Encefalopatia hepatic

Dan Piigoi
Institutul de Boli Digestive i Transplant Hepatic - Fundeni
octombrie, 2010

4/29/2012

Definiie

Un spectru de anomalii neuropsihiatrice observate la pacieni cu afeciuni hepatice

dup excluderea unor afeciuni cerebrale de sine-stttoare, determinate de efectele asupra SNC ale toxinelor care se acumuleaz n snge ca urmare a incapacitii ficatului de ai exercita funcia de detoxifiere

PDC

2/73

spectru de anomalii neuropsihiatrice

Date generale

4/29/2012

Anomalii ce afecteaz:
Cunoaterea Atenia Abilitile funcionale Personalitatea Intelectul

Simptome i/sau semne neuromusculare

Tremor Asterixis Hiperreflexia Postur decerebrat (n stadii avansate)

Valori crescute ale amoniacului arterial sau venos

Modificri EEG nespecifice, similare celor din cadrul uremiei sau anomaliilor acido-bazice Modificri ale testelor psihometrice 3/73

PDC

Encefalopatie Hepatic Manifest i Minimal

Date generale

4/29/2012

EH Manifest
Poate fi dg clinic pe baza unor simptome i semne 30-45% dintre pacienii cu CH 20% risc de dezvoltare anual

EH Minimal
Necesit teste specializate Stadiu preclinic 60-80% dintre pacienii testai cu CH Se asociaz cu:
Progresie ctre EH MA Diminuarea calitii vieii Risc crescut de accidente

Impact major asupra pacientului, familiei, societii

PDC

4/73

encefalopatia hepatic criteriile West Haven

Stadiu 0 Contiena normal Intelect i comportament normal Elemente neurologie Ex neuro normal Teste psihometrice + (EH Minimal) Asterixis uor

Nomenclatur

4/29/2012

Uoar diminuare a Atenie diminuat; ateniei afectarea adunrilor i scderilor Letargie Dezorientat; comportament neadecvat

Asterixis evident; limbaj neclar

Somnolent dar poate fi trezit

Com

Dezorientare major; comportament bizar

Com

Rigiditate muscular i clonus; hiperreflexie

Postur decerebrat 5/73

PDC

4/29/2012

Nomenclatur

PDC

6/73

4/29/2012

Nomenclatur

Encefalopatia tip A
Injurie hepatic acut Adeseori se nsoete de edem cerebral (datorat n parte balonizrii astrocitelor) Progresia extrem de rapid (zile, ore) ctre com, convulsii, rigiditate prin decerebrare i frecvent deces
Rat mare a mortalitii Deces prin herniere cerebral i hipoxie (HTIC)

PDC

7/73

4/29/2012

Nomenclatur

Encefalopatia tip B
Toxinele scurt-circuiteaz ficatul datorit existenei unor unturi porto-sistemice (create artificial, persistente congenital, sau aprute spontan) care realizeaz o cale de scurt-circuit ntre sistemul port i circulaia venoas sistemic (general) Poate apare n absena unei boli hepatocelulare de sine-stttoare, la pacieni cu unturi portosistemice bine-documentate

Encefalopatia tip C

Apare n contextul existenei unei boli hepatocelulare, de regul ciroz hepatic

Encefalopatia tip B i cea tip C pot fi : episodic, persistent, minimal

PDC

Raiune: confuzia creat de atributele vechi de acut i cronic (aa-zisa EH cronic este reprezentat de fapt de episoade de EH individuale sau recurente la pacieni cu boli hepatice cronice)

8/73

4/29/2012

Nomenclatur

EH episodic

dureaz ore sau zile, fr a persista (cea mai comun form de EH) De regul e precipitat de stimuli specifici (factor precipitant) Subcategorii :
Precipitat legat de cauze specifice Spontan fr a se identifica un factor precipitant Recurent atunci cnd 2 perioade de EH (precipitat sau spontan) apar n cursul aceluiai an

PDCexacerbeaz leziunea hepatic sau mrete concentraiile de produi ai metabolismului proteinelor

Factor precipitant

9/73

encefalopatie episodic precipitat

Factor precipitant
1. Aport proteic excesiv 2. Constipaie 3. Hiponatremie 4. Sngerarea GI 5. Infecie (exemplu: PBS) 6. Sedative

Nomenclatur

4/29/2012

Posibil mecanism
Producie crescut de amoniac Absorbie crescut de amoniac Balonizarea astrocitelor Producie crescut de amoniac Efecte sinergice ale citokinelor Sensibilitate cerebral crescut

7. Azotemia
8. Hipokalemia 9. Chirurgia

Generare crescut de amoniac

Producie renal crescut de amoniac Catabolism proteic

10. Alcaloza
11. Alcool

Difuziune amplificat a amoniacului prin BBB

Disfuncie hepatic

PDC

12. Febra

Mecanism incert

10/73

encefalopatie episodic precipitat

Factor precipitant
15. Deshidratarea
restricia de fluide diureticele paracentezele excesive diareea vrsturile

Nomenclatur

4/29/2012

Posibil mecanism
Mecanism incert
Catabolism proteic

16. hTA / hipovolemia

sngerarea GI vasodilataia periferic oc, operaii 17. Hipoxia 18. Anemia 19. Medicamente psihotrope
benzodiazepine, morfine

Catabolism proteic

Mecanism incert Mecanism incert Depresie SNC Diminuarea metabolizrii toxinelor

20. unturi porto-sistemice

PDC

11/73

4/29/2012

Nomenclatur

EH persistent
Deficitele neuropsihiatrice nu se remit (pacienii nu se rentorc la status-ul mental normal), chiar dac sunt percepute unele fluctuaii Nu s-a stabilit un termen La pacienii la care EH nu poate fi manageriat adecvat Poate fi subgradat, n funcie de severitate (moderat sau sever) EH dependent de tratament
EH persistent, moderat sau sever, care apare la ntreruperea medicaiei

PDC

12/73

encefalopatie minimal

Nomenclatur

4/29/2012

Mai este denumit i EH subclinic Caracterizat prin anomalii cognitive uoare Se poate manifesta numai prin modificri subtile n timpii de reacie ai activitilor zilnice, cum ar fi conducerea mainii. Se estimeaz c afecteaz 50-80% dintre pacienii cu CH Este dificil de detectat, dar poate fi identificat prin teste psihometrice, cum ar fi testul conexiunii numerelor Se estimeaz c 60% dintre pacienii cu CH care nu prezint elemente patologice la examenul neurologic convenional pot demonstra anomalii psihometrice care s reflecte prezena EH minimale

14 5 19 2

PDC

8 13 16 18 7 9 20 4 11 15 3 6 10 17 12 13/73 1

encefalopatie minimal

Nomenclatur

4/29/2012

Poate avea repercursiuni asupra capacitii de concentrare, ateniei, funciilor psihomotorii, calitii vieii, inclusiv asupra abilitii de a dormi Recunoaterea ei este important pentru a permite intervenia adecvat Nu exist un consens cu privire la criteriile sau testele de diagnostic

PDC

14/73

consideraii teoretice
1. Funcia barierei hematoencefalice poate fi afectat prin toxine circulante sau modificri metabolice. Afectarea integritii barierei hematoencefalice duce la expunerea creierului la unele componente neuroactive care n mod normal nu pot avea acces la el. 2. Substanele neurotoxice se pot acumula n snge i s induc astfel alterri funcionale ale creierului. 3. Alterarea neurotransmisiei 4. Modificri ale aportului nutritiv cerebral pot duce la apariia unor alterri n sinteza i catabolismul neurotransmitorilor cerebrali. Absena unor principii nutritive (cum este de exemplu glucoza) poate afecta metabolismul energetic cerebral.

Patogenie

4/29/2012

PDC

15/73

Patogenie
amoniacul

4/29/2012

Produs n cadrul metabolizrii compuilor ce conin azot Rol central n EH

Insuficient detoxifiere hepatic a amoniacului, ceea ce duce la expunerea creierului la concentraii excesive, ceea ce determin neurotoxicitate cu apariia de simptome neuropsihiatrice
Producia de amoniac n organismul uman:
n

colon (n principal)
bioprodus al metabolismului bacterian al proteinelor i ureei bioprodus al degradrii bacteriene al glutaminei

n intestinul subire n alte organe (muchi, rinichi)

contribuia lor la amoniacul din snge este neglijabil

PDC

16/73

4/29/2012

Amoniacul derivat din bacteriile colonice

metabolizarea amoniacului

n condiiile existenei unui ficat sntos

Ficatul sntos protejeaz creierul de amoniac prin convertirea acestuia, la primul pasaj prin ficat, n uree, care poate fi eliminat prin rinichi i colon Amoniacul mai poate fi detoxifiat i prin formarea de glutamin din glutamat, proces ce are loc n ficat i rinchi

n condiiile existenei EH
Insuficiena hepatocelular i/sau untarea porto-sistemic diminueaz abilitatea ficatului de a detoxifia amoniacul
Niveluri serice crescute ale amoniacului (ceea ce se constat la majoritatea pacienilor cu CH i EH)
Amoniacul trece uor prin BBB creierul devine expus la concentraii excesive (element sugerat i de metabolismul cerebral amplificat al amoniacului, msurat prin PET la pacienii cu EH)

PDC

17/73

4/29/2012

Amoniacul derivat din bacteriile colonice

amoniacul n creier

Anomalii funcionale i structurale ce pot explica semnele i simptomele EH

Studii imagistice funcionale cerebrale (PET) relev :
Alterri ale utilizrii glucozei i oxigenului la pacienii cu EH, cu depresia funciilor cerebrale pe zone extinse i activarea metabolizrii amoniacului, ceea ce susine o contribuie cauzal a amoniacului Flux sanguin cerebral anormal, ceea ce reflect activitate neuronal anormal Astrocitoz tip II Alzheimer (balonizarea astrocitelor, cu nuclei mrii i cromatina deplasat spre periferia celulei)

Studii necroptice relev:

PDC

Este considerat a apare ca urmare a detoxificrii amoniacului Astrocitele sunt singurele celule cerebrale care pot metaboliza amoniacul; ele conin glutamin-sintetaz, convertind glutamatul n glutamin cu ajutorul amoniacului Acumularea glutaminei alturi de concentraiile crescute de amoniac sunt responsabile de imbalana osmotic ce duce la balonizarea astrocitelor Edem cerebral i HT intracranian

18/73

Infecia i inflamaia bacterian

Bacteriile patogene

4/29/2012

Bacterii care nu sunt prezente n mod normal n colon Sunt i ele implicate n patogenia EH
Infecia acut determinat de bacteriile patogene i inflamaia consecutiv au importan n apariia semnelor i simptomelor neuropsihiatrice din cadrul EH Observaii pro:
Prevalen mare a infeciilor la pacienii cu EH sever Episoade de EH acut declanate sau agravate de infecii

PDC

19/73

Bacteriile i compuii benzodiazepin-like

4/29/2012

Bacteriile pot contribui la apariia EH i prin generarea unor compui benzodiazepin-like Compuii benzodiazepin-like apar n urme fine n sngele indivizilor sntoi i n concentraii mari n sngele pacienilor cu insuficien hepatic Existena receptorilor de benzodiazepine la om, pe astrocite i neuroni, este consistent cu posibilitatea de a exista compui benzodiazepin-like naturali, care s acioneze ca neurotransmitori, dar aceast ipotez nu a fost confirmat Chiar dac rolul acestor compui benzodiazepin-like n EH este controversat, din ce n ce mai multe studii susin contribuia lor n EH

PDC

20/73

Bacteriile i compuii benzodiazepin-like

4/29/2012

Creterea nivelurilor compuilor benzodiazepin-like n sngele pacienilor cu insuficien hepatic se explic prin clearance hepatic insuficient
Nivelul seric al compuilor benzodiazepin-like este direct proporional cu gradul afectrii funciei hepatice Nivelul crescut al compuilor benzodiazepin-like a fost identificat drept potenial factor precipitant al EH
Posibilitate consistent cu ameliorarea pe termen scurt a simptomelor EH dup administrarea flumazenil-ului (antagonist de receptori benzodiazepinici)

Mecanisme patogenice posibile:

Alterarea funciei astrocitelor ntreruperea neurotransmisiei GABA-ergice

PDC

21/73

Bacteriile i compuii benzodiazepin-like

4/29/2012

Surse poteniale de compui benzodiazepin-like

Biosinteza endogen Sinteza de ctre flora intestinal, din aminoacizi cum ar fi fenilalanina i metionina ...benzodiazepinele (somnifere)

Observaii din studii cu rifaximin (antibiotic oral nonabsorbabil - <0,4%) la pacieni cu boal hepatic sugereaz c flora intestinal contribuie la creterea nivelurilor serice de compui benzodiazepin-like

PDC

22/73

4/29/2012

Ali factori patogenici

Disfuncii ale unor sisteme de neurotransmisie

GABA-ergic, dopaminergic, serotoninergic, opioid

Conceptul de fals neurotransmitor

Octopamina, feniletanolamina
Generate din aminoacizi aromatici, care se gsesc n concentraii mari n sngele pacienilor cu EH Pot ntrerupe funcii neurologice prin competiia cu adevraii neurotransmitori pe receptorii cerebrali sau prin neurotoxicitate

PDC

23/73

4/29/2012

Catecolaminele - ipoteza falsului neurotransmitor

Alterarea neurotransmisiei

Concentraiile alterate de catecolamine n EH pot juca un rol n patogenia acestui sindrom i au fost legate de metabolismul alterat al aminoacizilor
n insuficiena hepatic cronic, concentraiile plasmatic i cerebral de aminoacizi aromatici (AAROM) i de triptofan sunt crescute, n timp ce concentraiile aminoacizilor ramificai (valina, leucina, isoleucina) (AARAM) sunt sczute.
Efecte benefice n EH a produselor ce conin aminoacizi cu formul special ptr boli hepatice (AminoHepa, Hepatamin, Aminosteril-Hepa, Hepasteril)

PDC

24/73

Patogenie
concluzii

4/29/2012

Fiziopatologia EH este complex i multifactorial, ns date recente relev un rol foarte important al amoniacului i al inflamaiei

PDC

25/73

Encefalopatie hepatic
Investigaii ?

Electroencefalografia
modificri nespecifice
Orice afectare cerebral funcional duce la modificarea activitii electrice i a EEG (aceste modificri nu sunt specifice tipului de boal generatoare) Modificrile EEG asociate cu EH ce devine treptat sever constau

4/29/2012

iniial dintr-o scdere sincron bilateral a frecvenei undei i o cretere a amplitudinii undei, asociate cu dispariia ritmului alpha normal (ntre 8 i 13 Hz); preterminal, amplitudinea undei diminu. n stadiul III al EH sunt caracteristice undele trifazice paroxistice;
prezena lor sugereaz diagnosticul de EH, cu toate c undele trifazice au fost descrise i n alte cteva tipuri de encefalopatii i poate exista EH fr acest tip de unde

PDC

27/73

encefalopatie / intoxicaie cu fenobarbital

Exemple de EEG

4/29/2012

PDC

28/73

4/29/2012

Potenialele evocate
Sunt poteniale nregistrate extern, care reflect salve sincrone de descrcri prin reelele neuronale ca rspuns la diveri stimuli afereni n funcie de tipul stimulului, pot fi:

P. vizuale P. somatosenzitiv P. acustic

sunt afiate ca peak-uri ce sunt fie pozitive (P), fie negative (N) i sunt numerotate consecutiv drept P1, P2, P3 sau n funcie de laten medie a apariiei respectivului peak (de exemplu P100 este peak-ul pozitiv aprut dup 100ms)

PDC

29/73

4/29/2012

CT cerebral

este indicat pentru orice pacient cu EH, pentru detectarea altor boli asociate cu com sau confuzie:
hematomul subdural, abcesul cerebral sau tumorile cerebrale se poate demonstra de asemenea existena edemului cerebral

Tomografia cu emisie de pozitroni

investigarea in vivo a unor sisteme de neurotransmisie, cum sunt receptorii benzodiazepinici i cei dopaminergici

PDC

30/73

4/29/2012

MRI
poate fi superioar examenului CT clasic n diagnosticul edemului cerebral i al dovedirii coninutului cerebral crescut de ap n condiii de insuficien hepatic. Au fost observate modificri tipice n imaginile de faz T1, cu semnal puternic n ganglionii bazali, reflectnd posibile modificri metabolice severe. O abordare promitoare este spectroscopia prin rezonan magnetic nuclear protonic, care a detectat o cretere a concentraiei glutaminei i o scdere a concentraiilor colinei i a myo-inositol-ului la nivelul creierului. Nivelul myo-inositol-ului pare s fie un marker sensibil al encefalopatiei porto-sistemice, chiar dac nu se cunosc cauza i importana reducerii concentraiei sale

PDC

31/73

4/29/2012

Monitorizarea presiunii intracraniene

Presiunea intracranian crescut

complicaie frecvent a insuficienei hepatice fulminante poate fi o cauz de deces poate fi monitorizat continuu prin transductori presionali plasai subdural, permind clinicianului s iniieze tratamentul specific ct mai curnd posibil

PDC

32/73

4/29/2012

Parametrii de laborator
Amoniemie crescut Nici un alt parametru de laborator nu este specific pentru EH Beneficiu relativ:

permit diagnosticul diferenial cu alte encefalopatii metabolice permit detectarea cauzelor precipitante ale EH

PDC

33/73

Managementul unui pacient cu simptome i semne neuropsihiatrice

Excluderea altor cauze de encefalopatie
hipoxia hipercapnia acidoza uremia sensibilitate la mdcmte SNC modificri electrolitice majore confuzia post-ictus (convulsii, AVC) delirium tremens sindrom Wernicke Korsakoff hemoragie intracerebral sepsis SNC edem cerebral i/sau HTIC hipoglicemie encefalopatie pancreatic intoxicaie mdcmtoas

4/29/2012

Identificarea i eliminarea factorului precipitant al EH

sepsis hemoragie GI constipaie suprancrcare cu proteine alimentare deshidratare medicamente active pe SNC hipokalemie i/sau alcaloz complian redus la tratamentul cu lactuloz anestezie recent procedur de decompresie portal recent ocluzie intestinal sau ileus uremia injurie hepatic supraadugat dezvoltarea HHC

Iniierea tratamentului empiric al EH (inclusiv internare n ATI)

lactuloz oral, 15-30 ml zilnic rifaximin oral, 2 x 500 mg zilnic metronidazol oral, 4 x 250mg zilnic benzoat de sodiu oral, 2 x 5g zilnic flumazenil IV, 1-3mg

PDC

Tratamentul EH pe termen lung (prevenirea unui nou episod)

34/73

Tratament

Encefalopatia hepatic
Tratament

4/29/2012

Nespecific Specific

PDC

36/73

4/29/2012

Tratament nespecific
Amendarea evenimentelor precipitante Tratamentul complicaiilor insuficienei hepatice acute Transplantul hepatic

PDC

37/73

Tratamentul complicaiilor insuficienei hepatice acute

Tratament nespecific

4/29/2012

Monitorizare atent a parametrilor cardiovasculari, respiratorii i metabolici (hipoglicemie, diselectrolitemii). Sepsis-ul trebuie cercetat prin culturi zilnice din fluidele biologice. Decontaminarea selectiv intestinal i tratamentul antibiotic profilactic pot preveni complicaiile septice. Diversele sisteme de suport hepatic extracorporeal trebuie utilizate numai n cadrul trial-urilor clinice. Monitorizarea direct a presiunii intracraniene permite un tratament prompt.

Pentru o cretere a presiunii intracraniene peste 25 mmHg, meninut peste 5 minute, se pot administra manitol (1g/kgC pn la maxim 100 mg) sau thiopental (iniial 250 500 mg iv la fiecare 15 minute, apoi n infuzie continu cu 20 250 mg-or).

PDC

38/73

Tratament nespecific
Transplantul hepatic

4/29/2012

Dac pacienii cu boal hepatic dezvolt semne de EH, ei trebuie considerai candidai pentru transplant hepatic. Deoarece decizia trebuie luat n scurt timp, trebuie contactat imediat un centru de transplant

PDC

39/73

4/29/2012

Tratament specific
trebuie s elimine sau s contracareze un agent ce mediaz EH. Deoarece un asemenea agent nu a fost nc identificat, nu exist un adevrat tratament specific al EH. Totui, au fost propuse o serie de tratamente, n funcie de ipoteza patogenic a EH

PDC

40/73

Tratament
1. T. bazat pe ipoteza amoniacului

4/29/2012

Reducerea substraturilor amoniogene (clisme cu lactitol sau manitol, reducerea proteinelor alimentare) Inhibarea produciei de amoniac (Antibiotice - neomicina, metronidazol - , Dizaharide - lactuloza, lactitol, lactoza la cei cu deficit de lactaz) Favorizarea prelurii metabolice a amoniacului (Metabolii ai ciclui ureogenetic - ornitin--cetoglutarat, ornitin-aspartat - ,benzoat i fenilacetat)

2. T. bazat pe ipoteza falsului neurotransmitor

Infuzii de AARAM (soluii modificate de aminoacizi, soluii tip com) Suplimentri orale de AARAM Cetoanalogi ai AARAM L-Dopa, bromocriptina

3. T. bazat pe ipoteza GABA

Flumazenil

PDC

41/73

Tratament bazat pe ipoteza amoniacului

Tratament

4/29/2012

Reducerea substratelor amoniogene

Circa 50% din amoniacul din intestin este produs de ctre bacteriile colonice
1. Curirea (acidifierea) colonului este o metod rapid i eficient de diminuare a substratelor amoniogene
catarctice (manitol, lactoz, lactuloz) clisme Clisme de 1 3 litri de lactuloz sau manitol 20% sunt eficiente Clismele cu ap de robinet sunt ineficiente, susinnd ipoteza c de fapt acidifierea colonului i nu curirea colonului este principiul terapeutic eficient.

PDC

42/73

Tratament bazat pe ipoteza amoniacului

Tratament

4/29/2012

Reducerea substratelor amoniogene

2. Reducerea aportului proteinelor orale
ndat ce pacientul este capabil s mnnce, se recomand o diet cu 40g proteine zilnic sau chiar mai puin. Apoi, raia proteic zilnic este crescut progresiv la fiecare 3 5 zile, permind astfel titrarea toleranei proteice individuale. La un pacient cu istoric de EH, aportul proteic zilnic nu trebuie s depeasc 70g proteine zilnic. O diminuare sub aceast valoare este rareori necesar, iar o reducere sub 40g zilnic poate produce o balan azotat negativ

PDC

43/73

Tratament bazat pe ipoteza amoniacului

3. Inhibarea produciei intestinale de amoniac Antibiotice nonabsorbabile (neomicina, metronidazol, norfloxacina, rifaximina) Dizaharidele nonabsorbabile (lactuloza, lactilol, lactoza)

Tratament

4/29/2012

Reducerea substratelor amoniogene

Lactuloza

trec prin intestinul subire i ajung s fie catabolizate de bacteriile din colon. Acizii organici produi duc la diminuarea pH-ului colonic. Acidifierea are un efect bacteriostatic i duce astfel la diminuarea produciei de amoniac efect catarctic al unei ncrcturi hiperosmolare n colon dozele se tatoneaz (pn la ob. a 2 - 3 scaune zilnic) Doza medie zilnic : 45 i 90 g primele neplceri: balonrile, care se amelioreaz de-a lungul tratamentului ndelungat supradozarea de lactuloz este urmat de diaree sever i deshidratare

PDC

44/73

Terapii farmacologice curente

antibiotice

4/29/2012

Mecanism
Diminuarea masei de bacterii enterice care pot produce amoniac

Chiar dac s-a dovedit eficacitatea antibioticelor sistemice, efectele adverse i temerile referitoare la sigurana tratamentului au limitat folosirea lor pe scar larg
45/73

PDC

neomicina i metronidazolul

Antibiotice

4/29/2012

Antibiotice cu activitate pe bacterii productoare de ureaz

Nu exist date acurate referitoare la sigurana tratamentului Absorbia sistemic poate crea efecte adverse serioase:
Neomicina

Eficiente n EH prin diminuarea produciei intestinale de amoniac

Metronidazol

Poate afecta n mod direct mucoasa intestinului subire ducnd la malabsorbie intestinal Dei se absoarbe foarte prost, folosit pe termen lung poate duce la afectarea auzului i insuficien renal Neuropatie periferic Eliminarea sa prin oxidare hepatic poate crete riscul de toxicitate la cei cu boli cronice de ficat

PDC

46/73

Antibiotice
rifaximina

4/29/2012

Elemente generale

Aprobri:

Antibiotic oral, cu absorbie minim (sub 0,4%), cu spectru larg i activitate in vitro mpotriva bacteriilor enterice; Profilul de tolerabilitate este comparabil cu placebo; Nu s-au descris interaciuni medicamentoase; Nu se acumuleaz sistemic, deci nu sunt motive de diminuare a dozelor la cei cu insuficien hepatic SUA: ptr diaree non-dizenteric determinat de E.Coli Europa, America Latin, Asia i Africa: cteva indicaii printre care i EH 1200 mg/zi

Doze eficiente

Studiu ramdomizat, dublu-orb ptr. evaluarea eficacitii

Eficacitate semnificativ fa de placebo n ceea ce privete ameliorarea asterixis-ului Nu a reuit s amelioreze eficient status-ul mental

PDC

47/73

Terapii farmacologice curente

dizaharide non-absorbabile

4/29/2012

Farmacoterapie de prim linie n ghidurile curente Mecanism

Rmn nedigerate pn cnd ajung n colon, unde inhib producia de amoniac a bacteriilor i blocheaz amoniacul sub form de amoniu nondifuzabil n lumenul intestinal.

Exemplu
Lactuloza

PDC

48/73

Tratament bazat pe ipoteza amoniacului

Tratament

4/29/2012

Reducerea substratelor amoniogene

4. Stimularea fixrii metabolice a amoniacului 2 ci metabolice de fixare:

n ficat prin formarea de uree, n alte organe prin sinteza de glutamin din glutamat Metaboliii ciclului ureogenetic sau glutamat-ul au fost administrate pentru a stimula fixarea amoniacului
Ornitin -cetoglutarat-ul sau ornitin aspartat-ul Benzoat-ul i fenil acetat-ul

PDC

49/73

4/29/2012

T. bazat pe ipoteza falsului neurotransmitor

Tratament

Aminoacizi ramificai
Soluii de aminoacizi cu AARAM n cantitate mare i AAROM n cantitate mic alturi sau nu de ornititn
nu s-a observat o mbuntire a supravieuirii

Suplimentarea dietei cu AARAM sau cu hidrolizate proteice mbogite cu AARAM

poate avea valoare n tratamentul de lung durat al EH

L-DOPA i Bromocriptina pentru creterea concentraiilor cerebrale de dopamin, n condiiile existenei unei diminuri a activitii neurotransmisiei dopaminergice
50/73

PDC

Tratament bazat pe ipoteza GABA

Tratament

4/29/2012

Antagoniti ai receptorilor GABA-benzodiazepinici

induc o ameliorare tranzitorie a EH; Flumazenil
medicamentul avocailor Rspunsul la tratament apare n cteva minute dup iniierea infuziei i se diminueaz la 2 4 ore de la oprirea acesteia. Rspunsul clinic favorabil a fost susinut i de mbuntirea marcat a potenialelor evocate senzitive Rspunsul bun poate reprezenta un factor de prognostic bun

PDC

51/73

4/29/2012

Tratamentul EH pe termen lung

evitarea unui nou episod de EH

Lactuloz oral, 15-30 ml/zi Rifaximin / Norfloxacin 1 spt/lun Repleie de zinc (600mg zilnic) Bromocriptin oral, 15-60 mg zilnic Benzoat de sodiu oral, 2 x 5 g, zilnic L-ornitin-aspartat oral Diet bazat pe proteine vegetale Diet mbogit cu aminoacizi ramificai
52/73

PDC

4/29/2012

Concluzii

EH condiie patologic complex, cu:

Manifestri clinice variind de la anomalii neuropatice subtile pn la com, alturate unei boli hepatice Patogenie complex la care un rol important l are acumularea de amoniac ne-metabolizat i inflamaia Opiuni terapeutice limitate
Abordarea terapeutic cea mai documentat este diminuarea produciei bacteriene de amoniac i amplificarea eliminrii acestuia din snge
Clisme, antibiotice, dizaharide non-absorbabile

Alte abordri:
Soluii de aminoacizi hepa, agoniti dopaminergici, antagoniti de receptori benzodiazepinici Prevenirea apariiei unui nou episod de EH

PDC

53/73

4/29/2012

PDC

54/73

4/29/2012

PDC

55/73

4/29/2012

PDC

56/73

4/29/2012

Axioma lui Metz

un medicament nou este acea substan care introdus ntr-un oricel d natere unui articol tiinific

PDC

57/73

4/29/2012

PDC

58/73