INTRODUCERE IN ENDOCRINOLOGIE Endocrinologia reprezint disciplina care se ocup cu studiul glandelor endocrine i a hormonilor produi de acestea.

n esen, scopul acestei discipline rmne chiar i n era biologiei moleculare i a geneticii, studiul formelor de comunicare i semnalizare care controleaz i coordoneaz funcia multor organe i procese. Sistemul endocrin elibereaz n circulaie o serie de hormoni, care nu sunt altceva dect nite mesageri chimici, capabili s transmit informaia la distan, pe cale umoral pn la nivelul esuturilor periferice unde vor interaciona cu receptorii lor specifici. Sistemul n totalitate este subiectul unor mecanisme complexe de reglare care guverneaz sinteza hormonal, eliberarea, transportul i metabolismul hormonilor n interiorul celulelor int precum i expresia sau activitatea receptorilor hormonali sau cile de semnalizare intracelulare i nucleare. Acest sistem este perfect integrat cu alte sisteme majore de comunicare intercelulare cum ar fi sistemul nervos i cel imun. Efectele exercitate de acest sistem pot fi n sens larg definite ca fiind implicate n: Creterea i dezvoltarea organismului, Meninerea homeostaziei, Diferenierea sexual i reproducerea, Reglarea metabolismului i a aportului nutritiv. Aceste categorii de aciuni nu se exclud reciproc, muli hormoni au roluri multiple (de exemplu hormonii tiroidieni influeneaz att dezvoltarea organismului ct i reglarea metabolismului sau a homeostaziei), iar multe dintre rspunsurile biologice necesit integrarea mai multor ci hormonale diferite. Un exemplu clasic pentru aceast aciune complex este cel al controlului glicemiei sanguine care implic insulina, un hormon peptidic pancreatic, dar i hormonii de contrareglare: glucagonul, cortizolul, hormonul de cretere sau adrenalina; orice modificare patologic a glicemiei sanguine este determinat de o dereglare n aciunea a minim unuia dintre hormonii enumerai. Mecanism de aciune i sisteme de reglare ale hormonilor n mod clasic hormonii pot aciona asupra organelor int, dup eliberare n snge de la nivelul unei glande. Exist i alte tipuri de ci de aciune local: Paracrin factorii eliberai de o celul, acioneaz asupra unei celule apropiate din acelai esut exemplu somatostatina eliberat de la nivelul celulelor gama pancreatice poate inhiba secreia insulinei de ctre celulele insulare. Autocrin un hormon, dup eliberare, acioneaz asupra aceleiai celule n care este produs poate avea efect de promovare a unei proliferri anormale n creterea tumoral. Intracrin similar celui precedent, dar fr eliberarea prealabil a hormonului. Neuroendocrin hormonii produi de celule ale sistemului nervos, eliberai n circulaia sistemic sanguin sunt denumii neurohormoni. Conceptul de control prin feed-back negativ este unul dintre principiile fundamentale ale endocrinologiei. Fiecare ax hormonal major hipotalamo-hipofizar este guvernat de un feed-negativ, cu rol de meninere a valorilor hormonilor periferici n limite foarte strnse. ntr-un astfel de sistem se descriu: - Bucla lung: prin care concentraia hormonilor periferici poate inhiba eliberarea tropilor hipofizari sau ai hormonilor eliberatori de la nivel hipotalamus (releasing hormone); - Bucla scurt: tropii hipofizari acioneaz asupra hipotalamusului, inhibnd eliberarea releasinghormonilor de la acest nivel. Existena acestui feed-back are importan att n tratamentul ct i n diagnosticul bolilor endocrine (prin introducerea unor teste de stimulare sau inhibiie).

Secreia unor glande endocrine (pancreas endocrin, paratiroide) este controlat tot prin feedback negativ, dar glandele respective sunt capabile s sesizeze i s rspund la modificrile unei variabile controlabile (glicemie respectiv, valoarea calcemiei serice). Un alt mecanism de reglare este cel neurogen care poate influena producia de hormoni att la nivel sistemului nervos central ct i la nivel periferic. Exemple: Hipotalamusul primete influxuri nervoase ce pot determina eliberarea de neurohormoni de la acest nivel. Acetia vor afecta secreia hormonilor hipofizari i prin aceasta restul glandelor endocrine. Glanda pineal poate fi considerat o interfa ntre creier, circulaia cerebral i lichidul cerebrospinal. Epifiza primete diferite influxuri fotosensibile prin inervaia sa simpatic care vor determina transformarea serotoninei n melatonin, capabil s influeneze printre altele i activitatea de reproducere. Medulosuprarenala are o puternic inervaie simpatic determinnd eliberarea catecolaminelor n condiii de stres. Unii hormoni pot fi reglai prin stimularea eliberrii lor direct de ctre un factor de mediu, precum unii nutrieni - de exemplu un puternic stimulator al eliberrii de insulin rmne creterea marcat a nivelului glicemiei n celule beta pancreatice. Sistemele de feed-back descrise mai sus se suprapun peste ritmurile hormonale utilizate pentru adaptarea la mediu. n funcie de periodicitatea lor se descriu bioritmuri: - Ultradiene secreia pulsatil a LH, FSH; - Circadiene la 24 de ore secreia cortizonic; - Circatrigintare la aproximativ 30 de zile - ovulaia; - Circumanuale. Natura chimic a hormonilor n general, hormonii pot deriva din aminoacizi sau lanuri polipeptidice, colesterol sau fosfolipide. Cei mai numeroi sunt hormonii de tip proteic sau polipeptidic care sunt alctuii dintr-un numr variabil de aminoacizi (de la 3 la cteva sute). Unii hormoni, precum insulina sunt alctuii din dou subuniti legate prin puni disulfidice de nite reziduuri cisteinice iar hormonii glicoproteici ai adenohipofizei conin de asemenea dou subuniti polipeptidice la care se ataeaz o grupare glucidic. Exist hormoni care deriv din anumii aminoacizi (tirozina din care se produc catecolaminele i hormonii tiroidieni; triptofanul - precursorul serotoninei, melatoninei). Unii dintre ei pot funciona i ca neurotransmitori (de exemplu noradrenalina). Hormonii steroidieni, secretai de cortexul adrenal i de gonade, deriv din colesterol i au o structur bidimensional similar, specificitatea fiind asigurat de lanurile laterale i de orientarea spaial. Hormonii de tipul vitaminei D i acidului retionoic deriv tot din colesterol, n mare parte provenit din diet. Hormonii derivai din acizii grai polinesaturai sau fosfolipide includ eicosanoizii (prostaglandine, prostacicline, tromboxani, leucotriene). Sinteza i transportul hormonilor Sinteza hormonilor peptidici i proteici necesit transcripia de obicei a unei singure gene (cu excepia subunitilor i a hormonilor glicoproteici hipofizari care sunt codificate fiecare de o gen), matisare (eliminarea intronilor), urmat de translaia la nivelul reticulului endoplasmatic i modificri posttranslaionale. O singur gen poate codifica mai multe tipuri de pro-hormoni iar ca urmare a modificrilor posttranslaionale dintr-un prohormon pot deriva mai multe tipuri de hormoni activi. Spre deosebire de hormonii peptidici, sinteza hormonilor steroizi, care se petrece la nivelul mitocondriilor i reticulului endoplasmatic nu necesit expresie genic imediat dar, poate avea loc numai n prezena unor enzime specifice ce acioneaz asupra colesterolului i l convertesc n diferii steroizi. n celulele secretoare de hormoni steroizi, expresia genelor ce codific aceste enzime este controlat de hormonii tropi i/sau ali factori.

Hormonii tiroidieni i cei steroizi sunt mult mai puin solubili n soluii apoase comparativ cu hormonii peptidici sau catecolaminele. Peste 90% din hormonii insolubili, dar i o anumit proporie din hormonii proteici circul legai de proteine plasmatice specifice (globuline sau albumine). Aceste complexe ligant-protein reprezint un rezervor circulator important al hormonului respectiv, asigur o distribuie uniform a acestuia i protejeaz moleculele mici de inactivare rapid sau eliminare prin bil sau urin. Partea activ biologic a unui hormon este ns cea liber, nelegat. Alterri ale proteinelor de legare sintetizate la nivel hepatic apar n diferite afeciuni ale acestui organ, dar ele vor influena numai concentraia total a hormonului respectiv nu i pe cea liber. Rata metabolizrii hormonilor n circulaie variaz foarte mult. Timpul de njumtire al catecolaminelor secretate din medulosuprarenal este de ordinul secundelor, hormonii peptidici sau proteici au un timp de1/2 de ordinul minutelor, iar hormonii tiroidieni i cei steroizi de ordinul orelor. Interaciunea dintre hormoni i receptori Receptorii endocrini pot fi de dou tipuri: Receptorii membranari pentru hormonii hidrosolubili care nu pot traversa suprafaa lipidic hidrofob membranar a celulei, sunt mprii la rndul lor n mai multe clase: 1. Receptori cu activitate tirozin kinazic (de exemplu receptorii pentru insulin i IGF-1). 2. Receptori cu activitate serin/treonin kinazic (de exemplu receptorii pentru activin, inhibin). 3. Receptori cu activitate guanilat ciclazic (receptorul pentru factorul atrial natriuretic). 4. Receptori cuplai canalelor ionice (receptori nictonici acetilcolinergici). 5. Receptori cuplai cu proteina G (receptorii adrenergici, colinergici muscarinici, pentru hormonii glicoproteici, parathormon, glucagon). 6. Receptori pentru citokine (de exemplu receptorii pentru GH, prolactin i leptin). n primele patru categorii intr molecule bifuncionale care pot funciona i ca enzime sau canale ionice, dar pot lega i hormoni. n schimb, ultimele dou categorii au nevoie n vederea transmiterii informaiei mesagerilor secunzi, de recrutarea unor molecule intermediare (fie proteina G, fie alte kinaze precum cele din familia tirozin-kinazelor Janus- JAK). Receptorii membranari folosesc ca al doilea mesager intracelular fie AMPc, fie diacilglicerol, fie inozitol trifosfatul, acetia declannd o cascad de evenimente de tipul activrii altor protein kinaze sau fosfataze care vor culmina cu recrutarea de proteine nucleare i reglarea transcripiei. Receptorii nucleari sunt folosii de ctre hormonii lipofilici, molecule mici care traverseaz rapid membrana celular fie pasiv, fie cu ajutorul unei proteine transportatoare. Liganii acestor receptori nu sunt codificai la nivel genomic i pot fi reprezentai de una din urmtoarele categorii: Hormoni clasici: o Hormonii tiroidieni; o Progesteron; o Testosteron; o Estradiol; o Cortizol; o Aldosteron; Vitamine : vitamina D, acidul trans- retinoic sau acidul 9-cis retinoic; Produi ai metabolismului intermediar: acizi grai, acizi biliari; Xenobiotice. Receptorii hormonilor steroidieni au o structur similar, ceea ce denot existena unei molecule ancestrale din care deriv. Unii dintre ei se leag de ligantul propriu intracitoplasmatic (receptorii glucorticoizilor, progesteronului, testosteronului sau mineralocorticoizilor) dup care sufer homodimerizare i intr n nucleu acionnd ca factori de transcripie; alii se leag de ligant direct n nucleu (receptorul hormonilor tiroidieni, al estrogenilor sau acidului retinoic) acionnd de obicei dup heterodimerizare.

Legarea dimerilor de secvene specifice ale ADN-ului denumite HRE (hormone response elements) se face prin intermediul unui domeniu nalt conservat al receptorului. Unii hormoni steroidieni i hormonii tiroidieni au i un efect rapid, nongenomic asupra celulelor int care se realizeaz probabil prin intermediul canalelor ionice sau al unor receptori membranari. Reglarea receptorilor hormonali Funcia sistemului endocrin depinde foarte mult de reglarea la nivel tisular i aceasta se realizeaz prin modificarea numrului receptorilor, n sens pozitiv sau negativ (up- respectiv down regulation) i/sau desensibilizarea acestora. Mecanisme posibile: Creterea sau scderea sintezei receptorilor; Internalizarea receptorilor membranari dup legarea ligantului; Decuplarea receptorului de la cile de transmitere intracelulare (desensibilizare). Ultima situaie implic de obicei fosforilarea receptorului. Reglarea poate fi omoloag, prin efectul liganilor direct asupra receptorilor proprii sau heteroloag, atunci cnd hormoni diferii acioneaz asupra receptorilor altor hormoni (de exemplu aciunea estrogenilor asupra receptorilor oxitocinici). Interaciunea dintre hormoni i receptorii proprii depinde de numrul receptorilor, concentraia hormonului circulant i afinitatea ligantului pentru receptor. Aceasta din urma se poate defini ca fiind concentraia hormonului la care jumtate din numrul total de receptori este ocupat. n mod normal, aproximativ 5% din numrul total de receptori ai unei celule sunt ocupai la un anumit moment, iar rspunsul biologic maximal apare chiar i n condiiile ocuprii unei fraciuni reduse din numrul total de receptori. S-ar putea ridica ntrebarea de ce o reducere minim n numrul de receptori ai unei celule sau o mic schimbare a concentraiei unui hormon poate avea influene semnificative asupra rspunsului su biologic. Dac numrul de receptori este redus, ansele de legare a hormonului la acetia scad i ca atare este nevoie de o concentraie mai ridicat a hormonului respectiv pentru a avea acelai grad de ocupare a receptorilor. Afeciunile endocrine n mod clasic, afeciunile glandelor endocrine pot fi mprite n dou tipuri: cele determinate de excesul i respectiv deficitul hormonal. Pe lng acestea se descriu i alterarea rspunsului tisular al hormonilor (n principal prin rezistena la aciunea lor) dar i apariia de tumori care afecteaz sau influeneaz diferite glande endocrine i nu n ultimul rnd aspecte legate de iatrogenie n administrarea unor preparate hormonale. 1. Hipofuncia endocrin poate fi determinat prin: Distrucia glandei ca urmare a unui proces autoimun n care este implicat una sau mai multe glande (exemple: pancreasul, tiroida, gonadele, suprarenala) dar i n urma unor traumatisme, infiltraii, neoplasme sau hemoragii. Afeciuni extraglandulare (de exemplu insuficiena renala i producia inadecvat de 1,25-(OH)2-colecalciferol). Deficite de biosinteza hormonal (deficitul de hormon de cretere aprut n urma mutaiilor sau deleiilor genei pentru GH). 2. Hiperfuncia endocrin apare ca urmare a: Hiperplaziei unei glande endocrine cu consecutiva cretere a numrului de celule i a secreiei hormonale (de exemplu hiperparatiroidismul din hiperplazia glandelor paratiroide).

Tumorilor endocrine (de exemplu adenoamele hipofizare pot produce PRL, ACTH, GH, LH, FSH sau mai rar TSH). Autoimunitii (exemplul clasic al Bolii Basedow n care producia excesiv de anticorpi specifici mpotriva receptorului pentru TSH de la nivelul tireocitelor determin activarea acestuia). Secreiei ectopice (de obicei hormoni polipeptidici precum ACTH sau calcitotina). 3. Defecte ale sensitivitii hormonale Genetic determinate: rezistena la aciunea hormonilor prin defecte ale receptorilor (de exemplu pentru hormonii tiroidieni, androgeni, glucocorticozi, leptina, GH etc) sau defecte ale cilor de semnalizare intracelulare (pseudohipoparatiroidismul n care apare defecte ale unei subuniti a proteinei G de cuplare). Dobndite n diabetul zaharat tipul II, sindromul metabolic sau sindromul ovarelor polichistice n care insulino-rezistena reprezint o verig fiziopatologic important. 4. Tumorile endocrine determin fie deficite, fie exces hormonal prin distrucie, respectiv secreie exagerat dar pot avea i efecte locale (de exemplu sindromul tumoral hipofizar cu hipertensiune intracranian, semne oculare i neurologice din tumorile hipofizare cu extensie supraselar sau fenomenele compresive locale din guile voluminoase). 5. Iatrogenia prin folosirea deliberat sau inadecvat a unor preparate hormonale: de exemplu administrarea excesiv a glucocorticoizilor n scop antiinflamator determin apariia sindromului Cushing.

SISTEMUL HIPOTALAMO-HIPOFIZAR Neuroendocrinologia reprezint ramura endocrinologiei care urmrete studiul interaciunii sistemului nervos cu cel endocrin pentru a realiza integrarea activitilor neurale cognitive i noncognitive cu funciile metabolice i de homeostazie hormonal. Unitatea hipotalamo-hipofizar reprezint paradigma interaciunii sistem endocrin - sistem nervos. Rapel anatomic, embriologic i histologic Hipotalamusul formeaz planeul i pereii laterali ai ventricolului III, fiind delimitat anterior de chiasma optic, posterior de corpii mamilari i superior de sulcusul hipotalamic. Hipofiza (la fel ca i glanda pineal), dei endocranian nu este i endocerebral. Se situeaz la baza creierului n aua turceas (sella turcica) a osului sfenoid. Poriunea anterioar, tuberculum sellae, este flancat de proieciile posterioare ale aripilor sfenoidale, denumite apofize clinoidiene anterioare iar peretele posterior, dorsum sellae, formeaz la capetele superioare, apofizele clinoidiene posterioare. Hipofiza este nconjurat de dura iar n partea sa superioar se afl diaphragma sellae cu o deschidere central de aproximativ 5 mm diametru, penetrat de tija hipofizar. Dac acest orificiu este mai mare se permite hernierea lichidului cefalorahidian (care n mod normal nu poate ptrunde n aua turceasc )n interiorul acesteia, determinnd sindromul de a turceasc goal sau empty sella. Chiasma optic se afl la 5-10 mm deasupra diafragmei selare; compresia acesteia i modificrile de cmp vizual (n special hemianopsia bitemporal) apar n tumorile hipofizare cu extensie supraselar. Sinusul sfenoidal se afl n faa i dedesubtul hipofizei iar lateral de aceasta se afl sinusurile cavernoase pe unde trec arterele carotide interne i nervii oculomotor (III), trohlear (IV), abducens (VI) precum i ramurile oftalmice i maxilare ale trigemenului.

Glanda hipofizar are dou pri majore la om i mamifere: adenohipofiza i neurohipofiza. Adenohipofiza sau lobul anterior este subdivizat la rndul su, n pars distalis, pars intermedia (rudimentar la om) i pars tuberalis. Neurohipofiza cuprinde eminena median, tija hipofizar i lobul posterior hipofizar. La om hipofiza cntrete ntre 100 i 700 mg i msoar aproximativ 13X9X6 mm; n timpul sarcinii se poate dubla. Originea embrionar a celor dou pari ale hipofizei este diferit: Adenohipofiza deriv dintr-o evaginare ectodermal a orofaringelui, denumit punga lui Rathke. Neurohipofiza este de origine neural, deriv din hipotalamusul ventral i ventricolul III i va pstra conexiuni cu nucleii hipotalamici supraoptic i paraventricular. Neuronii neurohipofizari, originari n nucleii hipotalamici supraoptic i paraventricular, strbat tija hipofizar i elibereaz vasopresina (hormonul antidiuretic ADH) i oxitocina la nivelul terminaiilor nervoase din lobul posterior hipofizar. Neuronii care secret hormoni hipofizotropi i au origine n diferii nuclei hipotalamici, iar axonii lor ajung la nivelul eminenei mediane (EM, locul unde se elibereaz hormonii (peptide sau bioamine) i factorii eliberatori sau inhibitori ai tropilor hipofizari. Vascularizaia este de asemenea diferit pentru cei doi lobi hipofizari. Adenohipofiza, este cel mai bogat vascularizat esut, primind 0.8 ml/g/min. Vascularizaia arterial provine din arterele carotide interne, prin arterele hipofizare superioar, medie i inferioar. Artera hipofizar superioar se capilarizeaz la nivelul eminenei mediane i formeaz plexul capilar portal primar din care vor lua natere venele porte dispuse n lungul tijei hipofizare. Acestea ajung n lobul anterior hipofizar unde se vor capilariza a doua oar, formnd plexul capilar portal secundar din care sngele este drenat prin canale venoase n sinusul cavernos. Capilarele de la acest nivel sunt fenestrate permind ptrunderea n circulaie a hormonilor eliberai la nivelul axonilor. Artera hipofizar inferioar i medie asigur vascularizaia tijei i neurohipofizei. Drenajul venos, prin care hormonii adenohipofizei ajung n circulaia sistemic este variabil, ns din sinusul cavernos sngele ajunge n sinusul pietros inferior i superior, iar ulterior n vena jugular. Hormonii hipotalamici hipofizotropi Marea majoritate a hormonilor hipofizari anteriori sunt controlai de hormoni hipotalamici stimulatori, mai puin GH i mai ales PRL al cror control este predominant de tip inhibitor. Hormonii hipotalamici hipofizotropi sunt secretai episodic, n unele cazuri existnd i un ritm circadian. Sinteza lor are loc n neuronii parvocelulari, de unde sunt transportai de-a lungul axonilor neuronali pn la eminena median TRH (Thyrotropin-releasing hormone) este cel mai mic hormon peptidic stimulator (conine trei aminoacizi), sintetizat sub forma unui precursor de 242 de aminoacizi ce conine 6 copii ale TRH. Neuronii de origine ai acestui hormon se gsesc n poriunea medial a nucleului paraventricular. Secreia TRH este stimulat de noradrenalin i inhibat de serotonin i se afl sub control feedback negativ realizat de nivelurile hormonilor tiroidieni periferici. Funcia lui principal este de a stimula eliberarea de TSH, dar reprezint i cel mai important factor de eliberare a PRL, fiind responsabil de creterea PRL, nsoit sau nu de galactoree, ntlnit uneori n mixedem. La persoanele sntoase, TRH nu influeneaz secreia altor hormoni n afara TSH-ului i a PRL, dar intensific eliberarea GH n acromegalie i a ACTH la unii pacieni cu boala Cushing. TRH sintetic se utilizeaz n aprecierea rezervei hipofizare de TSH, n diagnosticul acromegaliei sau hiperprolactinemiei. CRH (corticotropin-releasing hormone), un peptid alctuit din 41 de aminoacizi, determin eliberarea de ACTH, -endorfina, -lipotropina, MSH (melanocyte-stimulating hormone) i altor peptide derivate din precursorul POMC (pro-opio-melanocortin). CRH i vasopresina au efect sinergic asupra eliberrii de ACTH. Neuronii secretani de CRH se gsesc n poriunea anterioar a nucleului

paraventricular. CRH se secret i la nivelul placentei umane. Reglarea secreiei de CRH se realizeaz prin: Feed back negativ direct: cortizol, ACTH, -endorfina; Acetilcolina, dopamina, norepinefrina, epinefrina stimuleaz secreia hipotalamic a CRH; Acidul -aminobutiric inhib eliberarea CRH; Interleukina-1, interleukina-6 i TNF alfa (tumor necrosis factor-) stimuleaz att sinteza ct i eliberarea CRH, ACTH i vasopresinei. CRH sintetic se utilizeaz n scop diagnostic n sindromul Cushing sau insuficiena corticosuprarenalian GnRH (Gonadotropin-releasing hormone) este un decapeptid a crui funcie principal este de a stimula secreia de LH i FSH hipofizar. Originea embrionar a neuronilor secretani de GnRH este la nivelul epiteliului placodului olfactiv, ceea ce explic apariia sindromului Kallmann (n care apare i anosmia). La nivelul hipotalamusului anterior aceti neuroni se gsesc n zona preoptic. La femei, reglarea prin feedback pozitiv i negativ, exercitat de estrogenii circulani, n cadrul axului hipotalamohipofizo-gonadal, se regsete att la nivel hipofizar ct i la nivel hipotalamic. Efectul la nivel hipotalamic const n alterarea amplitudinii i frecvenei pulsaiilor GnRH, iar la nivel hipofizar n modularea rspunsului gonadotropilor la GnRH. La brbai, testosteronul are un efect negativ asupra secreiei pulsatile a GnRH. GnRH biosintetic poate fi administrat pulsatil la cei cu hipogonadism hipogonadotrop secundar deficitului de GnRH. Preparatele cu aciune prelungit (agonitii GnRH) produc iniial o stimulare a LH i FSH iar apoi o reducere a numrului de receptori proprii (prin down-regulation) i scderea consecutiv a secreiei gonadotropilor, fiind indicai n unele cancere (de prostat, sn) sau n tratamentul pubertii precoce. Antagonitii GnRH se folosesc n prevenirea ovulaiei premature n reproducerea asistat, afeciuni ginecologice benigne (uter fibromatos, endometrioz). GHRH (Growth HormoneReleasing Hormone, somatoliberina) are 44 de aminoacizi i stimuleaz ntr-o manier dependent de doz secreia de GH, la unii fiind descris i o uoar cretere a PRL. Att IGF-1 ct i GH au un efect de feedback negativ asupra secreiei de GH att prin scderea GHRH ct i prin creterea somatostatinei. Neuronii secretani de GHRH se gsesc la nivelul nucleului arcuat i ventromedial. Serotonina activeaz secreia de GHRH i GH iar acidul aminobutiric o inhib. Mutaii nonsens ale genei receptorului GHRH (GHRH-R) determin o form familial rar de deficit de GH. Un sistem separat de stimulare a GH implic un alt peptid distinct, denumit ghrelin, (izolat pentru prima data din stomac) ce interacioneaz cu un receptor diferit de GHRH-R denumit receptorul GH secretagog (GHS-R). Molecule de ARNm i receptorii GHS-R sunt prezeni att n hipofiz ct i n hipotalamus. Ghrelina poate crete nivelul circulator al PRL, ACTH, cortizolului i aldosteronului dar pare a avea un rol mult mai important n reglarea apetitului i aportului de alimente. Somatostatin (sau somatotropin releaseinhibiting factor) are dou forme active, una cu 14 aminoacizi (predomin n SNC) i una cu 28 de aminoacizi. Prima inhib secreia de GH i TSH, neuronii secretani fiind localizai la nivelul nucleului periventricular, deasupra chiasmei optice dar i la nivelul nucleului arcuat sau ventromedial. Forma alctuit din 28 de aminoacizi se regsete n celule D pancreatice, mucoasa intestinal sau celulele C tiroidiene. Prin efect paracrin i endocrin, somatostatinul inhib secreia de: Insulin, Glucagon, Colecistokinin, Gastrin, Secretina,

 VIP (vasoactive intestinal polypeptide). Analogii sintetici ai somatostatinului (de exemplu octreotidul alctuit din 8 aminoacizi) sunt folosii n tratamentul acromegaliei, tumorilor carcinoide, pancreatice i pentru efectul hemostatic n special n hemoragiile determinate de varicele esofagiene. Scintigrafia efectuat cu ajutorul octreotidului marcat cu diferii izotopi poate fi utilizat n diagnosticul unor tumori neuroendocrine. PIF (Prolactin-Inhibitory Factor) este reprezentat n primul rnd de dopamin. Reglarea PRL la nivel hipotalamic este predominat inhibitorie. Neuronii secretani de dopamin sistemul tuberoinfundibular dopaminergic- se gsesc la nivelul nucleului arcuat iar terminaiile lor nervoase n eminena median. La nivelul celulelor lactotrope hipofizare dopamina se leag de receptorii proprii. ntreruperea conexiunii ntre hipofiz i hipotalamus (sindromul de tij hipofizar, leziunile hipotalamice ca i blocarea receptorilor dopaminergici prin diferite medicamente (n special neuroleptice) va determina o cretere a PRL. Acidul gamma-aminobutiric (GABA) i cile colinergice au un rol inhibitor asupra eliberrii PRL. PRF (Prolactin-Releasing Factor) este reprezentat n primul rnd de TRH, dar rolul su fiziologic nu pare a fi foarte important din moment ce stimulii fiziologici de eliberare a PRL (suptul, stresul sau somnul) nu se nsoesc de o cretere a TRH sau TSH. VIP, un alt peptid hipotalamic la fel ca i peptidul histidin metionin, sintetizat odat cu VIP dintr-un precursor comun, au proprieti stimulative asupra eliberrii PRL. Serotonina poate de asemenea stimula PRL, iar antagonitii serotoninergici reduc PRL seric. Alte funcii ale hipotalamusului Hipotalamusul este implicat n multe funcii nonendocrine precum reglarea temperaturii corporale, sete, aport alimentar, fiind considerat un centru de integrare ntre SNC, sistemul vegetativ i cel endocrin. Funcia hipotalamusului este reglat att prin semnale mediate hormonal (cel mai frecvent de tip feedback) dar i de influxuri nervoase cu surse variate, mediate de neurotransmitori printre care acetilcolina, dopamina, noradrenalina, adrenalina, serotonina, GABA sau opioidele endogene. Tot la nivel hipotalamic se regsesc centrii superiori vegetativi cardiovasculari, vasomotori, respiratori. Comportamentul sexual, libidoul sau unele reacii emoionale de anxietate, furie sau agresivitate sunt reglate de multiple structuri cerebrale printre care hipotalamusul pare a juca un rol important. Nucleul Neurohormonul sau funcia Supraoptic -ADH, oxitocina Paraventricular (PVN) -Neuroni magnocelulari PVN: ADH, oxitocina -Neuroni parvocelulari PVN: TRH, CRH, VIP Suprachiasmatic -Reglarea ritmului circadian i funciei epifiziei -VIP, ADH Arcuat -GnRH, GHRH, dopamina, Somatostatin -Reglarea apetitului Periventricular -Somatostatin Ventromedial -GHRH, Somatostatin -Centrul saietii Hipotalamusul lateral -Centrul foamei Aria preoptic -GnRH Hipotalamusul anterior -Termoreglare: centru de rcire

Hipotalamusul posterior

-Centrul setei -Termoreglare: centru de nclzire

Tabel nr 1.1. Nucleii hipotalamici i funcia sau secreia lor

Craniofaringiomul (CF) Etiopatogenie Reprezint cel mai frecvent neoplasm al SNC de origine nonglial i tumora care se asociaz cel mai des cu disfuncie hipofizo-hipotalamic. Originea acestei tumori disontogenetice se presupune a fi din resturile epiteliale ale pungii Rathke. Localizarea cea mai frecvent este supraselara dar poate fi regsit i n interiorul eii turceti sau mai rar la nivelul nasofaringelului sau n ventriculul III. CF prezint un prim vrf al incidenei n copilrie (la vrste ntre 6 i 14 ani) i al doilea n decada a 5-a de via. Tumora variaz ca mrime de la tumori mici, solide, bine circumscrise, la mase tumorale mari, multichistice care invadeaz aua turceasc i regiunile nvecinate. Degenerarea chistic (lichidul conine cristale de colesterol) apare frecvent, iar morfopatologic epiteliul este de tip mucoid, scuamos sau adamantoid, n 70% din cazuri calcificat. Transformarea malign este rar, dar posibil, dup multiple recurene i radioterapie. Manifestri clinice Cele mai frecvente semne i simptome clinice n CF sunt insuficiena hipofizar, modificrile de cmp vizual i cefaleea sever ce se poate sau nu asocia cu alte semne de hipertensiune intracranian (vrsturi, edem papilar sau atrofie optic). La copii: o afectarea creterii este constant i se asociaz cu alte semne ale nanismului hipofizar, o pubertate ntrziat, o hipotiroidism central i insuficien corticosuprarenalian (ICSR) secundar. La aduli: o cea mai frecvent manifestare clinic este disfuncia sexual (amenoree la femei i disfuncii erectile la brbai) o se asociaz semne clinice de hipotiroidism i ICSR o uneori pot aprea semne nespecifice precum depresia fr alte semne de disfuncii hormonale probabil ca urmare a extensiei la nivelul lobului frontal sau sistemului limbic. Att n copilrie ct i la aduli pot aprea disfuncii ale neurohipofizei, ce se pot manifesta att sub forma diabetului insipid (DI) ct i sub forma secreiei inadecvate a hormonului ADH (SIADH). Explorri de laborator i paraclinice Avnd n vedere insuficiena hipofizar cel puin parial, testele dinamice de explorare a glandei hipofizare se impun. Nivelul PRL poate fi crescut, sczut sau normal n funcie de localizarea i mrimea tumorii. Diagnosticul necesit evidenierea masei tumorale, prin CT sau RMN (figura nr.1.6.), n peste 80% din cazuri tumora prezentnd degenerare chistic i calcificri. Acestea din urm se pot evidenia i pe radiografia de craniu profil. Evaluarea oftalmologic detaliat, cu determinarea cmpului vizual preoperator, este obligatorie. Diagnosticul diferenial CF trebuie difereniat de toate tumorile supraselare: meningioame, glioame optice, teratoame, histiocitoz sistemic sau alte boli infiltrative precum sarcoidoza

 chisturi arahnoidiene sau alte tipuri de leziuni chistice. Tratament Terapia const n primul rnd din excizia chirurgical a tumorii. Tumorile mici pot fi abordate transsfenoidal dar cele de dimensiuni mari necesit craniotomie. Terapia chirurgical trebuie individualizat, rezecia extins tumoral putnd determina creterea mortalitii. Radioterapia convenional supravoltat postoperatorie este indicat n vederea scderii riscului de recuren. n cazul reapariiei tumorii, de cele mai multe ori, ca urmare a reacumulrii chistice, se poate opta pentru: drenajul prin puncie sterotaxic, sclerozarea chistului prin diferite substane cu efect chimioterapeutic, radioterapie intralezional. Evoluie, complicaii i prognostic Postoperator marea majoritate a pacienilor vor rmne cu insuficien hipofizar plurihormonal care necesit substituirea corect a tuturor liniilor hormonale deficitare. Aproximativ jumtate din pacieni dezvolt obezitate morbid postoperator ca urmare a lezrii nucleilor hipotalamici ventromedial (ce determin hiperinsulinism i creterea activitii parasimpatice) i/sau nucleilor paraventriculari. Inhibarea secreiei de insulin poate fi benefic. Se descriu tulburri de somn ca urmare a dereglrii alternanei ntre somn i veghe, care pot s mearg pn la narcolepsie, tratamentul cu melatonin putnd uneori ajuta. O complicaie redutabil este afectarea centrului ce controleaz senzaia de sete i aportul de lichide. n cazul n care este asociat unui DI poate pune n pericol viaa pacientului. Disfuncii hipotalamice congenitale Sindromul Kallmann i deficitul congenital de GnRH Clasic, sindromul Kallmann asociaz hipogonadism hipogonadotrop cu anosmie sau hiposmie ca urmare a ageneziei sau hipoplaziei bulbului olfactiv. Deficitul de GnRH sau hipogonadismul hipogonadotrop congenital izolat se refer la absena secreiei de GnRH de la nivelul neuronilor hipotalamici sau la un defect de aciune al acestuia la nivelul hipofiziei prin mutaii ale receptorului su. Este mai frecvent la brbai. Se manifest prin absena caracterelor sexuale secundare (musculatur slab dezvoltat i absena pilozitii axilare i corporale la brbai).Bieii prezint : micropenis, criptorhidie, testicule de dimensiuni reduse, iar fetele amenoree primar. Pot s apar i alte manifestri clinice: defecte de linie median (de ex: despictur labial, despictur palatin); surditate, atrofie optic; anomalii renale; creterea liniar de obicei nu este afectat, se descriu proporii de tip eunucoid. Din punct de vedere genetic afeciunea este eterogen putnd avea transmitere: heterozomal recesiv legat de X (mutaii sau deleii ale genei KAL-1) n forma cu anosmie; autozomal dominat (mutaii n gena FGFR1); autozomal recesiv (mutaii n GPR54 sau n gena receptorului GnRH) Apariia hipogonadismului n sindromul Kallmann se datoreaz absenei migrrii neuronilor secretori de GnRH din placodul olfactiv n hipotalamus n timpul vieii intrauterine. Diagnosticul este sugerat de aspectul clinic (amenoree i lipsa caracterelor sexuale secundare la femei, pubertate ntrziat la biei) i valorile reduse ale gonadotropilor, estradiolului la femei i testosteronului la brbai. La RMN se poate evidenia absena bulbului olfactiv. Tratamentul se poate realiza cu pompe speciale care administreaz pulsatil GnRH i restaureaz funcia hipofizar sau cu:

preparate de testosteron sau hCG la brbai, administrarea ciclic de estro-progestative la femei

Sindromul Bardet-Biedl Este o boal genetic eterogen (sunt descrise mutaii n zece gene diferite) ce se caracterizeaz prin: retard mintal; anomalii renale; hexadactilie i brahidactile, mai rar sindactilie; obezitate; se poate asocia diabet insipid nefrogen; retinita pigmentar cu debut n copilrie; la 50-75% din cazuri apare deficit de GnRH. Mutaii ale leptinei sau ale receptorului leptinei Deficitul de leptin sau a receptorului su determin un spectru larg de anomalii hipotalamice printre care hiperfagie, obezitate i hipogonadism central. Scderea produciei de GnRH la aceti pacieni se nsoete de scderea sintezei i eliberrii FSH i LH. Sindromul Prader-Willi Acest sindrom al genelor contigue apare ca urmare a pierderii alelelor paterne SNRPN, NECDIN i posibil i altor gene de pe cromozomul 15 prin deleie sau disomie uniparental de origine matern. Clinic se manifest prin: hipogonadism hipogonadotrop, ce poate fi restaurat prin administrarea cronic pulsatil a GnRH; hipotonie muscular neonatal dar care se mbuntete cu naintarea n vrsta; obezitate datorat hiperfagiei, tulburrilor de comportament i retardului mental discret; diabet zaharat tip II; hipotrofie statural sindrom dismorfic multiplu: hipertelorism, epicantus, acromicrie etc. Deficitul funcional de GnRH Forma extrem a acestei entiti este reprezentat de anorexia nervoasa, afeciune cu prevalen mare la adolescente, n perioada pubertar sau la femei tinere i cu o etiopatogenie complex multifactorial n care exist o component psihocomportamental bine caracterizat Clinic, diagnosticul necesit urmtoarele patru criterii: 1. refuzul de a menine o greutate corespunztoare taliei i vrstei (indicele de mas corporal sub 17,5 kg/m2), 2. frica nejustificat de obezitate, 3. amenoree, 4. percepia inadecvat, eronat a propriei imagini corporale. Alte manifestri clinice includ hiperactivitate, defecte ale termoreglrii, bradicardie, constipaie, hipotensiune, tegumente uscate, edeme periferice, hipertrofia glandelor salivare parotidiene. Din punct de vedere hormonal se descrie: LH i FSH sczut, TSH normal cu T3 sczut i rT3 crescut euthyroid sick syndrome, creterea cortizolemiei, scderea IGF-1, leptinei i DHEA. Pe lng acestea apar frecvent complicaii medicale cu afectare cardiac, osteopenie sau osteoporoz, compromiterea taliei finale, tulburri digestive, alterri cognitive, dar i disfuncii electrolitice, afectare hepatic ce poate merge pn la insuficien acut i deces. Tratamentul necesit mult rbdare, nelegere i se va realiza n colaborare cu psihiatrii. Uneori, n cazuri refractare la tratament, este nevoie de alimentaie parenteral avnd n vedere riscul de deces .

Disfunciile metabolice i endocrine pot fi corectate odat cu creterea n greutate, dar amenoreea poate persista cteva luni. ntotdeauna este necesar excluderea unei alte afeciuni organice grave, nainte de a stabili diagnosticul de anorexie nervosa. n boli precum fibroza chistic, leucemii, sindrom nefrotic, talasemie, drepanocitoz etc se descrie frecvent amenoree i hipogonadism hipogonadotrop. Diagnosticul diferenial al anorexiei nervoase se face i cu: diabetul zaharat la debut insuficiena corticosuprarenal boala celiac sau alte afeciuni intestinale inflamatorii tumori abdominale leziuni ale SNC. O alt cauz funcional de amenoree este efortul fizic intens (la balerine sau femeile care practic atletism de performan) sau stresul puternic i susinut. Creterea PRL este frecvent la prima categorie, iar osteoporoza reprezint o complicaie constant. Hormonii neurohipofizei Lobul posterior hipofizar nu reprezint o gland endocrin, ci doar terminaiile distale ale axonilor ale unor neuroni magnocelulari aflai n nucleul supraoptic i paraventricular hipotalamic. Vasopresina i oxitocina sunt nonapeptide sintetizate sub form de precursori mari, mpachetai n vezicule neurosecretorii care migreaz n interiorul axonilor neuronilor pn la nivelul neurohipofizei. n timpul transportului enzime peptidice determin clivarea prohormonului n vasopresin, respectiv oxitocin, neurofizina i un glicopeptid (n cazul vasopresinei). Hormonul antidiuretic (ADH) i vasopresina (arginin-vasopresina AVP) reprezint unul i acelai hormon, cele dou denumiri reflectnd funcia dubl pe care o are: reglarea osmolaritii plasmatice i efectul vasopresor. Stimularea secreiei de AVP este determinat de creterea osmolaritii plasmatice (o cretere de 1% a acesteia este suficient), reducerea volumului plasmatic, dar i sub aciunea acetilcolinei, angiotensinei II sau a creterii temperaturii mediului ambiant. Efect inhibitor asupra secreiei de AVP l au creterea TA i volumului sangvin, scderea osmolaritii plasmatice, noradrenalina, beta-endorfinele i scderea temperaturii externe. Din punct de vedere fiziologic exist stimuli separai pentru reglarea osmolaritii i respectiv presiunii n secreia de AVP dar i receptori separai la nivelul organelor int: Receptorii V1 de la nivelul vaselor sanguine mediaz vasoconstricia rspunztoare de creterea presiunii arteriale; Receptorii V2 de la nivelul tubilor colectori renali sunt implicai n retenia de ap, prin creterea fluxului de ap liber, dinspre lumenul tubular spre interstiiu. Aceasta va determina creterea concentraiei i scderea volumului urinar. Receptorii V3, de la nivelul hipofizei anterioare, prin care ADH este implicat n reglarea central a secreiei de ACTH, potennd efectul CRH de eliberare a ACTH. Efectul principal antidiuretic se realizeaz prin intermediul aquaporinelor, ce funcioneaz ca i canale de ap i reprezint organite intracelulare ce mediaz transportul rapid al apei prin membranele celulelor tubilor colectori conform gradientului osmotic. Procesul prin care aquaporina-2 situat intracitoplasmatic ajunge la nivelul membranei apicale a celulelor tubilor colectori, permind astfel apei s ptrund n interiorul celulelor este reglat direct de vasopresin. Pentru secreia de oxitocin exist urmtorii stimuli: suptul, dilatarea uterului, distensia colului, acetilcolina, dopamina. n schimb serotonina, alcoolul sau anxietatea, febra, durerea au un efect inhibitor. Oxitocina are rolul de a stimula contraciile uterului gravid, n special spre sfritul sarcinii cnd sensibilitatea uterului la oxitocin poate crete i de 200 de ori comparativ cu cea a unui uter negravid. Estrogenii cresc, iar progesteronul reduce sensibilitatea uterului la oxitocin.

Al doilea rol fiziologic al oxitocinei este de a stimula ejecia laptelui, existnd date legate i de rolul su n modularea comportamentului. Preparatul sintetic de oxitocin se poate administra n condiii de atonie uterin pentru declanarea travaliului sau n staza mamar a laptelui. Diabetul insipid (DI) Etiopatogenie Diabetul insipid reprezint o afeciune caracterizat prin eliminarea unei cantiti crescute de urin diluat, insipid, hipoton. Din punct de vedere fiziopatologic poliuria cu urini diluate poate implica urmtoarele tipuri de mecanisme, legate de AVP: 1. Diabetul insipid central (hipotalamic sau neurohipofizar) incapacitatea de sintez i/sau eliberare a ADH. 2. Diabetul insipid nefrogen- incapacitatea rinichiului de a rspunde la ADH. 3. Diabetul insipid gestaional aprut ca urmare a degradrii n exces a AVP de ctre o cistinaminopeptidaz placentar denumit oxitocinaza sau vasopresinaza. 4. Sindromul polidipsiei primare, caracterizat prin stimularea senzaiei de sete i ca atare un aport de lichide excesiv. Diabetul insipid central poate avea una din urmtoarele cauze: 1. Ereditar - DI hipotalamic ereditar, transmis autozomal dominant cu debut n copilrie, apare ca urmare a unei mutaii n gena AVP ce se nsoete de apoptoza prematur a neuronilor magnocelulari. Sindromul Wolfram sau DIDMOAD asociaz DI cu diabetul zaharat, atrofie optic i surditate, se poate transmite autozomal recesiv, dominant sau mitocondrial. 2. Tumoral tumori solide sau hematologice: cel mai frecvent craniofaringiomul dar i germinomul supraselar sau pinealomul, precum i metastaze ale unor tumori mamare sau pulmonare sau diseminri ale unor limfoame sau leucemii. 3. Traumatic sau postchirurgical: interveniile chirurgicale la nivelul hipofizei lezeaz uneori numai terminaiile axonice determinnd apariia tranzitorie a DI, alteori leziunea este la nivel hipotalamic i genereaz DI permanent. 4. Infiltrativ histiocitoza, boala multifocal Hand-Schller-Christian, sarcoidoza, granulomatoza Wegener etc. 5. Idiopatic de cauz necunoscut, dar de cele mai multe ori presupus a fi autoimun. Infiltraia limfocitar a tijei i hipofizei posterioare determin distrucia permanent a neuronilor hipotalamici. 6. Hipernatriemia esenial sau DI adipsic - form rar de DI n care funcia osmoreceptorilor este afectat. 7. Anoxia cerebral (moartea cerebral) asociaz disfuncii complexe ale SNC i DI. 8. DI de sarcin n care activitatea vasopresinazei este crescut anormal, mai poart denumirea de DI vasopresin rezistent i se poate asocia cu steatoz hepatic acut, preeclampsie i coagulopatii. Manifestri clinice Simptomatologia caracteristic este reprezentat de poliurie persistent asociat polidipsiei. La om o poliurie de 3-4 litri/zi este bine tolerat. Pacientului i se cere s i efectueze un bilan hidric n vederea stabilirii gradului poliuriei care poate ajunge i la 20 de litri/zi. Nicturia este prezent ntotdeauna i poate determina apariia unui sindrom de oboseal cronic. Creterea osmolaritii plasmatice datorit poliuriei hipotone va stimula centrul setei cu modificarea comportamentului dipsic i ingestia de cantiti mari de lichide (n special reci) pentru evitarea deshidratrii. Dac integritatea morfofuncional a centrului setei este compromis sau dac din diferite motive nu se permite ingestia de lichide (stare de incontien, com, anestezie) apare deshidratarea hiperton, manifestat prin febr, insuficien circulatorie, com i moarte.

Tabloul clinic este completat de manifestrile bolii de baz: tulburri vizuale, cefalee, scdere ponderal etc. Simptomatologia se poate instala brusc sau treptat. Explorri de laborator i paraclinice n cazul n care diureza depete 50 ml/kg/zi, iar densitatea urinar este sub 1010 se impune efectuarea probei setei sau testului de deshidratare. Evaluarea biochimic iniial nu arat de obicei modificri importante, deoarece marea majoritate a pacienilor consum suficiente lichide pentru a evita deshidratarea. Proba de deshidratare (testul deprivrii de ap, proba setei) necesit o urmrire ndeaproape a osmolaritii urinare (OsmU) i plasmatice (OsmP) dar i a strii generale a pacientului, n condiii de restricie hidric, necesitnd internare ntr-un serviciu de endocrinologie. Se permite un aport lichidian normal cu 12 ore nainte de nceperea testului dar se indic evitarea consumului de cafea, ceai, sare sau proteine n exces i a fumatului. Etapele acestui test sunt: 1. Cntrirea pacientului la nceputul testului i determinarea sodiului seric i a osmolaritii plasmatice OsmP. 2. Nu se permite ingestia nici unui lichid i se nregistreaz volumul (Vu), densitatea (Du) i osmolaritatea (OsmU) fiecrei probe urinare. 3. Dac dou valori consecutive ale OsmU difer cu mai puin de 10% i pacientul a pierdut 2% din greutatea sa, se determin din nou Na+ i OsmP i se dozeaz vasopresina plasmatic 4. Pacientului i se administreaz un analog sintetic al ADH, desmopresin sintetic (ddAVP) 10-20 mcg intranazal sau 1-2 mcg SC. 5. Se urmrete n continuare Vu, Du i OsmU pentru 2-4 ore iar la sfrit se mai recolteaz odat pentru OsmP. 6. Testul poate dura i 18 ore, dar dac pacientul pierde mai mult de 3% din greutatea sa, testul se ntrerupe. Interpretare (figura 1)

Figura 1 Interpretarea testului de deshidratare

La o persoan fr DI n timpul testului la deshidratare Osm urinar crete (poate ajunge i peste 800 mOsm/kg H2O), iar consecutiv administrrii ddAVP, creterea acesteia va fi cu mai puin de 10% din valoarea de dinainte de administrare. n DI central forma complet, pacientul devine hiperosmolar, fr s creasc OsmU pe perioada restriciei hidrice dar prezint un rspuns marcat de creterea a OsmU (de obicei cu peste 50%) dup administrarea ddAVP. n DI nefrogen nu exist o cretere n capacitatea de concentrare a urinii dup administrarea de ddAVP, dar cel mai bun test de difereniere ntre DI central i cel nefrogen este determinarea vasopresinei plasmatice care este redus n primul caz i are valori normale n cel de-al doilea. Dificulti de interpretare a testului apar n cazul n care se dorete un diagnostic diferenial ntre DI parial i polidipsia primar. Dac testul la deshidratare evideniaz DI central se impune efectuarea RMN-ului pentru regiunea hipofizo-hipotalamic. n mod normal, hipofiza posterioar prezint n incidenele T1 un spot luminos care lipsete la persoanele cu DI. Explorarea imagistic poate evidenia i ngroarea tijei hipofizare n bolile infiltrative sau procesele tumorale ale acestei regiuni. Diagnosticul diferenial Sindromul poliuro-polidipsic poate s apar ca urmare a unei diureze osmotice determinat de glicozurie n diabetul zaharat sau de excreia crescut de uree n dietele hiperproteice. DI central trebuie difereniat i de: 1. DI nefrogen, caracterizat prin scderea capacitii de concentrare a urinii ca urmare a rezistenei la aciunea ADH, distruciei interstiiului medular sau scderii resorbiei de NaCl la nivelul ansei Henle. o Forma ereditar ca urmare a mutaiilor n gena ce codific receptorii V 2 (transmitere heterozomal recesiv legat de X) sau n gena aquaporinei 2 (transmitere autozomal recesiv). Spre deosebire de forma ereditar a DI central, aceste afeciuni se manifest de la natere cu poliurie, febr, constipaie, vrsturi, hipernatriemie. o Formele dobndite apar n: boli renale care afecteaz parenchimul renal: pielonefrite, boala polichistic renal, drepanocitoz, infarcte renale, sarcoidoza. Scderea sintezei i/sau funciei aquaporinelor 2 ca urmare a legrii inadecvate a ADH de receptorii V2. Se descrie dup administrarea de medicamente precum carbonatul de litiu, demeclociclina dar i n hipercalcemie i n deficitul de potasiu. 2. Polidipsia primar poate aprea: o n contextul unor boli psihiatrice precum schizofrenia, mania, afeciuni obsesivcompulsive poart denumirea de polidipsie psihogen; o n urma alterrilor controlului osmoreglator al setei - DI dipsogen- idiopatic, n cele mai multe cazuri dar care poate fi i secundar unei scleroze multiple, meningite tuberculoase, unor traumatisme sau tumori. Evoluie, complicaii i prognostic Diagnosticat corect, sub tratament adecvat, prognosticul DI este excelent. Foarte rar poate aprea hipertrofia vezicii urinare i hidroureter secundar. n situaia existenei unei patologii tumorale sau infiltrative, prognosticul i evoluia DI vor fi determinate de boala de baz. Un aspect particular al evoluiei se descrie n DI posttraumatic sau dup intervenii chirurgicale n regiunea hipofizo-hipotalamic. n acest context DI poate fi: tranzitor cu debut brusc postoperator dar de durat scurt (cteva zile); prelungit sau permanent acelai debut dar persist luni, ani sau pe o perioad nedefinit; cu evoluie trifazic n seciunea de tij pituitar - dup o perioad de cteva zile de DI, urmeaz o perioad n care se elibereaz ADH de la nivelul terminaiilor nervoase ale

axonilor pe cale de degenerare, distrucia lor total coincide cu reapariia simptomelor de DI. Nerecunoaterea acestei evoluii trifazice (figura 2), poate determina administrarea n exces a unor cantiti crescute de lichide n faza intermediar, care nu pot inhiba eliberarea necontrolat de ADH i determin hiponatriemie.

Figura 2 Evoluia trifazic a DI post-traumatic Tratament Se impune tratamentul bolii de baz, acolo unde este cazul. Accesul la ap nu trebuie restricionat deoarece majoritatea pacienilor au centrul setei intact, iar aportul corespunztor de lichide mpiedic deshidratarea. Tratamentul medicamentos de elecie al DI central este analogul vasopresinei denumit desmopresin (desamino, D-8 arginin vasopresina; ddAVP). nlturarea aminei din poziia 1 crete timpul de njumtire (T1/2) al compusului iar nlocuirea L-argininei din poziia 8 cu Darginina, reduce semnificativ efectul presor. Astfel, compusul este selectiv pentru receptorii V 2, i de aproximativ 2000 de ori mai specific ca efect de tip antidiuretic dect ADH-ul natural. Exist o mare variabilitate interindividual a rspunsului terapeutic. Se poate administra: per oral (tablete de 0.1 sau 0.2 mg de 2-3 ori pe zi) efectul se instaleaz la 30-60 minute i dureaz 8 ore, sublingual 60 sau 120 micrograme de 3 ori pe zi intranazal - 10-20 micrograme de dou ori pe zi. parenteral fiole de 1mL cu 4 g ddAVP/ml - SC, intravenos (IV) sau intramuscular (IM); este 5-20 de ori mai activ dect forma intranazal. Se administreaz la pacienii incontieni sau perioperator. Medicaia adjuvant este eficient numai n formele pariale n care rezerva hipotalamic de neuroni secretori de ADH este pstrat: Clorpropamida- derivat sulfonilureic 250-500 mg/zi cu pruden la vrstnici i copii datorit efectului hipoglicemiant; Carbamazepina (200-600 mg/zi); Clofibratul (2-3 g/zi); Indometacinul 100 mg/zi poteneaz efectul ADH la nivel renal prin inhibiia sintezei de prostaglandine intrarenale. n DI nefrogen pe lng dieta srac n sare se poate administra Hidroclorotiazida 50-100 mg/zi asociat sau nu cu Amilorid, un diuretic ce economisete potasiul pentru a preveni hipokalemia.

Sindromul secreiei inadecvate de ADH (SIADH) SIADH trebuie suspicionat la orice pacient cu: Hiponatriemie; Hipoosmolaritate plasmatic (OsmP redus); Osmolarilate urinar peste 100 mosmol/kg corp; Na urinar peste 40 mEq/L; Echilibru acido-bazic i al potasiului normal dar uneori acid uric plasmatic redus. Eliberarea n exces a hormonului ADH determin hiponatriemie prin resorbia exagerat de ap n tubii colectori. Principalele cauze de secreie inadecvat de AVP, n absena hipotiroidiei i a insuficienei corticosuprarenaliene pot fi grupate n patru mari categorii: 1. Producia ectopic de ADH, de obicei tumoral, n: Carcinoame: bronice, duodenale, pancreatice, de uter, vezic urinar sau prostat; Timoame; Mezotelioame; Limfoame i leucemii. 2. Indus de medicamente: Administrarea n exces de vasopresin, inclusiv analogi sau oxitocin; Clorpropamid, carabamazepin, clofibrat; Inhibitori selectivi ai recaptrii serotoninei; Antidepresive triciclice; Inhibitori de monoamin-oxidaz; "Ecstasy"; Cisplatin, ciclofosfamid. 3. Leziuni sau disrupii ale sistemului baroreceptor care include o serie de receptori la nivelul toracelui i sinapse la nivel cerebral. Afeciuni pulmonare: tuberculoz, empiem, pneumonii, infecii fungice, ventilaie cu presiune pozitiv. Afeciuni ale SNC: infecii, traumatisme, hemoragii, afeciuni degenerative sau inflamatorii. 4. Alte cauze: SIDA; Efort fizic excesiv alergtorii de maraton; Psihoze acute; Forma ereditar rar ca urmare a unor mutaii de tip ctig de funcie n gena receptorului V2. Manifestrile clinice pot fi discrete sau absente n formele uoare (Na peste 120 mEq/l). Pot aprea greuri, vrsturi, confuzie, iritabilitate, anorexie. n formele severe (Na sub 110 mEq/l) afectarea neurologic este constant: areflexie, letargie, convulsii epileptiforme, dar se descriu i aritmii cardiace sau coma prin intoxicaie cu ap. Tratamentul n formele cronice necesit restricie hidric i corectarea treptat a hiponatriemiei (se pot folosi soluii saline hipertone asociate unui diuretic de ans, Furosemid 20 mg) i administrarea de Demeclociclin, derivat de tetraciclin, n doze de 600-1200 mg/zi sau un antagonist al receptorilor V1 i V2 , Conivaptan, cu administrare IV la persoanele spitalizate. Hiponatriemia trebuie corectat lent (cu aproximativ 10 mEq/L n decurs de 24 de ore) deoarece exist pericolul de demielinizare osmotic. Mielinoliza pontin determin tetraplegie i paralizie psedobulbar; formele pariale se manifest prin stare confuzional i disartrie.

Hormonii adenohipofizei Hipofiza anterioar este alctuit dintr-o serie de celule endocrine, grupate n trecut n trei categorii: acidofile, bazofile i cromofobe. Tehnicile de imunohistochimie au permis clasificarea celulelor hipofizare n funcie de produsul lor de secreie n: Somatotrope aproximativ 50% , sintetizeaz i secret GH; Lactotrope, 10-25%, secret PRL; Corticotrope, 15-20%, sintetizeaz pro-opio-melanocortina (POMC); Gonadotrope, 10-15%, pentru LH i FSH; Tireotrope, 3-5%, secret TSH; Celule foliculostelate considerate celule nesecretante. Morfogeneza hipofizei anterioare i dezvoltarea diferitelor tipuri celulare la acest nivel implic expresia secvenial a unor gene ce codific diferii factori de transcripie. Rolul lor n dezvoltarea hipofizei a fost elucidat prin descrierea mutaiilor inactivatoare ce determin sindroame ereditare de insuficien hipofizar izolate sau plurihormonal. (absena sintezei i/sau secreiei unuia respectiv mai multor tropi hipofizari). De exemplu, factorul de transcripie Pit-I se leag de un segment ADN specific i determin dezvoltarea i funcionarea normal a celulelor somatotrope, lactotrope i tireotrope. Mutaia n gena ce codific acest factor de transcripie se nsoete de pierderea acestor celule i deficit hormonal consecutiv de GH, PRL i TSH. Din punct de vedere biochimic hormonii adenohipofizari pot fi: Peptide: ACTH i peptidele nrudite, GH i PRL; Glicoproteine: TSH, LH, FSH. ACTH (Hormonul adrenocroticotrop) Este un hormon peptidic alctuit din 39 de aminoacizi, sintetizat la nivelul celulelor corticotrope, dintr-un precursor comun, POMC (241 aminoacizi) mpreun cu alte peptide: Peptidul amino terminal; Joining peptide (JP); -lipotropin (-LPH). Rolul unor peptide secretate simultan cu ACTH a fost descris. Astfel -LPH este clivat n lipotropina i -endorfina, poate stimula melanocitele i poate contribui la hiperpigmentarea aprut odat cu eliberarea POMC. ACTH poate fi clivat n peptidul CLIP (corticotropin-like intermediate lobe peptide) i MSH (melanocyte-stimulating hormone). Timpul de al ACTH este foarte scurt, sub 10 minute, iar secreia sa pulsatil este discret. Poriunea biologic activ a ACTH este reprezentat de primii 18 aminoacizi. Un analog sintetic ce include primii 24 de aminoacizi (cosyntropin) are n schimb un timp de mai lung dect ACTH, este folosit n clinic pentru investigarea funciei corticosuprarenalei (CSR). Rolul ACTH este de a menine structura, forma i funcia CSR. Stimuleaz secreia de cortizol, androgeni i ntr-o msur mai redus i cea a mineralocorticoizilor la nivelul CSR, prin intermediul AMPc. Secreia de ACTH are un bioritm circadian ce ncepe aproximativ la ora 4.00 AM i atinge un vrf la ora 7.00 AM, cu un minim nocturn. Secreia pulsatil a cortizolului o urmeaz pe cea a ACTH cu o decalare de 5-10 minute. Reglarea secreiei ACTH se face: neurogen n principal prin CRH, hormonul hipotalamic care asigur secreia circadian dar este activat de stres (fizic - traumatisme; psihic - depresie, anxietate; chimic - hipoxie, hipoglicemie acut etc) iar AVP are un efect de potenare a efectului CRH. prin feed back negativ de ctre cortizolul periferic sau de preparatele sintetice glucocorticoide printr-un efect dublu att direct la nivelul celulelor corticotrope ct i la nivel hipotalamic. ACTH i poate inhiba propria secreie (feedback scurt).

Dozarea ACTH se face prin metode RIA sau IRMA (imunoradiometric), valorile normale ale ACTH plasmatic la 8.00 sunt ntre 8 i 52 pg/ml, necesitnd dozarea simultan a cortizolului plasmatic pentru o interpretare corect. GH (hormonul de cretere, STH, somatotrop) Cele mai numeroase celule din hipofiza anterioar sunt celulele somatotrope la nivelul crora se sintetizeaz i secret GH, un peptid alctuit din 191 aminoacizi, cu dou puni disulfidice intramoleculare. Timpul de njumtire al GH este ntre 20 i 50 de minute. Receptorii pentru GH, aflai att la nivel hepatic ct i tisular sunt de tip transmembranar, asemntori receptorilor pentru PRL sau citokine. Mutaii inactivatoare n genele ce codific aceti receptori genereaz nanismul Laron caracterizat prin rezisten la aciunea GH. Un antagonist al receptorilor de GH (pegvisomant) este folosit n tratamentul acromegaliei. Funcia principal a GH este aceea de a promova creterea, funcie care se realizeaz n mare parte prin intermediul IGF-1 (Insulin Growth Factor 1) cunoscut i sub numele de somatomedina C. Aceasta circul n snge legat de proteine cu afinitate crescut, IGFBP (IGF binding protein) care influeneaz i bioactivitatea IGF-1. Efectele metabolice ale GH: Metabolismul proteic: via IGF-1, GH crete sinteza de proteine prin creterea transportului intracelular de aminoacizi, stimularea direct a transcripiei i translaiei ARNm, concomitent cu scderea catabolismului proteic. Metabolismul lipidic - efect de promovare a lipolizei, cretere a acizilor grai liberi (AGL) i corpilor cetonici efect independent de IGF-1. Metabolism glucidic crete rezistena periferic la insulin i determin hiperglicemie i hiperinsulinism un efect invers l are IGF-1. Retenie de sodiu i ap independent de IGF-1. Efectele biologice ale axului GH-IGF-1 sunt: Promovarea creterii osoase n lungime (nainte de nchiderea cartilajelor de cretere) sau n lime (pericondral i periostal); Se realizeaz prin stimularea diferenierii precondrocitelor, proliferarea condrocitelor i favorizarea osteogenezei. Stimularea sintezei calcitriolului, promovnd un bilan calcic pozitiv; Creterea organelor viscerale (ficat, splin, timus, tiroid) dar i a cordului sau limbii; Creterea filtrrii glomerulare; La nivelul dermului: stimuleaz creterea prului, hipertrofia i hiperplazia glandelor sudoripare, ngroarea dermului. Secreia GH este pulsatil cu un maxim secretor noaptea, imediat dup adormire. Rata secretorie a GH scade cu vrsta ajungnd la vrsta adult la aproximativ 15% din valoarea pubertar. Reglarea secreiei de GH se realizeaz de ctre hormonii hipotalamici GHRH i somatostatina, integrai ntr-un sistem complex de factori metabolici, hormonali i nervoi. Principalii factori fiziologici, farmacologici i patologici ce pot interveni n reglarea secreiei de GH se prezentai n tabelul 1.2

Secreia de GH Fiziologici Somn Efort fizic Stres fizic sau psihic AGL

Secreia de GH

Hiperglicemia postprandial

Hipoglicemia relativ Farmacologici Hipoglicemia indus de insulin Hormoni: ACTH, AVP, GHRH, Hormoni: GH, somatostatin, estrogeni progesteron, glucorticoizi. Neurotransmitori: Agoniti alfa Neurotransmitori: antagoniti adrenergici (Clonidina), agoniti alfa adrenergici (fentolamina), dopaminergici, agoniti GABAantagoniti dopaminergici ergici, precursori serotoninergici Potasiu iv, pirogeni (endotoxine) Patologici Depleia proteic Anorexia nervosa Insuficiena renal cronic
Tabel nr .1.2. Factori care influeneaz secreia de GH

Obezitatea Hipo i hipertiroidismul

Dozarea GH plasmatic se face cu RIA mono sau policlonal sau cu dual monoclonal IRMA. Pentru copii valorile bazale pot ajunge pn la 7-10 ng/ml i cresc n perioada pubertii iar la aduli de obicei nu depesc 2-5 ng/ml. O explorare de acuratee mai crescut a activitii biologice a GH este determinarea RIA a IGF-1 sau a proteinelor sale de legare precum IGFBP 3. Concentraia lor seric este ns influenat de statusul nutritiv: malnutriia, caexia sau de septicemii; situaii n care se descriu valori sczute. Testele dinamice sunt descrise la capitolele corespunztoare patologiei legat de GH. PRL (prolactina) Sintetizat n celulele lactotrope hipofizare; PRL este un hormon polipeptidic cu 198 de aminoacizi ce prezint o oarecare asemnare structural cu GH i hormonul lactogen placentar (hLP). n unele adenoame hipofizare se descrie de altfel, secreia concomitent de GH i PRL din aceleai celule. n ultimele luni de sarcin i primele luni postnatal apare o hiperplazie marcat a celulelor lactotrope, mediat de estrogeni. O molecul precursoare mare secretat concomitent, poate fi responsabil de 8-20% din imunoreactivitatea PRL la persoanele sntoase sau la cele cu tumori hipofizare. Secreia de PRL este pulsatil, cele mai ample pulsaii fiind n timpul somnului, mai precis n perioadele REM. Nivelul plasmatic maxim este ntre orele 4.00 i 6.00 AM. Timpul de al PRL este de 50 de minute. Funcia PRL este de a induce lactaia n perioada postpartum. n timpul sarcinii mpreun cu ali hormoni (estrogeni, progesteron, cortizol, insulin, hLP) asigur pregtirea glandelor mamare pentru producerea de lapte. Scderea estrogenilor i progesteronului imediat postnatal determin apariia secreiei lactate. Dei PRL nu pare a juca un rol important n reglarea funciei gonadelor, hiperprolactinemia determin hipogonadism prin efect probabil direct asupra neuronilor secretani de GnRH. PRL determin hipoestrogenism, prin inhibarea foliculogenezei, are un efect luteolitic determinnd scurtarea fazei luteale i n final anovulaie cu bradi- sau amenoree. La brbai afecteaz att libidoul, prin scderea sintezei de testosteron ct i spermatogeneza. PRL are i rol imunomodulator, sinteza extrahipofizar de PRL are loc n limfocitele T. Secreia de PRL Secreia de PRL

Fiziologici Sarcina, alptat, stimularea mameloanelor Actul sexual Somn Efort fizic Stres fizic sau psihic Farmacologici Hormoni: TRH, estrogeni, VIP Hormoni:dopamina.

Agoniti dopaminergici IMAO, Antagoniti dopaminergici, opioizi, anestezice, antihistaminice, (levodopa, apomorfine, bromocriptina, pergolidul), Verapamil, neuroleptice, GABA neuropeptide Patologici Tumori hipofizare, leziuni de tij hipofizar, iradieri Leziuni medulare, leziuni ale peretelui toracic Insuficiena renal cronic, afeciuni hepatice severe Hipotiroidismul, Sindromul de ovare polichistice Pseudohipoparatiroidismul Hipofizita limfocitar Distrucia sau ndeprtarea hipofizei.

Tabel nr 1.3. Factori care influeneaz secreia de PRL

Secreia PRL este controlat la nivel hipotalamic de ctre dopamin i TRH. Spre deosebire de ceilali hormoni hipofizari controlul secreiei PRL este predominat de tip inhibitor, ceea ce explic apariia hiperprolactinemia n sindromul de hipofiz izolat prin secionarea chirurgical sau traumatic a tijei hipofizare. Exist ns un control prin feed-back negativ intern exercitat de PRL asupra neuronilor dopaminergici i o serie de factori fiziologici, farmacologici sau patologici ce influeneaz secreia de PRL tabelul 1.3. Dozarea RIA, IRMA sau ICMA n condiii bazale a PRL evideniaz valori de 10-20 ng/ml la femei i 1-16 ng/ml la brbai. TSH (tireotropina, thyroid stimulating hormone) Este o glicoprotein alctuit din dou subuniti i respectiv . Prima dintre ele, are 96 de aminoacizi i se regsete i la ceilali hormoni glicoproteici: LH, FSH sau hCG. Subunitatea beta este rspunztoare de specificitatea aciunii TSH. Cele dou subuniti se sintetizeaz separat fiind codificate de gene diferite, se asambleaz, iar heterodimerul este apoi glicozilat. Preparatul obinut prin tehnologia ADN recombinant se folosete n scop diagnostic n cancerul tiroidian. Timpul de este 50-60 de minute. Secreia este pulsatil dar de amplitudine redus ceea ce nu creeaz dificulti n dozarea plasmatic a hormonului. Exist un ritm circadian cu un maxim secretor nregistrat noaptea. TSH circul fr a fi legat de proteine, iar receptorii lui se gsesc la nivelul tireocitelor. Dup legare este activat adenilatciclaza i sunt fosforilate enzime implicate n sinteza hormonilor tiroidieni. TSH stimuleaz captarea Iodului de ctre celulele tiroidiene i hipertrofia acestora, crescnd i vascularizaia tiroidei.

Reglarea secreiei se face pe de-o parte la nivel hipotalamic att stimulator prin TRH ct i inhibitor prin somatostatin i dopamin iar pe de alt parte prin feedback-ul negativ al hormonilor tiroidieni periferici cu efect la nivel hipofizar (bucla scurt) i la nivel hipotalamic (bucla lung). Dozarea plasmatic a TSH se face prin metode IRMA iar valorile normale sunt 0.54.5 mU/L. Imediat dup natere valorile TSH sunt crescute, apoi ele se menin constante pe parcursul vieii. LH i FSH (hormonii gonadotropi hipofizari, luteinizant i foliculostimulant ) La fel ca i TSH, cei doi gonadotropi hipofizari sunt glicoproteine (sintetizate n aceeai celul), cu dou subuniti i , aceasta din urm asigurnd specificitatea aciunii. Glicozilarea este obligatorie pentru meninerea activitii biologice. Gonadotropina corionic uman (human chorionic gonadotrophin hCG) este foarte asemntoare structural cu LH. Timpul de al LH este mai scurt (50 de minute) fa de cel al FSH (220 minute) i ca urmare, dinamica secretorie a LH este mai rapid chiar dac se secret din aceiai celul. LH i FSH se leag de receptorii proprii de la nivel ovarian i respectiv testicular, regleaz funcia gonadelor prin stimularea secreiei de steroizi gonadali i gametogeneza. La brbat, LH se leag de celulele Leydig i stimuleaz sinteza de testosteron. Producia de spermatozoizi necesit ns att LH ct i FSH, acesta din urma se leag de receptorii proprii de la nivelul celulelor Sertoli i tubilor seminifieri. La femei dezvoltarea folicului ovarian se afl sub controlul FSH (cu receptori pe celule granuloase) dar sinteza de estrogeni de la acest nivel se face sub dublu control: FSH i LH. O cretere brusc a LH la mijlocul ciclului menstrual (CM) declaneaz ovulaia iar secreia subsecvent, continu a LH dup ovulaie, menine o secreie adecvat a progesteronului n faza luteal. Receptorii pentru LH la nivel ovarian se gsesc mai ales la nivelul celulelor tecale ale foliculilor ovarieni. Secreia de LH i FSH este controlat n primul rnd de GnRH, care iniiaz pubertatea, menine secreia bazal a LH i FSH, genereaz eliberarea fazic a gonadotropilor necesar ovulaiei la femei. Eliberarea LH i FSH se face pulsatil ultradian (la aproximativ 90 de minute) sub influena pulsaiilor GnRH hipotalamice. Exist i ali factori care regleaz axul hipotalamo-hipofizo-gonadal, dintre acetia se descriu proteinele gonadale cu structur asemntoare cu TGF- i MIF (mllerianinhibiting factor): Activine cu principalul rol fiziologic de a crete sensibilitatea celulelor granuloase ovariene la FSH, Folistatine, inhibine factori paracrini cu efecte inhibitorii n special asupra FSH, Leptina produs de adipocite poate determina supresia gonadotropilor n condiii de restricia caloric. n timpul perioadei embrio-fetale, axul hipotalamo-hipofizo-gonadal este activat dar dup natere gonadotropii hipofizari scad i rmn inhibai pn la pubertate. Aceast supresie se realizeaz la nivel SNC prin inhibiia tonic a generatorului de pulsaii a GnRH; glanda hipofiz i menine sensibilitatea pe toat aceast perioada la GnRH. Pubertatea coincide cu dezinhibarea secreiei pulsatile tradus n primele faze n creterea LH la biei noaptea iar la fete n apariia unei secreii ciclice de LH i FSH. La femeia adult frecvena pulsaiilor GnRH pe perioada CM variaz. Stimularea GnRH n combinaie cu reglarea de tip feedback a hormonilor ovarieni (estrogenii au un efect de tip feedback negativ n faza folicular i pozitiv preovulator) genereaz la nivelul celulelor gonadotrope o secreie fazic a LH i FSH (bioritm lunar sau circatrigintar). Scderea estrogenilor i progesteronului la menopauz se nsoete de pierderea efectului inhibitor al acestora asupra gonadotropilor i creterea marcat a LH i FSH. La brbai reglarea axului hipotalamohipofizo-gonadal este mai constant. Testosteronul are un efect de tip feedback negativ exercitat mai ales la nivel hipotalamic, aciunea fiind mediat prin aromatizarea androgenilor n estrogeni. La sexul masculin nu exist o scdere dramatic, brusc a hormonilor androgeni, similar menopauzei la femei, dar un declin treptat n sinteza testosteronului cu creterea concomitent a FSH i LH sunt descrise.

Dozarea LH i FSH se face prin metode RIA, valorile normale la brbai i la femei n faza folicular i luteal fiind de 5-25 mUI/ml pentru LH; 1,5-15 mUI/ml pentru FSH. Periovulator la femei valorile LH ajung la 60-100 mUI/ml iar FSH la 60-80 mUI/ml. Tumorile hipofizare Etiopatogenie Cea mai frecvent cauza de apariie a unei mase tumorale intraselare este adenomul hipofizar (AH), tumor benign ce deriv din celulele hipofizare. Originea lor este monoclonal, fiind considerate neoplasme adevrate, conform teoriei achiziiei mutaiilor somatice. Exist numeroase gene candidate n tumorigeneza adenoamelor hipofizare, care pot s apar ca urmare a unor: Mutaii activatoare n gene precum: gsp (ce codific subunitatea alfa a proteinei G), PTTG (Pituitary tumor transforming gene), FGFR (fibroblast growth factor receptor) etc. Mutaii inactivatoare n gene precum CDKN2A (cyclin dependent kinase 2a). Sindroamele genetice care asociaz n simptomatologie dezvoltarea de adenoame hipofizare sunt: 1. Sindromul MEN1 (neoplazie endocrin multipl) datorat mutaiilor n gena MEN1 simptomatologie: hiperparatiroidism, tumori hipofizare i pancreatice. 2. Sindromul McCune Albright mutaii germinale n gena gsp- simptomatologie: displazie fibroas poliosteotic, adenoame hipofizare secretante de GH sau ACTH, pubertate precoce, sindrom dismorfic, pete pigmentare cutanate. 3. Acromegalia familial - gena neidentificat nc se afl n regiunea cromozomial 11q13. 4. Sindromul Carney se manifest cu mixoame cardiace i cutanate; acromegalie sau boal Cushing. n patogeneza adenoamelor hipofizare sunt implicai pe lng factorii ereditari i factori locali hipotalamici (creterea GHRH i CRH, activarea unor receptori sau pierderea controlului inhibitor dopaminergic) sau hipofizari (de exemplu exacerbarea aciunii paracrine a unor factori de cretere sau citokine) precum i factori de mediu (estrogeni, iradiere) sau factori legai de funcia glandelor int (insuficienele glandelor periferice tiroid, ovar sau CSR). Prevalena adenoamelor hipofizare variaz n funcie de tipul secretor ntre 2 i 10 cazuri noi la 100 000 de locuitori/an. Adenoamele hipofizare reprezint aproximativ 15% din totalul neoplasmelor intracraniene. Clasificarea adenoamelor se face n primul rnd n funcie de mrimea lor n micro- (sub 1 cm) i respectiv macroadenoame (peste 1 cm), acestea din urm putnd avea sau nu extensie supraselar sau invazie paraselar. O alt clasificare a adenoamelor se face n funcie de originea lor, care poate fi din celulele: Lactotrofe, secret PRL, determin prolactinomul, (prevalen 40% din totalul AH); Somatotrope, secret GH i determin acromegalia sau gigantismul (prevalen 10-15%); Cotricotrofe, secret ACTH i determin boala Cushing (prevalen 10-15%); Gonadotrofe, secret LH, FSH sau subuniti alfa sau beta sunt silenioase mute clinic sau determin hipogonadism (prevalen 15-20%); Mamosomatotrope, secret PRL i GH; Tireotrope determin adenomul hipofizar secretant de TSH, cu hipertiroidie (prevalen sub 3%) Exist AH cu secreie plurihormonal sau nefuncionale cum sunt oncocitomul sau AH derivate din celulele foliculostelate (prevalen 10-25%). Manifestri clinice Se grupeaz n dou mari categorii:

1. Sindromul endocrin genereaz insuficiena hipofizar (parial sau total), diabet insipid sau sindroame de hipersecreie (vor fi discutate la fiecare tip de adenom hipofizar n parte), 2. Sindromul neuro-oftalmologic: Cefalee cronic, persistent, progresiv cu localizare retroorbital sau bitemporal se ntlnete n macroadenoame hipofizare prin distensia diafragmei selare sau invazie osoas; poate disprea odat cu perforarea diafragmei selare dar reapare la instalarea hipertensiunii intracraniene. Cefalee cu debut acut nsoit de greuri, vrsturi i alterarea strii de contien, apare n mrirea brusc a hipofizei ca urmare a unei infarctizri sau hemoragii ntrun adenom hipofizar; Sindromul de chiasm optic cu hemianopsia bitemporal ca urmare a compresiei fibrelor optice nazale ce s-au ncruciat supraselar la nivelul chiasmei optice - este cea mai frecvent afectare a cmpului vizual dar se pot descrie i alte modificri ale acestuia, n funcie de invazia i extensia tumori; Diminuarea acuitii vizuale, scotoame, defecte de cadran, cecitate uni sau bilateral, n final staz, edem papilar sau hemoragii retiniene; Diplopie datorit compresiei nervului oculomotor, paralizii ale nervilor cranieni, IV, VI i V n extensia paraselar a adenoamelor hipofizare; Epilepsie de lob temporal, anosmie, tulburri de personalitate n cazul afectrii lobului frontal; Compresia asupra hipotalamusului determin: tulburri de reglare a temperaturii, somnului, apetitului (cu obezitate sau caexie) sau setei, disfuncii ale sistemului nervos autonom; Rinoree cu LCR n adenoamele cu extensie inferioar; Hidrocefalie rar, apare n caz de tumori mari, extinse. O formaiune tumoral la nivelul hipofizei se poate prezenta i ca o descoperire accidental, n urma efecturii unei explorri imagistice craniene pentru alt cauz, situaie n care masa tumoral hipofizar poart denumirea de incidentalom. Explorri paraclinice i de laborator n cazul n care sindromul endocrin clinic este prezent (va fi evaluat la fiecare tip tumoral n parte) investigaiile de laborator vor include determinri ale concentraiilor plasmatice ale hormonilor hipofizari n contextul clinic respectiv. Absena manifestrilor clinice impune efectuarea urmtoarelor teste de screening: Dozarea PRL valori peste 200 ng/ml sunt sugestive pentru adenom hipofizar, valori mai reduse pot aprea n sindromul de tij hipofizar; Dozarea IGF-1 1 i dozarea GH n cursul TOTG (testul oral de toleran la glucoz) vezi Acromegalia; Cortizol liber urinar sau cortizolul plasmatic dup inhibiia cu Dexametazona 1mg vezi boala Cushing. Metodele imagistice sunt obligatorii pentru diagnosticul pozitiv includ: Rezonana magnetic nuclear (MRI), centrat pe regiunea hipofizo-hipotalamic (seciuni de nalt rezoluie) nainte i dup administrarea substanelor de contrast pe baz de gadolinum reprezint metoda de elecie pentru identificarea modificrilor n esuturile moi din aceast regiune. Tomografia computerizat (CT) permite vizualizarea mai bun a structurilor osoase planeu selar, clinoide - precum i a eventualelor calcificri intratumorale. Se mai pot folosi tomografia cu emisie de pozitroni (PET), scintigrafia cu octreotid radioactiv (octreoscan) sau SPECT (single photon-emission computed tomography). Radiografia de a turc/craniu profil - poate evidenia mrirea eii turceti, eroziunea pereilor (pierderea continuitii), contur dublu, verticalizarea peretelui dorsal, hipertrofia

I.

II.

III.

clinoidelor. Exist patru stadii de dezvoltare a unei tumori hipofizare evideniabile pe aceast radiografie: o stadiul I a turceasc de mrime normal, dublu contur, o stadiul II a mrit, cu perei subiai i verticalizarea peretelui posterior, o stadiul III eroziunea pereilor, o stadiul IV - a complet distrus. Evaluarea neuro-oftalmologic se vor efectua cmpul vizual, acuitatea vizual, fundul de ochi i examen neurologic, mai ales n macroadenoamele hipofizare cu extensie supra sau paraselar.

Diagnostic diferenial n afar de adenoame la nivel hipofizar se pot dezvolta hiperplazii n context fiziologic (hiperplazia celulelor lactotrope n sarcin i alptare) sau patologic: hiperplazia celulelor tireotrope n mixedemul primar netratat, hiperplazia celulelor gonadotrope n hipogonadismul primar sau a celor somatrotrofe n secreia ectopic de GHRH. Diagnosticul diferenial al adenoamelor hipofizare se face cu alte afeciuni hipofizare sau tumori ale regiuni supra i paraselare: Benigne (craniofaringiomul, meningiomul); Maligne (tumori germinale, sarcoame, cordoame, limfoame) carcinomul hipofizar este rar; Metastaze ale altor tumori n special carcinomul de sn la femei i cel pulmonar la brbai; Chisturi dermoide, arahnoidale, chisturi ale pungii lui Rathke, sindromul empty sella ; Fistul arterio-venoas a sinusului cavernos, anevrisme paraselare; Abcese selare; Hipofizita limfocitar, sarcoidoza, histiocitoza. Evoluia, complicaiile, prognosticul i tratamentul vor fi individualizate la fiecare tip tumoral n parte. Prolactinomul Etiopatogenie Adenomul hipofizar secretant de prolactin este cea mai frecvent tumor hipofizar. De obicei se dezvolt din prile laterale ale hipofizei anterioare dar prin cretere treptat poate ajunge s ocupe ntreaga a turceasc, comprimnd lobul anterior i posterior al hipofizei. Raportul dintre sexe pentru microprolactinoame pune n eviden o net predominan feminin (raport femei:brbai 20:1), care se egalizeaz n cazul macroadenoamelor. Apare frecvent ntre 20 i 40 de ani. La examenul morfopatologic celulele tumorale sunt cromofobe iar la microscopia electronic apar granule secretorii cu diametrul ntre 100400 nm sau mai rar ntre 400 i 800 nm. Imunohistochimia este pozitiv pentru PRL dar pot exista i tumori cu secreie mixt PRL i ACTH, GH sau TSH. Manifestri clinice La femei, principalele semne i simptome sunt: oligomenoree, hipomenoree, bradimenoree, amenoree primar sau secundar, galactoree i infertilitate. Mai ales la debut pot aprea i menometroragii ca urmare a unei insuficiene luteale. Scderea libidoului, bufeuri de cldur, vaginita atrofic sunt de asemenea descrise. Netratat, hipogonadismul aprut prin inhibarea secreiei pulsatile a GnRH determin n timp osteopenie sau osteoporoz. La brbat disfuncia sexual se manifest prin scderea sau pierderea libidoului, tulburri de dinamic sexual (impoten, ejacularea precoce sau pierderea ereciilor), oligo sau azoospermie. Att la brbai ct i la femei sindromul neuro-oftalmologic poate nsoi sau preceda simptomatologia endocrin vezi tumorile hipofizare. Explorri de laborator i paraclinice Nivelul seric al PRL se coreleaz cu dimensiunea tumorii i cu simptomatologia clinic: valori peste 100 ng/ml sugereaz un microadenom iar cele peste 200 ng/ml un macroadenom.

Determinarea PRL se poate face la orice moment al zilei. Somnul, exerciiul fizic intens sau o alimentaie hiperproteic poate s determine o uoar cretere a PRL. Valori ale PRL serice ntre 20 i 40 ng/ml sunt de obicei considerate hiperprolactinemii funcionale, iar cele ntre 40 i 100 ng/ml pot aprea n contextul unor afeciuni hipofizo-hipotalamice. O valoare crescut necesit repetarea dozrii PRL pentru confirmarea hiperprolactinemiei. Rezultate fals pozitive (macroprolactinemia PRL cu valori crescute datorit dozrii unor agregate glicozilate denumite big PRL, inactive) sau fals negative sunt posibile. Este indicat explorarea celorlali tropi hipofizari, prin dozarea IGF-1 (pentru excluderea unui adenom mixt, secretant de GH i PRL), dar i a TSH, fT4, cortizol plasmatic pentru a exclude o eventual insuficien hipofizar. Gonadotropii hipofizari sunt de obicei n limite normale deoarece hipogonadismul apare prin modificri ale reglrii GnRH dar estradiolul i testosteronul plasmatic sunt sczui. Evidenierea imagistic i consultul neuro-oftalmologic sunt necesare pentru diagnosticul de certitudine i al complicaiilor. Diagnosticul diferenial Adenomul secretant de PRL trebuie difereniat n primul rnd de hiperplaziile i afeciunile hipofizare netumorale precum i de patologia tumoral para i supraselar vezi tumorile hipofizare. Hiperprolactinemia poate aprea i de: 1. Cauze fiziologice,afeciuni sistemice, metabolice (vezi tabelul 1.3.) sau endocrine (hipotiroidismul, hiperestrogenismul, boala Addison sau sindromul de ovare polichistice) 2. Cauze farmacologice lista medicamentelor care pot crete PRL cuprinde anestezice, neuroleptice (prometazina, haloperidol etc), antidepresive (amitriptilina), anticonvulsive (fenitoina), antihistaminice (cimetidina) antihipertensive, blocani ai receptorilor dopaminergici (metoclopramidul), inhibitori ai sintezei dopaminei, estrogeni, opiacee, TRH. 3. Cauz hipotalamic sau sindromul de tij pituitar prin: Traumatisme, tumori sau intervenii chirurgicale cu afectarea tijei; Iradierea regiunii; Afeciuni infiltrative ale regiunii. 4. Cauz necunoscut idiopatic. Evoluie, complicaii i prognostic Majoritatea microprolactinoamelor nu progreseaz i sub tratament adecvat cu agoniti dopaminergici peste 90% din adenoame se reduc n dimensiuni i o mic parte din ele chiar dispar. Hipogonadismul netratat poate determina apariia osteoporozei i complicaiilor ei. Macroprolactinoamele se pot extinde lateral, inferior sau superior determinnd complicaii precum sindroame neurologice, oftalmologice, rinoree cu LCR, hidrocefalie, diabet insipid. Tratament Tratamentul medical cu agoniti dopaminergici este tratamentul de elecie n hiperprolactinemiile determinate de adenoamele lactotrope deoarece are efect de reducerea PRL indiferent de cauza ei dar i de reducere a masei i secreiei tumorale. Dintre preparate amintim: Bromocriptina derivat ergotic semisintetic - n doze de 3 X 2,5 mg/zi cu creterea treptat a dozelor (doza iniial nu trebuie s depeasc 1.25 mg pe zi, administrat seara). Cabergolina (Dostinex) - are o durat de aciune mai lung, administrarea se poate face la 3-4 zile sau sptmnal. Doze uzuale: 0.5-1 mg X 2/sptmn. Este mai bine tolerat dect primul preparat. Pergolidul (Mesilate) de 100X mai activ ca Bromocriptina, se administreaz n doze de 50 g/zi. Quinagolidul agonist dopaminergic nonergotic se administreaz odat pe zi n caz de intoleran sau rezisten la Bromocriptin.

Reacii adverse frecvente la agonitii dopaminergici: grea, hipotensiune postural i somnolen. Mai rar apar depresie, psihoze, nas nfundat, fenomen Raynaud, constipaie, intoleran la alcool, aritmii cardiace, valvulopatii (raportate la doze mari de Cabergolina i Pergolid), disfuncie hepatic. n microprolactinoame medicaia trebuie administrat 2-3 ani nentrerupt, la doze care s asigure o valoare a PRL n limite normale. n macroprolactinoame terapia este de obicei mai ndelungat. La ntreruperea tratamentului, 30-40% din pacieni prezint remisie de lung durat. Intervenia chirurgical (transsfenoidal) pentru excizia adenomului este indicat numai n cazurile de rezisten la medicaia sus menionat sau n macroprolactinoamele de dimensiuni mari (peste 3 cm) n situaia n care pacienta dorete o sarcin. Radioterapia nu aduce beneficii suplimentare terapiei medicamentoase i ca atare nu se indic dect postchirurgical pentru prevenirea recurenei tumorale. n cazul unei sarcini se indic ntreruperea medicaiei i controlul periodic al cmpului vizual. Macroprolactinoamele au un risc crescut, de pn la 20%, de cretere n dimensiuni n aceast perioad, situaie n care se opteaz pentru reintroducerea medicaiei, de preferat cu Bromocriptin. Acromegalia i gigantismul Etiopatogenie Sunt determinate de hipersecreia de GH i au o prevalen de 40-70/milion populaie, cu o distribuie egal a celor dou sexe i un maxim n decada a 4 a de vrst. Boala apare datorit: 1. Excesului de GH n Adenomul hipofizar secretant GH (izolat, mixt secreie de GH i PRL, plurihormonal); Sindroame genetice McCune Albright, MEN1, Acromegalia familial, sindromul Carney; Carcinom cu celule somatotrope sau metastaze ale acestuia; Secreie extrahipofizar de GH n limfoame sau tumori pancreatice endocrine. 2. Excesului GHRH nsoit ntotdeauna de o hiperplazie a celulelor somatotrofe din hipofiz n: Hamartoame sau alte tumori hipotalamice; Tumori periferice (secreie ectopic): carcinom pulmonar cu celule mici, tumori carcinoide bronice, feocromocitom etc. Adenomul hipofizar secretant de GH reprezint cea mai frecvent cauz a acromegaliei, la momentul diagnosticului majoritatea fiind macroadenoame. Manifestri clinice Depind de vrsta la care apare boala i excesul de GH. Prepubertar, cartilajele de cretere fiind deschise predomin creterea liniar a scheletului i apare gigantismul. Odat cu nchiderea cartilajelor de cretere se instaleaz acromegalia cu hipertrofie la nivelul extremitilor i viscerelor. Simptomatologia se instaleaz de obicei insidios, cu o ntrziere a diagnosticului de 10 15 ani. Principalele semne i simptome clinice sunt: I. Determinate de excesul de GH: 1. Hipertrofia minilor, picioarelor, limbii, corzilor vocale. Schimbarea frecvent a numrului la pantofi, mnui, inele, vocea i schimb tonalitatea. 2. Tegumente groase, mate, cu hiperhidroz, seboree, acnee, acantosis nigricans, cutis verticis gyrata. 3. Schimbarea treptat a fizionomiei prin apariia de bose frontale (hiperostoz frontal), protruzia arcadelor sprncenoase, hipertrofia oaselor zigomatice, piramid nazal masiv, prognatism, ocluzie invers, diasteme i treme dentare, hipertrofia buzelor i pavilioanelor auriculare

II. III.

4. Manifestri musculo-scheletice: acroparestezii, artralgii, osteoartrite, sindromul de tunel carpian, miopatii proximale, artrit temporo-mandibular. 5. Manifestri respiratorii i pulmonare: narcolepsie, sindromul apneei de somn cu determinism central i periferic. 6. Visceromegalie i creterea riscului de apariie a polipilor de colon cu potenial malign. 7. Manifestri cardiovasculare: hipertrofie ventricular stng, HTA, insuficien cardiac, cardiomiopatie. 8. Manifestri metabolice i endocrine: o Diabet zaharat sau scderea toleranei la glucoz, hiperinsulinemie cu insulinorezisten; o Scderea reninei i creterea aldosteronului; o Hipertrofia glandei tiroide; o Hipercalciurie; o Hipertrigliceridemie; o Macrogenitosomie dar libido sczut i impoten la brbai, tulburri de ciclu menstrual, galactoree, hirsutism la femei; o Hiperparatiroidism i tumori pancreatice n MEN1. Determinate de masa tumoral vezi tumorile hipofizare sindromul neuro-oftalmologic. Semne de insuficien hormonal.

Explorri de laborator i paraclinice Concentraia seric a IGF-1 este cel mai bun test screening de depistare a acromegaliei. Pacienii cu acromegalie prezint valori crescute comparativ cu subiecii normali de aceeai vrst i sex. Spre deosebire de concentraia seric a GH, valorile IGF-1 nu variaz cu alimentaia, somnul ci reflect secreia integrat a GH din ultimele zile sau sptmni. n situaia n care valorile IGF-1 nu sunt lipsite de echivoc dar i pentru confirmarea diagnosticului de hipersecreie de GH este necesar dozarea GH n timpul testului de toleran la glucoz. La persoanele normale dup administrarea a 75 g glucoz per os nivelul GH scade sub 1 ng/ml. Testul are avantajul de a obiectiva i anomaliile metabolismului glucidic frecvente la acromegali. Valorile bazale ale GH sunt frecvent ntre 2 i 10 ng/ml att la normali ct i pacienii cu acromegalie i ca atare aceast determinare nu este relevant pentru diagnosticul pozitiv n afar situaiei n care valoarea este mult crescut (peste 30 ng/ml). Alte teste dinamice folosite mai rar sunt: testul la TRH 500 g administrat IV determin creterea GH la 20-30 minute cu cel puin 50% fa de valorile bazale numai la pacienii cu acromegalie. testul cu agoniti dopaminergici care n acromegalie au un efect invers comparativ cu persoanele normale inhib secreia de GH. Sunt necesare dozrile de PRL (diagnosticul unui adenom mixt), gonadotropi, estradiol/testosteron, investigarea funciei tiroidei i corticosuprarenalei pentru evidenierea unei eventuale insuficiene hipofizare. Confirmarea diagnosticului implic folosirea de mijloace imagistice iar examenul neuro-oftalmologic este necesar pentru evidenierea complicaiilor. Diagnosticul diferenial Masa tumoral hipofizar trebuie difereniat de alte tumori intra i paraselare. Creterea GH bazal poate s apar n condiii fiziologice precum pubertatea, sarcina, efortul fizic intens dar i patologice insuficiena hepatic, renal, malnutriie. Aspectul de hipertrofie a extremitilor evident mai ales la nivelul minilor apare la cei care efectueaz munc manual, n obezitate, amiloidoz primar, mixedem, osteoartropatia hipertrofic pneumic (boala Pierre Marie Bamberger, care apare n special n tumorile pulmonare), pahidermoperiostoza (varianta ereditar a bolii precedente, boala degetelor de toboar) sau n

acromegaloidism n care trsturile fizionomice ce sugereaz o hipersecreie de GH apar familial dar nu au un substrat tumoral. Evoluie, complicaii i prognostic Evoluia este lent dar complicaiile sunt frecvente: neurologice, cardiovasculare, metabolice, respiratorii. Riscul de a dezvolta o neoplazie este crescut, n special la nivelul colonului. Mortalitatea este de asemenea de dou, trei ori mai crescut comparativ cu cea a persoanelor normale n special datorit complicaiilor cardiovasculare. Tratament Strategia terapeutic n acromegalie trebuie s i propun reducerea sau excizia total a tumorii, scderea secreiei de GH i IGF-1, prevenirea sau corectarea complicaiilor cu pstrarea funciei hipofizei anterioare i posterioare. Tratamentul considerat de elecie n adenoamele secretante de GH este excizia chirurgical, transsfenoidal dac este posibil. Rata de recuren, la cei la care IGF-1 i testele dinamice postoperator sunt similare persoanelor normale, este mic. n situaia n care post operator exist semne de persisten a hipersecreiei de GH se opteaz pentru terapia medicamentoas. Aceasta include: Analogi sintetici ai somatostatinei cu durat lung de aciune, (forme depot). Au avantajul scderii secreie de GH i uneori de reducere a esutului tumoral (20-30% din cazuri). Reaciile adverse frecvente sunt de tip gastrointestinal. o Sandostatin-LAR (octreotid) este o molecul ce conine primii opt aminoacizi ai somatostatinei naturale, ncorporat n microsfere cu eliberare prelungit; se administreaz intramuscular, n doze de 20-40 mg odat la 4 sptmni. o Lanreotidul este un analog ciclic al octapeptidului cu administrare la 7-14 zile, prin injectarea intramuscular, n doze de 30 mg. Exist i un preparat pentru administrarea subcutan sub form de gel (Somatuline Gel) ce se administreaz la 4 sptmni n doze de 60-120 mg. Se pot asocia cu pegvisomantul. Antagoniti ai receptorilor de GH sunt analogi biosintetici ai GH care previn legarea acestuia de receptorii proprii. Reduc IGF-1 dar nu au efect asupra GH i pot determina o uoare cretere a tumorii. Reacii adverse: creterea enzimelor hepatice i lipodistrofie cu durere la nivelul locului de injectare. o Pegvisomant se administreaz n injecii subcutanate zilnice, n doze de 10-30 mg/zi. Agoniti dopaminergici: o Bromocriptina (20 mg) i Cabergolina (0.5 mg/zi) pot reduce secreia de GH n adenoamele mixte, dar dozele sunt mai mari dect n prolactinoame. Radioterapia este folosit ca metod adjuvant n situaia n care celelalte mijloace terapeutice nu au fost eficiente: radioterapia convenional (doza de iradiere este de 45-50 Gy administrate n decurs de 5 sptmni) are dezavantajul instalrii insuficienei hipofizare; terapia cu raze protonice; radiochirurgia stereotactic (gamma knife). Boala Cushing Etiopatogenie Prin definiie boala Cushing reprezint hipersecreia de ACTH de la nivelul unui adenom hipofizar ce va determina hiperplazia bilateral corticosuprarenalian i hipersecreie cortizonic nesupresibil. De cele mai multe ori este vorba de un microadenom hipofizar bazofil sau cromofob. Microscopia electronic evideniaz granule secretorii de 200-700 nm n celulele

tumorale. Glandele suprarenale sunt crescute n volum bilateral ajungnd la 12-24 g (normal 8-10 g). Boala Cushing apare mai frecvent la femei (raportul ntre sexe este de 8:1 n favoarea sexului feminin). Termenul de sindrom Cushing este rezervat celorlalte cauze posibile de hipercorticism. Etiologia sindromului Cushing: I. ACTH dependente: Adenom hipofizar secretant de ACTH Tumori secretante de ACTH - secreia ectopic de ACTH, este rspunztoare de 1520% din totalul cazurilor de sindrom Cushing. Hipersecreie de CRH de origine hipotalamic (boala Itenko - Cushing). Secreie ectopic paraneoplazic de CRH, rar, n special n tumorile carcinoide. II. ACTH independent: Tumori benigne (adenoame) ale CSR, determin 10% din totalul cazurilor de sindrom Cushing, Carcinoame CSR - form rar, Hiperplazia micronodular a CSR, Hiperplazia macronodular a CSR, Secreie ectopic de cortizol - n tumori ovariene sau testiculare, apare extrem de rar. III. Pseudo-Cushing n etilismul cronic sau psihoze depresive majore. Trebuie subliniat c n practica medical cea mai frecvent cauz de sindrom Cushing este administrarea exogen de preparate sintetice de ACTH sau glucocorticoizi sintetici n scop antiinflamator, de obicei pacientul neprezentnd afeciuni endocrine (sindrom Cushing iatrogen). Manifestri clinice Semnele i simptomele bolii Cushing sunt reprezentate de simptomatologia tumoral hipofizar pe de-o parte (apare rar datorit dimensiunilor reduse ale tumorii) i de cele ale excesului de cortizol i androgeni pe de alt parte. Acestea din urm cuprind: creterea n greutate, uneori cu apariia obezitii centripete, cu distribuie caracteristic facio-troncular (facies n lun plin), la nivel abdominal, interscapular (ceaf de bizon); tegumente subiri, fragilitate capilar, striuri roii-violacee (pe coapse, abdomen, rdcina membrelor superioare), echimoze, ulceraii cutanate, acnee, hiperemie facial, infecii cutanate fungice, vindecarea precar a plgilor cutanate; edeme ale membrelor inferioare; hipotrofia i astenia musculaturii proximale a membrelor; hipertensiune; scderea toleranei la glucoz sau diabet zaharat tip II; osteopenie sau osteoporoz cu tasri vertebrale sau fracturi patologice, necroz aseptic de cap femural; hiperpigmentarea i hipokalemia apar rar (la sub 10% din pacieni) sau deloc n boala Cushing fiind caracteristic secreiei ectopice de ACTH; psihoze maniaco-depresive; amenoree secundar, hirsutism, tulburri de dinamic sexual; leucocitoz, limfopenie, eozinopenie, scderea imunitii i infecii frecvente; oprirea creterii la copii. Diagnosticul diferenial n primul rnd se face cu hipercorticismul reactiv din obezitate, sarcin sau la sportivii de performan. Sindromul Cushing trebuie difereniat i de rezistena primar la glucorticoizi.

Evoluie, complicaii i prognostic n lipsa tratamentului evoluia duce la agravare i deces, complicaiile cele mai frecvente sunt: cardiovasculare datorit hipertensiunii, accidente trombembolice, apariia infeciilor, fracturilor, mai ales la nivelul oaselor late i vertebrelor, complicaiile diabetului zaharat steroidic. n cazul n care n boala Cushing se opteaz pentru adrenalectomie bilateral se poate dezvolta sindromul Nelson creterea adenomului hipofizar cu sindrom neuro-oftalmologic secundar extensiei supra- sau paraselare, clinic manifestat prin hiperpigmentare accentuat, insuficien corticosuprarenalian iar paraclinic cu valori deosebit de crescute ale ACTH (datorate lipsei feedback-ului negativ al glucocorticoizilor). Poate fi prevenit prin radioterapie hipofizar i substituie glucocorticoid adecvat n caz de adrenalectomie bilateral. Apare rar avnd n vedere mijloacele terapeutice i posibilitile de diagnostic actuale. Tratament Intervenia chirurgical n vederea adenomectomiei hipofizare selective prin abord transsfenoidal este tratamentul de elecie n boala Cushing. Rata de recuren este mai mare n cazul macroadenoamelor. Dac operaia nu a reuit ndeprtarea n totalitate a sursei de ACTH, reintervenia chirurgical, radioterapia convenional sau radiochirurgia stereotaxic sunt urmtoarele opiuni. Ultimele dou produc insuficien hipofizar n timp. Tratamentul medicamentos se indic doar ca tratament adjuvant pn la intervenia chirurgical sau n cazurile inoperabile. Acioneaz prin inhibarea diferitelor etape ale steroidogenezei n CSR. Administrarea lor a nlocuit adrenalectomia bilateral folosit n trecut n formele n care intervenia la nivel hipofizar nu se nsoea de scderea hipersecreiei cortizonice. Se pot folosi: Ketoconazol, 600-1200 mg/zi derivat imidazolic antimicotic prezint hepatotoxicitate Metyrapon 2-4 g/zi blocheaz 11 beta hidroxilaza o, p '-DDD; Mitotan 36 g/zi compus citotoxic, Aminoglutetimid (250 mg X3/zi), mai puin toxic Trilostane (2001000 mg/zi), Ciproheptadina (24 mg/zi) se folosete n forma hipotalamic. Etomidatul (administra IV n doze 0.3 mg/kg/or). Adenomul hipofizar secretant de TSH (tireotrof) Reprezint una din cele mai rare cauze de tumori hipofizare (sub 1%) fiind responsabil de mai puin de 1% din totalitatea formelor clinice de hipertiroidism. Cu toate acestea, adenomul tireotrof trebuie luat n considerare la diagnosticul diferenial al hipertiroidiilor cu gu difuz, n absena manifestrilor extratiroidiene ale bolii Basedow. Aproximativ 25% din adenoamele secretante de TSH au o secreie mixt (n special GH sau PRL, mai rar gonadotropi). n afara sindromul tireotoxic (vezi boala Basedow), frecvent apare sindromul tumoral hipofizar cu modificri ale cmpului vizual. Tulburrile de ciclu menstrual i galactoreea se pot asocia, i pot fi determinate de secreia concomitent de PRL sau de sindromul de tij hipofizar. Anomalia biochimic caracteristic este asocierea unor valori crescute ale hormonilor tiroidieni (att formele libere ct i cele totale) cu valori inadecvat crescute ale TSH (poate ajunge i la 500 de mUI/ml). La 85% din pacieni, subunitatea alfa a hormonilor glicoproteici este de asemenea crescut. Imagistica (CT sau de preferat RMN hipofizar) este obligatorie i evideniaz de obicei un macroadenom. Diagnosticul diferenial se face n primul rnd cu rezistena la hormoni tiroidieni, forma predominat hipofizar n care TSH este mare i sunt semne clinice de hipertiroidie, dar i cu celelalte forme de tireotoxicoz. Tratamentul de elecie este ablaia chirurgical, la care se poate asocia n caz de rspuns inadecvat terapia medicamentoas: agoniti dopaminergici sau octreotid n doze similare cu cele

descrise la acromegalie. Radioiodoterapia sau terapia cu antitiroidiene de sintez este de evitat deoarece efectul de inhibare constant a hormonilor tiroidieni poate determina creterea TSH i a esutului tumoral. Adenomul secretant de gonadotropi (gonadotrof) i alte adenoame hipofizare nefuncionale Adenoamele gonadotrope sunt cele mai frecvente macroadenoame hipofizare dar i cel mai greu de diagnosticat deoarece secreia lor este variabil, de multe ori ineficient iar simptomatologia nespecific. Clinic se prezint de obicei cu sindromul tumoral hipofizar i mai ales cu modificri vizuale. Pot fi descoperite ntmpltor cu ocazia unei examinri CT/RMN pentru alt patologie. Simptomatologia i analizele hormonale pot evidenia: Sindrom de hiperstimulare ovarian cu estrogeni i FSH avnd valori crescute. La femei, nainte de menopauz, se manifest cu amenoree sau bradimenoree, chisturi ovariene multiple i ngroarea endometrului iar la fetie cu pubertate precoce. Subunitatea alfa a hormonilor glicoproteici este crescut. La brbai pot aprea valori crescute ale testosteronului i LH, cu sau fr creterea concomitent a FSH Rspuns exagerat (cretere paradoxal) a LH, FSH sau subunitii alfa la administrarea TRH 0.4 mg iv. Sindromul MEN I. Insuficien hipofizar. Diagnosticul diferenial trebuie fcut cu hipogonadismul primar netratat n care se descrie o hiperplazie a celulelor gonadotrope la nivel hipofizar i deci hipertrofia acesteia dar i cu celelalte tipuri secretante de adenoame hipofizare. Tratamentul se face prin ablaie chirurgical transsfenoidal. Radioterapia (convenional sau stereotactic) se folosete pentru prevenirea recurenelor n cazul n care ablaia chirurgical nu a fost complet. Terapia medicamentoas nu se nsoete de scderea n dimensiuni a tumorii dar poate mbuntii parametrii biochimici. Se folosesc agoniti dopaminergici, Octreotid, superagoniti de GnRH sau antagoniti GnRH. Adenoamele de dimensiuni mici, descoperite ntmpltor (fr insuficien hipofizar) pot fi monitorizate imagistic anual fr a se recurge la mijloacele terapeutice descrise. Insuficiena hipofizar (IH) Etiopatogenie Absena sau scderea sintezei (datorit destruciei adenohipofizei) i/sau secreiei (aprut secundar deficitului de hormoni hipotalamici stimulatori) unuia sau mai multor hormoni tropi hipofizari determin insuficiena hipofizar. Cauzele IH sunt multiple: 1. Ereditare, determin deficiene hormonale combinate sau izolate. Mutaii n gene ce codific factori de transcripie importani pentru ontogeneza adenohipofizei (de exemplu HESX1, LHX3, LHX4 ) sau pentru diferenierea celulelor hipofizare (Prop-1, Pit 1), determin de obicei deficite combinate, dar de severitate variabil, ale tropilor hipofizari. Astfel, mutaiile genei Prop-1, cele mai frecvente mutaii n insuficiena hipofizar plurihormonal, se prezint la natere cu deficit de GH, PRL, ulterior apar i de TSH, LH/FSH i uneori i ACTH. n mutaiile genei Pit 1 (POU1F1) exist numai deficit de GH, TSH i PRL. Un exemplu pentru deficitele izolate ale hormonilor hipofizari sunt formele ereditare ale deficitelor de GH- vezi tabelul nr. 1.4 Tip Mecanism Defect genic Tip mutaii Fenotip

IA

AR

GH-1

Deleii, microdeleii, substituii, mutaii nonsens

IB

AR

GH-1/ GHRH-R GH-1

II

AD

Substituii, defecte de matisare Defecte de matisare, mutaii cu sens greit ?

III

HR

-T-4DS, - Nu rspunde la tratament, apar anticorpi (atc) anti GH, - Dismorfism: bose frontale, hipoplazie mediofacial, ntrzierea dentiiei II -GH detectabil la teste de stimulare, - Nu dezvolt atc anti GH - Cel puin un printe afectat - Rspuns adecvat la GH - Poate aprea deficit de TSH i ACTH - Se poate asocia cu agamaglobulinemia

Tabel nr 1.4 Formele ereditare ale deficitelor de GH 2. Anomalii de dezvoltare hipofizar hipoplazia sau aplazia hipofizar. Hipoplazia hipofizar se poate asocia n contextul displaziei septo-optice cu defecte de linie median (hipoplazie de corp calos, anomalii ale septului pelucid) i hipoplazia nervilor optici. 3. Tumorale procese nlocuitoare de spaiu n regiunea hipofizar sau hipotalamic determin prin distrucie local apariia IH: Macroadenom hipofizar; Metastaze hipofizare; Chisturi dermoide paraselare; Craniofaringiom, hamartoame hipotalamice; Germinoame, glioame, meningioame; Limfoame, leucemii. 4. Infarctizarea hipofizei Poate fi secundar unei insuficiene circulatorii n timpul bypass-ului coronarian la persoanele vrstnice sau la cele cu diabet zaharat. Sindromul Sheehan, descris mai frecvent n trecut, n perioada postpartum. Apare n contextul unei hemoragii importante n timpul travaliului i poate fi sever, recunoscut imediat dup natere datorit letargiei, anorexiei, scderii ponderale marcate i lipsei lactaiei. Exist i forme uoare, uneori recunoscute dup civa ani de la evenimentul declanator. Se poate asocia DI. 5. Apoplexia hipofizei prin apariia unei infarctizri spontane ntr-o tumor hipofizar (de obicei adenom) clinic prezint un tablou clinic zgomotos cu cefalee marcat, meningism, modificri vizuale i semne de IH acut care pot determina deces n lipsa unui tratament corespunztor. 6. Leziuni infiltrative: hemocromatoza, histiocitoza X sau sarcoidoza. 7. Afeciuni autoimune: hipofizita autoimun se poate asocia cu alte afeciuni endocrine cu acelai determinism. 8. Posttraumatic se asociaz cu DI i alte disfuncii hipotalamice. 9. Iatrogen: postchirurgical sau postradioterapie (i n acest caz IH se poate manifesta dup mai muli ani de la tratament). 10. Infecioas: rar la ora actual, frecvent n trecut, post meningit tbc, sifilis, afeciuni micotice.

11. Sindromul empty sella aprut ca urmare a unui defect al diafragmei selare care permite hernierea unui diverticul cu LCR n aua turceasc nu determin dect n rare cazuri IH. Manifestri clinice Insuficiena hipofizar la adult: Pacientul este de cele mai multe ori cu un uor exces ponderal, cu tegumente subiri, fine, netede i multiple riduri la nivelul feei. Prul pubian, axilar este absent sau redus i n timp poate aprea hipotrofia organelor genitale externe. IH se poate manifesta acut sau cronic, insidios; poate fi sever sau moderat i poate afecta secreia unuia sau mai multor tropi hipofizari. Deficitul de ACTH se prezint clinic ca urmare a insuficienei cortizonice subsecvente (insuficiena corticosuprarenalian central). Deficitul sever, acut instalat poate determina colaps vascular i deces. Deficitul de gonadotropi se nsoete de insuficien gonadic, infertilitate. Deficitul de GH la adult determin astenie, scderea masei musculare i creterea esutului adipos n special la nivel visceral. Deficitul de TSH se nsoete de semnele clinice ale deficitului de tiroxin. Deficitul de PRL nu determin semne clinice n afar de absena lactaiei n perioada postpartum. Insuficiena hipofizar la copil: Deficitul de ACTH i TSH se manifest ca i la adult. Deficitul de GH izolat la copil se manifest prin hipotrofie staturo-ponderal armonioas (descris dup vrsta de 2 ani, la natere de obicei greutatea este normal), cu peste 3 DS i poart denumirea de nanism hipofizar. Talia final n lipsa tratamentului atinge 130140 cm, viteza de cretere fiind redus sub 4-5 cm/an. Semne clinice: o tegumente uscate, palide, subiri, o esut subcutanat bine reprezentat, exces ponderal, o musculatura slab dezvoltat, hipotonie muscular, o acromicrie, schelet gracil, o facies imatur, cu riduri (infanto-senescent), tulburri ortodontice, o vocea este de tonalitate nalt, infantil, piigiat, o la biei poate aprea microfalus (lungimea penisului sub 2 cm la natere), mai ales dac se asociaz i deficite ale gonadotropilor; ntrzierea instalrii pubertii se descrie la ambele sexe; o inteligena nu este afectat, comportamentul este ns imatur, cu complexe de inferioritate. Explorri de laborator i paraclinice Pot evidenia anemie (datorit deficitului combinat de androgeni, GH i hormoni tiroidieni), hipoglicemie, hiponatriemie dar fr hiperkalemie, creterea LDL colesterolului i scderea densitii mineral osoase. Diagnosticul diferenial al hipoglicemiei la nou nscut trebuie cuprind i IH congenital! n caz de suspiciune clinic sau imagistic, fiecare hormon hipofizar n parte trebuie investigat deoarece simptomatologia poate lipsi n multe cazuri. 1. Deficitul de ACTH este sigur dac la ora 8 dimineaa cortizolul seric este 3 g/dl (83 nmol/L) (valori normale 5-25 g/dl [138-690 nmol/L]) la dou determinri repetate, iar dozarea concomitent a ACTH arat valori normale sau chiar sczute (valori normale ntre 8 i 52 pg/ml). Un cortizol seric la ora 8 18 g/dl (497 nmol/L) indic o secreie bazal suficient de ACTH. Valori intermediare ale cortizolului seric (ntre 3-18 g/dl) necesit investigarea rezervei de ACTH prin:

Testul de toleran la insulin (0.050.15 U/kg IV) cu dozarea glicemiei i cortizolului plasmatic la -30, 0, 30, 60, 90 min. Normal, dac glicemia scade sub 50 mg/dl, cortizolul seric trebuie s creasc >18 g/dl, sau cu 7 g/dl fa de valoarea bazal. Testul la Metyrapon (750 mg la 4 ore n decurs de 24 de ore): normal la ora 8 (a doua zi) - cortizol seric sub 7 g/dl (172 nmol/L) i 11-deoxicortizol 10 g/dl (289 nmol/L). Testul de stimulare cu ACTH (Cortrosyn) 250 g IV sau IM. Normal cortizolul seric la 60 de minute dup administrare crete >18 g/dl. 2. Secreia suficient de TSH se pune n eviden prin dozarea fT4, la muli pacieni cu hipotiroidie central valoarea TSH este normal sau uor redus. NB! O valoare a TSH normal nu exclude hipotiroidia central la cei la care se suspicioneaz o patologie hipotalamo-hipofizar. Testul cu TRH este negativ n cazul etiologiei hipofizare i pozitiv, dar cu un rspuns instalat tardiv, n forma hipotalamic. 3. Deficitul de gonadotropi necesit o abordare diferit n funcie de vrst i sex: La brbai dozarea testosteronului bazal (ora 8-10 dimineaa): valori reduse la 2 determinri diferite i LH n limite normale sau cu valori sczute este un indicator de IH. La femei prezena ciclurilor menstruale regulate nu necesit investigaii suplimentare fiind un indicator mai important dect orice dozare hormonal a unei funcii hipotalamohipofizare normale. n caz de amenoree sau bradimenoree, dozarea estradiolului (E2) i a LH, FSH poate sugera IH dac E2 este sczut iar LH, FSH nu sunt crescui. 4. Deficitul de GH se investigheaz prin: Dozarea IGF-1 i IGFBP-3, n IH sunt sub limita inferioar a normalului innd cont de vrst, sex i status pubertar. Lipsa standardizrii acestor analize este o problem major n interpretarea rezultatelor i trebuie inut cont i de scderea valorilor lor n malnutriie sau insuficiena hepatic. Teste de stimulare dei controversate pentru caracterul nefiziologic al stimulrii reprezint n continuare singura modalitate de a diagnostica deficitul de GH att la copii ct i la aduli: o Testul de toleran la insulin (0.050.15 U/kg IV) cu dozarea glicemiei i GH seric la -30, 0, 30, 60, 90, 120 min. La adult se consider un rspuns subnormal dac GH este < 5.1 ng/ml iar la copii < 10 ng/ml la oricare din determinri. o Testul la arginin (0.5 g/kg, IV pe o perioada de 30 de minute) se poate combina cu administrarea la sfritul testului a GHRH 1-5 g/kg pentru creterea sensibilitii. Interpretare similar cu a testului precedent pentru copii, la aduli valorile GH trebuie s creasc peste 4.1 ng/ml. o Se pot folosi pentru stimulare i Clonidina administrat peroral (0.10.15 mg/m2), Glucagon 0,03 mg/kg (IM sau SC) sau Ldopa 0,125-0,5 g n deficitul de GH apare i scderea hidroxiprolinei serice i urinare, a fosfatazei alcaline i fosfatemiei Confirmarea diagnosticului necesit explorarea imagistic (CT sau RMN). Particulariti n insuficien hipofizar la copil La copii suspiciunea de IH impune evaluarea statusului pubertar i cea antropometric: greutate; talie; lungimea segmentului superior: talia n poziia eznd; lungimea segmentului inferior: distana de la simfiza pubian la podea; lungimea braelor circumferina cranian efectuarea curbei de cretere. n cazul deficitului de GH la copil se utilizeaz frecvent determinarea vrstei osoase estimat pe radiografia de mn, folosind diferite standarde (de exemplu cel al lui Tanner i Whitehouse, denumit TW20 deoarece evalueaz dezvoltarea a 20 de nuclei de osificare) .n nanismul hipofizar (deficitul

total sau parial de GH) vrsta osoas e ntotdeauna mai mic dect cea cronologic corespunde vrstei staturale Dac exist concomitent i hipotiroidie, vrsta osoas e mai mic dect vrsta taliei Diagnosticul diferenial IH trebuie difereniat de insuficienele endocrine primare (tiroidian, CSR sau gonadic) dar i de sindromul hipofizei izolate (n care se descrie DI central i creterea PRL) dar i de tulburrile de comportament alimentar care apar n anorexia nervosa. Insuficiena hipofizar la copil nanismul hipofizar necesit o abordare interdisciplinar pentru investigarea corect a staturii micii. Hipotrofia staturo-ponderal poate fi determinat de : Boli endocrine: o Deficit de GH funcional nanismul psihosocial; o Deficitul primar sever de IGF-1 categorie n care sunt incluse: diferite mutaii sau disfuncionaliti ale receptorului GH, forma extrem poart denumirea de nanismul Laron (rezistena la aciunea GH) deleii ale genei IGF-1 sau defecte ale transportului i metabolizrii IGF-1 rezistena la IGF-1 ca urmare a unor mutaii ale receptorului su (IGF1R). o Hipotiroidism; o Exces de glucocorticoizi endogen sau exogen; o Diabet zaharat cu control metabolic nesatisfctor (Sindromul Mauriac); o Diabet insipid (netratat); o Rahitism hipofosfatemic vitamino-D rezistent; o Hiperplazie suprarenal congenital virilizant netratate; o Pubertate precoce. Malnutriie: anorexia nervoas, deficit de Fe, Zn, anorexia dup chimioterapie, administrare de amfetaminele. Displazii scheletale: osteogenez imperfect, osteo-condrodisplaziile, discondroosteozele. Boli cronice i tezaurismoze: mucopolizaharidoze, mucolipidoze, boli cardiace, pulmonare, gastrointestinale, hepatice, hematologice, imunologice, artrita reumatoid juvenil, inflamaii cronice. Sindroame genetice cu statur mic: sindromul Turner, Noonan, Silver Russel, Prader Willi, Bardet Biedl, Down etc. Talie mic constituional, familial. Statur mic idiopatic i ntrzierea constituional (pubertate ntrziat). SGA (copiii mici, nscui cu talie i/sau greutate reduse pentru vrsta gestaional), nerecuperare pn la 4 ani. Evoluie, complicaii i prognostic Depinde de severitatea IH dar i de rapiditatea cu care se instaleaz. Forma acut poate merge pn la coma hipofizar, dominat de simptomatologia insuficienei CSR. Se manifest prin hipotensiune marcat cu colaps la care pot fi prezente i semnele unei insuficiene cronice (tegumente uscate, depigmentate, hipotermie, absena pilozitii pubiene i axilare, hipotrofia organelor genitale externe etc). n formele cronice, evoluia este lent, insidioas, primele linii hormonale afectate n cadrul unui proces la nivel hipofizar sunt GH urmat apoi de gonadotropi, TSH i ACTH, considerat cel mai rezistent. n aceste forme ca urmare a aciunii unor factori precipitani (infecii, intervenii chirurgicale, traumatisme, apoplexie hipofizar, infarctizarea unei tumori) se poate instala coma hipofizar. Complicaiile sunt legate i de etiologia IH dar i de afectarea densitii mineral osoase (datorat deficitului de gonadotropi i GH). Tratament

Formele acute n care riscul de deces este mare, necesit introducerea rapid a preparatelor cortizonice cu administrare intravenoas n bolus i apoi la 4-6 ore 100 mg Hidrocortizon hemisuccinat, concomitent cu perfuzia intravenoas de dextroz 50% sau glucoz 5%, n funcie de glicemie. Ulterior se asociaz L-Thyroxin 100 g/zi pe sond nasogastric sau IV. Formele cronice se trateaz cu: Hidrocortizon (1020 mg dimineaa; 510 mg seara) sau Cortizon acetat (25 mg dimineaa; 12.5 mg seara) sau Prednison (5 mg dimineaa; 2.5 mg seara) administrate peroral; L-Thyroxina 0.0750.15 mg/zi peroral; La femei cu deficit de gonadotropi: o Ethinil estradiol 0.02-0.05 mg/zi pentru 21 de zile, PO, o Estrogeni conjugai 0.625 mg/zi pentru 21 de zile, PO, o Estradiol cu absorbie transdermal - patch de 4-8 mg de dou ori/sptmn, o La cele cu uter intact se administreaz i un preparat progestativ: Progesteron (510 mg de dou ori/zi, PO) n ultimele 7-10 zile de administrare a estrogenilor, o Dac pacienta dorete o sarcin se folosesc gonadotropine menopauzale sau FSH recombinant n doze ajustate de 75 -150 UI timp 10-15 zile (IM sau SC) i hCG (human chorionic gonadotropins) 10 000 UI ( o doz IM, pentru inducerea ovulaiei) sau administrare pulsatil a GnRH. La brbai: o Testosteron enanthate 200 mg IM la 2-3 sptmni, o Testosteron gel 3-6 g/zi cu administrare transdermal, o Pentru fertilitate: hCG 2000 UI de 3X/sptmn (IM) singur sau asociat cu FSH recombinant (sau gonadotropine menopauzale) 75 UI de 3X/sptmn (SC sau IM) sau GnRH administrat pulsatil dozele se ajusteaz n funcie de rspuns. Deficitul de GH se trateaz cu preparate de GH recombinat - Somatropin (rhGH) administrate SC n doze de 0,025-0,035 mg/kg/zi la copii i 0.2-1.0 mg/zi la adult. Tratamentul la copii este de lung durat, pn la atingerea taliei int sau reducerea vitezei de cretere. Efectele adverse posibile: scderea toleranei la glucoz sau DZ, epifizioliza femural, reacii locale, hipertensiune intracranian benign. Poate aprea creterea TSH sau chiar hipotiroidie. Contraindicaii: tumori maligne active. Riscul de apariie a leucemiilor sau altor tipuri de tumori maligne sub tratament nu s-a dovedit a fi mai mare dect n populaia general. NB!! Att n formele acute ct i n cele cronice de deficite plurihormonale hipofizare (deficite de TSH, GH, ACTH, gonadotropi), substituia iniial trebuie efectuat cu preparate cortizonice deoarece prin corectarea hipotiroidiei se poate decompensa o insuficien CSR chiar i parial !! Substituia cu glucocorticoizi poate demasca un DI prin creterea TA i a fluxului renal. Sindromul empty sella (sindromul de a turc goal sau vid) Poate fi primar prin defectul diafragmei selare ce permite hernierea unui arahnoidocel n interiorul eii turceti, antrennd uneori remodelarea ei n special prin lrgirea sa, concomitent cu turtirea sau hernierea hipofizei. Forma secundar apare postoperator, postiradiere, n urma unui infarct hipofizar sau a unei hemoragii tumorale. Clinic poate fi asimptomatic sau s se asocieze cu semnele i simptomele IH, hiperPRL, cefalee, tulburri de vedere sau rinoree cu LCR. Este mai frecvent la femei obeze, de vrst medie, cu HTA i hipertensiune intracranian benign. Diagnosticul de certitudine este oferit doar de explorrile imagistice (CT sau RMN hipofizar) care pot exclude un proces tumoral. Nu necesit n cele mai multe cazuri dect tratament simptomatic. Poate fi necesar terapia de substituie n caz de IH sau cu agoniti dopaminergici n hiperPRL. Intervenia chirurgical de ndeprtare a arahnoidocelului se impune doar n cazul asocierii tulburrilor de vedere (hemianopsie bitemporal) prin compresiunea sau aspirarea chiasmei.