ANTIBIOTICE I CHIMIOTERAPICE

CARACTERISTICI DE FARMACOCINETIC ALE CHIMIOTERAPICELOR

Regulile generale ale farmacocineticii sunt valabile, cu urmtoarele particulariti: 1. Calea cea mai avantajoasa de administrare este calea oral, atunci cnd este posibil. In infeciile grave se prefer injectarea (pentru a realiza concentraii superioare n organism). La bolnavii n colaps se prefer calea i.v. este necesar meninerea constant a concentraiei inhibitorii (CI) n esuturile infectate, dar aceast condiie este absolut obligatorie numai n anumite infecii i pentru chimioterapicele bacteriostatice. 2. Durata tratamentului este n funcie de situaie. De exemplu: - sunt cazuri de cistite care necesit o singur doz de Amoxicilin; - endocardita siafilococic (S.aureus) necesit 4 sptmni de tratament. 3. Vrsta, bolile hepatice i bolile renale solicit modificarea dozelor pentru unele chimioterapice. 4. Msurarea nivelului plasmatic al chimioterapicelor e necesar n cazul administrrii unor compui toxici (de exemplu, unele aminoglicozide), sau cnd efectul bactericid nu este adecvat (de exemplu, n endocardite i bacteriemii cu germeni Gram(-)). Determinarea se face prin metode microbiologice. 5. Capacitatea de legare a chimioterapicelor de proteinele plasmatice determin proporia formei libere active. Ea e important pentru msura n care medicamentul filtreaz glomerular i, n parte, pentru timpul de njuniataiiv plasmatic. Deoarece forma legat nu este difuzibil, hemodializa extracorporeal sau dializa peritoneal suni puin eficace n cazul chimioterapicelor care se leag n proporie mare de proteine (de ex.: Cloxacilina i Dicloxacilina, Doxiciclina, Minociclina, Lincomicina i Clindamicina). 6. Cinetica chimioterapicelor, ndeosebi epurarea, poate fi modificat la bolnavii cu insuficien hepatic. Astfel, Cloramfenicolul, care este predominent epurat prin metabolizare in ficat, prezint un clearance sczut i un timp de njumtire crescut la bolnavii cu ciroz i hepatit cronic. Acestea fac necesar ajustarea dozelor, pentru a evita nivele plasmatice prea mari, cauz de deprimare toxic a mduvei hematopoietice. Epurarea Rifampicinei este, de asemenea, diminuat, cu creterea concentraiei plasmatice i posibilitatea creterii bilirubinei (prin mpiedicarea excreiei biliare a pigmentului). Alte chimioterapice a cror epurare este interferat de insuficiena hepatic, dar fr risc toxic semnificativ, sunt: - Clindamicina; - Lincomicina; - Ampicilina; - Nafcilina; - Isoniazida. Ampicilina i Nafcilina se elimin n proporie mare prin bil. Insuficienta renal scade clearance-ul, crete timpul de njumtire plasmatic i crete concentraia plasmatic a chimioterapicelor care sunt epurate predominant prin eliminare renal. Cnd e cazul, doza trebuie ajustat n funcie de clearance-ul creatininei sau fa de creatininemie. Pentru aceasta se consult tabele cu date farmacocinetice sau nomograme speciale pentru grupa de chimioterapice. Trebuie acordat o grij deosebit pentru: - Aminoglicozide; - Polimixin; - Vancomicin. Majoritatea tetraciclinelor trebuie evitate la bolnavii cu insuficien renal, deoarece, acumulate n concentraii mari, cresc uremia, prin favorizarea catabolismului proteic. Toate aceste antibiotice trebuie administrate n doze mai mici la persoanele mai n vrst, unde,
1

datorit modificrilor vasculare, apare o scdere a funciilor renale cu 30-40% (creatininemia meninndu-se normal, prin formarea sa redus). Insuficienta renal scade clearance-ul, crete timpul de njumtire plasmatic i crete concentraia plasmatic a chimioterapicelor care sunt epurate predominant prin eliminare renal. Cnd e cazul, doza trebuie ajustat n funcie de clearance-ul creatininei sau fa de creatininemie. Pentru aceasta se consult tabele cu date farmacocinetice sau nomograme speciale pentru grupa de chimioterapice. Trebuie acordat o grij deosebit pentru: - Aminoglicozide; - Polimixin; - Vancomicin. Majoritatea tetraciclinelor trebuie evitate la bolnavii cu insuficien renal, deoarece, acumulate n concentraii mari, cresc uremia, prin favorizarea catabolismului proteic. Toate aceste antibiotice trebuie administrate n doze mai mici la persoanele mai n vrst, unde, datorit modificrilor vasculare, apare o scdere a funciilor renale cu 30-40% (creatininemia meninndu-se normal, prin formarea sa redus). 8. Un element important privete concentraiile active n esutul infectat. Cnd mecanismele de aprare sunt integre, sunt suficiente niveluri de chimioterapice relativ mici care s intoxice bacteriile att ct ele s devin vulnerabile. Cnd mecanismele de aprare sunt deficitare, e nevoie de concentraii mai mari, ceea ce e simplu de realizat pentru chimioterapicele cu toxicitate minim fa de organismul gazd (de exemplu, Penicilina G), dar poate pune probleme deosebite n cazul celor cu toxicitate maxim (de exemplu, aminoglicozidele). 9. Accesul substanelor active la nivelul infeciei este o alt condiie a eficacitii. Infeciile esuturilor prost vascularizate sunt greu de tratat i impun administrarea de doze mari. Multe chimioterapice ptrund cu dificultate n meninge, n ochi sau n prostat. Cefalosporinele clasice, de exemplu, nu sunt adecvate pentru tratamentul meningitelor, deoarece nu pot realiza concentraii bactericide n LCR, n schimb Cloramfenicolul ptrunde bine prin meninge, chiar cnd sunt inflamate. Osteomielita stafilococic rspunde bine la Clindamicina sau la Peniciline antistafilococice, care ptrund bine n oase. Ampicilina este preferat n infeciile biliare (se concentreaz n cile biliare). Uneori e important ptrunderea chimioterapicului n celule, unele bacterii (bacilul Koch, Brucella, Legionella) supravieuind bine n fagocite. In aceast situaie se utilizeaz Rifampicina (afecteaz germenii intracelulari). 10. Anumite caracteristici sau condiii locale ale esutului infectat pot fi importante pentru activitatea chimioterapica.Astfel, Penicilina G este uneori ineficace fa de streptococii sensibili, cnd coexist local stafilococi secretori de penicilinaz, care inactiveaz antibioticul. Eficacitatea Aminoglicozidelor este diminuat de prezena puroiului (moleculele de antibiotic sunt inactivate prin legarea de acizii nucleici rezultai din distrugerea celular), cnd pH-ul este acid i n abceselor voluminoase. Mediul acid n urin micoreaz eficacitatea Aminiglicozidelor, Eritromicinei i Clindamicinei, dar o favorizeaz pe cea a Tetraciclinelor i Nitrofurantoinului. Curirea esuturilor necrozate, drenarea abceselor, ndeprtarea unor corpuri strine infectate, sunt msuri adjuvante n antibioterapie (unde este cazul).

Criterii de alegere a unui antibiotic

In alegerea unui chimioterapic (antibiotic) trebuie s se in seama de urmtoarele aspecte: 1. Particulariti ale farmacocineticii: 1. absorbia, condiionat de calitatea antibioticului i starea tubului digestiv; 2. concentraia seric, care depinde de absorbie, doz, ritm de administrare, difuziune n esuturi, viteza de eliminare .a. 3. timpul de njumtire (durata n ore n care concentraia seric scade la jumtate) i, deci, ritmul de administrare; 1.4. difuziunea n esuturi, mai bun n organele inflamate, prin afluxul sanguin crescut; difuzeaz mai bine chimioterapicele cu GM mic, liposolubile i ionizabile;

1.5. metabolizarea la nivelul ficatului i starea funcional i de maturare a acestuia; 1.6. excreia (renal i hepatic) i forma de eliminare (activ sau inactiv). 2. Spectrul de aciune. 3. Rezistena, teste "in vitro" (antibiograma). 4. Stri fiziologice deosebite: nou-nscut, adult, sarcin, btrni. 5. Accesul substanei respective in locul infeciei 6. Condiiile locale ale esutului infectat. 7. Aciunea, bactericida sau bacteriostatic a antibioticului respectiv. Antibioticele i alte chimioterapice nu se administreaz profilactic, dect n urmtoarele situaii: A. Indicaii absolute: la copii; la persoane n vrst; nainte de intervenii chirurgicale pe intestin sau n intervenii chirurgicale pentru anexite cronice i protecie cu antibiotice n timpul interveniei chirurgicale la persoane cu antecedente; prevenirea suprainfeciilor cu Stafilococcus aureus la persoane cu valvulopatii (prevenirea endocarditei bacteriene); persoane tarate (cu boli cronice sau imunodeprimate); profilaxia reumatismului articular acut. B. Indicaii relative: - profilaxia scarlatinei (Penicilin, la contaci); - profilaxia meningitei meningococice; - chimiosupresia dirijat, n perioada de incubaie a unor boli bacteriene (tuse convulsiv, TBC, sifilis). Asociaii de antibiotice Indicaii: 1. Infecii mixte 2. Infecii grave cu germeni neidentificai 3. Cnd exist o tendin mare la rezisten microbian 4. n tratamente de durat Avantaje: 1. Lrgirea spectrului de aciune 2. Creterea eficienei 3. ntrzierea apariiei rezistenei Nu se asociaz: - bacteriostatice cu bactericide (pot exista relaii de antagonism); - aminoglicozide cu polimixine (risc crescut de oto- i nefrotoxicitate); - penicilinele n doze mari i cefalosporinele nefrotoxice, cu gentamicina sau kanamicina, care sunt tot nefrotoxice.

CARACTERISTICI FARMACODINAMICE ALE ANTIBIOTICELOR I ALE ALTOR CHIMIOTERAPICE Un medicament antimicrobian ideal exercit aciune toxic selectiv (este toxic pentru un parazit, fr a fi toxic pentru gazd). De foarte multe ori, selectivitatea toxicitii este relativ i nu absolut (medicamentul poate "leza" un parazit, ntr-o concentraie care poate fi tolerat de gazd). Selectivitatea toxicitii este determinat de
3

existena unui receptor specific, care leag reversibil medicamentul sau de posibilitatea medicamentului de a inhiba procese biochimice, care sunt eseniale pentru parazit, dar nu i pentru gazd. Pentru majoritatea medicamentelor antimicrobiene, mecanismul de aciune nu este complet cunoscut. In general, se pot totui distinge urmtoarele mecanisme de aciune: 1. Inhibarea sintezei peretelui celular bacterian: - Bacitracina; - Cefalosporinele; - Cicloserinele; - Penicilinele; - Ristocetina; - Vancomicina. 2. Inhibarea funciei membranei celulare ("membranei plasmatice") bacteriene: - Amphotericina B; - Colistinul; - Imidazolii; - Nistatinul; - Polimixinele. 3. Inhibarea sintezelor proteice: a. inhibarea sintezei proteice bacteriene: - Cloramfenicolul; - Eritromicinele; - Lincomicinele; - Tetraciclinele; - Nitrofuranii. b. citire eronat a codului genetic: - Aminoglicozidele: * Amikacina; * Gentamicina; * Kanamicina; * Neomicina; * Streptomicina; * Tobramicina etc. 4. Inhibarea sintezelor acizilor nucleici bacterieni ADN, ARN: - 4- i 8- aminochinolone; - Chinina; - Coloranii acridinici; - Rifampicina. 5. Aciune la alte nivele ale lanului metabolic bacterian sau parazitar: - Sulfamidele; - Trimetoprim-ul; - Pyrimethamina (antimalaric); - Proguanil-ul (antimalaric).. Medicamentele antimicrobiene din prima grup inhib biosinteza peretelui bacterian, interfernd cu diferite etape ale formrii unui polimer glicopeptidic din structura acestuia. Astfel, bacteriile nu mai pot face fa variaiilor osmotice ale mediului ambiant (mediul intracelular al microorganismelor este hiperton), producndu-se liza i moartea celular. In anumite condiii, un numr mic de microorganisme pot persista sub form de protoplati sferici, lipsii de perete. Antibioticele cu acest mecanism de aciune sunt active numai n timpul diviziunii celulare - aciune degenerativ bactericid. Sunt inactive asupra germenilor n repaus i asupra micoplasmelor. Medicamentele antimicrobiene din grupa a 2-a au proprieti "detergente": lezeaz membrana plasmatic a unor bacterii, care, astfel, pierd n mediul extracelular (extracelular, fa de celula bacterian)

constitueni importani i mor. Asfel acioneaz Polimixinele. Antifungicele polienice (Amphotericina B, Nistatinul) formeaz complexe cu anumii steroizi din structura membranei unor ciuperci. Rezult permeabilizarea membranar, cu pierdere de ioni, ami-noacizi i alte componente, determinnd acestor substane proprieti fungistatice i fungicide (la concentraii mari). Aciunea se poate realiza i n perioada de "repaus bacterian". Medicamentele antimicrobiene din grupa a 3-a pot determina o citire eronat a codului genetic (de exemplu, Aminoglicozidele) sau determin inhibarea propriu-zis a sintezei proteice bacteriene. Blocarea sau modificarea formrii proteinelor determin aciunea bacteriostatic sau bactericid, n funcie de gravitatea perturbrii metabolice. Efectul nu depinde de multiplicarea bacteriilor, dar este necesar un metabolism activ bacterian, pentru ca ele s fie sensibile la acest tip de intervenie toxic exogen. Aciunea antimicrobian poate fi de tip bactericid sau bacteriostatic. 1.Aciunea bactericida const n intoxicarea ireversibil letal a germenilor microbieni la concentraii minime inhibitorii (CMI) sau la concentraii ceva mai mari de chimioterapice. Efectul se instaleaz n 2-3 ore (cteodat, pn la 6 ore), corespunztor la cea. 6-10 generaii de germeni, timp n care inoculul bacterian se reduce cu mai mult de 99,9 %. Se descrie o aciune bactericid absolut, care intereseaz germenii chiar cnd sunt in repaus (de exemplu, Polimixinele) i o aciune degenerativ-bactericid, operant numai asupra germenilor in proliferare, cu metabolism activ (de exemplu, Penicilinele, Cefalosporinele). Antibiotice bactericide sunt: - Penicilinele; - Cefalosporinele; - Aminoglicozidele; - Rifampicina; - Polimixinele; - Bacitracina. 2.Aciunea bacteriostatic const in inhibarea multiplicrii germenilor. Acetia pot fi omori "n vivo", prin intervenia mecanismelor de aprare ale organismului. Antibiotice bacteriostatice sunt: - Tetraciclinele; - Cloramfenicolul; - Eritromicina. - Clindamicina. Sulfonamidele prezint, de asemenea, aciune bacteriostatica. Spectrul de aciune antibacteriana Prin definiie, spectrul de aciune antibacteriana reprezint numrul de specii de germeni sensibili la un antibiotic.

Spectrul de aciune antibacteriana poate fi: 1. ngust: 1. 1.de tip "penicilin" (acioneaz mpotriva cocilor Gram(+) i Gram(-), bacili Gram(+), spirochete); 1.2 de tip "streptomicin"(acioneaz pe coci Gram(+) i Gram(-), bacili Gram(- )); 2. 1arg: 2.1.de tip "tetracicline" (acioneaz pe coci i bacili Gram(+) i Gram(-), rickettssii. chlamidii i protozoare). Exist chimioterapice care acioneaz numai asupra unui anumit tip de germeni (de exemplu, Isoniazida, cu aciune asupra barilului Koch). Spectrul de aciune antibacterian se determin "in vitro", prin metoda antibiogramei.
5

Rezistena bacteriilor la antibiotice Rezistena poate fi natural sau dobndit. Semnificaia rezistenei este relativ: se consider insensibile la un chimioterapic, microorganismele pentru care concentraia de chimioterapie realizat la nivelul locului de aciune, "in vivo", este inferioar CMI determinate "in vitro". n aceast situaie, germenii patogeni nu pot fi "intoxicai la nivelul macroorganismului i infecia nu poate fi controlat prin tratament specific. Rezistena natural, care caracterizeaz bacteriile din afara spectrului de aciune al chimioterapicului (aa cum acesta a fost stabilit iniial), este un fenomen "fixat" genetic, aparinnd anumitor tulpini sau specii microbiene. Exemple: - rezistena relativ a bacililor Gram(-) fa de Penicilina G; - rezistena bacteriilor fa de antibiotice antifungice cu structur polienica etc. Rezistena dobndit este ctigat de ctre bacterii, de obicei sensibile, prin mai multe mecanisme posibile: a. prin mutaii, transmise vertical prin cromosomi (este consecina unei antibioterapii incorecte); b. prin transfer (plasmidic sau extracromosomial) de factor R (de rezisten), factor aflat n plasmide, adic poriuni de material genetic situate n citoplasm bacterian i care se transmitorizontal ("infecios"), ntre diferite specii bacteriene sau vertical ("genetic") la bacteriile descendente ale aceleiai specii; c. prin fabricarea de enzime litice, de exemplu, beta-lactamaze produse de S.aureus; d. prin adaptare n cursul antibioterapiei. Rezistena se dezvolt rapid (la Rifampicin, Lincomicin i Eritromicin) sau lent (la beta-lactamine, Aminoglicozide i antibiotice cu spectru larg). e. prin modificarea permeabilitii membranare a bacteriilor la un medicament: e.l. tetraciclinele se acumuleaz n bacteriile susceptibile, prin transport activ transmembranar; la bacteriile rezistente, scade acest mecanism; e.2. rezistena la Polimixine; e.3. streptococii au o barier natural mpotriva Aminoglico-zidelor, care poate fi parial nvins prin prezena simultan a unui alt medicament activ asupra peretelui celular, de exemplu, o Penicilin; e.4. Rezistena la Amikacin i la alte cteva Aminoglicozide. Se poate preveni apariia rezistenei prin: administrri corecte, n doze suficiente ale antibioticelor, urmrirea terapiei, evitarea autotratamentelor.

Reacii adverse ale chimioterapicelor Toxice: intereseaz de obicei numai un anumit esut sau organ: - Aminoglicozidele sunt oto- i nefrotoxice; - Polimixinele, unele Cefalosporine (Cefaloridina) i Meticilina sunt nefrotoxice; - Tetraciclinele i Eritromicin pot fi toxice pentru ficat; - Cloramfenicolul este toxic pentru hematopoeza; - Penicilinele n doze mari i Polimixinele sunt neurotoxice etc. Antibiotice cu acelai tropism toxic nu trebuie asociate ntre ele. Reaciile alergice sunt mai frecvente la Penicilin i Sulfo-namide (reacii alergice prin mecanism imunologic de tip I i tip III). Complicaii de ordin biologic: a.disbacteriile intestinale (prin administrarea ndelungat de

antibiotice cu spectru larg, pe cale oral); b.suprainfeciile cu germeni rezisteni (stafilococii intestina le grave, candidoze, uneori generalizate; sunt frecvente n cazul folosirii abuzive a antibioticelor cu spectru larg). Reacia Herxheimer: de exemplu, n terapia n "schem larg" cu Cloramfenicol a febrei tifoide; terapia sifilisului cu Penicilin n doze mari, de la nceputul tratamentului. Reacia Herxheimer const n distrugerea masiv a germenilor Gram(-), cu eliberarea masiv de endotoxine i inducerea ocului endotoxinic. Generaliti despre agenii chimioterapici Prin ageni chimioterapici se neleg substane cu structur chimic bine definit, de origine biologic, de semisintez sau sintez chimic, care pot fi utilizate n terapia antiinfecioasa. Pn nu demult, o serie de autori fceau o distincie net ntre antibiotice i chimioterapice, considernd antibioticele substane de origine biologic, iar chimioterapicele substane obinute prin sinteze chimice, ambele categorii folosite n terapia antiinfecioas. n prezent, ns, este binecunoscut faptul c i o serie de antibiotice pot fi obinute prin semisintez sau sintez chimic. De asemenea, ambele grupe de substane sunt bine definite din punct de vedere al structurii chimice, se utilizeaz n aceleai forme de prezentare (fiole, drajeuri, comprimate), se prescriu aproximativ n aceleai doze, la aceleai intervale de timp i pe aceleai ci de administrare. Din aceste considerente, ne vom ncadra n grupul autorilor care clasific antibioticele ca un grup al agenilor chimioterapici. O distincie clar era, de asemenea, fcut ntre antiseptice i chimioterapice. Ori, exist n momentul de fa antiseptice care acioneaz la suprafaa organismului, dar i antiseptice care pot fi administrate pe cale oral sau pe cale parenterala. De aceea, venim in sprijinul afirmatiei ca si antisepticele pot fi considerate un grup al agentilor chimioterapici. In concluzie, tinand cont de agentul infectios asupra carora actioneaza si/sau de structura chimica a preparatelor respective, agentii chimioterapici pot fi clasificati in urmatoarele grupe: 3. n sprijinul afirmaiei c si antisepticele pot fi considerate un grup al agenilor chimioterapici. In concluzie, innd cont de agentul infecios asupra crora acioneaz i/sau de structura chimic a preparatelor respective, agenii chimioterapici pot fi clasificai n urmtoarele grupe: 1. antiseptice i dezinfectante; 2. sulfamide; 3. antibiotice; 4. antivirale; 5. antifungice; 6. antiparazitare; 6.1. antihelmintice; 6.2. trichomonicide; 6.3. antiamoebiene; 6.4. antimalarice; 7.substane.anticanceroase