Sunteți pe pagina 1din 15

CATEDRA FARMACOLOGIE I FARMACOLOGIE CLININC

UNIVERSITATEADE STAT DE MEDICIN I FARMACIE N. TESTEMIANU

TEMA cursului:

Farmacodinamia

ef catedr farmacologie i farmacologie clinic : profesor universitar, d.h..m. V. Ghicavi confereniar universitar, d..m. V. Gavrilua

Chiinu

2009

Farmacodinamia este o ramur a farmacologiei generale care studiaz locul de aciune a medicamentelor, mecanismul lor de aciune i efectele farmacologice. Prin locul de aciune a medicamentelor se subnelege ineraciunea substanelor medicamentoase cu substraturile biochimice, aa numite substraturi int. n calitate de substraturi int pentru medicamente servesc: receptorii; canalele ionice; enzimele; sisteme transportoare. Receptorii. Proprietile i tipurile de receptori. Receptori - sunt macromolecule funcional active, capabile s se uneasc cu substanele (liganzi) iniiind reacii biochimice n lan n rezultatul crora apar anumite efecte farmacologie. n calitate de liganzi pot fi: neuromediatorii, hormonii, unele substane biologic active endogene i exogene i substanele medicamentoase. Receptorii interacioneaz numai cu anumite substane (substane care au anumite structuri chimice). Ei posed o anumit selectivitate fa de ele, deaceia sunt numii receptori specifici. Rreceptorii, dup localizarea lor la nivel celular se divizeaz n: - membranari; - citoplasmatici; - nucleari. n dependen de sistemele ce sunt reglate, receptorii se divizeaz n: - receptorii ce efectueaz controlui direct al funciilor enzimelor efectoare; - receptori ce efectueaz controlul direct asupra funciilor canalelor ionice; - receptori cuplai cu G-proteinele; - receptori ce regleaz mecanismele de transcriere a acizilor nucleici (ADN). Receptorii enzimatici mai des sunt cuplai cu tirozinchinazele. La interaciunea lor cu liganzii are loc activarea tirozinchinazei care fosforileaz proteinele intracelulare modificnd activitatea lor. Ctre acest tip de recepori se refer receptorii pentru insulin, unor factori de cretere i citochinelor. Sunt cunoscui receptori cuplai cu guanilatciclaza. De exemplu: cuplarea cu ei a factorului natriuretic atrial provoac activarea guanilatciclazei i ca rezultat crete nivelul de GMPc. Receptorii cuplai cu canalele ionice constau din cteva subuniti ce nconjoar canalul ionic. La interaciunea liganzilor cu receptorii respectivi are loc deschiderea canalelor cu modificarea permiabilitii membranelor celulare pentru diferii ioni. Ctre acest tip de receptori se refer: N-colinoreceptorii, GABAreceptorii etc. N-colinoreceptorii sunt cuplai cu canalele ionice de sodiu, ca rezultat al stimulrii lor are loc ptrunderea ionilor de Na intracelular (n musculatura scheletal acest proces provoac contracia muscular). GABA-

receptorii deasemenea sunt cuplai cu canalele ionice de clor. La stimularea lor are lor ptrunderea ionilor de Cl inracelular cu hiperpolarizarea membranelor celulare (n sistemul nervos central acest proces provoac ntensificarea proceselor de frnare n SNC). Receptorii cplai cu G-proteinele. Aceti receptori interacioneaz cu enzimele i canalele ionice prin intermediul proteinelor intermediare aa numite Gproteine GTP dependente. De regul un receptor este cuplat cu mai multe Gproteine, la rndul su fiecare G-protein n acelai moment poate s interacioneze cu cteva enzime sau canale ionice. Rezulatul acestor interaciuni este amplificarea efectelor. Bine sunt studiate mecanismele declanate la interaciunea G-proteinelor cu adenilatciclaza i fosfolipaza C. Adenilatciclaza este o ezim membranar ce hidrolizeaz ATP n AMPc care activeaz proteinchinaza AMPc-dependent. Ca rezultat are lor fosforilarea proteinelor celulare. Dup aciunea lor asupra activitii adenilatciclazei, G- proteinele se divizeaz n: Gs-proteine stimuleaz adenilatciclaza Gi-proteine inhib adenilatciclaza De exemplu B1-adrenoreceptorii sunt cuplai cu Gs-proteinele, M2colinoreceptori cu Gi-proteinele. Aceti receptori sunt localizai pe membranele cardiomiocitelor. La stimularea B1-adrenoreceptorilor are loc majorarea activitii adenilatciclazei respectiv se mrete cantitatea de AMPcn cardiomiocite ca rezultat se activeaz proteinchinaza ce fosforileaz canalele de calciu din membranele cardiomiocitelor prin care ionii ce Ca2+ ptrund in interiorul celulelor. Ca rezultat se marete cantitatea ioniilor de Ca intracelular cu creterea automatismului nodulului sinusal i intensificarea frecvenei contraciilor cardiace. Efecte contrare apar la stimularea M2-colinoreceptorilor cardiomiocitelor (diminuarea automatismului i frecvenei cardiace). Cu fosfolipaza C sunt cuplate Gq-proteinele (aciveaz acest ferment). Cu Gq-proteinele sunt cuplai 1- adrenoreceptorii musculaturii netede a vaselor. La stimularea acestor receptori se mrete activitatea fosfolipazei C ce hidrolizeaz fosfatidilinozitolul-4,5-difosfatul membranelor celulare cu formarea inozitol-1,4,5trifosfatului care interacioneaz cu canalele de Ca2+ din reticolul sarcoplasmatic celular cu eliminarea ionilor de Ca n citoplasm. Ionii de Ca formeaz complexele Ca2+-calmodulin care activeaz chinazele ce fosforileaz lanurile de miozin. n rezultat se uureaz interaciunea dintre actin i miozin cu majorarea contraciilor musculaturii netede a vaselor. In afar de M-colinoreceptori i adrenoreceptori mai interacioneaz cu Gproteinele i receptorii doppaminici, unele subtipuri de receptori serotoninici, opioizi i histaminici. Receptorii ce regleaz transcripia ADN-ului sunt receptori intracelulari nucleari. Liganzi pentru aceti receptori servesc substanele lipofile: hormonii steroidieni, vitaminele grupei A i D. Ca rezultat al interaciunii substanelor cu receptorii respectivi se modific (crete sau se micoreaz) sinteza unor proteine funcional active. Interaciunile substan+receptor

Penrtu ca substana s acioneze asupra receptorului, ea trebuie s se lege cu receptorul. n rezultat se formeaz complexul substan-receptor. Formarea complexul substan-receptor se realizeaz pe baza legturilor intermoleculare. Exist cteva tipuri de aceste legturi: Legturi covalente el mai dur tip de legturi intermoleculare. Ele se formeaz ntre doi atomi pe baza perechei comune de electroni. Legturile covalente el mai des asigur legturile ireversibie a substanelor (fenoxibenzamina cu -adrenoreceptorii). Legturi ionice mai puin dure apar ntre gruprile cu sarcini diferite (interaciuni electrostatice). Ion-dipol i dipol-dipol legturi dup caracter sunt asemntoare cu legturile ionice. Moleculele electroneutre ale substanelor medicamentoase nimerind n cmpul electrostatic al membranelor celulare sau aflndu-se n nconjurate de ioni sunt implicate n formarea dipolilor indui. Legturi hidrogenice sunt legeturi slabe. Atomul de hidrogen este capabil de a se lega cu atomii de oxigen, azot, sulf. Pentru formarea acestor legturi este necesar ca moleculele s se afle la distana dintre ele nu mai mare de 0,3 nm. Legturile Van-der-vaals cele mai slabe legaturi. Se formeaz ntre orice doi atomi, dac ei se afl la o distan nu mai mare de 0,2 nm. La mrirea distanei aceste legturi se slbesc. Legturile hidrofobe se formeaz la interaciunea moleculelor nepolare aflate n mediul hidric. Pentru caracterizarea legturilor substan-receptor se utilizeaz termenul de afinitate. Afinitate (din lat. Affinis nrudit) se definete ca capacitatea substanei de a se lega cu receptorul, n rezultatul creia se formeaz complexul substanreceptor. n afar de aceasta, termenul de afinitate se itilizeaz pentru a caracteriza duritatea legturilor substanelor cu receptorii (durata de existen a complexului substan-receptor). Msura cantitativ a afinitii este consanta de disociere (Kd). Constanta de disociere este egal cu concentraia substanei, n prezena crei jumate de receptori din sistemul dat sunt legai cu substana. Se exprim n moli/l (M). ntre afinitate i constanta de disociere exist o relaie invers proporional: cu ct Kd este mai mic cu att afinitate este mai mare. De exemplu: dac Kd substanei A = 10-3M, iar Kd substanei B= 10-10M, atunci afinitatea substanei B este mai mare ca afinitatea substanei A. Activitatea intrinsec a substanelor medicamentoase. Noiune despre agonii i antagoniti aireceptorilor. Substanele ce posed afinitate, pot poseda activitate intrinsec. Activitate intrinsec este capacitatea substanei la interaciunea cu receptorul de al stimula provocnd anmite efecte. n dependen de prezena activitii intrinseci substanele medicamentoase se divizez n: agoniste i antagoniste.

Agoniste (din greac Agonistes concorent, agon lupt) sau mimetice substane ce posed afinitate i activitate intrinsec. La interaciunea cu receptorii specifici substanele i stimuleaz, provoac modificri conformaionale a lor, n rezultatul crora se instaleaz reacii biochimice n lan i se dezvolt anumite efecte farmacologice. Agoniti deplini la interaciunea cu receptorii, provoac efectul maximal posibil (posed activitate intrinsec maximal posibil). Agoniti pariali la interaciunea cu receptorii, provoc efect mai mic ca maximal (nu posed activitate intrinsec maxim). Antagoniti (din greac antagonisma concuren, anti contra, agon lupt) substane ce posed afinitate dar fr activitate intrinsec. Aceste substane se leag cu receptorii i prentmpin actiunea asupra lor a agonitilor endogeni (neuromediatorilor, hormonilor). Din aceste cosiderente aceste substane se mai numesc blocatoare. Efectele antagonitilor sunt contrare celor provocate de neuromediatori sau substanelor agoiste. Dac antagonitii ocup aceiai receptori ca agoniii, ei pot s se nlture unii pe alii din locurile de aciune. Acest tip de antagonism se numete concurent ar substanele se numesc antagoniste concurente. n cazul remediilor antagoniste se instaleaz efectele substanei ce posed concentraii mai mari, deoarece ea va respinge substana concurent din locul aciunii. n practica medical remediile antagoniste se utilizeaz pentru a nltura efectele toxice ale substanelor medicamentoase. De exemplu: n intoxicaia cu opioide se utilizeaze substanele antagoniste (naloxona, naltrexona). n unele cazuri agonitii pariali ca i antagonitii se folosecsc n tratamentul aceleiai patologii. De exemplu: agonitii pariale a beta adrenoreceptorilor (oxprenolol, pindolol) ca i antagonitii acestor receptori (propranolol, atenolol), ambele grupe se utilizeaz n tratamentul bolii hipertensive. Dac antagonitii ocup diferite sectoare ale macromoleculelor, ce nu se atrn la receptorii specifici, dar sunt legate cu ei, atunci acest tip de antagonism se numete neconcurent. Unele substane asociaz n proprietile lor capacitatea de a stimmul un subtip de receptori i blocheaz altul. Aceste substane se definesc ca agoniti antagoniti. De exemplu: pentazocina este antagonist fa de receptorii opioizi i agoniti cu receptorii i . Alte substraturi int ale substanelor medicamentoase. Unele substanele medicamentoase pot aciona direct asupra canalelor ionice, enzimelor sau proteinelor transportoare, fr a interaciona cu receptorii specifici. Pentru unele substane medicamentoase substrate int servesc canalele ionice poteneal dependente de Na+, Ca2+, K+ .a. Aceste substane medicamentoase pot bloca sau activa canalele dereglng influxul sau exfluxul ionilor. De exemplu: remediile anestezice (procaina ....), unele antiaritmice (grupa Ib lidocaina...), antiepileptice (carbamazepin ...) blocheaz canalele potenial

dependente de Na+. Un efect impuntor n tratamentul multor afeciuni cardiovasculare (boala hipertonic, arimii cardiace, stenocardie) l au blocantele canalelor de Ca2+ (verapamil, nifedipin). Unele blocante de Ca2+ (cinarizina, nimodipina) sunt utilizate n tratamentul dereglrilor circulatorii cerebrale. Activatorii canalelor de K+ (minoxidil, diazoxid) i-au gasit utilizarea n calitate de remedii hipotensive. Blocatorii canalelor potenial dependene de K+ (amiodarona, sotalol) sunt utilizate n tratamentul aritmiilor cardiace. Multe substane medicamentoase sunt inhibitoare enzimatice. De exemplu: remediile antidepresive (inhibitorii MAO). Mecanismul de aciune al antiinflamatoarelor nesteroidiene este legat de inhibarea ciclooxigenazelor i dereglarea sintezei prostaglandinelor. Inhibitoarele acetilcolinesterazei (anticolinesterazicele) sunt remedii utilizate pentru majorarea tonusului musculaturii netede ale tubului digestiv. Cardiotonicele glicozidice blochez Na+, K+-ATP-aza membranar a cardiomiocitelor. Unele antidepresive (de exemplu: triciclice) blocheaz proteinele transportoare, care transport noradrenalina i serotonina prin membrana presinaptic, blocnd respectiv procesul de recaptare a mediatorilor sinaptici. Sunt posibile i alte substaraturi int asupra cror acioneaz substanele medicamentoase. De exemplu: remediile antacide acioneaz asupra acidului clorhidric stomacal. Un subsart int de perspectiv a substanelor medicamentoase sunt genele din codul genetic uman. Tipurile de acine a substanelor medicamentoase. Se deosebesc urmtoarele tipuri de aciune ale substanelor medicamentoase: local (topic), rezorbtiv (sistemic), direct, indirect, reflectorie, aciunea de baz, aciuni adverse e.t.c. Aciunea local (topic) este aciunea substanelor medicamentoase n locul administrrii lor (de obicei acestea sunt pielea sau mucoasele). De exemplu: anestezicele locale. Aciunea rezorbtiv (sistemic) este aciunea substanelor medicamentoase care se manifest dup absorbia lor n circuitul sistemic i distribuia lor la locul de aciune. De exemplu: remediile antihipertensive (inhibitorii receptorilor angiotenzinici). Aciunea reflectorie se manifest n urma stimulrii terminainilor nervoase ale pielii sau mucoaselor (extero- sau interoreceptorilor) dup care au lo reacii reflectorii din partea organelor localizate la distan de contactul substanelor cu receptorii sensibili. Exemplu: stimularea chimoreceptorilor globulului carotidian i excitarea reflectorie a centrului respirator din SNC de ctre lobelin sau cititon. Aciunea direct (primar) este aciune asubstanelor medicamentoase direct asupra esuturilor i celulelor unor organe (cord, vase, intestin e.t.c.). De exemplu: glicozidele cardiotonice, acionnd direct asupra cardiomiocitelor provoac majorarea forei de contracie a miocardului, n acela moment ele intensific diureza ca rezultat al mrii debitului cardiac i ameliorrii

hemodinamicii. Acest tip aciune, prin care substanele medicamentoase modific funca unor organe, acionnd asupra altora, se numete aciune indirect (secundar). Aciunea de baz este aciunea substanelor medicamentoase preconizat pentru obinerea efectului ateptat n tratamentul unei afeciuni date. De exemplu: fenitoina cu aciune anticonvulsivant i antiaritmic. n tratamentul epilepsiei efectul ateptat de la fenioin este anticonvulsivant, iar n tratamentul aritmiilor cardiace este antiaritmic, care a fost provocat de supradozarea glicozidelor cardiotonice. Toate celelalte aciuni ale substanelor medicamentoase, care apar la administrarea lor n doze terapeutice, paralel cu el de baz sunt apreciate ca aciuni adverse. Aceste aciuni des sunt nocive. De exemplu: acidul acetilsalicilic poate provoca apariia ulcerelor gastrice sau duodenale, antibioticele aminoglicozidice ootoxicitate. Efectele negative, deseori sunt cauza limitrii utilizrii acestor medicamente sau excluderea lor din lista substanelor medicamentoase. Aciune selectiv aciunea substanelor medicamentoase este direcionat preponderent asupra unui organ sau factor etiologic din patogenia unei maladii. De exemplu: oxitocina care -si manifest aciunea asupra miometrului uterin, sau antimicoticele cu aciune selectiva asupra unor specii de fungi patogeni. Aciune central apare n rezultatul aciunei substanelor medicamentoase direct asupra sistemului nervos central. Aciunea central este caracteristic pentru substanele medicamentoase care penetreaz bariera hematoencefalic. De exemplu: remediile hipnotice, nootrope, anxiolitice (tranchilizante) e.t.c. Aciune periferic este cauzat de aciunea substanelor medicamentoase asupra compartimentelor sistemului nervos periferic sau asupra unor esuturi. De exemplu: miorelaxantele periferice, vasodilatatoarele periferice e.t.c. Aciune reversibil este caracterizat prin restabilirea funciilor esuturilor sau organelor dup desfacerea legturilor dintre receptori i substanele medicamentoase. Aceast aciune este carateristic pentru majoritatea substanelor medicamentoase. Aciune ireversibil apare ca rezultat al legturilor covalente dintre substanele medicamentoase cu receptorii specifici. Sunt specifice pentru unele substane citostatice utilizate n tratamentul cancerului, sau acidului acetilsalicilic la interaciunea lui cu ciclooxigenazele trombocitelor se instaleaz efectul antiagregant. Factorii ce influeneaz procesele farmacodinamice ale substanelor medicamentoase. Factorii ce influeneaz asupra proceselor farmacodinamice ale substanelor medicamentoase sunt divizai n: - detpendeni de proprietile substanelor medicamentoase (structura chimic, proprietile fizico-chimice, doz i concentraia substanelor medicamentoase);

- dependeni de forma medicamentoas i particularitile tehnologice de preparare a ei; - dependeni de starea organismului i particularitile individuale a lui (vrst, gen, factorii genetici, tip constituional, tip de alimentare e.t.c.); - dependeni de regimul de dozare (administrarea repetat, utilizarea asociat) a substanelor medicamentoase i condiiile de utilizare a lor (ritmurile diurne, starea mediului ambian: temperatura aerului, presiunea atmosferic, starea ecologic i epidemiologic a teritoriului, anotimpul la moment). Factorii legai de proprietile substanelor medicamentoase Procesele farmacodinamice ale substanelor medicamentoase pot fi influenate de structura chimic, proprietile fizico-chimice, doz i concentraia substanelor medicamentoase. Structura chimic a substanelor medicamentoase influeneaz caracterul aciunii lor. Substanele medicamentoase apropiate dup structura lor chimic (benzodiazepinele, barbituricele), de regul, posed efecte farrmacologice asemntoare. Aceste efecte sunt legate de aceia c interaciune substanelor medicamentoase cu receptorii este dependent de structura lor chimic, prezena radicalilor activi funcionali, orientrii spaiale alor i mrimea moleculelor. Pentru ca substana medicamentoas s poat s acioneze asupra receptorilor, este necesar nu numai ca ea s posede structur chimic corespunztoare dar i spaial s corespund receptorilor specifici, cu alte cuvinte s fie o nfiare structural reflecta ca n oglind.
M R

Procesele farmacodinamice ca i cele farmacocinetice depind i de proprietile fizico-chimice a substanelor medicamentoase: lipo- sau hidrosolubilitate, polaritate i gradul de ionizare. De exemplu: gradul de lipofilitate a substanei medicamentoase determin capacitatea ei de a travers bariera hematoencefalic i a aciona la nivelul SNC. Aciunea substanelor medicamentoase (viteza dezvoltrii efectelor farmacologice, gradul de exprimare a lor, durta i caracterul efectelor) depind de doza medicamentului. Doza este cantitatea de medicament necesar pentru o priz. La majorarea dozei substanei medicamentase aciunea ei va crete i la un moment dat ea va atinge nivelul maxim. n dependen de nivelul lor dozele se divizeaz n terapeutice minime, medii i maxime. Terapeutice minime se mai numesc pragale este cantitatea minim de medicament care provoac efectul terapeutic minim. De regul ele sunt de 2-3 ori mai mici dect cele terapeutice medii. Terapeutic medie este cantitatea de medicament care la majoritatea pacienilor provoac efectul farmacologin necesar. n practica medical dozele terapeutice sunt calculate pentru o priz i doza care pacientul trebuie s o

foliseasc timp de 24 ore (doza nictimeral). Deoarece sensibilitatea individual a pacienilor fa de medicamente i gravitatea bolilor pot varia, dozele terapeutice sunt exprimate sub form de limit de doze. De exemplu: doza unic a diclofenacului constituie de la 0,025 0,05. De obicei n timpul utilizrii antibioticelor, sulfamidelor i altor smedicamente, tratamentul se ncepe cu utilizarea dozelor de saturaie (de atac) doze ce depesc pe cele terapeuice medii. Aceasta se face pentru a atinge rapid concentraia nalt a medicamentului n snge. Dup atingerea unui efect terapeutic anumit se trece la dozele de susinere (meninere) a efectului. n cazurile utilizarii ndelungate a substanelor medicamentoase se indic doza lor pentru o cur de tratament. Dozele terapeutice maxime se utilizeaz n cazurile cnd dozele terapeutice medii nu provoac efecul dorit. Acestea sunt dozele limit mai sus de care se afl dozele toxice (substanele pot s provoace efecte toxice). Din aceste considerente n cazul indicrii dozelor terapeutice maxime este necesar o atenie major deoarece pot aprea efecte adverse foarte grave. Dozele, care provoac aciuni toxice asupra organismului sunt denumite doze toxice i dozele, care provoac letalitatea organismului, sunt denumite doze letale. Pentru a calcula dozele i determina limitele lor se utilizeaz civa parametri de securitate: - diapazonul terapeutic este limita dintre doza terapeutic minim (DE25) i doza terapeutic maxim (DE99). - Indicele terapeutic este un indice care n condiii de cercetare a unui medicament nou va determina posibilitatea de utilizare a lui n practica medical. El reprezint n condiii experimentale raportul dintre doza letal 50% i doza terapeutic 50%. IT = DL50/DE50. Dac IT > 10 atunci substana medicamentoas poate fi folosit n practica medical. n condiii clinice IT= - Factorul de securitate FS = DL1/DE99. - Limita de securitate standard DL1-DE99/DE99 100 n condiii experimentale dependena gradului de exprimare a efectuluii de doza medicamentului (relai doz-efect) este exprimat grafic. Matematic dependena doz-efect reprezint o funcie liniar.
efectul

Cu ct crete doza crete i efectul

doza

Relaia exprimat printr-o funcie exponenial reprezint o hiperbol


efectul Emax

1/2Emax

DE50

doza

Logaritmic acest grafic este reprezentat printr-o sigmoid.


efectul Emax

1/2Emax

DE50

doza

Cu ajutorul acestor grafice n dependen de nivelul dozei se apreciaz activitatea substanei medicamentoase. Cu acest scop se determin doza care indic efectul mediu a substanei medicamentase DE50.Aceste doze se utilizeaz pentru a compara activitile substanelor. Cu ct ED50 este mai mic, cu att este mai mare activitatea substanei. De exemplu: ED50 a substanei A este de 10 ori mai mic dect ED50 a substanei B, de aici rezult ca substane A este de 10 ori mai activ. Cu ajutorul acestor grafice se compar i eficacitatea substanelor. n condiiile clinice dozele medicamentelor se calculeaz individual pentru fiecare pacient n parte. n dependen de greutatea pacientului se utilzeaz formula: DI = Dtm/70m unde DI doza individual Dtm doza terapeutic medie m - greutatea pacientului 70 greutatea medie a unui adult Calcularea dozelor la copii se face n dependen de doza terapeutic medie pentru un adult i relaia (dozis-factor) raportul dintre suprafaa corpului i greutatea lui: 6 luni-1an 1,8 1-6 ani - 1,6 6-10 ani 1,4 11-14 ani 1,2 Aduli 1,0 Doza pentru aduli se mparte la 70kg, apoi se mulete cu dozis-factor i greutatea corpului. Penru persoanele vrstnice calcularea dozelor se va face conform tabelelor n dependen de nivelul plasmatic al creatininei, deaorece procesul de filtrare renal

la vrstnici va fi diminuat i n dependen de gradul de diminuare a lui va fi i viteza de eliminare a substanelor medicamentoase. Factorii dependeni de forma medicamentoas Forma medicamentului i procesul tehnologic de preparare a lui influeneaz asupra vitezei de eliberare a principiilor active, asupra cii de administrare i vitezei de absorbie i respectiv asupra vitezei apariiei efectului i duratei lui. Cu ajutorul diferitor procese tehnologice pot fi actuite forme medicamentoase ce permit eliberearea lent a substanei active asigurnd o durat lung de aciune a lor, aa numite forme medicamentoase retard. Includerea unor substane auxiliare n formele medicamentoase permit nlarurarea aciunei iritante a substanelor active sau nltur gustul i mirosul neplcut a lor. Factorii dependeni de starea organismului Ctre fatorii dependeni de starea organismului i particularitile individuale a lui se refer: genul, vrst, factorii genetici, tip constituional, tip de alimentare a pacientului. Genul. Sunt date clinice ce demonstreaz c brbaii i femeile au o sensibilitate diferit fa de aciunea unor substane medicamentoase. Efectul aritmogen al remediilor antiaritmice mai des apare la femei, aciunea analgezic a morfinei se instaleaz la femei n doze mai mici ca la brbai. Remediile inhibitoare a SNC (barbituricele) pot provoca o sare de excitare la femei, pe cnd la brbai acest efect nu se observ. Vrsta pacientului. Sensibilitatea fa de medicamente variaz foarte mult la grupele de vrs: nounscui i persoane de vrst peste 60 ani. Compartimentul farmacologiei ce se ocup de studiul particularitilor de aciune a medicamentelor asupra copiilor se numete farmacologia pediatric, separat se studiaz aciunea medicamentelor asupra copiilor de vrst pn la 4 sptmni i ftului n ultimul trimestru al gravitii (farmacologia perinatal). Nounscuii n prima lun de vea posed o sensibilitate crescut fa de substanele medicamentoase. Mai sensibili ei sunt fa de morfin, neostigmin. Cu studiul paricularitilor aciunii medicamentelor asupra pacienilor de vrst senil se ocup compartimentul farmacologiei cu denumirea de farmacologie geriatric. Pentru persoanele de vrst peste 60 ani se recomand de micorat doza n jumtate a medicamentelor din grupul hipnoticelor, analgezicelor opioide, glicozidelor cardiotonice, diuretice. Starea organismului: Diverse stri patologice deasemenea pot influena procesele farmacodinamice a substanelor medicamentoase. n afeciunile renale i hepatice din cauz dereglrii proceselor de biotransformare a medicamentelor crete duraa lor de aciune. n aceste condiii la administrarea repetat a medicamentelor poate aprea cumularea lor n organism. Unele medicamente pot aciona doar numai n prezena srilor patologice (glicozidele cardiotonice). Starea fizic i alimentarea pacienilor influeneaz reactivitatea organismului la medicamentul administrat. Persoanele fizic slab dezvolate,

epuizate i deshidratate sunt mult mai sensibile fat de medicamente comparativ cu cei dezvoltai fizic. Dozele pentru aceste persoane se recomand de micorat de 1,5 2,0 ori. O atenie deosebit este necesar la administarea medicamentelor gravidelor i mamelor ce alimenteaz, deoarece medicamentele cu un gradde liposolubilitate mare trec barierele placentar i mamar. Factorii dependeni de regimul de dozare a substanelor medicamentoase Asupra aciunii medicamentelor influeneaz i regimul de administrare repetat al substanelor medicamentoase i adnimistrarea concomiten (combinat, unimomentan) a lor. I. Efectele ce apar la administrarea repetat a substanelor medicamentase Administrarea repetat a unei i aceiai subsutane medicamentoase poate provoca modificri att cantitative (de majorare sau micorare) ct i calitative ale efectului farmacologic. Prntre aceste fenomene sunt: cumularea, sensibilizarea, obinuina (tolerana), dependena medicamentoas, fenomenele Rebound i de abstinen. Cumularea (din lat. Cumulatio majorare, acumulare) este acumularea n organism a principiilor farmacologic activi sau a efectelor provocate de ei. Respectiv cumularea poate fi material sau funcional. Cumularea material este cumularea cantitativ a medicamentului n organism care apare la administrarea repetat a medicamentelor din cauza dereglrii proceselor de biotransformare sau eliminare a medicamentelor din organism, sau legrii intensive a lor de proteinele plasmatice, sau depozitrii intensive n unele esuturi. Aceste dereglri mai des sunt provocate de patologiile ficatului (ciroz, hepatite) sau rinichilor (pielonefrite, glomerulonefrite). Dac la administrarea repetat a medicamentului se observ cumularea efectului fr majorarea concentraiei plasmatice a lui, acest fenomen se numete cumulare funcional. Acest tip de cumulare are loc la administrarea repetat a alcoolului. Psihoza alcoolic se menine i n lipsa alcolului n organism. Cumularea funcional este caracterisitic i pentru inhibitorii MAO. Sensibilizarea multe medicamente formeaz complexe cu poteinele plasmatice, care in anumite condiii se reorganizeaz i -i asum proprieti antigenice. Acest mecansm include formarea anticorpilor cu sensibilizarea organismului. Ca rezultat la administrarea repeat a medicamentelor apar reacii alergice uneori desul de periculoase. Reacii alergice mai des apar la administrarea repetat a penicilnelor, procainei, sulfanilamidelor, vitaminelor hidrosolubile. Tolerana (din lat. Tolerantia rbdare) - este micorarea efectului la administrarea repetat a medicamentului n aceiai doz. Tolerana apare mai des n cazul micorri sensibilitii receptorilor fa de medicament, sau micorrii densitii lor de pe suprafaa membranelor. Tolerana la barbiturice se instaleaz din cauza intensificrii metabolizrii lor ca rezultat al stimilrii de ctre aceste medicamente a activitii enzimelor hepatice. n caz de

toleran pentru a obine efectul solicitat este necesar de mrit doza medicamentului n cauz, care provoac mrirea frecvenei de apariie a efectelor adverse. Din aceast cauz unii medici fac o ntrerupere n administrarea medicamentului sau prelungesc tratamentul cu un al medicament analogic dup aciune dar din alt grup chimic. n azul schimbrii unui medicament cu altul, indiferent de structura chimic a lui poate aprea o toleran ncruciat, dac aceste substane interacioneaz cu acela substrat. Tahifilaxia (din greac tachys rapid, phylaxia- aprare) este o dezvoltare rapid a toleranei la administrarea repetat a medicamentelor n intervale mici de timp (0-15 minute). Este bine cunoscut tahifilaxia la efedrin, care este provocat de epuizarea mediatorului din terminaiunile simpatice adrenergice. Dependena este o necesitate imperioas n utilizarea permanent sau periodic a anumitor substane medicamentoase sau unei grupe de medicamente. La nceput utilizarea unor medicamente este legat de obinerea efectului de euforie, pentru a obine un comfort sufletes cu nlturarea unor emoii negative, alarmante, retrieli. Peste scurt timp necesitatea n administrarea medicamentului devine de nenvins, doarece se agraveaz sindromul de abstinen cu apariia unor stri grave a organismului legate nu numai de modificarea sferei psihologice dar i de dereglrile somatice care apar la ntreruperea administrrii medicamenului. Dependena medicamentoas poate fi psihic i fizic. Dependena psihic se caracterizeaz prin nrutirea brusc a dispoziiei, instalarea unui disconfort emoional, sesizrii unei oboseli din cauza ntreruperii utilizrii medicamentului. Mai des apare dependena la utilizarea nicotinei sau cnepei indiene (marecuana) prin fumat, cocainei i altor psihostimulatoare, halucinogenelor e.t.c. Dependena fizic se caracterizeaz nu numai prin disconfortul emoional dai i prin instalarea sindromului de abstinen. Este caracteristic pentru heroin, morfin, barbiturice, alcool. Dependena medicamentoas des se asociaz cu tolerana, n aceste cazuri este necesar de marit doza pentru a obine efectul ateptat. Utilizarea substanelor cu scopul de obinere a efectului de confuzie mental se numete toxicomanie. Narcomania este o varietate a toxicomaniei cnd n calitate de substan confuziv se utilizeaz remediile ce provoac dependen medicamentoase (remedii opioide) supuse evidenei. Sidromul Rebound este caracterizat prin reapariia acelorai acuze ale maladiei n unele cazuri i mai intensive dup gradul de exprimare la ntreruperea brusc a administrarii unor medicamente. Sindromul de abstinen este caracterizat prin lipsa fiziologic a activitii unui organ care apare dup administrarea indelunga a unui medicament i ntreruperea brusc a administrrii lui. Este caracterstic pentru remediile glucocorticoide la care la ntreruperea brusc administrrii lor se instaleaz o insuficien a acivitii suprarenalelor. Administrarea combinat a medicamentelor. La administrarea combinat a medicamentelor aciunea lor poate s creasc (sinergism) sau s se diminueze (antagonism).

Sinergismul (din grec syn mpreun, erg lucru) este aciunea unidirecional a dou sau mai multe medicamente, la care se determin o exprimare mai evident a afectului dect la administrarea fiecrui medicament aparte. Sinergismul poate fi n dou forme: sumar i aditiv. Sinergismul sumar apare la administrarea substanelor medicamentoase cu aciune pe aceleai substraturi i este egal cu suma efectelor substanelor administrate aparte. De exemplu: se sumeaz efectul vasoconstrictor i hipertensiv al norepinefrinei i mezatonului. Atucni cd n urma administrrii a dou substane efectul final este cu mult mai mare dect cel sumar se vorbete despre sinergismul aditiv sau poteniat. Este caracteristic pentru clorpromazina care vdit marete efectul remediilor anestezice. Atunci cnd dou remedii acioneaz asupra aceluiai substrat sinergismul se numete direct, iar atunic cnd ele acioneaz pe substraturi diferite- sinergismul se numete indirect. Fenomenul de sinergism se utilizeaz n practica medical pentru administrarea medicamentelor n doze mai mici pentru diminuarea apariiei efectelor adverse a medicamentelor. Antagonismul (din greac anti contra, agon lupt) este micorarea sau nlturarea complet a efectului farmacologic unei substane medicamentoase de ctre alta la administrarea lor concomitent. Fenomenele de antagonism sunt utilizate n practca medical pentru tratamentul inoxicaiilor sau pentru nlturarea efectelor adverse a medicamentelor. Se deosebesc urmtoarele tipuri de antagonism. Antagonismul direct funcional, se dezvolt n cazurile cnd substanele medicamentoase provoac efecte contrare acionnd pe acelai substraturi biologice (receptori, fermeni, sisteme de transport). Antagoniti funcionali direci sunt beta-adrenomimeticele i beta-adrenoblocantele. Antagonismul indirect funcional se dezvolt n cazurile cnd substanele medicamentoase provoac efecte contrare acionnd asupra unui organ dar aciunea lor se realizeaz prin diferite mecanisme. De exemplu: aceclidina (mrete tonusul musculaturii netede stimulnd M-colinoreceptorii) i papaverina (mioreaz tonusul musculaturii netede prin aciunea direct asupra lor). Antagonismul fizic apare n rezultatul interaciunii fizice a substanelor medicamentoase, atunci cnd absorbia unei substane este influenat de alta. Ca rezultat se formeaz compleci care greu se absorb. De exemplu: absorbia substanelor medicamentoase i toxinelor pe suprafaa crbunelui medical. Antagonismul chimic apare n rezultatul reaciilor chimice dintre medicamente, ca rezultat se formeaz compui inactivi. Antagonitii care acioneaz n aa fel se numesc antidoi. De exemplu n intoxicaia cu compui de seleniu, mercur i plumb se utilizeaz tiosulfatul de sodiu, ca rezultat al reaciilor chimice se formeaz sulfii ne toxici. n intoxicaia cu heparin sa uilizeaz protamina sulfat. Cronofarmacologia este o ramur a farmacologie care studiaz modificrile periodice a activitii medicamentelor n dependen de timpul

administrrii lor i influena substanelor medicamentoase asupra ritmurilor biologice. Ritmurile biologice sunt modificri periodice repetate ale caracterului i intensitii proceselor biologice n organism. Cele mai studiate sunt ritmurile biologice circadiene ale proceselor din organismul uman. n cronofarmacologie sunt definii urmtorii termini: cronofarmacocinetica, cronestezia i cronergia. Cronofarmacocinetica include dereglrile ritmice ale absorbiei, distribuiei, metabolizrii i eliminrii substanelor medicamentoase. Cronestezia sunt modificrile ritmice ale sensibilitii i reactivitii organismului fa de substanele medicamentoase timp de 24 ore. Cronergia este o totalitate de aciunii a cronocineticii i cronesteziei asupra nivelului efectului farmacologic a substanei medicamentoase. Bibliografia utilizat: 1. .. , , 2004 2. D.A. Harchevici, Farmacologia, traducere din limba rus de: V. Ghicavi, N. Bacinschi, E.Stratu, Medicina, 2008. 3. .. , .. , , 2008. 4. .. , , 2008.