Patologiile Apoptotice

Apoptoza - Definiie
Form activ a morii celulare Sub control genetic Rezult din activarea unui program prestabilit de interaciuni celulare ca rspuns la anumii stimuli Proces fiziologic fundamental Mod suicidar de rspuns la o agresiune Dereglare - patologie;

Maladii Asociate Cu Dereglarea Proceselor Apoptotice

TIPUL MALADIEI EXEMPLE APOPTOZ SUPRAACTIVAT MALADII NEURODEGENERATIVE DEREGLRI IMUNITARE ALZHEIMER SAL PARKINSON HUNTINGTON OCUL SEPTIC SIDA DIABET TIROIDIT MALADII AUTOIMUNE INFARCT MIOCARDIC AVC + + + + + + + + + + INHIBAT

MALADII ISCHEMICE

Maladii Asociate Cu Dereglarea Proceselor Apoptotice (Continuare)

TIPUL EXEMPLE APOPTOZ
SUPRAACTIVAT

INHIBAT

NEOPLAZII

LIMFOAME HEPATOAME ASTROCITOAME MELANOAME

+ + + +
+ + + + +
5

ALTELE

COLESTAZA MBATRNIRE OSTEOPOROZ ALOPECIE TRAUMATISME

Tumorile
Apoptoza este inhibat sau insuficient

Mutaii ale genei p53

- gena p53-regulator al ciclului celular - mutaia genei > inactivare > cancer !!! Jumtate din cazurile de cancer snt provocate de mutaii ale genei p53 Translocaii t (14; 18) (q33; 21)

- supraexpresia genei bcl2 > proliferarea excesiva a limfocitelor B > cancer

!!! 70% din limfoamele foliculare i 20-30% din limfoamele difuze se datoreaz supraexpresiei bcl2

Maladiile Autoimune
Mutaii

recesive spontane n genele pentru Fas i FasL

Inducia apoptozei de ctre T limfocite pe calea Fas dereglat > infecii generalizate ale organismului

Exemple: limfoproliferarea autoimuna non-maligna

9

Virozele
Produse

de virui lizogeni

Reprezint maladii cu evoluie lent Exemple: virusul cowpox, baculovirusul, HIV

10

HIV/SIDA
Dispariia limfocitelor T CD4+ prin

legarea complexului viral transmembranar gp120- -gp41 la receptorii CD4+ ai limfocitelor neafectate Ca efect, mai bine de 50% din limfocitetele T mor i are loc supraexpresia virusului
11

12

Maladiile Neurodegenerative
Afecteaz SNC Se manifest prin distrugerea specific a neuronilor Exemple: Alzheimer cortexul i hipocampul; coreea Huntington corpii striai; Parchinson substantia nigra;

SAL cornul anterior al mduvei spinarii.

Se ntlnete mai ales la persoanele n etate
13

14

Maladiile Ischemice
Snt reprezentate de AVC i infarctul miocardic AVC Accidentele vasculare cerebrale - a treia cauz a mortalitii n lume dup cancer i accidentele coronariene i prima cauz a handicapurilor acute Necroza i apoptoza vaselor afectate are loc concomitent Traumatisme, dereglri de alimentare cu oxigen, lezarea lizozomilor > eliberarea catepsinei B > TNF-alfa > activarea caspazei-8 > apoptoz + procese inflamatorii
15

INFARCTUL MIOCARDIC Snt afectate vasele inimii i muchiul cardiac

TNF-alfa induce apoptoza pe calea indicat anterior i deasemenea contribuie la micorarea contractibilitii miofibrilelor prin dereglarea homeostaziei calcice, combinat cu mrirea cantitii de monoxid de azot NO i sfingozin-fosfat puternici inductori apoptotici
16

Alte Patologii Apoptotice Degenerative

ocul septic, Sindromul Reaciei Inflamatorii Sistemice,
SRIS. Reprezint o supraactivare a mecanismelor apoptotice n cazul infeciilor microbiene > insuficien circulatorie

acut
Osteoporoza i traumatismele osoase. E provocat de supraactivarea apoptozei n sistemul osos. Senescena. Apoptoz abuziv, datorat privrii n factori de cretere, hormoni etc. sau apoptoz aberant, datorat dereglrii transmiterii semnalelor apoptotice.
17

18

Inhibitorii Naturali Ai Caspazelor

Proteine virale (p35, crm A), alecina Avantaje: mod facil de utilizare, nontoxicitate Dezavantaje: snt instabile i au durat redus de activitate

19

Inhibitorii Sintetici Ai Caspazelor

Derivai nitrilici sau aldehidici (YVAD CHO) - reversibili sau metilcetonici (YVAD - CMK, ZVAD -CMK) ireversibili Au ca avantaj selectivitatea lor n inhibarea caspazelor Dezavantaje: toxicitate general, dificulti de manevrare, bariere membranare
20

Tratamente Hormonale
Tratarea maladiilor senescenei (degradarea neuronilor, osteoporoza) cu ajutorul hormonilor sexuali (estrogeni) !!! A fost demonstrat prezena unui factor inhibitor al caspazelor CIF n culturile de neuroni tratai cu estrogeni
21

Oligonucleotidele Antisens
Se utilizeaz n tratarea cancerelor provocate de supraexpresia genei bcl-2 Reprezint lanuri de nucleotide care blocheaz ARNm al oncogenei (18 nucleotide/lan n tratamentul actual) Eficien nalt a tratamentului !!! Deja este pe pia n SUA
22

23

Terapia Genic
Reprezint ataarea genei sau proteinei de interes la un vector viral Exemple: Proteina XIAP (X-linked IAP) este o protein proapoptotic

DAR
XIAP are o mas molecular de 62 kDa, nu poate traversa BHE i deci nu poate fi administrat intracerebral la tratarea ischemiei cerebrale DIN FERICIRE exist perspectiva real de a lega XIAP la secvena PTD a HIV-1 24

Terapia Genic (Continuare)

n Marea Britanie snt pui la punct doi vectori virali total inofensivi: unul derivat din HIV i altul de la virusul anemiei infecioase cabaline EIAV n SUA a fost brevetat tehnologia Lenti Vector pentru tratarea Parkinson, retinopatiilor, leziunilor nervoase de tip traumatic, SLA UTILIZAREA VECTORILOR N TERAPIA ANTICANCEROAS Vectori adenovirali pentru gena p53 slbatic snt deja utilizai cu mare succes n tratarea cancerelor capului i gtului. n plus, tratamentul este simplu i relativ necostisitor
25