telmisartan. Fiecare comprimat conine telmisartan 20 mg. Celelalte componente sunt: povidon, meglumin, hidroxid de sodiu, lactoz monohidrat, sorbitol (E420) i stearat de magneziu.
Cum aratTolura i coninutul ambalajului Tolura 20 mg: comprimate de culoare alb sau aproape alb, rotunde. Tolura este disponibil n cutie cu blistere a 14, 28, 30, 56, 84, 90 i 98 comprimate. Este posibil ca nu toate mrimile de ambalaj s fie comercializate. Deintorul autorizaiei de punere pe pia KRKA, d.d., Novo mesto, marjeka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia Productorii KRKA, d.d., Novo mesto, marjeka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia KRKA Polska Sp. z o.o., Ul. Rwnolega 5, 02-235 Warszawa, Polonia Pentru orice informaii despre acest medicament, v rugm s contactai reprezentanii locali ai deintorului autorizaiei de punere pe pia:
59
Belgi/Belgique/Belgien KRKA, d.d., Novo mesto Tl/Tel: + 32 (0)3 321 63 52 KRKA Te.: + 359 (02) 962 34 50 esk republika KRKA R, s.r.o. Tel: + 420 (0) 221 115 150 Danmark KRKA Sverige AB Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE) Deutschland TAD Pharma GmbH Tel: + 49 (0) 4721 6060 Eesti KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal Tel: + 372 (0)6 597 365 QUALIA PHARMA S.A. : +30 (0)210 2832941 Espaa KRKA, d.d., Novo mesto Tel: + 34 (0)61 5089 809 France KRKA, d.d., Novo mesto Tl: + 32 3 321 63 52 (BE) Ireland KRKA Pharma Dublin, Ltd. Tel: + 46 8 643 67 66 sland KRKA Sverige AB Smi: + 46 (0)8 643 67 66 (SE) Italia KRKA, d.d., Novo mesto Tel: + 39 069448827
Luxembourg/Luxemburg KRKA, d.d., Novo mesto Tl/Tel: + 32 (0)3 321 63 52 Magyarorszg KRKA Magyarorszg Kereskedelmi Kft. Tel.: + 361 (0) 355 8490 Malta KRKA Pharma Dublin, Ltd. Tel: + 46 8 643 67 66 Nederland KRKA, d.d., Novo mesto Tel: + 32 3 321 63 52 (BE) Norge KRKA Sverige AB Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE) sterreich KRKA Pharma GmbH, Wien Tel: + 43 (0)1 66 24 300 Polska KRKA Polska Sp.z.o.o Tel.: + 48 (0)22 573 7500 Portugal KRKA Farmacutica, Unipessoal Lda. Tel: + 351 (0)21 46 43 650 Romnia KRKA Romania S.R.L., Bucharest Tel: + 402 (0)1 310 66 05 Slovenija KRKA, d.d., Novo mesto Tel: + 386 (0) 1 47 51 100 Slovensk republika KRKA Slovensko, s.r.o., Tel: + 421 (0) 2 571 04 501 Suomi/Finland KRKA Sverige AB Puh/Tel: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
60
Kipa Pharmacal Ltd. : + 357 24 651 882 Latvija KRKA, d.d., Novo mesto Tel: + 371 (0)733 8610 Lietuva KRKA, d.d., Novo mesto Tel: + 370 5 236 27 40
Sverige KRKA Sverige AB Tel: + 46 (0)8 643 67 66 (SE) United Kingdom Consilient Health (UK) Ltd. Tel: + 44 (0)2089562310
Acest prospect a fost aprobat n Informaii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Ageniei Europene a Medicamentului (EMA) http://www.ema.europa.eu/.
61
1.
62
63
3.
Utilizai ntotdeauna Tolura exact aa cum v-a spus medicul dumneavoastr. Trebuie s discutai cu medicul dumneavoastr sau cu farmacistul dac nu suntei sigur. Doza obinuit de Tolura este de un comprimat o dat pe zi.ncercai s luai comprimatul la aceeai or n fiecare zi. Putei lua Tolura cu sau fr alimente. Comprimatele trebuie nghiite cu ap sau cu alt butur fr alcool. Este important s continuai s luai Tolura n fiecare zi pn cnd medicul dumneavoastr v recomand altfel. Dac avei impresia c efectul Tolura este prea puternic sau prea slab, spunei medicului dumneavoastr sau farmacistului. Pentru majoritatea pacienilor, doza obinuit de Tolura administrat pentru tratamentul tensiunii arteriale crescute, este de un comprimat de 40 mg o dat pe zi, pentru a controla tensiunea arterial timp de 24 ore. Medicul dumneavoastr poate s v recomande o doz mai mic, de 20 mg pe zi sau o doz mai mare, 80 mg pe zi. Tolura poate fi utilizat, de asemenea, n asociere cu diuretice (comprimate care elimin apa din corp), cum ar fi hidroclorotiazida, despre care s-au demonstrat c au efect aditiv cu Tolura n scderea tensiunii arteriale. Pentru a reduce evenimentele cardiovasculare, doza obinuit de Tolura este de un comprimat 80 mg o dat pe zi. La nceputul tratamentului de prevenie cu Tolura 80 mg, trebuie monitorizat frecvent tensiunea arterial.
64
65
6.
Cum aratTolura i coninutul ambalajului Tolura 40 mg: comprimate de culoare alb sau aproape alb, biconvexe, ovale. Tolura este disponibil n cutie cu blistere a 14, 28, 30, 56, 84, 90 i 98 comprimate. Este posibil ca nu toate mrimile de ambalaj s fie comercializate. Deintorul autorizaiei de punere pe pia KRKA, d.d., Novo mesto, marjeka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia Productorii KRKA, d.d., Novo mesto, marjeka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia KRKA Polska Sp. z o.o., Ul. Rwnolega 5, 02-235 Warszawa, Polonia Pentru orice informaii despre acest medicament, v rugm s contactai reprezentanii locali ai deintorului autorizaiei de punere pe pia:
66
67
68
1.
69
70
3.
Utilizai ntotdeauna Tolura exact aa cum v-a spus medicul dumneavoastr. Trebuie s discutai cu medicul dumneavoastr sau cu farmacistul dac nu suntei sigur. Doza obinuit de Tolura este de un comprimat o dat pe zi.ncercai s luai comprimatul la aceeai or n fiecare zi. Putei lua Tolura cu sau fr alimente. Comprimatele trebuie nghiite cu ap sau cu alt butur fr alcool. Este important s continuai s luai Tolura n fiecare zi pn cnd medicul dumneavoastr v recomand altfel. Dac avei impresia c efectul Tolura este prea puternic sau prea slab, spunei medicului dumneavoastr sau farmacistului. Pentru majoritatea pacienilor, doza obinuit de Tolura administrat pentru tratamentul tensiunii arteriale crescute, este de un comprimat de 40 mg o dat pe zi, pentru a controla tensiunea arterial timp de 24 ore. Medicul dumneavoastr poate s v recomande o doz mai mic, de 20 mg pe zi sau o doz mai mare, 80 mg pe zi. Tolura poate fi utilizat, de asemenea, n asociere cu diuretice (comprimate care elimin apa din corp), cum ar fi hidroclorotiazida, despre care s-au demonstrat c au efect aditiv cu Tolura n scderea tensiunii arteriale. Pentru a reduce evenimentele cardiovasculare, doza obinuit de Tolura este de un comprimat 80 mg o dat pe zi. La nceputul tratamentului de prevenie cu Tolura 80 mg, trebuie monitorizat frecvent tensiunea arterial.
71
72
6.
Cum aratTolura i coninutul ambalajului Tolura 80 mg: comprimate de culoare alb sau aproape alb, biconvexe, n form de capsul. Tolura este disponibil n cutie cu blistere a 14, 28, 30, 56, 84, 90 i 98 comprimate. Este posibil ca nu toate mrimile de ambalaj s fie comercializate. Deintorul autorizaiei de punere pe pia KRKA, d.d., Novo mesto, marjeka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia Productorii KRKA, d.d., Novo mesto, marjeka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia KRKA Polska Sp. z o.o., Ul. Rwnolega 5, 02-235 Warszawa, Polonia Pentru orice informaii despre acest medicament, v rugm s contactai reprezentanii locali ai deintorului autorizaiei de punere pe pia:
73
74
75

Tolura - RCP

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Tolura - RCP

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Tolura 20 mg comprimate COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV

Depresie, insomnie Anxietate

Sincop, Tulburri vizuale

Bradicardie Tahicardie Hipotensiune arterial2, hipotensiune arterial ortostatic

Fr cerine speciale. 7. DEINTORUL AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

Data primei autorizri: 04/06/2010 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Tolura 40 mg comprimate COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV

Depresie, insomnie Anxietate

Bradicardie Tahicardie Hipotensiune arterial2, hipotensiune arterial ortostatic

Investigaii diagnostice Mai puin frecvente: Rare:

PROPRIETI FARMACEUTICE Lista excipienilor

Fr cerine speciale. 7. DEINTORUL AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

Data primei autorizri: 04/06/2010

DATA REVIZUIRII TEXTULUI

DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Tolura 80 mg comprimate COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV

Depresie, insomnie Anxietate

Bradicardie Tahicardie Hipotensiune arterial2, hipotensiune arterial ortostatic

Mai puin frecvente: Rare:

PROPRIETI FARMACEUTICE Lista excipienilor

Fr cerine speciale. 7. DEINTORUL AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

Data primei autorizri: 04/06/2010

DATA REVIZUIRII TEXTULUI

DEINTORII AUTORIZAIEI DE FABRICAIE RESPONSABILI PENTRUELIBERAREA SERIEI

ANEXA III ETICHETAREA I PROSPECTUL

Tolura 20 mg comprimate telmisartan DECLARAREA SUBSTANEI(LOR) ACTIVE

Fiecare comprimat conine telmisartan 20 mg. LISTA EXCIPIENILOR

CONDIII SPECIALE DE PSTRARE

Medicament eliberat pe baz de prescripie medical. INSTRUCIUNI DE UTILIZARE INFORMAII N BRAILLE

Tolura 20 mg comprimate telmisartan NUMELE DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

Tolura 40 mg comprimate telmisartan DECLARAREA SUBSTANEI(LOR) ACTIVE

Fiecare comprimat conine telmisartan 40 mg. LISTA EXCIPIENILOR

CONDIII SPECIALE DE PSTRARE

Medicament eliberat pe baz de prescripie medical. INSTRUCIUNI DE UTILIZARE INFORMAII N BRAILLE

Tolura 40 mg comprimate telmisartan NUMELE DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

Tolura 80 mg comprimate telmisartan DECLARAREA SUBSTANEI(LOR) ACTIVE

Fiecare comprimat conine telmisartan 80 mg. LISTA EXCIPIENILOR

CONDIII SPECIALE DE PSTRARE

Medicament eliberat pe baz de prescripie medical. INSTRUCIUNI DE UTILIZARE INFORMAII N BRAILLE

Tolura 80 mg comprimate telmisartan NUMELE DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

S-ar putea să vă placă și