BIOEQUIVALENCIA

Marco terico Biodisponibilidad absoluta y relativa (diferencias) Bioequivalencia (BE) Metodologa para estudios de BE Protocolo de BE

BIODISPONIBILIDAD
Los estudios de Biodisponibilidad se enfocan en determinar el proceso por el cual un frmaco es liberado de la forma farmacutica slida y llega al sitio de accin. La biodisponibilidad estima la fraccin de frmaco absorbido y su subsecuente distribucin y eliminacin

 Absorcin: Movimiento del frmaco a travs de una membrana fisiolgica Biodisponibilidad: cantidad de frmaco que llega a circulacin sistmica

Biodisponibilidad absoluta
Comparacin de una administracin IV contra una administracin Extravascular. Para que se hace?

Se realiza para determinar efecto de primer paso

Clculos
Datos sanguneos: F= 0 No lleg nada a circulacin sistmica F=1 Lleg el 100% a circulacin sistmica

Datos urinarios:

Clculos

Cual es el valor de F ABC0-inf IV = 38.38 mg*h/L ABC0-inf oral= 33.0 mg*h/L

Biodisponibilidad absoluta
Ejemplos:
Frmaco Venla axina Clorprimazina Risperidona Tacrolimus Quinidina Propafenona F 0.95 0.32 0.66 0.17 0.8 0.2

Biodisponibilidad relativa
Comparacin de la disponibilidad de productos administrados por va extravascular Determina el efecto de las diferencias de la formulacin en la absorcin del frmaco Para que se hace? Se realiza para determinar la forma farmacutica o formulacin ms adecuada

Biodisponibilidad relativa
Datos sanguneos: Parmetros: Cmax, tmax, ABC

Datos urinarios: Parmetros: Aex, velocidad de excrecin mxima, tiempo para alcanzar la velocidad mxima

Clculos
Datos sanguneos

Datos urinarios:

Bioequivalencia
Es el estudio de biodisponibilidad comparativa en la cual se evala la eficiencia de absorcin de productos equivalentes farmacuticos (misma dosis, misma forma farmacutica y misma sal) Sustento de los genricos intercambiables

Bioequivalencia
Dos productos sern bioequivalentes si presentan perfiles farmacocinticos similares estadsticamente, del frmaco, metabolito o ambos. Los parmetros utilizados son: Plasma: Cmax y ABC Orina: velocidad de excrecin mxima, tiempo para alcanzar la velocidad de excrecin mxima, Aex

Diferentes casos

Ejercicio
ABCoral: 42 8 mg*h/ml ABC solucin: 43 9 mg*h/ml Es biodisponible o bioequivalente? ABC tableta (100 mg) 25 7 mg*h/ml ABC tableta (100 mg) 22 9 mg*h/ml Es biodisponible o bioequivalente?

Poltica del gobierno

Uso de medicamentos genricos con el fin de abaratar el costo y que la poblacin tenga acceso.

Productos genricos
Pueden diferir en: forma, empaque, excipientes, fecha de caducidad. Materia prima: proceso de sntesis, forma polimrfica, tamao de partcula. An cuando tienen el mismo principio activo, sus procesos de fabricacin pueden ser diferentes. Necesario documentar la bioequivalencia entre los productos.

Exenciones en Bioequivalencia
NO requieren someterse a prueba de disolucin o bioequivalencia Soluciones acuosas para uso parenteral Soluciones orales Gases Medicamentos tpicos accin local Medicamentos de inhalacin en solucin

Bioequivalencia
Entonces a quienes si? Formas farmacuticas slidas Frmacos en combinacin Formulaciones de liberacin modificada Parches transdrmicos Medicamentos de administracin tpica con accin sistmica Supositorios

Metodologa de los estudios de Bioequivalencia

Aspectos a considerar en un protocolo de bioequivalencia

Se deben controlar todas las variables para aumentar la calidad de los resultados y disminuir la variabilidad

Protocolo de bioequivalencia
Objetivos del estudio Antecedentes Diseo del ensayo Consideraciones ticas Administraciones de los tratamientos Obtencin y manipulacin de muestras biolgicas Metodologa analtica Tratamiento farmacocintico y parmetros a comparar Evaluacin estadstica y toma de decisin

Protocolo de bioequivalencia
Objetivos del estudio Estudiar la BD o BE (relacionado nicamente al frmaco) Analizar este parmetro farmacocintico y biofarmacutico (relacionado a una determinada forma de dosificacin)
Cambios en proceso de fabricacin, modificacin en la formulacin, ensayos de disolucin, estudiar linealidad farmacocintica, interaccin F-alimento, verificar BE de alternativas farmacuticas, equivalentes farmacuticos, medicamentos genricos

Protocolo de bioequivalencia
Antecedentes Incluir toda la mxima informacin de toxicidad, farmacologa, farmacocintica y aspectos biofarmacuticos del frmaco. Bioequivalencia es necesario conocer la variacin de los coeficientes ABC, Cmax, tmax.

Protocolo de bioequivalencia
Diseo del estudio El diseo debe minimizar la variabilidad
Diseo paralelo: Diseo aleatorizado en el que cada individuo recibe exclusivamente una nica formulacin Se emplea cuando: La variabilidad interindividual es pequea, comparada con la intraindividual Cuando el frmaco es altamente txico o tiene un t muy largo

Protocolo de bioequivalencia

Sujetos

Grupo 1 Formulacin 1

Grupo 2 Formulacin 2

Protocolo de bioequivalencia
Diseo del estudio
Diseo cruzado En este diseo, cada bloque recibe mas de una formulacin a distintos periodos de tiempo. Un grupo en el primer periodo, recibe un tratamiento, se da un tiempo de lavado (10 t ) y se da el otro tratamiento en el segundo periodo. Ventajas: Cada individuo es su propio control. Permite el anlisis intraindividual. Elimina la variabilidad interindividual

Protocolo de bioequivalencia

Periodo 1 Tratamiento A Sujetos Periodo 1 Tratamiento B

Periodo 2 Tratamiento B Periodo 2 Tratamiento A

Protocolo de bioequivalencia
Diseo del estudio 1. Nmero de formulaciones a comparar 2. Propiedades FC del frmaco 3. Objetivo del estudio 4. Disponibilidad de voluntarios 5. Variables inter e intraindividuales 6. Duracin del estudio 7. Costo del estudio 8. Porcentaje de abandono

Protocolo de bioequivalencia
Consideraciones ticas Los voluntarios, deben ser sanos, deben estar informados de los riesgos a los que se pueden ver expuestos, y deben firmar una CARTA DE CONSENTIMIENTO POR ESCRITO.

Protocolo de bioequivalencia
Voluntarios Sanos, no fumadores Ambos sexos Edades entre 18 a 55 aos Se pueden utilizar pacientes cuando existe ms ndice de riesgo (elevada toxicidad)

Protocolo de bioequivalencia
Administracin de los tratamientos Se debe de administrar la secuencia y periodo adoptados, en condiciones de ayuno, a la misma hora del da e idntica cantidad de lquidos. Dieta estndar. Postura de los voluntarios. Actividad fsica.

Protocolo de bioequivalencia
Obtencin y manipulacin de muestras biolgicas. Establecer el tipo de muestra a colectar, procedimiento de obtencin, conservacin

Protocolo de bioequivalencia
En caso de ser muestras plasmticas se muestrear por 3-5 semividas biolgicas, mientras que para muestras de orina deben ser 7 semividas biolgicas. 4 muestras para caracterizar la absorcin, 3 alrededor del punto mximo y cuando menos 3 para caracterizar la fase de eliminacin

Protocolo de bioequivalencia
Metodologa analtica Descripcin detallada del mtodo analtico Validacin del mtodo
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Linealidad Precisin Exactitud Recobro Especificidad Estabilidad Lmite de deteccin Lmite de cuantificacin

Protocolo de bioequivalencia
Tratamiento farmacocintico y parmetros a comparar 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Cmax ABC0-t ABC0- T max Aex Aex dAex/dt TMR T

Recientemente se ha propuesto el clculo de stos parmetros: Cmax/ABC ABCt/ABC

Protocolo de bioequivalencia
Anlisis estadstico Anlisis de varianza ANOVA Prueba diferencias significativas en los parmetros FC estudiados. Evala la variabilidad en sujetos, grupos, periodos, formulaciones en estudio. Poder de la prueba (probabilidad de que sea vlida la ANOVA) es de 0.8, =0.2 con nivel de significancia de 0.05

Protocolo de bioequivalencia
Intervalos de confianza

Los productos sern bioequivalentes si el cociente del valor promedio de los parmetros Cmax y ABC, caen en el intervalo de confianza de 80-125% (los datos deben transformarse a log)

Protocolo de bioequivalencia
1. Titulo
investigador principal (coordinador del estudio), Numero de protocolo

2. Objetivo del estudio 3. Diseo

Productos farmacuticos (prueba y referencia), Rgimen de dosificacin, Coleccin de muestras, Confinamiento, Esquema de ayuno y alimentacin, Metodologa analtica

4. Poblacin bajo estudio

Seleccin de sujetos, exmenes mdicos y pruebas de laboratorio, criterios de inclusin/exclusin

5. Procedimientos clnicos
Administracin del frmaco, esquema de muestreo

6. Consideraciones ticas
Consentimiento informado, indicaciones para salida de voluntarios

7. Anlisis de datos
Validacin de mtodo analtico, tratamiento estadstico de los datos.

8. Apndices