FARMACOLOGIA CLINIC A PREPARATELOR HORMONALE I ANTIHORMONALE PREPARATELE HORMONALE ALE HIPOTALAMUSULUI Analogii rilizing hormonului foliculostimulant i luteinizant.

- gonadorelina - analogii ei sintetici: buserelina (suprefact etc) gozerelina (zoladex) nafarelina (sinarel etc) leuprorelina (lupron) deslorelina. Analogii rilizing hormonului somatotrop. - sermorelina (geret, groliberina) Analogii somatostatinei. - somatostatina (stilamina) - octreotida (sandostatina) Analogii rilizing hormonului corticotrop. - corticoliberina Analogii rilizing hormonului tireotrop. - protirelina (relefact etc).

GONADORELINA sau hormonul de eliberare a gonadotropinei (Gh RH) - este o decapeptid produs la nivelul nucleului arcuat al hipotalamusului; - aciunea fiziologic const n controlul producerii i eliberrii gonadotropinelor hipofizare; - se leag de receptorii specifici ai celulelor de la nivelul celulelor gonadotrofe, stimulnd sistemul mesager secund Ca2+ / fosfatidilinozitol cu activarea calmodulinei i a proteinkinazaei C. Consecutiv crete procesul de biosintez a gonadotropinelor (transcripia, translaia, asamblarea

subunitilor, glicozilare). secreia de gonadorelin are caracter pulsatil, frecvena pulsaiilor fiind probabil responsabil de influenarea difereniat a secreiei celor 2 gonadotropine hormonul foliculostimulant i hormonul luteinizant. utilizat ca medicament, gonadorelina administrat pulsatil (dup modelul fiziologic) stimuleaz secreia de gonadotropine. injectat i/v n doze de 5 mg la fiecare 90 min (folosind o pomp peristaltic) timp de 14-21 zile, provoac ovulaia. se indic pentru inducerea fertilitii

la femeile cu insuficien a gonadotropinelor endogene. riscul stimulrii ovariene excesive este mai mic dect pentru tratamentul cu gonadotropine, deoarece celulele gonadotrofe i recapt proprietatea de a fi inhibat de extrogeni n exces. Frecvena sarcinilor multiple este mic. se indic pentru diagnosticul hipogonadismului hipogonadotrop la adolesceni cu pubertate ntrziat. Injectarea n bolus a 100 g i/v sau s/c provoac n acest caz o secreie redus de hormon luteotrop. Doza mare necesar n scop diagnostic produce (rareori) cefalee, congestie i

senzaie de caldur, Buserelina (Suprefact) F.l. fl.5,5 ml injecii (pentru 2 administrri) fl.-100 doze intranazale F.D. 1) Neuropeptid ce inhib formarea hormonului luteinizant i respectiv sinteza testosteronului. Concentraia testosteronului se micoreaz la utilizarea ndelungat 1421 zile pn la starea de orhiectomie provoac castrarea farmacologic. 2) Se absoarbe bine din mucoasa nazal crend n snge concentraii mari. Indicaii: Preparatele hormonale ale hipofizei Analogii gonadotropinelo r: A. Analogii hormonului foliculostimul ant urofolitropina (ferilitina etc)

neplcere abdominal. 1) Cancerul prostatei, cnd e indicat inhibarea produciei hormonului de testicule. Regimul de dozare: Primele 7 zile s/c cte 0,5 ml 3 ori/zi peste 8 ore ce constituie o doz de 0,0015 g. La a 8 zi se efectueaz trecerea la administrarea intranazal 12 doze n zi. 2 doze (n partea dreapt i stng) nainte de dejun. 2 doze dup dejun 2 doze nainte i 2 doze dup prnz 2 doze nainte i 2 doze dup cin. Contraindicaii: Hipersensibilitatea la preparat. B. Gonadotropin a corionic uman (pregnil, profazi etc) C. Gonadotropin a uman de menopauz - menotropina (pergonal, humegon etc) (FSH + LH = 1 : 1)

Precauii: 1) E necesar de urmrit dup respectarea strict a regimului de dozare. 2) La concretizarea diagnozei de cancer hormonodependent tratamentul pe toate zilele. 3) La taratamentul ndelungat de prioritate forma intranazal.

I.

II.

III.

- menotropina (pergogrin FSH + LH = 2 : 1) Analogii corticotropinei (ACTH) - corticotropina - tetracosactida (sinacten etc) Analogii somatotropinei (STH)

IV.

- somatotropina (humatrop, genotropina etc) - somatremul Analogii tireotropinei (TTH) - tirotropina (tireostimulina etc)

V.

Preparatele hormonale ale neurohipofizei A. Analogii vasopresinei desmopresina (adiuretina SD) - terlipresina (remestip) Preparatele antihormonale

B. Analogii oxitocinei - oxitocina (sintocinon) demoxitocina (sandopart, dezaminoxitoc ina) metiloxitocina

I.

Antiestrogenii:

- clomifenul (clostilbegit, clomid etc.) - tamoxifenul (tamifen, zitazonium etc.) - toremifenul (fareston) - mifepristona (mifegina)

II. III.

Antiprogestativele: Antiandrogenii: - ciproteronul acetat (androcur etc) - flutamidul (flucinom, eulexin etc) - nilutamidul (anandron) - finasterid - Diane 35 - Serenoa repens (permixon)

IV.

Anticorticoizii: - metirapona - aminoglutetimida - mitotanul (lisodren)

V.

Antitiroidienele:

- tiamazolul (mercazolil) - propiltiouracilul - preparatele iodului - percloratul de potasiu etc. VI. Inhibitorii secreiei prolactinei: - bromocriptina (parlodel, serocriptina etc) - lizuridul (lizenil) - hinagolidul (norprolac) VII. Inhibitorii sintezei hormonului luteinizant (HL): - megestrolul - buserelina VIII. Inhiborii LH i FSH: - danazolul (danol, danovan) IX. Analogii somatostatinei: - octreotida

- somatostatina. Megestrolul (megeis) F.l. comprimate 0,04 nr.100 F.D. Efect anticanceros datorit efectului antiluteinizanz, realizat prin hipofiz. Indicaii: Ind. Tratament paliativ al stadiilor terminale ale carcinomei glandei mamare sau endometriului (forma recidivant inoperabil sau metastaze). Regimul de dozare: 1) Cancer mamar 160 mg/zi (40 mg 4 ori/zi) 2) Carcinoma endometriului 40-320 mg/zi (n 4 prize). Drept criteriul al eficacitii e suficient un tratament nentrerupt timp de 2 luni. RA. 1) Crerterea n greutate 2) Rar tromboflebit, tromboembolia arterei pulmonare - alopeia, - grea, vom, - metroragii profuze, - dispnee - hiperglicemia, - erupii, - hiperemia n regiunea tumorii Preparatele hormonale ale glandei tiroide Levotiroxina sodic (tiroxina, eutirox, tiro-4 etc). Liotironina (triiodtironina, tiroton etc). Tireoidina. Preparate combinate: a) tireotom (T3 + T4 = 1 : 4) i tireotom forte b) tireocomb (T3 + T4 + KI = 1 : 7 : 15) c) novotiral (T3 + T4 = 1 : 5) d) iodtirox (T4 + KI) Activitatea comparativ a T3 : T4 = 1 : 4 1:5 Preparatele se deosebesc dup nceputul, durata aciunii i efectul clinic stabil nceputul aciunii, Efectul clinic ore stabil, zile 2-5 zile 2-3 spt. 12-14 10-15 4-8 1-2-3 6-8 2-3 6-8 2-3 6-8 2-3 12-14 10-15

1. 2. 3. 4.

Preparatul Tireoidina Levotiroxina Liotironina Tireotom Tireocomb Novotiral Iodtirox

Durata, sptmni 2-3 1

2-3

1. 2. 3.
4.

5. 6.
7.

FARMACOCINETICA Preparatele tradiionale ale levotiroxinei se caracterizeaz prin absorbie diferit i limitat ntre 35 i 65%, iar cele contemporane pn la 80%. Alimentele micoreaz biodisponinibilitatea preparatelor. n mixedemul grav absorbia se micoreaz cu mult, deoarece preparatele nu sunt efective la administrarea peroral i se introduc i/v. Levotiroxina se transport n stare cuplat cu o globulin specific i mai puin cu albuminele. Liotironina se cupleaz cu aceleai proteine, ns mai slab (T4 n snge 5-11 g/100 ml ser, iar liber 1-2 ng/100ml; T3 95-190 ng/100 ml; iar liber 1,5 ng/100 ml). Levotiroxina i liotironina se metabolizeaz preponderent n ficat prin deiodare, dezaminare oxidativ i conjugare. Se elimin prin bil. Conjugaii n intestin parial se hidrolizeaz i mai departe particip n ciclul enterohepatic. T0,5 levotiroxinei 7 zile la eutireoizi 3 zile la hipertireoidieni 14 zile la hipotiroidieni T0,5 liotironinei 1-2 zile. Indicaiile preparatelor hormonale ale glandei tiroide Hipotiroidism (primar, secundar i teriar) Tireoidita autoimun (boala Haimoto) Coma n mixedem Tireotoxicoz (n remisie dup tratament cu tiamazol pentru prentmpinarea efectului lui de gu) Tireoidectomia parial n gua toxic nodular. Tireoidectomia total n carcinom Gua difuz netoxic Gua endemic. 1, 2, 3, 6 tratament de substituie 4, 5, 7, 8 efect supresiv asupra secreiei tirotrotinei. Contraindicaiile Absolute nu-s Relative : - infarct acut de miocard - boala ischemic, aritmii - hipertensiune arterial stabil - dereglri hepatice i renale - asocierea cu anticoagulante indirecte, antidepresivele triciclice, insulina i antidiabeticele orale, glicozidele cardiace, colestiramina - tuberculoza - insuficiena cardiac decompensat - diabet zaharat

1. 2. 3. 4. 5.
6.

7. 8.

- insuficiena suprarenalelor Principiile de dozare 1. a) n hipotiroidism doza pentru 24 ore a levotiroxinei constituie 1,7 g/kg pentru adult sau 120 mg la 70 kg. ns se folosesc iniial doze mai mici 25-50 g/zi, treptat crescnd doza la intervale de 2 sptmni dup necesitate pn la eutireoz sau apariia efectelor toxice. De obicei se recomand nu mai mult de 200 g/zi. b) Vrstnicilor, la hipertensivi i cei cu maladii cardiace doza iniial este de 2 ori mai mic (12,5-25 g/zi) sub controlul ECG i tabloul clinic. c) n formele grave de hipotireoz deasemenea se ncepe cu doze mai mici 12,5 g/zi lent crescnd doza. e) n hipotiroidismul secundar sau teriar levotiroxina se asociaz cu glucocorticoizii pentru prentmpinarea crizei adisonice. f) Liotronina se folosete mai rar cu scop de substituie din cauza efectului comparativ scurt i riscul reaciilor adverse. g) Pentru copii doza la kg corp este mai mic ca la aduli: sugari 10-15 g/kg 1-5 ani 6 g/kg 6 luni-1 an 8-10 g/kg 5-15 ani 3-6 g/kg h) Controlul dup eficacitatea tratamentului se efectuiaz dup coninutul n snge n limitele normale a: 1) TSH dac nivelul lui este mai mare de 4 U/ml doza se crete, dac mai mic de 1,5 U/ml ea se micoreaz. 2) T4 tiroxina liber. 2. a) n coma mixedemic i/v levotiroxina sodic 200-400 g, apoi 50-100 g/zi pn nu va fi posibil administrarea peroral. Dac nu este preparatul pentru administrarea i/v, levotiroxina se administreaz prin sond n stomac. b) n aceast situaie urgent folosesc i/v i hidrocortizonul n doze 200-300 mg, apoi 100 g/zi, reieind din necesitatea c e micorat producia acestuia. c) Liotironina se administreaz n com n doze 5-10 g i/v sau prin sond peste 8-12 ore pn la 50 g/zi. Controlul dup tratamentul cu liotironin este mai dificil, deoarece nivelul T3 are variaii mari. 3. Utilizarea levotiroxinei n scop supresiv se atinge prin administrarea ei n doz unic 200 g/zi. 4. Preparatele combinate se consider c nu au prioritate fa de levotiroxin, deoarece provoac oscilaii nefiziologice ale liotironinei i sunt mai scumpe. Preparatele antitiroidiene Ce deregleaz sinteza hormonilor tiroidieni (tioamidele) - metiltiouracilul (tireostat I) - propiltiouracilul (tireostat II) - tiamazolul (mercazolil, metimazol etc) - carbimazolul (neomercazol, neotireostat etc)

I.

 Mecanismul de aciune blocheaz reaciile catalizate de peroxidaza tiroidian ca: oxidare i transformarea iodului n iod organic, precum i procesele de cuplare, dereglnd n aa fel sinteza levotiroxinei i liotironinei. Propiltiouracilul prentmpin trecerea T4 n T3 la periferie, iar tiamazolul inhib sinteza anticorpilor ctre receptorii tireotrofinei. Efectul survine peste cteva zile sau sptmni, timp n care se folosesc rezervele de hormoni. Aceast perioad (latent) e mai mic n formele grave de tirotoxicoz i invers: e mai mare cnd glanda este mai mare, este un nod sau pacientul a primit iod. Cel mai frecvent efectul clinic stabil se dezvolt peste 6-8 sptmni. Tratamentul se ncepe cu doze mari (20-60 mg/zi tiamazol, 400-600 mg propiltiouracil sau metiltiouracil) la un interval de 4-8 ore pn nu cptm o remisie clinic (1,5-2 luni), dup ce se trece la doze de ntreinere (2,5-10 mg/zi tiamazol, 50-150 mg/zi propiltiouracil) n 1-3 prize (o priz pentru tiamazol i propiltiouracil i 2-3 prize metiltiouracil). Reducerea dozei se face lent (cte 5 mg tiamazol pe sptmn) pentru prentmpinarea tirotoxicozei. Dup un an de remisie stabil la 20-30% pacieni e posibil suspendarea tratamentului. Preparatele sunt mai eficiente (remisia 5% cazuri) la persoanele tinere, tirotoxicoza nou evideniat i glanda mic. Eficacitatea este mai mic la pacienii cu glanda nodular. Indicaii: - gua toxic difuz (boala Bazedov) - pregtirea pentru intervenie chirurgical a tirotoxicozei - pregtirea pentru tratamentul cu preparatele iodului Controlul dup eficacitatea preparatului: - tabloul clinic - determinarea T4, iar la necesitate T3, n snge. Farmacocinetica a) absorbia rapid i bun din intestin (20-30 min) b) se acumuleaz selectiv n glanda tiroid c) penetreaz placenta i epiteliul glandei mamare. Propiltiouracilul se cupleaz intensiv cu proteinele plasmatice, deaceea penetrarea lui prin bariera este limitat, ce permite de al utiliza la gravide i n timpul lactaiei. d) T0,5 n plasma este scurt (2-6 ore), iar n glanda tiroid mare (7 ore propiltiouracil i 24-48 ore tiamazol). e) Se metabolizeaz n ficat i se elimin prin urin. Metabolit activ al tiamazolului carbimazolul. Alte preparate antitiroidiene se folosesc rar. II. Preparatele ce inhib captarea iodului de glanda tiroid i eliminarea iodului - percloratul de potasiu a) Se folosete cnd nu se suport alte antitiroidiene. b) Dozele iniiale n 24 ore 480 mg; de meninere 60-80 mg. c) Blochiaz timp ndelungat glanda, mpiedic radio-diagnosticul i tratamentul.

III. Preparatele iodului blochiaz captarea iodului, sinteza iodtirozinelor, procesul de eliberare a hormonilor tiroideni i trecerea T4 n T3. a) Se folosesc n formele uoare ale tirotoxicozei; suplimentar la tiamazol; pentru pregtirea interveniei chirurgicale. b) Efectul survine n 24 ore, iar cel maxim peste 10-15 zile. Dac tratamentul se continuie, simptoamele tirotoxicozei se restabilesc sau devin chiar mai pronunate. c) Iodidele penetreaz n saliv, sudoraie, lapte, prin placent. d) Se elimin prin urin. e) Folosesc sol.Lugol forte (5% iod i 10% KI n ap) cnte 10 pic. 3 ori/zi pe ap sau lapte (o pictur conine 6-8 mg iod) n cazul pregtirii pentru tireoidectomie. f) Folosesc deasemenea pentru tratamentul medicamentos hipertiroidismului, cazurile grave cu complicaii cardiace asociate cu tiamazol i propranolol; boala Bazedov cu exoftalmie marcat. g) n criza toxic per os sol.Lugol 100-150 pic. pe zi sai perfuzie i/v 1-2 g NaI n asociere cu tiamazol; iod, propranolol, hidrocortizon (i/v), diazepam sau fenobarbital. n radiaie excesiv (blocada glandei) iodidele se administreaz n doza 120 mg/zi timp de 10 zile sau dependent de condiii. IV. Litiul carbonat micoreaz eliberarea hormonilor din gland i transformarea T4 n T3. a) Se folosete n formele grave a tirotoxicozei, complicaii la alte preparate. b) Se utilizeaz timp scurt: 1-3 sptmni, dup posibilitate cu tiamazolul. c) Doza iniial 900 mg/zi, apoi treptat crete pn la 1800 mg/zi. Preparatele insulinei A. Dup provinien: 1) porcine 2) bovine 3) mixte biosintetice 4) umane semisintetice B. Dup gradul de purificare 1) tradiionale la 1 mln molecule insulin revin pn la 100.000 molecule impuriti (somatostatina etc) 2) monopic - de la 50 la 1000 molecule impuriti 3) monocomponente - pn la 50 molecule impuriti 4) semisintetice purificate, cptate, prin metoda ingineriei genetice (umane). A. Injectabile (s/c; i/m; i/v) B. Intranazal C. Peroral Cle de administrare a insulinei - seringi obinuite - seringi-stilou - pompe insulinice - prin mucoasa nazal (efectul ca i la administrarea i/v) - capsule sau comprimate (ns pn ce nu sunt forme eficiente)

D. Inhalatoriu E. Pancreas artificial A. Absolute: Indicaiile insulinei - Diabet zaharat tip I (insulinodependent) - Stri de precom i com - Graviditatea i lactaia - Contraindicate antidiabeticele orale - Diabet zaharat tip II insulinonedependent decompensat cu cetoacidoz - Diabet zaharat tip II cu complicaiile sale - Caexie - Infecii grave, acutizarea maladiilor somatice - Traume grave, intervenii chirurgicale

B. Relative:

1) 2) 3) 4) 5) 6) 7) 1. 2.

Indicaiile pentru insulinele umane Alergie la insulinele din porcine i bovine Diabet de tip I, nou descoperit Insulinorezistena (imunologic) Lipoidodistrofiile Diabet zaharat labit Graviditatea Utilizarea temporar a insulinei n diabet zaharat tip II. Principiile de dozare a insulinei Cel mai optimal se consider administrarea insulinei conform ritmurilor biologice de secreie (la mese). Doza iniial de insulin se determin din doza de 0,2-0,6 UA/kg pentru adult, ce practic acoper necesitatea fiziologic: la copii 0,7-1 UA/kg gravide 0,7-0,8 UA/kg n com 1 UA/kg Repartizarea dozelor: n 2 prize 2 : 1 (2/3 dimineaa i 1/3 seara) n 3 prize 2 : 3 : 1 sau mai frecvent 2,5 : 2,5 : 1 n 4 prize 2,5 : 2,5 : 3 : 1 sau 3 : 2,5 : 2,5 : 1 La utilizarea concomitent a insulinei simple i prolongate raportul 1 : 2 (1/3 simpl i 2/3 prolongat). Scheme de tratament sunt foarte variate; cele mai recomandate: a) insulin de scurt durat se administreaz nainte de mese i seara nainte de somn (1/3 pronlongat din doza zilnic) b) dimineaa insulina simpl + de durata medie, nainte de cin insulina simpl, iar la 22-2300 prolongat c) insulina simpl + medie dimineaa i seara.

3.

4. 5.

ANTIDIABETICELE ORALE sunt compui de sintez activi pe cale oral, care pot fi eficace n unele forme uoare sau medii de diabet, atunci cnd boala nu poate fi controlat numai prin diet iar injectarea insulinei nu este indispensabil.

SULFAMIDELE I generaie

BIGUADINELE I de scurt durat (4-6 ore) tolbu - buformina - metformina II de durat lung (14-16 ore) buformin retard clorp - diformin retard

TIAZOLIDINDIONELE

TETRAZAHARIDELE

- ciglitazonul - pioglitazonul - englitazonul

acarboza miglitolul - emiglitatul

DIVERSE guar gum arfazetina repaglinida linogliridul - midaglizolul

ACARBOZA (Glucobai) 1. Antidiabetic oral cu un alt mecanism de aciune. 2. Substana activ acarboza pseudotetrazaharid, cptat prin mezoda biologic. 3. Acioneaz n intestin, unde inhib -glucozidaza cu diminuarea asimilrii glucidelor i ndeosebi a glucozei din di-, oligo- i polizaharide. 4. Micoreaz coninutul postprandial al glucozei n snge i contribuie la nivelarea profilului glucidic n snge n timpul zilei. 5. La utilizarea ndelungat duce la micorarea concentraiei glucozei n snge pe nemncate. 6. Este efectiv att n diabet zaharat de tip II ca monoterapie sau asociat cu antidiabeticele orale, ct i diabet zaharat tip I n combinaie cu insulina. E necesar respectarea dietei. 7. Nu modific masa corporal. 8. Dozele: obinuit 50 mg de 3 ori/zi, crescnd pn la 100 mg de 3 ori/zi sau chiar 200 mg. Creterea dozei se face cu un interval de 1-2 sptmni. Comprimatele se administreaz nemijlocit nainte de mas sau frmiate la nceputul mesei. Dac dup prnz nivelul glucozei este mic, omitei utilizarea din timpul zilei a preparatului. 9. Doza antidiabeticului se poate micora la asocierea glucobaiului: Antiacidele, colestiramina, enterosorbenii i enzimele ce contribuie la digestie pot reduce aciunea preparatului. Evitai utilizarea concomitent. 10.Nu se recomand la copii pn la 18 ani, la gravide, n maladii cronice intestinale cu dereglarea digestiei, meteorism. Repaglinida compr.a 0,0005 g - produs al acidului carbamoilmetilbenzoic; - prezint un antidiabetic peroral nou cu aciune rapid; - scade brusc nivelul glucozei n snge prin stimularea eliberrii insulinei de ctre pancreas; acest efect este dependent de funcionarea celulelor beta ale insulelor pancreatice. Mecanismul de aciune blocheaz canalele ATP-dependente n membranele celulelor-beta prin intermediul proteinelor-int, deosebindu-se de alte preparate ce stimuleaz secreia insulinei. Acest efect duce la depolarizarea celulelor- i deschiderea canalelor de calciu. Ca rezultat un influx abundent de Ca++ stimuleaz secreia insulinei de ctre celulele-beta. Indicaii este indicat bolnavilor cu diabet zaharat de tip II. tratamentul se indic ca supliment la diet i exerciiile fizice. se administreaz n asociere cu Metformin n cazuri cnd ultima nu controleaz nivelul glucozei n snge. Regim de dozare: Se administreaz nainte de mese, dozarea fiind stabilit indidual. Iniial se recomand n doz de 0,5 mg. Mrirea dozei se efectuiaz n dependen de indicii glicemiei, dar cel puin peste 1-2 sptmni de administrare a dozei iniiale.

- Dac pacienii foloseau antidiabeticele orale din alte grupe, se recomand doza iniial de la 1 mg; - Doza unimomentan este de 4 mg; - Doza maxim n 24 ore 16 mg. Contraindicaii: - Hipersensibilitatea la preparat sau ctre componeni - Diabet zaharat de tip I, insulinodependent - Cetoacidoza cu coma diabetic sau fr ea - Copii pn la 12 ani - Dereglri funcionale grave ale rinichilor sau ficatului. Efectele adverse: - Hipoglicemie; - Dereglarea acuitii vizuale - Din partea tubului digestiv: dureri abdominale, diaree, greuri, vom - Creterea tranzitorie a enzimelor hepatici - Reacii alergice: prurit, roea, urticrie. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Farmacocinetica: Se absoarbe bine din tubul digestiv Concentraia maxim n plasm peste 1 or dup administrare Nivelului preparatului n plasm scade brusc Se elimin timp de 4-6 ore T0,5 1 or Mai mult de 98% se cupleaz cu proteinele plasmatice Practic total se metabolizeaz n ficat cu formarea metaboliilor (M1 M12) prin glucoronizare i deschiderea inelului piperidinic prin oxidare. O-dezalchilarea i N-dezalchilarea sunt secundare Repaglinida i metaboliii se elimin preponderent prin bil. O mic parte (mai puin de 8%) se determin n urin sub form de metabolii. Mai puin de 1% de preparat se determin n scaun. Interaciuni Cresc efectul hipoglicemiant al repaglinidei: inhibitorii MAO, beta-blocantele neselectivi, IEC, salicilaii, octreotida, alcool i steroizii anabolici. Scad efectul hipoglicemiant al repaglinidei: anticoncepionalele, tiazidele, corticosteroizii, danazol, hormonii tiroidieni, simpatomimeticele. Beta-blocantele pot masca (ascunde) simptomele hipoglicemiei. Inhibitorii CVP3A4: chetoconazolul, intraconazolul, eritromicina, fluconazolul i mibefradilul mresc nivelul repaglinidei n plasm. Inductorii CVP3A4: rifampicina i fenitoinul scad nivelul de repaglinid n plasm - Asocierea ntre p.4 i p.5 este contraindicat - Administrarea repaglinidei n timpul sarcinii i alptrii este exclus.

1. 2. 3. 4. 5.

DERIVAII SULFONILUREICI

Clasificarea dup durata aciunii 1. De scurt durat (5-8 ore) tolbutamida - glicvidona 2. De durata intermediar (8-18 ore) acetohexamida tolazamida glibenclamida glipizida - gliclazida 3. De lung durat 24-72 ore) - clorpropamida

GLUCOCORTICOIZII CLASIFICAREA A. Dup intensitatea efectului. 1) puin active cortizonul, hidrocortizonul (ca unitate de activitate = 20-25 mg) 2) active prednisonul, prednisolonul, metilprednisolonul, triamcinolona (o unitate de activitate = 4-5 mg) 3) foarte active dexametazona, betametazona (o unitate de activitate = 0,75 mg) B. Dup efectele de baz (antiinflamator i mineralocorticoid). 1) posed efect antiinflamator i mineralocorticoid; - cortizonul, hidrocortizonul 2) efect antiinflamator marcat i mineralocorticoid slab; - prednisonul, prednisolonul, metilprednisolonul 3) efect antiinflamator puternic, mineralocorticoid practic lipsete - triamcinolona, dexametazona, betametazona. C. Dup durata aciunii (T0,5). 1) scurt T0,5 8-12 ore cortizonul hidrocortizonul 2) medie T0,5 12-36 ore prednisonul prednisolonul metilprednisolonul triamcinolona 3) lung T0,5 36-54 ore dexametazona betametazona I. Principiile de dozare a glucocorticoizilor Terapia intensiv (puls) A. Strile extremale ocul anafilactic, septic, toxic, cardiogen, maladii autoimune grave etc.

II.

III.

Folosesc doze foarte mari: 500-4000 mg prednisolon n 24 ore (20-30 mg/kg) i/v 1-2 zile, maxim 3 zile. Suspendarea brusc sau timp de cteva ore. B. Maladii acute grave status astmaticus prednisolon de la 50 la 250 mg i/v 1-3-5 zile (efectul apare peste 4-6 ore). Suspendarea timp de cteva ore sau zile. Terapia limitat A. Maladii subacute sau cronice: leucoze, trombocitopenie, anemie hemolitic de genez imun etc se administreaz intern prednisolona n doze 80-200 mg timp de cteva sptmni. Suspendarea deasemenea timp de cteva sptmni. B. Acutizarea maladiilor cronice: artritei reumatoide, astmului bronic etc iniial doze medii 20-100 mg prednisolon pn la remisie, apoi dozele de ntreinere. Terapia de durat doze de ntreinere 2,5-10 mg prednisolon, dar mai frecvent 5-15 mg. 1. Se pot folosi schemele: a) clasic administrarea zilnic a 2/3 dimineaa i 1/3 ziua din doz; b) alternant doza dubl sau tripl peste o zi dimineaa. Efectul terapeutic se menine, dar se pot reduce simitor reaciile adverse. Trecerea de la schema clasic la cea alternant se face treptat timp de 2-3 luni; c) intermitent administrarea 3-4 zile de glucocorticoizi cu ntrerupere de 4 zile. 2. Prioritate n tratamentul ndelungat o au glucocorticoizii de durat medie sau scurt. 3. Reducerea dozelor de la cele medii la cele de meninere se face treptat. Cu ct e mai durabil tratamentul cu att mai lent. Tempurile: de la 2,5-5 mg n sptmn la 1 mg n lun. ESTROGENII Clasificarea - estrona (foliculina) - estradiolul (dehidrofoliculina): - dipropionat, benzoat, enantat, valerat - estriolul - etinilestradiolul (microfolina) - mestranolul - hexestrolul (sinestrolul) - dietilstilbestrolul - dienestrolul - octestrolul etc.

1. Naturali:

2. Semisintetici: 3. Nesteroidieni sintetici:

Farmacocinetica estrogenilor 1. Se absorb bine n cavitatea bucal crend concentraii terapeutice n snge.

2. Se absorb bine din tubul digestiv, dar 90% se supun primului pasaj hepatic. Deaceea aceast cale nu e raional. 3. Preparatele nesteroidiene deasemenea se absorb bine, dar mai puin se supun metabolismului ( 25%). 4. n ser se afl n stare cuplat cu globulinele i albuminele. 5. Se metabolizeaz preponderent n ficat, mai ales prin glucurono- i sulfoconjugare. 6. Aproximativ 50% de preparat particip n circulaia enterohepatic. 7. Se elimin renal 30% sub form activ i 50% sub form conjugat (neactiv). 8. Parial se elimin prin intestin, puin prin lapte. 9. Soluiile uleioase au un clearance hepatic mai lent T0,5 25 ore. 10.Preparatele semisintetice i nesteroidiene au o biodisponibilitate 60% la administrarea peroral. 11.Principiile utilizrii: a) estradiolul zilnic a cte 0,5 mg b) estradiolul benzoat 5 mg n 1-2 sptmni c) estradiolul undecilat odat n 3 sptmni d) estriolul 0,5-1 mg/zi per os sau i/m e) etinilestradiolul 0,005-0,05 mg/zi f) dietilstilbestrolul 0,1-0,5 mg/zi g) hexestrolul 1-2 mg/zi PROGESTATIVELE Clasificarea 1. Naturale progesteronul 2. Semisintetice: a) analogii progesteronului (derivai de pregnan) hidroxiprogesteronul (oxiprogesterona) medroxiprogesteronul (depo-provera) megestrolul clormadinona etisteronul (pregnina) noretisteronul levonorgestrelul etinodiolul alilestradiolul (turinal) linestrolul dimetisteronul

b) analogii testosteronului (derivai de estran)

Farmacocinetica progestativelor 1. Progestativele naturale nu sunt efective la administrarea enteral deoarece se inactiveaz. 2. Derivaii semisintetice se absorb bine i sunt efective la administrarea peroral.

3. Progesteronul, administrat i/m posed o aciune iritant i dureroas, dar de durata mai scurt ca alte progestative. Se inactiveaz lent n ficat, nensemnat se acumuleaz n esutul adipos. T0,5 n ser este de cteva minute. Derivaii i izomerii lui se supun conjugrii cu acizii glucuronic i acetic. Se elimin prin urin 50-60% i peste 10% prin intestin. 4. Hidroxiprogesteronul e mai stabil, acioneaz mai lent, efectul dureaz de la 7 pn la 14 zile. 1) 2) 3) 4) 5) 6) 7) 8) 9) Farmacocinetica androgenilor Testosteronul deobicei se absoarbe bine, ns se supune metabolismului la primul pasaj hepatic. T0,5 10-20 min. La administrarea i/m se absoarbe i se elimin rapid. Eterii testosteronului sunt mai puin polari, se inactiveaz mai lent i lent se absorb la administrarea i/m. n snge se afl sub form cuplat cu albumine i alte proteine, numai 2% se afl n form liber. Se supune unor transformri metabolice compuse n ficat, piele, muchi i ate esuturi. n esuturile int coninutul e mai mare dect n ser. Se concentreaz n deosebi n prostat. n organism (n ficat i celulele-int) se transform n 5-dihidroxitestosteron, care posed o activitate mai selectiv i afinitate mai mare fa de proteinele nucleare. Testosteronul i metaboliii si se elimin prin urin ( 90%) i prin intestin ( 6%). Metiltestosteronul se administreaz per os, dar pentru a cpta un efect mai mare se recomand sublingual. Durata efectelor al eterilor: - propionat 2-4 zile - fenilpropionat 1-2 sptmni - enantat 2-4 sptmni. Sustanon 250 - propionat 24 ore - fenilpropionat peste 24 ore i pn la izocaproat 2 sptmni - decanoat pn la 4 sptmni. ANDROGENII Clsificarea 1. Naturali testosteronul - dihidrotestosferonul 2. Semisintetice: a) testosteronul sub form de eteri: acetat, propionat, fenilpropionat, enantat, decanoat, izocaproat b) metiltestosteronul, fluoximesteronul, mesterolona perorale c) preparatele combinate

- testenat - sustanon-250 - testobromleitul Flutamidul Flucinom Schering Plough; Flutaprost Menon Pharma, India; Frugil Rusan Pharma, India F.l. comp. 0,25g F.D. 1) Preparat nesteroid ce blocheaz fixarea androgenilor cu receptorii esuturilorint i inhib efectele fiziologice ale androgenilor, inclusiv n celulele tumorii prostatei. 2) Contribuie la micorarea dimensiunelor i consistenei prostatei, micornd cantitatea i dimensiunele metastazelor n esuturile prostatei. 3) Micoreaz durerea n oase. Indicaii: 1) Tratamentul paliativ al cancerului prostatei cu metastaze la bolnavii, ce nu au primit mai nainte tratament sau la cei, ce au cptat efect adecvat de la hormonoterapie sau rezisten la ea. Se utilizeaz ca monoterapie (cu sau fr orhiectomie) n asocierea cu LH-RH agonist. Regimul de dozare: Cte 1 comprimat de 3 ori n zi att n monoterapie, ct i n asociere. Reacii adverse: 1) Ginecomastia i/sau galactoreea 2) Retenia lichidului 3) Rar: - tromboembolia - dereglri ale funciei tubului digestiv, ficatului i rinichilor - insomnie - petehii - sindrom lupoid - cefalee Contraindicaii: - Hipersensibilitate Precauii: n timpul tratamentului controlul funciilor ficatului i rinichilor. Nilutamidul (anandron) F.l. comprimate 0,05g i 0,1g nr.20, 40 i 60 F.D: 1) Efect antiandrogen, cauzat de blocada receptorilor androgenilor. 2) Este un compus nesterodian, nu influeneaz asupra receptorilor altor steroizi i deci nu are alte proprieti hormonale sau antihormonale. 3) La asocierea cu castraia chirurgical sau medicamentoas se distinge un efect antiandrogen periferic, manifestat prin reducerea aciunii concentraiilor sporite de testosteron. Indicaii:

- Cancer cu metastaze al prostatei la prezena sau lipsa procesului local n asocierea cu castraia chirurgical sau farmacologic. Regimul de dozare: Tratamentul trebuie nceput nemijlocit dup castrarea chirurgical sau farmacologic. Doza 300 mg/zi timp de 4 sptmni. Doza de ntreinere 150 mg/zi. Reacii adverse: 1) Dereglri de acomodare 2) Sindrom pulmonar interstiial 3) Antabus-efect 4) Micorarea moderat a hemoglobinei 5) Grea, vom. Contraindicaii: 1) Dereglri hepatice grave 2) Anemie marcat. Precauii: a) Tratamentul se ntrerupe n caz de afectarea interstiiului pulmonar, dureri abdominale neclare, simptome de icter i la majorarea transaminazelor mai mult de 3 ori; la micorarea hemoglobinei. b) n timpul tratamentului de evitat utilizarea alcoolului i conducerea transportului. Farmacocinetica derivailor sulfonilureici - n general preparatele sunt rapid absorbite din tractul gastrointestinal. - Proprietile lor fizice i corelarea cu ingestia alimentar pot modifica viteza pasajului prin mucoas. - Astfel absorbia glipizidului este ntrziat cu 30 min, dac medicamentul este luat n timpul mesei, deaceea el ar trebui administrat cu 30 min nainte. - Absorbia glibenclamidei nu este afectat de alimentaie, dar necesit 30-60 min pn atinge nivelul capabil s reduc glicemia, deaceea este recomandabil utilizarea naintea meselor. - Se leag cu proteine (n deosebi albumine) n proporie de 75-95%. Molecule de albumine au mai multe locuri de ataare cu afiniti diferite pentru sulfonilureice. Preparate de I generaie sunt captate de albumine prin legturi ionice la nivelul anumitor regiuni n timp ce preparatele de generaia II sunt legate de zone nepolarizate ionic. Preparatele de I generaie pot influena i pot fi influenai de alte medicamente. Teoretic preparatele de generaia a II sunt mai succesibile la acest gen de interaciuni medicamentoase. - Metabolizarea are loc n ficat rezultnd compui inactivi cu excepia acetohexamidei (al crui produs de degradare L-hidroxihexamida are o putere hipoglicemiant de 2,5 ori mai mare), tolazamidei (trei metabolii inactivi i trei hipoglicemiani) i mai puin a glibornuridei (un metabolit din cei 6 este activ). - Eliminarea se face ndeosebi pentru metabolii pe cale renal, cu excepia glicvidonei care se excret biliar. Clorpropamida se excret aproximativ 90%, ce reprezint risc de acumulare n insuficien renal.

- Rata de metabolizare i de excreie a sulfonilureicelor prezint variaii individuale importante, probabil determinate genetic. Presupun c o treime din populaie este lent elimintoare i o proporie nedefinit rapid elimintoare. De aici rezult i consecinele respective.