Sunteți pe pagina 1din 30

620

PARTEA A ASEA Oncologie i hematologie

Tabelul 92-1 Unii factori etiologici despre care se crede a fi asociai cu cancerul esofagian Consumul exagerat de alcool Fumatul Ali carcinogeni ingerai Nitrai (convertii n nitrii) Opiacee fumate Toxine fungice n legumele murate Lezarea mucoasei prin ageni fizici Ceai fierbinte Ingestia de leie Stricturi induse de iradiere Acalazie cronic Susceptibilitate gazdei Inel esofagian cu glosit i deficien de fier (ex.: sindroamele Plummer-Vinson i Paterson-Kelly) Hiperkeratoza congenital a palmelor i tlpilor (ex.: tylosis palmaris et plantaris) ? Deficienele alimentare de molibden, zinc, vitamina A ? Sprue celiac Refluxul gastric cronic (esofagul Barrett) pentru adenocarcinom

92

Robert J. Mayer

CANCERUL TRACTULUI GASTROINTESTINAL


Dup prostat, tractul gastrointestinal este a doua zon noncutanat, ca frecven, pentru cancer n Statele Unite. Cancerul tractului alimentar este a doua cauz major de mortalitate cauzat de cancer n rndul populaiei Americii, urmnd cancerului tractului respirator.

CANCERUL ESOFAGIAN
INCIDEN I ETIOLOGIE n Statele Unite, cancerul esofagului este o afeciune malign relativ neobinuit, dar extrem de letal. S-a estimat c diagnosticul a fost stabilit la 12300 americani n 1996, conducnd la 11200 decese. n lume, incidena cancerului esofagian variaz foarte mult. El apare frecvent n aa numita centur de cancer esofagian asiatic, ce se extinde de la zona sudic a Mrii Caspice spre vest, n China de nord, spre est i cuprinde pri din Iran, Asia Central, Afganistan, Siberia i Mongolia. Buzunare de inciden crescut a bolii sunt prezente, de asemenea, n unele localiti disparate din Finlanda, Islanda, Curaao, sud-estul Africii i nord-vestul Franei. n America de Nord i Europa de Vest, boala este de departe mai obinuit la negri dect la albi, la brbai dect la femei, apare cel mai adesea dup mplinirea vrstei de 50 ani i pare a fi asociat cu un statut socioeconomic mai sczut. O varietate de factori cauzatori au fost implicai n apariia bolii (tabelul 92-1). n Statele Unite, cele mai multe cazuri de cancer esofagian se crede c pot fi atribuite consumului n exces de alcool i/sau unui istoric de lung durat privind fumatul. Riscul relativ crete cu cantitatea de tutun fumat i cantitatea de alcool consumat. Consumul de whisky pare a fi asociat unei incidene mai nalte dect consumul de vin sau bere. Apariia cancerului esofagian a fost, de asemenea, asociat ingerrii altor carcinogeni, cum ar fi nitriii, opiaceele fumate i toxinele fungice din legumele murate, precum i altor afeciuni ale mucoasei cauzate de unele insulte fizice ca expunerea ndelungat la ceai extrem de fierbinte, ingerarea de leie, leziuni induse prin iradiere i acalazia cronic. Prezena unui inel esofagian, asociat glositelor i deficienei de fier (ex.: sindromul Plummer-Vinson sau Paterson Kelly), i hipercheratozele congenitale ale palmelor i tlpilor (ex.: tylosis palmaris i plantaris) au fost fiecare legate de cancerul esofagian, la fel ca i deficienele alimentare de molibden, zinc i vitamina A. Riscul de cancer esofagian poate fi uor mai mare la indivizii cu sprue celiac i este n mod categoric crescut la cei ce prezint reflux gastric cronic (esofagul Barrett). n contrast cu alte cancere esofagiene, neoplasmele ce apar pe esofagul Barrett afecteaz de departe mai mult albii dect negrii. MANIFESTRI CLINICE Aproximativ 15% din cancerele esofagiene apar n treimea superioar a esofagului (esofagul cervical), 45% n treimea medie i 40% n treimea inferioar. n trecut, mai mult de 75% dintre tumorile esofagiene erau carcinoame cu celule scuamoase, aprnd din epiteliul scuamos care delimiteaz lumenul esofagului. Fiind mai puin obinuite, adenocarcinoamele se dezvolt mai des din epiteliul columnar, care poate aprea displazic n esofagul distal n asociere cu refluxul gastric cronic (esofagul lui Barrett). Asemenea epiteliu displazic are n mod frecvent celule cu un coninut anormal de ADN (aneuploidie) i mutaii n gena de supresie tumoral p 53. Aceste adenocarcinoame au comportamentul biologic mai degrab al cancerelor gastrice dect al celor esofagiene. Incidena adenocarcinomului a crescut constant, n timp ce

numrul cazurilor de carcinoame celulare scuamoase a rmas relativ stabil. ncercrile de screening endoscopic i citologic pentru descoperirea carcinoamelor la pacienii cu esofag Barrett, dei eficiente ca mijloace de detectare a hiperplaziei de grad nalt, nu au mbuntit prognosticul indivizilor gsii a avea un carcinom. Carcinoamele cu celule scuamoase sunt mai obinuite la negri dect la albi, n timp ce adenocarcinoamele sunt mai obinuite la albi dect la negri. Carcinoamele cu celule scuamoase i adenocarcinoamele esofagului nu pot fi deosebite radiografic sau endoscopic. Disfagia progresiv i pierderea n greutate n timp scurt sunt simptomele iniiale la marea majoritate a pacienilor. Disfagia apare iniial la alimentele solide i progreseaz gradual, pentru a include semisolidele i lichidele. n momentul apariiei simptomelor, boala este de obicei incurabil, din moment ce dificultile la nghiit nu apar pn ce 60% sau mai mult din circumferina esofagului este infiltrat de cancer. Disfagia poate fi asociat cu dureri la nghiire (odinofagia), cu dureri iradiate n piept i/sau spate, regurgitaie sau vom i pneumonie de aspiraie. Boala se rspndete n mod obinuit spre nodulii limfatici adiaceni i supraclaviculari, ficat, plmni i pleur. Fistula traheoesofagian se poate dezvolta pe msur ce boala avanseaz, conducnd la o suferin sever. Ca i n alte carcinoame cu celule scuamoase, hipercalcemia poate aprea ocazional, n absena metastazelor osoase. Se crede c este rezultatul unui peptid nrudit cu parathormonul, secretat de celulele tumorale (vezi capitolul 102). DIAGNOSTIC Radiografiile de rutin cu substan de contrast identific efectiv leziuni esofagiene destul de mari pentru a cauza simptome. n contrast cu leiomiomul esofagian benign, care apare n strmtoarea esofagian, cu pstrarea unui pattern normal al mucoasei, carcinomul esofagian cauzeaz n mod caracteristic leziuni neregulate ulcerative n mucoas, asociate cu infiltraii mai adnci, producnd o imagine asemntoare acalaziei. Mai mici, tumorile potenial rezecabile sunt adesea vizualizate slab calitativ, n ciuda esofagogramelor adecvate tehnic. Din acest motiv, endoscopia esofagian trebuie realizat la toi pacienii suspectai ca avnd o anomalie esofagian, pentru a vizualiza tumora i pentru a obine confirmarea histopatologic a diagnosticului. Deoarece populaia ce include persoane supuse riscului de carcinoame cu celule scuamoase ale esofagului (ex.: fumtorii i consumatori de alcool) are i o rat ridicat de cancer pulmonar i al regiunilor capului i gtului, ar trebui efectuat i o inspectare endoscopic a laringelui, traheei i a bronhiilor. O examinare complet a fundului stomacului (prin retroflexarea endoscopului) este, de asemenea, imperativ. Biopsiile endoscopice ale tumorilor esofagiene eueaz n recoltarea de esut malign la o treime

din cazuri, datorit faptului c forcepsul pentru biopsie nu poate penetra destul de adnc prin mucoasa normal, mpins n fa de ctre carcinom. Examinarea citologic prin periaj a tumorii este complementar deseori biopsiilor standard i ar trebui realizat n mod curent. ntinderea diseminrii tumorale ctre nodulii limfatici mediastinali i paraaortici ar trebui evaluat prin scanare computer-tomografic a toracelui i abdomenului. TRATAMENT Prognosticul pacienilor cu carcinom esofagian este prost. Mai puin de 5% dintre pacieni sunt n via la 5 ani dup diagnosticarea iniial, ceea ce determin muli medici s-i focalizeze eforturile doar spre controlul simptomelor. Rezecia chirurgical a tuturor tumorilor macroscopice (ex.: rezecia total) este realizabil n doar 40% din cazuri, cu celule tumorale reziduale prezente frecvent n marginile rezeciei. Asemenea esofagectomii au fost asociate n trecut cu o rat a mortaliti postoperatorii depind 20%, datorat fistulelor anastomotice, abceselor subfrenice i complicaiilor respiratorii; rapoarte mult mai recente sugereaz o toleran de departe mai bun i o morbiditate diminuat la aceste proceduri chirurgicale. Mai puin de 20% dintre pacienii care au supravieuit unei rezecii totale se ateapt s mai triasc dup 5 ani. Rezultatul terapeutic ce urmeaz administrrii terapiei primare cu radiaii (5500 la 6000 cGy) nu este diferit de cel al chirurgiei radicale, scutind pacienii de morbiditatea perioperatorie, dar, adesea, rezultnd ntr-o ameliorare mai puin satisfctoare a simptomelor obstructive. Evaluarea agenilor chimioterapici la pacienii cu carcinom esofagian a fost mpiedicat de ambiguiti n definirea rspunsului (beneficiului) i de degradarea condiiei fizice a multor indivizi tratai. Cu toate acestea, reduceri semnificative n mrimea tumorilor msurabile au fost raportate la 15-25% dintre pacienii crora li s-a administrat un tratament bazat pe un singur agent i la 30 pn la 60% dintre aceia tratai cu combinaii medicamentoase care includeau cisplatin. Combinarea chimioterapiei cu radioterapia, ca procedeu terapeutic iniial, fie singur, fie urmat de ncercarea rezeciei prin operare, poate fi folositoare. Cnd este administrat mpreun cu radioterapia, chimioterapia d rezultate n supravieuire mai bune dect radioterapia singur. Utilizarea preoperatorie a chimioterapiei i a radioterapiei, urmat de rezecie esofagian, pare a prelungi supravieuirea, n comparaie cu studiile control istorice i s-a dovedit a fi superioar chirurgiei singure n cel puin un studiu clinic mic, randomizat. Pentru pacienii cu cancer esofagian incurabil, nerezecabil chirurgical, apar ca probleme majore disfagia, malnutriia i fistulele traheoesofagiene. ncercrile de atenuare a acestor complicaii legate de cancer includ dilatarea endoscopic repetat, realizarea chirurgical a gastrostomei sau jejunostomei, pentru hidratare sau hrnire, i plasarea endoscopic a unui stent metalic expansiv pentru bypass-ul tumorii. Fulgurarea endoscopic cu laser a tumorii obstructive pare a fi cea mai promitoare dintre aceste tehnici.

CAPITOLUL 92 Cancerul tractului gastrointestinal

621

TUMORILE STOMACULUI
ADENOCARCINOMUL GASTRIC Inciden i epidemiologie Din motive necunoscute, rata incidenei i mortalitii prin cancer gastric au sczut marcant n ultimii 60 de ani. n 1930, cancerul gastric era cauza deceselor datorate cancerului n rndul brbailor americani printr-un factor din doi, n timp ce la femei, boala se plasa doar n urma tumorilor colului uterin i ale snilor. Pe parcursul anilor, rata mortalitii datorat cancerului gastric n Statele Unite a sczut la brbai de la 28 la 5/100000 de persoane, n timp ce la femei a sczut de la 27 la 2,3/100000 de persoane. Cu toate acestea, n 1996

s-a estimat c 22800 de noi cazuri de cancer la stomac au fost diagnosticate n Statele Unite i c 14000 de americani au murit datorit bolii. Incidena sczut a cancerului gastric din Statele Unite a fost, de asemenea, reflectat la nivel mondial. Incidena cancerului gastric variaz n mare msur la nivelul diferitelor ri, fiind comparativ mai nalt n Japonia, China, Chile i Irlanda; n orice caz, i n aceste ri a aprut o scdere att a incidenei, ct i a mortalitii. Observaiile epidemiologice au sugerat c riscul de cancer gastric este mai mare n rndul claselor socioeconomice de jos. Mai mult, cei ce migreaz din ri cu inciden crescut n ri cu inciden sczut par a-i pstra susceptibilitatea la cancer gastric, n timp ce riscul la copiii lor se aproximeaz a fi mult mai apropiat de cel din noua ar. Aceste descoperiri sugereaz c o expunere la mediu, ncepnd probabil timpuriu n via, este legat de apariia cancerului gastric, carcinogenii din alimentaie fiind considerai factorul cel mai probabil. Histopatologie Aproximativ 85% dintre cancerele stomacului sunt adenocarcinoame, cu 15 procente datorate limfomelor non-Hodgkin i leiomiosarcomelor. Adenocarcinoamele gastrice pot fi subdivizate n dou categorii: un tip difuz, n care coeziunea celular este absent, astfel nct celulele individuale infiltreaz i ngroa peretele stomacal fr a forma o mas distinct; i un tip intestinal, caracterizat de celule neoplazice coezive, care formeaz structuri tubulare asemntoare glandelor. Carcinoamele difuze apar mai des la pacienii mai tineri, se dezvolt n tot stomacul, incluznd cardia, duc la o pierdere a extensibilitii peretelui gastric (aa numita linit plastic sau aparent sticl de piele) i au un prognostic de departe mai ngrijortor. Leziunile de tip intestinal sunt frecvent ulcerative, cel mai obinuit apar n antrum i pe curbura mic a stomacului i sunt adesea precedate de un proces precanceros prelungit. n timp ce incidena carcinoamelor difuze este similar la cei mai muli oameni, cele de tip intestinal tind s predomine n regiunile geografice cu risc nalt, menionate mai devreme i este mai puin probabil s fie descoperite n zonele unde frecvena cancerului gastric este n declin. Astfel, factori etiologici diferii pot fi implicai n aceste dou subtipuri. n Statele Unite, stomacul distal este locul de origine a aproape 30% dintre cancerele gastrice. Aproximativ 20% dintre aceste tumori apar n poriunea mijlocie a stomacului, n timp ce mai mult de 37% dintre tumorile gastrice i au originea acum n treimea proximal a stomacului. Cele 13 procente de carcinoame gastrice rmase implic ntregul stomac. Etiologie Relaia dintre patternul alimentar i dezvoltarea carcinomului gastric a fost extensiv investigat. Ingerarea ndelungat a unei concentraii ridicate de nitrai n alimentele uscate, afumate i srate pare a fi asociat unui risc mai ridicat. Se presupune c nitraii sunt convertii de ctre o bacterie n nitrii carcinogeni (tabelul 92-2). O asemenea bacterie poate fi introdus exogen, prin aportul de alimente parial alterate, care la nivel mondial sunt consumate din abunden de ctre clasele socioeconomice de jos. Bacterii precum Helicobacter pylori pot contribui, de asemenea, la producerea acestui efect. Pierderea aciditii gastrice poate permite dezvoltarea bacteriilor n stomac. Pierderea aciditii poate aprea cnd celulele productoare de acid din atrumul gastric au fost ndeprtate chirurgical cu 15 pn la 20 de ani n urm printr-o gastrectomie parial, realizat pentru a controla un ulcer peptic benign sau cnd aclorhidria, gastrita atrofic i chiar anemia pernicioas apar la oameni mai n vrst. Examinrile endoscopice n serie ale stomacului pacienilor cu gastrite atrofice au atestat nlocuirea mucoasei gastrice obinuite de ctre celule de tip intestinal. Acest proces al metaplaziei intestinale poate conduce la atipii celulare i eventual neoplazii. De cnd se nregistreaz declinul incidenei cancerului gastric n Statele Unite, care se reflect

622
Tabelul 92-2

PARTEA A ASEA Oncologie i hematologie

Bacteriile ce convertesc nitraii, ca factori n determinarea carcinomului gastric* Surse exogene de bacterii ce convertesc nitrai Alimente contaminate cu bacterii (obinuite la clasele socioeconomice de jos, care au o inciden mai mare a bolii; diminuate prin mbuntirea condiiilor de prezervare i refrigerare a alimentelor) ? Infecia cu Heliobacter pylori Factori endogeni ce favorizeaz dezvoltarea bacteriilor ce convertesc nitrai n stomac: Aciditatea gastric sczut Intervenii chirurgicale gastrice anterioare (antrectomie) (perioad de laten de 15-20 ani) Gastrita atrofic i / sau anemia pernicioas ? Expunerea prelungit la antagoniti ai receptorilor H2 histaminici
* Ipotez: Nitraii alimentari sunt convertii n nitrii carcinogeni de ctre bacterii.

n primul rnd n scderea leziunilor distale, ulcerante, de tip intestinal, este de presupus c o pstrare mai bun i posibilitatea refrigerrii alimentelor la toate clasele socioeconomice au sczut ingerarea bacteriilor exogene. Rmne incert dac aclorhidria iatrogen indus prin folosirea rspndit i prelungit a antagonitilor histaminici va genera o cretere a consumului gastric de tip intestinal. Civa factori etiologici adiionali au fost asociai carcinomului gastric. Ulcerul gastric i polipii adenomatoi au fost ocazional implicai, dar datele care s arate o relaie cauz-efect sunt neconvingtoare. O difereniere clinic inadecvat ntre ulcerele gastrice benigne i carcinoamele ulcerante mici poate conta, n parte, pentru aceast prezumtiv asociere. Prezena unei hipertrofii extreme a pliurilor gastrice (ex.: boala Menetrier), dnd impresia unei leziuni polipoide, a fost asociat cu o frecven izbitoare a transformrilor maligne; n orice caz, asemenea hipertrofii nu reprezint prezena unor polipi adenomatoi adevrai. S-a observat c indivizii cu grupa sanguin A au o inciden mai ridicat de cancer gastric dect cei cu grupa sanguin O; este posibil ca aceast observaie s fie legat de diferenele dintre secreiile mucoasei diferitelor grupe sanguine ABO, ducnd la o protecie a mucoasei la carcinogeni mai mare sau mai mic. Nu au fost identificate asocieri ntre ulcerele duodenale i cancerul gastric. Trsturi clinice Cancerele gastrice, cnd sunt superficiale i curabile chirurgical, nu produc de obicei simptome. Pe msur ce tumorile devin mai extinse, pacienii pot acuza un disconfort insidios n abdomenul superior, variind n intensitate de la o saietate postprandial vag spre o durere continu sever. Anorexia, adesea cu o uoar grea, este foarte obinuit, dar nu este o acuz de nceput. Pot fi observate eventuale pierderi n greutate, iar greaa i voma sunt deosebit de proeminente n tumorile pilorului; disfagia poate fi un simptom major cauzat de leziuni ale cardiei. Nu exist semne fizice timpurii ale bolii i descoperirea unei mase palpabile abdominale indic n general o cretere ndelungat i o extensie regional. Carcinoamele gastrice se rspndesc prin extensie direct din peretele gastric ctre esuturile perigastrice, adernd uneori la organele adiacente, ca pancreasul, colonul sau ficatul. Boala se rspndete i prin limfatice sau prin nsmnarea suprafeei peritoneale. Metastazele n nodulii limfatici intraabdominabili sau supraclaviculari apar frecvent, la fel ca i nodulii metastatici din ovare (tumora Krukenberg), n regiunea periombilical (nodulul Sorei Mary Joseph) sau n fundul de sac peritoneal (ntritura Blumer palpabil la tueul rectal sau vaginal); pot aprea i ascite maligne. Ficatul este cea mai obinuit zon pentru rspndirea hematogen a tumorei.

Prezena unei anemii datorate deficienei de fier la brbai i sngerrii oculte n scaun la ambele sexe, trebuie s determine o cutare a unor leziuni ascunse n tractul gastrointestinal. O asemenea evaluare atent este de o importan deosebit la pacienii cu gastrite atrofice sau cu anemii pernicioase. Trsturile clinice neobinuite asociate adenocarcinoamelor gastrice includ tromboflebite migratorii, anemie hemolitic microangiopatic i acanthosis nigricans. Diagnostic O examinare radiografic cu dublu contrast este cea mai simpl procedur de diagnosticare pentru evaluarea unui pacient cu acuze epigastrice. Folosirea tehnicii dublului contrast ajut la detectarea leziunilor mici prin mbuntirea detaliilor mucoasei. Stomacul trebuie dilatat la un moment dat n timpul fiecrei examinri radiografice, deoarece distensibilitatea sczut poate fi singurul indiciu al unui carcinom difuz infiltrant. Dei ulcerele gastrice pot fi detectate destul de timpuriu, poate fi imposibil deosebirea leziunilor benigne de cele maligne. Localizarea anatomic a ulcerului nu este ea nsi un indiciu al prezenei sau absenei cancerului. Ulcerele gastrice ce par a fi benigne n radiografie prezint probleme speciale. Unii medici cred c gastroscopia nu este obligatorie dac rezultatul radiografiei este tipic benign, dac o vindecare complet poate fi vizualizat cu ajutorul razelor X ntr-un interval de 6 sptmni i dac o radiografie cu contrast de urmrire obinut cteva luni mai trziu indic o imagine normal. n orice caz, recomandm biopsia gastroscopic i citologie prin periaj pentru e exclude o malignitate. Este crucial identificarea ulcerelor gastrice maligne nainte de a penetra n esuturile nconjurtoare, datorit ratei de curabilitate a leziunilor timpurii limitate la mucoas sau submucoas, care este mai mare de 80%. Deoarece carcinomul gastric este dificil a fi deosebit clinic sau radiografic de limfoamele gastrice, biopsiile endoscopice ar trebui fcute ct mai adnc posibil, datorit localizrii submucoase a tumorilor limfoide. Sistemul de stadializare a carcinomului gastric este prezentat n tabelul 92-3. TRATAMENT ndeprtarea chirurgical complet a tumorii, cu rezecia ganglionilor limfatici adiaceni ofer singura ans de vindecare. n orice caz, aceasta este posibil la mai puin de o treime dintre pacieni. n general, o gastrectomie subtotal este tratamentul optim pentru pacienii cu carcinom distal, n timp ce o gastrectomie total sau aproape total este recomandat pentru tumorile mai proximale. Prognosticul dup rezecia chirurgical complet depinde de gradul de penetrare a tumorii n peretele stomacului i este, de asemenea, influenat advers de implicarea nodulilor limfatici regionali, invazia vascular i coninutul anormal de ADN (aneuploidie), caracteristic observate la marea majoritate a pacienilor americani. Ca rezultat, probabilitatea supravieuirii dup 5 ani pentru 25-30% dintre pacienii n Statele Unite care sufer rezecii complete ale cancerului gastric este de aproximativ 20% pentru tumorile distale i mai mic de 10% pentru tumorile proximale, cu recurene continund s apar cel puin 8 ani dup operaie. n orice caz, n absena ascitelor i metastazelor extensive hepatice sau peritoneale, chiar i pacienilor ale cror boli se crede a fi incurabile prin operaie trebuie s li se ofere o ncercare de rezecie a leziunii primare, din moment ce reducerea masei tumorii este cea mai bun form de intervenie paliativ i poate crete probabilitatea beneficiului, dac se administreaz chimioterapie i/sau radioterapie. Adenocarcinomul gastric este o tumor relativ radiorezistent, iar controlul adecvat al tumorii primare necesit o iradiere extern ce depete tolerana structurilor nconjurtoare, precum mucoasa intestinal i mduva spinrii. Ca urmare, rolul major al radioterapiei la pacienii cu cancer

gastric a fost limitat la uurarea durerii. Radioterapia singur dup o rezecie complet nu prelungete supravieuirea. n cazul unei boli nerezecabile chirurgical, limitat la epigastru, pacienii tratai cu 3500-4000 cGy nu triesc mai mult dect pacienii similari care nu primesc radioterapie; oricum, supravieuirea a fost uor prelungit cnd s-a administrat 5-fluorouracil (5-FU) n combinaie cu radioterapie. n aceast situaie clinic, 5-FU poate funciona ca radiosensibilizator. Administrarea de combinaii de ageni citoxici la pacienii cu carcinom gastric avansat a fost asociat cu reduceri de peste 50% a masei tumorale msurabile (rspuns parial) la 30-50% din cazuri, oferind un beneficiu semnificativ indivizilor care rspund la tratament. Aceste combinaii medicamentoase au inclus, n general 5-FU, i doxorubicin mpreun cu mitomycin-C, cisplatin sau doze mari de methotrexat. n ciuda acestei rate ncurajatoare a rspunsurilor pentru o afeciune malign considerat odat netratabil, dispariia complet a masei tumorale rmne rar; rspunsurile pariale sunt tranzitorii, impactul general al unei astfel de terapii multidrog asupra supravieuirii a fost o surs de controverse. Folosirea profilactic (adjuvant) a chimioterapiei dup rezecia complet a unui cancer gastric, ca mijloc de eradicare a micrometastazelor nedetectabile clinic i pentru mbuntirea potenialului de vindecare, s-a dovedit a nu avea succes n general. Rolul unui astfel de tratament adjuvant, precum i al chimioterapiei preoperatorii (neoadjuvant), trebuie considerat ca fiind investigaional. LIMFOMUL GASTRIC PRIMAR Limfomul primar al stomacului este relativ rar, fiind responsabil de mai puin de 15% din afeciunile maligne gastrice i de aproximativ 2% din toate limfoamele. Oricum, stomacul este cea mai frecvent localizare extraganglionar a limfoamelor, iar limfomul gastric a aprut cu o frecven crescut n ultimii 20 de ani. Boala este dificil de deosebit clinic de adenocarcinomul gastric; ambele tumori sunt cel mai des detectate n a asea decad de via; ncep cu dureri epigastrice, saietate precoce i fatigabilitate generalizat; sunt caracterizate, de obicei, de ulceraii pe mucoas ngroat, neregulat, demonstrate prin radiografia cu dublu contrast. Diagnosticul de limfom gastric poate fi pus ocazional prin periaj citologic al mucoasei gastrice, dar necesit de obicei o biopsie n momentul efecturii endoscopiei gastrice sau laparotomiei. Eecul biopsiei gastroscopice de a detecta limfomul ntr-un caz dat nu trebuie interpretat ca fiind concluziv, din moment ce biopsiile superficiale pot rata infiltratul limfoid mai profund. Aspectul patologic macroscopic al limfomului gastric poate mima pe cel al adenocarcinomului, constnd fie ntr-o leziune voluminoas ulcerat localizat n corpul sau antrul stomacului, fie ntr-un proces difuz ce se ntinde n toat submucoasa gastric i se extinde chiar n duoden. Microscopic, marea majoritate a tumorilor limfoide gastrice sunt limfoame non-Hodgkin cu origine n celulele B; boala Hodgkin ce implic stomacul este extrem de rar. Histologic, aceste tumori pot fi de la procese superficiale bine difereniate [esut limfoid asociat mucoasei (TLAM)] pn la limfoame cu celule mari. Infecia cu H. pylori, aceeai bacterie asociat cu dezvoltarea de adenocarcinom gastric, pare s creasc riscul de limfom gastric, n general, i de limfom TLAM n particular. Limfoamele gastrice se rspndesc iniial n ganglionii limfatici regionali (deseori n inelul Waldeyer), iar apoi pot disemina. Limfoamele gastrice sunt stadializate ca i celelalte limfoame (capitolul 113). TRATAMENT Limfomul gastric primar este o boal mult mai tratabil dect adenocarcinomul stomacului, fapt ce subliniaz necesitatea punerii diagnosticului corect. Tratamentul antibiotic pentru eradicarea infeciei cu H. pylori a dus la scderea la aproximativ jumtate a limfoamelor TLAM i trebuie

CAPITOLUL 92 Cancerul tractului gastrointestinal

623

avut n vedere nainte de efectuarea interveniei chirurgicale, radioterapiei sau chimioterapiei la pacienii avnd astfel de tumori. Gastrectomia subtotal, urmat, de obicei, de chimioterapie combinat, a dus la rate de supravieuire la 5 ani de 40-60% la pacienii cu limfoame localizate cu grad mare de difereniere. Necesitatea acestei intervenii chirurgicale a fost pus sub semnul ntrebrii, mai ales la pacienii cu semne radiologice preoperatorii de afectare ganglionar, pentru care a fost propus chimioterapia singur, ca modalitate de nlocuire a rezeciei. ngrijorrile anterioare, legate de faptul c distrucia rapid a masei limfomului prin chimioterapie ar putea duce la hemoragii ce amenin viaa, pare s fi fost domolite de rezultatele studiilor clinice. Dei n trecut a fost folosit radioterapia abdominal dup rezecia chirurgical, aceast practic a fost i ea pus sub semnul ntrebrii, deoarece majoritatea recurenelor se dezvolt n locuri situate la distan de epigastru i, n consecin, n afara cmpurilor de radioterapie. Dac n momentul laparatomiei se descoper o boal larg rspndit, trebuie folosit chimioterapia combinat. SARCOMUL GASTRIC (NELIMFOID) Leiomiosarcoamele sunt cele mai frecvente n acest grup de maligniti gastrice i alctuiesc aproximativ 1-3% din totalul neoplasmelor gastrice. Ele implic cel mai frecvent pereii anterior i posterior ai fornixului gastric i deseori ulcereaz i sngereaz. Chiar acele leziuni care apar benigne la examenul histologic se pot comporta ntr-o manier malign. Leiomiosarcoamele invadeaz rareori viscerele adiacente i, n mod caracteristic, nu metastazeaz n ganglionii limfatici, dar se pot nsmna n ficat i plmni. Tratamentul de elecie este rezecia chirurgical. Chimioterapia combinat trebuie rezervat pacienilor cu boal metastatic.

CANCERUL COLORECTAL
INCIDEN Cancerul intestinului gros este secundar numai cancerului pulmonar ca i cauz de deces prin cancer n Statele Unite. n 1996, au aprut aproximativ 133500 de noi cazuri, ce au avut ca rezultat 54900 de decese. Rata incidenei acestei afeciuni maligne deosebit de frecvente nu s-a modificat substanial n ultimii 40 de ani, dei, dintr-un motiv oarecare, rata mortalitii a sczut n ultimii ani, mai ales n rndul femeilor. Cancerul colorectal apare n general la indivizii de 50 de ani sau mai btrni. POLIPII I PATOGENEZA MOLECULAR Majoritatea cancerelor colorectale, indiferent de etiologie, se crede c provin din polipi adenomatoi. Un polip este o protruziune a mucoasei, vizibil macroscopic, i poate fi clasificat histologic ca hamartom nonneoplazic (polip juvenil), proliferare mucoas hiperplazic (polip hiperplazic) sau ca polip adenomatos. Numai adenoamele sunt clar premaligne i numai o minoritate din aceste leziuni vor evolua vreodat spre cancer. Studiile populaionale de screening i examinrile autopsice au artat c polipii adenomatoi pot fi gsii n colon la aproxiamtiv 30% din persoanele de vrst mijlocie sau btrni. Pe baza acestei prevalene i a incidenei cunoscute a cancerelor colorectale, pare c mai puin de 1 procent din polipi devin vreodat maligni. Majoritatea polipilor nu produc simptome i rmn nedetectai clinic. Se poate gsi snge ocult n scaun la mai puin de 5 la sut din pacienii cu astfel de leziuni. Au fost descrise un numr de modificri moleculare n ADN-ul obinut din polipii adenomatoi, leziunile displazice i polipii ce conin focare microscopice de celule tumorale (carcinoame in situ), care se crede c reprezint un proces cu multe etape n evoluia mucoasei colonice normale spre carcinomul invaziv ce amenin viaa. Aceste etape de dezvoltare

624

PARTEA A ASEA Oncologie i hematologie

spre carcinogenez includ mutaii punctiforme n protooncogena K-ras; hipometilarea ADN-ului, ce duce la activarea genelor; pierderea de ADN (pierdere alelic) la situsul unei gene de supresie tumoral [gena polipozei adenomatoase a colonului (PAC)] localizat pe braul lung al cromozomului 5 (5q21); pierderea alelic la situsul unei gene supresor tumoral localizat pe cromozomul 18q [aa numita gen deletat n cancerul colorectal (DCC)]; i pierderea alelic la nivelul cromozomului 17p, asociat cu mutaii n gena de supresie tumoral p53 (vezi capitolul 84). Astfel, patternul proliferativ alterat al mucoasei colonice, care are ca rezultat progresia spre polip i apoi spre carcinom, poate implica activarea mutaional a unei oncogene, urmat de i cuplat cu pierderea de gene care n mod normal supreseaz tumorogeneza. n timp ce modelul prezent include cinci astfel de alterri moleculare, altele sunt probabil implicate n procesul carcinogenic. Rmne incert dac aberaiile genetice apar totdeauna ntr-o ordine definit. Oricum, pe baza acestui model se crede c neoplazia se dezvolt numai n acei polipi n care au loc toate aceste evenimente mutaionale. Clinic, probabilitatea ca un polip adenomatos s devin cancer depinde de aspectul macroscopic al leziunii, de caracterele histologice i de mrimea sa. Polipii adenomatoi pot fi pediculai (ca o tulpin) sau sesili (cu baza groas). Cancerele se dezvolt mai frecvent la polipii sesili. Histologic, polipii adenomatoi pot fi tubulari, viloi (ex.: papilari) sau tubuloviloi. Adenoamele viloase, care n majoritate sunt sesile, se malignizeaz de trei ori mai des dect adenoamele tubulare. Probabilitatea ca orice leziune polipoid din intestinul gros s conin un cancer invaziv este legat de mrimea polipului, fiind neglijabil (< 2%) pentru leziunile mai mici de 1,5 cm, intermediar (2 pn la 10%) pentru leziunile cu dimensiuni de 1,5 pn la 2,5 cm i substanial (10%) pentru leziunile mai mari de 2,5 cm. Dup detectarea unui polip adenomatos, ntreg intestinul gros ar trebui vizualizat endoscopic sau radiologic, deoarece leziunile sincrone sunt prezente n aproximativ o treime din cazuri. Colonoscopia trebuie apoi repetat periodic, chiar n absena unei maligniti anterioare dovedite, deoarece aceti pacieni au o probabilitate de 30 pn la 50% de a dezvolta un alt adenom i au un risc mai mare dect media de a dezvolta un carcinom colorectal. Se crede c polipii adenomatoi necesit mai mult de 5 ani de cretere nainte de a deveni semnificativi clinic; rezultatele unui studiu randomizat condus de Grupul Naional de Studiu al Polipilor a indicat c nu e necesar colonoscopia mai des dect o dat la 3 ani.
Tabelul 92-3 Sistemul de stadializare pentru carcinomul gastric

ETIOLOGIE I FACTORI DE RISC Factorii de risc pentru dezvoltarea cancerului colorectal sunt cuprini n tabelul 92-4. Dieta Etiologia majoritii cazurilor de cancer al intestinului gros pare a fi legat de factorii de mediu. Boala apare mai des la populaiile cu nivel socioeconomic ridicat, care triesc n zonele urbane. Studii epidemiologice n variate ri au documentat o corelare direct ntre mortalitatea prin cancer colorectal i consumul per capita de calorii, proteine din carne i grsimi i ulei alimentar, precum i cu creteri ale concentraiei colesterolului i cu mortalitatea prin boli ale arterelor coronare. Orice variaie geografic a incidenei nu pare a fi legat de diferenele genetice, din moment ce grupurile de emigrani tind s-i asume ratele de inciden a cancerului intestinului gros din rile de adopie. Mai mult chiar, grupuri populaionale precum mormonii i adventitii de ziua a aptea, al cror stil de via i obiceiuri alimentare difer oarecum de cele ale vecinilor lor, au rate ale incidenei i mortalitii prin cancer colorectal care sunt semnificativ mai mici dect cele ateptate, n timp ce apariia cancerului colorectal a crescut n Japonia, deoarece naiunea a adoptat o diet mai vestic. De aceea, se admite c patternurile alimentare influeneaz dezvoltarea cancerului colorectal. Cel puin dou ipoteze au fost propuse pentru a explica aceast relaie, nici una din ele nefiind deplin satisfctoare. Grsimile animale Pe baza asocierii cancerului colorectal cu hipercolesterolemia i bolile arterelor coronare, precum i pe baza incidenei crescute a tumorilor intestinului gros n zonele geografice unde carnea este un produs principal n alimentaie, s-a sugerat c ingestia de grsimi animale duce la o proporie crescut a anaerobilor n microflora intestinal, avnd ca rezultat conversia acizilor biliari normali n carcinogeni. Aceast ipotez provocatoare este susinut de mai multe raportri de cantiti crescute de anaerobi fecali n scaunele pacienilor cu cancer colorectal. Mai mult, studii prospective de cohort i studii caz control asupra unui mare numr de oameni au artat un risc considerabil crescut de a dezvolta adenoame i carcinoame colorectale asociat cu nivele de colesterol seric crescute i cu diete bogate n grsimi animale (dar nu i vegetale). Fibrele Observaia c negrii Bantu din Africa de Sud inger o diet mult mai bogat n fibre nedigerabile, produc mult mai frecvent scaune voluminoase i au o inciden mai sczut a cancerelor intestinului gros dect similarii lor din America i Europa a dus la supoziia c rata mai mare a cancerelor colorectale n societatea vestic este n mare parte rezultatul unei ingestii sczute de fibre alimentare. Aceast teorie sugereaz c fibrele din diet accelereaz timpul tranzitului intestinal, reducnd astfel expunerea mucoasei colonice la carcinogenii

Date de la Colegiul American al Chirurgilor Stadiul O IA IB II TNM Tis N0 N0 T1 N0 M0 T2 N0 M0 T1 N2 M0 T2 N1 M0 T3 N0 M0 T2 N2 M0 T3 N2 M0 T4 N0-1 M0 T4 N2 MO T1-4 N0-2 M1 Caracteristici Ganglionar negativ; limitat la mucoas Ganglionar negativ; invazia laminei proprii sau a submucoasei Ganglionar negativ; invazia muscularei proprii Ganglionar pozitiv; invazie dincolo de mucoas dar limitat la perete sau Ganglionar negativ; extindere prin perete Ganglionar pozitiv; invazia muscularei proprii sau prin perete Ganglionar negativ, aderena la esuturile nconjurtoare Ganglionar pozitiv; aderena la esuturile nconjurtoare sau Metastaze la distan Nr. de cazuri, % 1 7 10 Supravieuire la 5 ani, % 90 59 44

III A III B IV

17 21 14 30

29 15 9 3

Tabelul 92-4 Factori de risc pentru dezvoltarea cancerului colorectal Alimentaia Grsimile animale ? Fibrele Sindroame ereditare (transmitere autozomal dominant) Polipozele colonice Sindroamele nonpolipozice (sindromul Lynch) Boala intestinal inflamatorie Bacteriemia cu Streptococcus bovis Ureterosigmoidostomia ? Folosirea tutunului

CAPITOLUL 92 Cancerul tractului gastrointestinal

625

poteniali i dilund aceti carcinogeni prin volumul fecal mrit. O astfel de supoziie pare oarecum simplist cnd este supus unui control minuios. Dei o ingestie crescut de fibre crete volumul fecalelor, nu exist o dovad mai clar c o ingestie mai mare de fibre scurteaz consistent timpul de tranzit al scaunului. n plus, n ciuda ingestiei n general mai mare de fibre din rile cu incinden mic, diferenele de mediu ntre rile n curs de dezvoltare i cele industrializate sunt nenumrate i includ i alte variabile alimentare, precum consumul de carne i grsimi. n final, o diet srac n fibre poate duce la constipaie i condiii asociate, precum diverticulozele. Dac dieta srac n fibre singur ar fi un factor semnificativ n cancerul colorectal, indivizii cu diverticuloz ar avea un risc mai mare de a dezvolta tumori ale intestinului gros; nu pare a fi cazul de aa ceva. Astfel, ponderea dovezilor epidemiologice implic n mod clar dieta ca fiind un factor etiologic major pentru cancerul colorectal. Datele disponibile asociaz puternic ingestia mare de grsimi animale cu cancerul intestinului gros. FACTORII I SINDROAMELE EREDITARE Nu mai puin de 25% din pacienii cu cancer colorectal pot avea un istoric familial de boal, sugernd o predispoziie ereditar. Astfel de cancere ale intestinului gros, motenite, pot fi mprite n dou grupe principale: sindroamele de polipoz, bine studiate, dar rare, i sindroamele nonpolipoz, mai frecvente i din ce n ce mai bine definite (tabelul 92-5). Polipoza colonic Polipoza colonic (polipoza familial a colonului) este o afeciune rar, caracterizat prin apariia a mii de polipi adenomatoi pe tot intestinul gros. Ea se transmite ntr-o manier autozomal dominant; se crede c pacienii ocazionali fr istoric familial au dezvoltat afeciunea datorit unei mutaii spontane. Studiile moleculare au asociat polipoza colonic cu o deleie pe braul lung al cromozomului 5 (incluznd gena APC), att n celulele neoplazice (mutaie somatic), ct i n cele normale (mutaie n linia germinal). S-a stipulat ipoteza c pierderea acestui material genetic (pierdere alelic) are ca rezultat absena genelor de supresie tumoral ai cror produi proteici ar inhiba n mod normal creterea neoplazic. Prezena de tumori osoase i ale esuturilor moi adugat la polipii colonici caracterizeaz un subgrup de polipoze colonice
Tabelul 92-5

cunoscute drept sindrom Gardner, n timp ce apariia de tumori maligne ale sistemului nervos central, acompaniind polipoza colonic, definesc sindromul Turcot. Polipii colonici din toate aceste afeciuni sunt rareori prezeni nainte de pubertate i sunt evideni n general la indivizii afectai pn la vrsta de 25 de ani. Dac polipoza nu este tratat chirurgical, cancerul colorectal se va dezvolta la aproape toi pacienii, nainte de vrsta de 40 de ani. Polipoza colonic a fost studiat intensiv i pare a rezulta dintr-un defect al mucoasei colonice ce duce la un pattern proliferativ anormal i la o capacitate alterat de reparare celular dup expunerea la radiaii sau lumin ultraviolet. Odat ce sunt detectai polipii multipli ce constituie polipoza colonic, pacienii trebuiesc supui unei colectomii totale. n trecut, era neclar dac abordarea operatorie optim n astfel de situaii clinice era rezecia ntregului colon i a rectului, lsnd un pacient tnr cu ileostom permanent, sau era realizarea unei ileoproctostome. Din moment ce ultima procedur reine rectul distal i sfincterul anal, ea l plasa pe pacient ntr-un risc continuu de a dezvolta cancer n rectul restant i necesita supraveghere rectoscopic anual sau semianual. Dezvoltarea tehnicilor anastomotice ileoanale permite ndeprtarea ntregului intestin, cu pstrarea sfincterului anal; acesta pare a fi cel mai bun tratament. Terapia medical cu antiinflamatorii nesteroidiene, precum sulindacul, scade numrul i dimensiunile polipilor la pacienii cu polipoz colonic; oricum, acest efect asupra polipilor este numai temporar. Colectomia rmne terapia primar pentru pacienii cu polipoz colonic, care sunt deseori n prepubertate cnd se pune diagnosticul printelui, au un risc de 50% pentru eventuala dezvoltare a acestei boli premaligne i trebuie investigai atent prin sigmoidoscopie anual cu tub flexibil pn la vrsta de 35 de ani. Aceast rectosigmoidoscopie este o procedur de screening suficient, deoarece polipii tind s fie distribuii egal de la cec pn la anus, fcnd tehnicile mai invazive i mai scumpe, precum colonoscopia i clisma baritat, nenecesare. Testele pentru snge ocult n scaun sunt o manevr de screening inadecvat. O metod alternativ i nc experimental de identificare a purttorilor acestei tare motenite este testarea ADN-ului celulelor mononucleare din sngele periferic pentru a descoperi prezena genei APC mutante. Detectarea unei astfel de mutaii n linia germinal poate duce la diagnosticul definitiv nainte de dezvoltarea polipozei. Cancerul colonic nonpolipozic ereditar Cancerul colonic nonpolipozic ereditar (CCNPE), cunoscut i ca sindromul Lynch, este o alt afeciune motenit ntr-o manier autozomal dominant. El are urmtoarele caracteristici: prezena a trei sau mai multe rude cu cancer colorectal demonstrat histologic, din care una este rud gradul nti cu celelalte dou; unul sau mai multe cazuri de cancer colorectal n familie, diagnosticat

Sindroame polipozice gastrointestinale ereditare (autozomal dominante)

Sindromul Polipoza colonic familial Sindrom Gardner Sindrom Turcot Sindrom nonpolipoid (sindromul Lynch) Sindromul Peutz-Jeghers Polipoza juvenil

Distribuia polipilor Intestinul gros Intestinul gros i subire Intestin gros Intestin gros (deseori proximal) Intestinul subire i gros, stomacul Intestinul subire i gros, stomac

Tipul histologic Adenom Adenom Adenom Adenom Hamartom Hamartom, rareori progresnd spre adenom

Potenial malign Obinuit Obinuit Obinuit Comun Rar Rar

Leziuni asociate Fr Osteoame, fibroame, lipoame, cihste epidermoide, cancere ampulare Tumori cerebrale Tumori endometriale i ovariene Pigmentri musculocutanate; tumori de ovar, sn, pancreas, endometru Variate anomalii congenitale

626

PARTEA A ASEA Oncologie i hematologie

naintea vrstei de 50 de ani; i cancer colorectal ce implic cel puin dou generaii. n contrast cu polipoza colonic, CCNPE este asociat cu o frecven neobinuit de mare a cancerului ce apare n intestinul gros proximal. Vrsta medie de apariie a unui adenocarcinom este sub 50 de ani, ceea ce este cu 10 pn la 15 ani mai mic dect vrsta medie pentru populaia general. Familiile cu CCNPE includ deseori indivizi cu multiple cancere primare; asocierea cancerului colorectal fie cu carcinoamele ovariene, fie cu carcinoamele endometriale este deosebit de puternic la femei. Se recomand ca membrii acestor familii s fac colonoscopie bianual, ncepnd de la vrsta de 25 de ani, cu ultrasonografie pelvin intermitent i biopsie endometrial pentru femeile potenial afectate. CCNPE este asociat cu mutaii pe linia germinal ale mai multor gene, n special hMSH 2 de pe cromozomul 2 i hMLH 1 de pe cromozomul 3. Aceste mutaii duc la erori n replicarea ADN-ului i se crede c ar avea ca rezultat instabilitatea ADN-ului, datorit reparrii defectuoase a erorilor ADN, ce are ca efect creterea celular anormal i dezvoltarea de tumori. BOALA INFLAMATORIE INTESTINAL (vezi i capitolul 286) Cancerul intestinului gros reprezint o complicaie deloc rar la pacienii cu boal inflamatorie intestinal cu evoluie ndelungat. Neoplasmele par a se dezvolta mai frecvent la pacienii cu colit ulceroas dect la cei cu colit granulomatoas, dar aceast impresie poate rezulta, n parte, din dificultile ocazionale n diferenierea acestor dou afeciuni. Riscul de cancer colorectal la un pacient cu boal inflamatorie intestinal este relativ mic n timpul primilor 10 ani de boal, dar apoi pare a crete la o rat de aproximativ 0,5 pn la 1% anual. Ratele cumulative, derivate probabilistic, ale cancerelor la astfel de pacieni simptomatici au luat valori de la 8 la 30% dup 25 de ani. Riscul este considerat, n general, mai mare pentru pacienii mai tineri cu pancolit. Supravegherea cancerelor la pacienii cu boal inflamatorie intestinal este nesatisfctoare. Simptomele precum diareea cu snge, crampele abdominale i obstrucia, care pot semnala apariia unei tumori, sunt similare cu acuzele determinate de o acutizare a bolii de baz. La pacienii cu istoric de boal intestinal inflamatorie ce dureaz de 15 ani sau mai mult, care continu s aibe exacerbri, ndeprtarea chirurgical a colonului poate reduce semnificativ riscul de cancer i poate elimina organul int al bolii gastrointestinale cronice de baz. Valoarea tehnicilor de supraveghere, precum colonoscopia cu biopsie de mucoas i periaj la indivizii mai puin simptomatici cu boal inflamatorie intestinal, este incert. Scopul unor astfel de proceduri a fost identificarea displaziilor premaligne ale mucoasei, justificnd astfel intervenia chirurgical. Lipsa de uniformitate n ceea ce privete criteriile patologice ce caracterizeaz displazia i absena datelor c o astfel de supraveghere reduce dezvoltarea de cancere letale, au fcut din aceast practic costisitoare un subiect de controvers. ALTE AFECIUNI CU RISC NALT Bacteriemia cu Streptococcus bovis Din motive necunoscute, indivizii care fac endocardite sau septicemii cu aceast bacterie fecal par a avea o inciden crescut a tumorilor colorectale oculte i, posibil, i a cancerelor gastrointestinale superioare. Screeningul endoscopic sau radiologic pare recomandabil. Ureterosigmoidostomia Exist o inciden de 5 pn la 10% a cancerului colonic la un interval de 15-30 de ani dup ureterosigmoidostomiile fcute pentru a corecta extrofia congenital de vezic urinar. Neoplasmele se gsesc n mod caracteristic ntr-o zon distal fa de implantul ureteral, unde mucoasa colonic este expus cronic att la urin, ct i la fecale. Fumatul Studii prospective de cohort au legat fumatul de dezvoltarea adenoamelor colorectale, n special dup mai

mult de 35 de ani de fumat. Nu a fost propus nc nici o explicaie biologic pentru aceast asociere. PREVENIREA PRIMAR Au fost stabilite ca posibili inhibitori ai cancerului colorectal mai multe substane sintetice sau naturale administrate oral. Cea mai eficient clas de astfel de ageni chimiopreventivi este cea a aspirinei i celorlalte antiinflamatoare nesteroidiene, despre care se crede c ar supresa proliferarea celular prin inhibarea sintezei de prostaglandine. Studiile caz-control au indicat faptul c folosirea regulat a aspirinei reduce riscul de adenoame i carcinoame colonice, precum i riscul de moarte prin cancer al intestinului gros; acest efect inhibitor asupra carcinogenezei colonice pare a crete cu durata folosirii medicamentului. n timp ce vitaminele antioxidante, precum acidul ascorbic, tocoferolii i -carotenii prezente n dietele bogate n fructe i vegetale, care au fost asociate cu rate mai mici de cancer colorectal, ntr-un studiu prospectiv randomizat ele au fost gsite a fi ineficiente ca mijloace de reducere a incidenei adenoamelor ulterioare la pacienii care au suferit extirparea chirurgical a unui adenom colonic. Terapia de substituie cu estrogeni a fost asociat, n studiile de cohort prospective, cu o reducere a riscului de cancer colorectal la femei, probabil printr-un efect asupra sintezei i compoziiei acizilor biliari. Este posibil ca reducerea, altfel neexplicat, a mortalitii prin cancer colorectal la femei s fie rezultatul folosirii rspndite a substituiei estrogenice la individele n postmenopauz. De asemenea, s-a observat c suplimentele orale de calciu inhib proliferarea celulelor epiteliale colonice, dar eficacitea n prevenirea cancerului nu a fost dovedit. SCREENINGUL Raiunea de a exista pentru programele de screening ale cancerelor colorectale este aceea c detectarea timpurie a neoplasmelor superficiale, localizate, la indivizii asimptomatici va crete rata de vindecare chirurgical. Astfel de programe de screening par a fi indicate n mod deosebit indivizilor ce au un istoric familial de boal la rudele de gradul unu. Riscul relativ de a face cancer colorectal crete la 1,75 la astfel de persoane i poate fi chiar mai mare dac ruda a fost afectat nainte de 60 de ani. Strategiile de screening au fost bazate pe presupunerea c mai mult de 60% din leziunile timpurii sunt localizate n rectosigmoid, fcndu-le accesibile rectosigmoidoscopiei rigide. Oricum, din motive neexplicate, a fost o scdere considerabil, n timpul ultimelor cteva decenii, a proporiei de cancere ale intestinului gros ce apar n rect, cu o cretere corespunztoare a proporiei de cancere n colonul descendent proximal. Astfel, potenialul rectosigmoidoscopiei rigide de a detecta un numr suficient de neoplasme oculte, pentru a face procedura eficient din punct de vedere al costului, a fost pus sub semnul ntrebrii. Cu toate acestea, n sprijinul examinrii periodice cu rectosigmoidoscopul rigid vine un studiu caz-control ce raporteaz o scdere a mortalitii prin cancere ale intestinului gros distal la indivizii care au fost supui unui astfel de screening. Disponibilitatea sigmoidoscoapelor flexibile cu fibr optic care permit operatorilor antrenai s vizualizeze colonul pe mai mult de 60 cm ar trebui s creasc mai mult detectarea cancerelor i s rezolve aceast problem. Majoritatea programelor direcionate spre detectarea timpurie a cancerelor colorectale s-a focalizat pe examinrile rectale prin tueu i pe testele scaunului pentru prezena sngerrilor oculte. Tueul rectal trebuie s fac parte din orice examen fizic de rutin la adulii de peste 40 de ani, servind drept test screening pentru cancerul de prostat la brbai, component a examenului pelvin la femei i manevr ieftin de detectare a maselor rectale. Dezvoltarea testerelor Hemocult a facilitat mult detectarea sngelui ocult din fecale. Din nefericire, chiar cnd se efectueaz n mod optim, testul Hemocult are limitri majore ca tehnic de screening. Aproximativ 50% din pacienii cu cancere colorectale dovedite au un test Hemocult fecal negativ, ce corespunde cu patternul de sngerare intermitent al acestor tumori. Cnd au fost testate cohorte aleatorii de

persoane asimptomatice, 2 pn la 4% aveau scaune Hemocult-pozitive. Cancerele colorectale s-au gsit numai la 5 pn la 10% din aceste cazuri test-pozitive, cu detectarea polipilor benigni la nc 20 pn la 30%. n consecin, un neoplasm colorectal nu va fi gsit la majoritatea indivizilor asimptomatici cu snge ocult n scaun. Cu toate acestea, persoanele gsite a avea scaun Hemocult-pozitiv sunt supuse de rutin evalurilor medicale ulterioare, care includ sigmoidoscopia, clisma cu bariu i/sau colonoscopia proceduri care nu numai c sunt neconfortabile i scumpe, dar sunt asociate cu un risc mic, dar definit, de complicaii semnificative. Costurile n plus ale acestor studii ar prea justificate dac s-ar putea arta c micul numr de pacieni depistai cu neoplasme oculte datorit screeningului cu Hemocult au un prognostic mbuntit i o via mai lung. Studii controlate prospective ce se adreseaz acestei probleme sunt n curs de desfurare. Unul din aceste studii, condus de Universitatea din Minnesota i implicnd mai mult de 46000 de participani, a raportat o reducere statistic semnificativ a mortalitii prin cancer colorectal la indivizii ce fac screening anual. Oricum, acest beneficiu a aprut numai dup mai mult de 13 ani de urmrire i a fost extrem de scump de realizat, din moment ce toate testele pozitive (din care majoritatea erau fals-pozitive) au fost urmate de colonoscopie. Mai mult dect att, aceste examinri colonoscopice pot s fi reprezentat selecia prin ans a unui screening endoscopic mai eficient i pot s fi oferit oportunitatea prevenirii cancerului, prin ndeprtarea polipilor adenomatoi potenial premaligni. Tehnicile de screening pentru cancerul intestinului gros la indivizii asimptomatici rmn nesatisfctoare. Recomandrile ageniilor guvernamentale i private sunt contradictorii. n prezent, Societatea American pentru Cancere sugereaz tuee rectale anuale ncepnd de la vrsta de 40 de ani, screening fecal cu Hemocult anual ncepnd de la vrsta de 50 de ani i sigmoidoscopie (preferabil flexibil) la fiecare 3 pn la 5 ani, ncepnd cu vrsta de 50 de ani pentru indivizii asimptomatici care nu au nici unul din factorii de risc nalt pentru cancerul colorectal. Folosirea colonoscopiei pentru screening nu a fost nc examinat sistematic. Sunt necesare tehnici de screening mai eficiente, poate tehnici care s profite de modificrile moleculare care au fost descrise la aceste tumori. O analiz a ADN-ului obinut din scaun pentru descoperirea mutaiilor specifice n protooncogena ras la pacienii cu istoric de cancer colorectal reprezint un prim pas n aceast direcie. TRSTURI CLINICE Simptome la prezentare Simptomele variaz cu localizarea anatomic a tumorii. Din moment ce scaunul este relativ lichid i trece prin valva ilieocecal n colonul drept, neoplasmele ce apar n cec i colonul ascendent pot deveni destul de mari, ngustnd semnificativ lumenul intestinal, fr a avea ca rezultat nici un simptom obstructiv sau modificri notabile ale nsuirilor colonului. Leziunile colonului drept ulcereaz frecvent, ducnd la pierderi de snge cronice insidioase, fr o modificarea a aspectului scaunului. n consecin, pacienii cu tumori ale colonului ascendent se prezint deseori cu simptome precum fatigabilitate, palpitaii i chiar angin pectoral i se descoper c au o anemie hipocrom microcitar, ce indic o deficien de fier. Oricum, din moment ce cancerul poate sngera intermitent, un test ntmpltor pentru prezena de snge ocult n scaun poate fi negativ ca rezultat, prezena neexplicat a unei anemii cu deficit de fier la orice adult (cu excepia posibil de femei multipare, n premenopauz) mandateaz o vizualizare endoscopic i/sau radiografic a ntregului intestin gros (figura 92-1). Din motive necunoscute, negrii au o inciden mai mare a leziunilor colonului drept dect albii. Din moment ce scaunul devine mai concentrat pe msur ce trece n colonul transvers i descendent, tumorile ce apar acolo tind s amenine trecerea scaunului, avnd ca rezultat dezvoltarea de crampe abdominale, obstrucia ocazional i chiar perforaia. Radiografiile abdominale relev deseori leziuni

CAPITOLUL 92 Cancerul tractului gastrointestinal

627

constrictive, anulare, caracteristice (cotor de mr sau inel pentru erveele) (figura 92-2). Neoplasmele ce apar n rectosigmoid sunt deseori asociate hematochezie, tenesme i ngustri ale diametrului scaunului; cu toate acestea, anemia este o constatare rar. Din moment ce aceste simptome i pot face pe pacieni i pe medicii lor s suspecteze prezena hemoroizilor, apariia sngerrilor rectale i/sau a obiceiurilor intestinale modificate necesit un tueu rectal i o rectosigmoidoscopie prompte. Stadializare, factori de prognostic i modaliti de diseminare Prognosticul indivizilor care au cancer colorectal este strns legat de adncimea penetrrii tumorii n peretele intestinal i de prezena att a implicrii nodulilor limfatici regionali, ct i a metastazelor la distan. Aceste variabile sunt ncorporate ntr-un sistem de stadializare introdus de Dukes i aplicat recent la o metod de clasificare TNM, n care T reprezint adncimea penetraiei tumorale, N prezena implicrii nodulilor limfatici, iar M prezena sau absena metastazelor la distan (tabelul 92-6). Pacienii cu leziuni superficiale care nu penetreaz n muscular i nu implic nodulii limfatici regionali sunt desemnai ca avnd boala n stadiul A (T1N0M0); pacienii cu tumori care au penetrat mai adnc, dar nu s-au rspndit la nodulii limfatici, au boala n stadiul B [subclasificat ca stadiul B1 (T2N0M0) dac leziunile sunt limitate la muscular i ca stadiul B2 (T3N0M0) dac leziunile implic sau penetreaz seroasa]; implicarea nodulilor limfatici regionali definete stadiul C (TxN1M0) de boal, iar rspndirea metastatic n zone precum ficatul, plmnii sau oasele indic stadiul D (TxNxM1) de boal. Cu excepia cazului c sunt prezente dovezi macroscopice ale bolii diseminate, este imposibil s se determine cu acuratee stadiul de boal, nainte de rezecia chirurgical i analiza anatomopatologic a mostrelor operatorii. Majoritatea recurenelor dup rezecia chirurgical a cancerelor intestinului gros apar n primii 4 ani postoperator, fcnd hotarul anului 5 un indicator de ncredere al vindecrii. Probabilitatea supravieuirii la 5 ani pentru pacienii cu cancer colorectal este strns asociat cu stadiul lor (tabelul 92-6). Aceast probabilitate a prut a se mbunti n timpul ultimelor ctorva decenii, cnd s-au comparat stadii chirurgicale similare. Cea mai plauzibil explicaie pentru aceast mbuntire pare a fi stadializarea intraoperatorie i anatomopatologic mai minuioas. n particular, acordarea unei atenii mai mari a detaliilor anatomopatologice a artat c prognosticul dup rezecia unui cancer colorectal nu este legat numai de prezena sau absena implicrii ganglionilor limfatici regionali, dar
Tabelul 92-6 Stadializarea i prognosticul pentru cancerul colorectal

Stadiul Dukes A B1 B2 C D TNM T1N0M0 T2N0M0 T3N0M0 TxN1M0 TxNxM1 Numeric I II II III IV Descriere histologic Cancer limitat la mucoas i submucoas Cancer extins n muscular Cancer extins n sau dincolo de seroas Cancerul implic ganglionii limfatici regionali Metastaze la distan (ex.: ficat, plmni, etc.)

Supravieuire aproximativ la 5 ani,% > 90 85 70 80 35 65 5

628

PARTEA A ASEA Oncologie i hematologie

FIGURA 92-1 Radiografie cu dublu contrast aer - bariu care relev o tumor sesil a cecului la un pacient cu anemie feripriv i scaun guaiac - pozitiv. La excizia chirurgical, leziunea a fost un adenocarcinom n stadiul B.

poate fi mai precis evaluat prin numrul de noduli limfatici implicai (unul pn la patru noduli limfatici, fa de cinci sau mai muli noduli limfatici). Ali predictori de prognostic prost dup rezecia chirurgical total includ penetrare tumorii prin peretele intestinal n grsimea pericolic, gradul sczut de difereniere histologic, perforaia i/sau aderena tumorii la organele adiacente (crescnd riscul de recuren adiacent anatomic) i invazia venoas de ctre tumor (tabelul 92-7). n ciuda stadiului clinicopatologic, creterea preoperatorie

a titrului plasmatic de antigen carcinoembrionic (ACE) este sugestiv pentru eventuale recurene tumorale. Prezena unui coninut anormal de ADN (aneuploidie) i deleiile cromozomiale specifice, cum ar fi pierderea alelic n cromozomul 18q (care implic gena DCC) n celulele tumorale, par s prezic un risc mai mare de diseminare metastatic, mai ales la pacienii cu boal n stadiul B2 (T3N0M0). n contrast cu celelalte carcinoame i sarcoame, prognosticul la indivizii cu cancer colorectal nu este influenat de dimensiunile leziunii primare cnd este adaptat la implicarea ganglionar i diferenierea histologic. Cancerele intestinului gros disemineaz n general n ganglionii limfatici sau n ficat, pe calea circulaiei venoase portale. Ficatul reprezint cea mai frecvent localizare visceral a diseminrilor metastatice; el este locul iniial al rspndirii la distan n o treime din cancerele colorectale recurente i a fost implicat la mai mult de dou treimi din astfel de pacieni n momentul decesului. n general, cancerul colorectal metastazeaz rareori n plmni, ganglionii limfatici supraclaviculari, oase sau creier, fr o rspndire anterioar n ficat. O excepie major de la aceast regul apare la pacienii care au tumori primare n rectul distal, de unde celulele tumorale se pot rspndi prin plexul venos paravertebral, scpnd de sistemul venos port i ajungnd astfel n plmni sau ganglionii limfatici supraclaviculari, fr implicare hepatic. Supravieuirea medie dup detectarea metastazelor la distan poate fi cuprins ntre 6-9 luni (hepatomegalie, anomalii hepatice) i 24-30 de luni (nodul hepatic mic identificat iniial prin nivelurile crescute ale ACE i TC ulterioar). TRATAMENT Rezecia total a tumorii este tratamentul optim cnd se detecteaz endoscopic sau radiologic o leziune malign n intestinul gros. nainte de intervenia chirurgical, trebuie fcut o evaluare a prezenei bolii metastatice, care s includ un examen fizic complet, o radiografie toracic, evaluarea biochimic a funciilor ficatului i msurarea nivelului plasmatic al ACE. Cnd este posibil, trebuie fcut o colonoscopie a ntregului intestin gros, pentru a identifica neoplasmele sincrone i/sau polipii. Detectarea de metastaze nu ar trebui s exclud intervenia chirurgical la pacienii cu simptome legate de tumor, cum ar fi sngerrile sau obstrucia gastrointestinal, dar deseori mpinge spre folosirea unei proceduri operatorii mai puin radical. n momentul laparatomiei, ntreaga cavitate peritoneal trebuie examinat, cu inspecia minuioas a ficatului, pelvisului i hemidiafragmelor i palparea cu grij a ntregii lungimi a intestinului gros. Ulterior recuperrii dup o rezecie complet, pacienii ar trebui observai atent timp de 5 ani prin examene fizice semianuale i msurtori anuale ale constantelor chimice sanguine. Dac nu s-a fcut o colonoscopie preoperator, aceasta ar trebui fcut n primele cteva luni postoperator. Unele autoriti prefer msurarea nivelelor ACE plasmatic la intervale de 3 luni, datorit sensibilitii acestui test ca marker al recurenelor tumorale nedetectabile altfel. Este indicat supravegherea ulterioar endoscopic sau radiologic a intestinului gros, probabil bianual, din moment ce pacienii care au fost vindecai de un cancer colorectal au o probabilitate de 3-5% de a dezvolta nc un cancer intestinal n timpul vieii i un risc mai mare de 15% de a dezvolta polipi adenomatoi. Recurenele anastomotice (pe linia de sutur) sunt rare la pacienii la care s-au lsat margini ale rezeciei chirurgicale adecvate i libere de tumor. Radioterapia pelvisului este n general recomandat pacienilor cu cancer rectal, datorit probabilitii de 30-40% de a face recurene regionale dup rezecia chirurgical complet a tumorilor n stadiul B sau C, mai ales dac acestea au penetrat seroasa. Se crede c aceast rat alarmant de mare a recurenelor locale se datoreaz faptului c spaiul anatomic

FIGURA 92-2 Adenocarcinom anular, constrictiv al colonului descendent. Imaginea radiografic a leziunii este denumit cotor de mr i este ntotdeauna nalt sugestiv de malignitate.

Tabelul 92-7 Factori de prognostic prost dup rezecia chirurgical total a cancerului colorectal Tumor rspndit n ganglionii limfatici regionali Numrul de ganglioni limfatici regionali implicai Penetrare tumoral prin tot peretele intestinal Aspect histologic de difereniere slab Perforaie Aderen tumoral la organele adiacente Invazie venoas Creterea preoperatorie a titrului de ACE (> 5 ng/mL) Aneuploidie Deleie cromozomial specific (pierdere alelic pe cromozomul 18q)

CAPITOLUL 92 Cancerul tractului gastrointestinal

629

regionale i a crete ansele de vindecare. Chimioterapia acioneaz ca un sensibilizator la radiaii cnd se administreaz indivizilor care au fost operai de cancer rectal, crescnd efectul biologic al radioterapiei.

TUMORI ALE INTESTINULUI SUBIRE


Tumorile intestinului subire formeaz doar 3-6% din neoplasmele gastrointestinale. Datorit raritii lor, un diagnostic corect este deseori ntrziat. Simptomele abdominale sunt de obicei vagi i prost definite, iar investigaiile radiologice convenionale ale tractului intestinal superior i inferior apar deseori normale. Tumorile intestinului subire ar trebui luate n consideraie pentru diagnostic diferenial n urmtoarele situaii: (1) episoade recurente, neexplicate de crampe abdominale; (2) accese intermitente de obstrucie intestinal, mai ales n absena unei boli inflamatorii intestinale sau a unor intervenii chirurgicale anterioare; (3) invaginaie la aduli; i (4) semne de sngerare intestinal cronic, n prezena unor radiografii convenionale cu contrast negative. Procedura diagnostic de elecie este un studiu atent cu bariu al intestinului subire; acurateea diagnosticului poate fi mbuntit prin infuzarea bariului printr-un tub nazogastric plasat n duoden (enteroclis). TUMORILE BENIGNE n general, este dificil de prevzut aspectul histologic al tumorilor benigne de intestin subire numai pe baze clinice i radiologice. Simptomatologia tumorilor benigne nu este distinctiv, durerea, obstrucia i hemoragia fiind cele mai frecvente simptome. Aceste tumori sunt descoperite, de obicei, n a cincea i a asea decad de via, mai frecvent n intestinul subire distal dect n cel proximal. Cele mai obinuite tumori benigne sunt adenoamele, leiomioamele, lipoamele i angioamele. Adenoamele Aceste tumori includ tumorile celulelor insulare i ale glandelor Brunner, precum i adenoamele polipoide. Adenoamele celulelor insulare sunt localizate ocazional n afara pancreasului; simptomele asociate sunt discutate n capitolul 95. Adenoamele glandelor Brunner nu sunt cu adevrat neoplazice, dar reprezint o hipertrofie sau o hiperplazie a glandelor duodenale submucoase. Acestea apar ca noduli mici n mucoasa duodenal, care secret un mucus alcalin foarte vscos. Mai des, acestea sunt o descoperire radiologic accidental care nu este asociat cu nici o boal clinic specific. Adenoamele polipoide Aproximativ 25% din tumorile benigne ale intestinului subire sunt adenoame polipoide (vezi tabelul 92-5). Ele pot aprea ca leziune polipoid unic sau, mai rar, ca adenoame papilare viloase. La fel ca i n colon, formele de tumori sesile sau papilare sunt uneori asociate cu un carcinom coexistent. Ocazional, pacienii cu sindrom Gardner (o variant a polipozei colonice) dezvolt adenoame premaligne n intestinul subire; astfel de leziuni sunt n general n duoden. Tumorile polipoide multiple pot s apar pe tot intestinul subire (i ocazional n stomac i colorect) n sindromul Peutz-Jeghers. Polipii sunt de obicei hamartoame (polipi juvenili), avnd un potenial sczut de degenerare malign. Cu aceast afeciune autozomal dominant sunt asociate depozite musculocutanate de melanin, precum i tumori de ovar, sn, pancreas i endometru. Leiomioamele Aceste neoplasme se formeaz din componentele de muchi neted ale intestinului i sunt, de obicei, intramurale, afectnd mucoasa de deasupra. Ulceraiile mucoasei pot determina hemoragii gastrointestinale de gravitate variat. Sunt frecvent ntlnite durerile abdominale intermitente, cu caracter de cramp. Lipoamele Aceste tumori apar cu cea mai mare frecven n ileonul distal i la valva ileocecal. Ele dau o imagine caracteristic radiolucent, sunt de obicei intramurale i asimptomatice, dar ocazional sunt asociate cu sngerri.

coninut n pelvis limiteaz extinderea rezeciei i faptului c reeaua limfatic bogat a peretelui lateral al pelvisului, imediat adiacent la rect, faciliteaz rspndirea timpurie a celulelor maligne n esuturi inaccesibile chirurgical. Folosirea profilactic a radioterapiei, fie pre-, fie postoperator, reduce probabilitatea recurenelor pelvine, dar nu pare s prelungeasc supravieuirea. Radioterapia preoperatorie este n mod clar indicat la pacienii cu cancere rectale mari, potenial nerezecabile, din moment ce astfel de leziuni fixate anatomic se pot micora suficient pentru a permite ndeprtarea chirurgical ulterioar. Radioterapia nu este eficient n tratamentul primar al cancerelor colonice. Chimioterapia la pacienii cu cancere colorectale avansate s-a dovedit a avea numai beneficii marginale. De la introducerea ei n studiile clinice, acum mai bine de 30 de ani, 5 FU a rmas cel mai eficient agent pentru aceast boal. Este la fel de folositor cnd se administreaz singur, ca i atunci cnd se d n combinaie cu alte substane, dar folosirea lui are o probabilitate de numai 15-20% de a reduce masele tumorale msurabile cu 50% sau mai mult (un rspuns parial). n timp ce probabilitatea rspunsului tumoral pare a fi oarecum mai mare la pacienii cu metastaze hepatice atunci cnd o astfel de chimioterapie este injectat direct n artera hepatic comparativ cu o ven periferic, tratamentul intraarterial este costisitor i toxic i nu pare s prelungeasc supravieuirea. Administrarea concomitent de acid folinic (cunoscut i ca leucovorin sau factorul citrovorum) mbuntete eficiena 5-FU-ului la pacienii cu cancer colorectal avansat, probabil prin amplificarea legturii 5-FU la enzima sa int, timidilat sintetaza, crescnd astfel supresia sintezei ADN-ului i citotoxicitatea nsoitoare. O mbuntire de trei ori a probabilitii unui rspuns parial se observ atunci cnd acidul folinic este combinat cu 5-FU; oricum, efectul asupra supravieuirii pare a fi marginal, iar planul dozelor optime rmne a fi definit. Pacienii cu metastaze hepatice unice, fr semne clinice sau radiologice ale unei implicri tumorale adiionale, trebuie avui n vedere pentru rezecie parial de ficat, deoarece astfel de proceduri sunt asociate cu o rat de supravieuire la 5 ani de 25-30%, atunci cnd sunt efectuate la pacieni selecionai i de ctre chirurgi experimentai. Valoarea chimioterapiei i/sau radioterapiei postoperatorii a fost evaluat la pacienii cu cancere n stadiul B sau C ca mijloc de eradicare a micrometastazelor nedetectabile clinic i de cretere, n acest mod, a probabilitii de vindecare. Administrarea de 5-FU adjuvant mpreun cu agentul antihelmintic levamisol la pacienii cu cancere n stadiul C duce la o scdere de 40% a probabilitii recurenelor i la o mbuntire modest a supravieuirii. Nu s-a observat nici un beneficiu statistic la pacienii cu tumori n stadiul B2. Se crede c levamisolul acioneaz ca imunomodulator nespecific. Sunt n curs cercetri comparative ale 5-FU i levamisolului fa de 5-FU i acid folinic. n cancerul rectal, radioterapia postoperatorie, atunci cnd este combinat cu chimioterapia, pare a reduce probabilitate recurenelor

630

PARTEA A ASEA Oncologie i hematologie

Angioamele Cu toate c nu sunt adevrate neoplasme, aceste leziuni sunt importante, deoarece determin frecvent sngerri intestinale. Ele pot lua forma unei telangiectazii sau a unui hemangiom. Telangiectaziile multiple apar ntr-o form neereditar, limitat la tractul gastrointestinal, sau ca parte a sindromului Osler-Rendu-Weber ereditar. Tumorile vasculare pot s ia forma hemangioamelor izolate, mai frecvent n jejun. Angiografia, mai ales n timpul sngerrilor, este procedeul de elecie n evaluarea acestor leziuni. TUMORILE MALIGNE Dei rare, tumorile maligne ale intestinului subire apar la pacienii cu enterit regional i sprue celiac care evolueaz de mult timp, precum i la indivizii cu SIDA. n contrast cu tumorile benigne, tumorile maligne ale intestinului subire sunt frecvent asociate cu febr, pierdere n greutate, sngerare i mas abdominal palpabil. Dup carcinoamele ampulare (dintre care multe se formeaz din ductele biliare sau pancreatice), cele mai frecvente tumori maligne care apar pe intestinul subire sunt adenocarcinoamele, limfoamele, tumorile carcinoide i leiomiosarcoamele. Adenocarcinoamele Cele mai frecvente cancere primare ale intestinului subire sunt adenocarcinoamele, care sunt responsabile de aproximativ 50% din tumorile maligne. Aceste neoplasme apar cel mai des n duodenul distal i jejunul proximal, unde tind s ulcereze i s determine hemoragie i obstrucie. Radiologic ele pot fi confundate cu boala ulceroas duodenal cronic sau cu boala Crohn, dac pacientul are o enterit regional ce evolueaz de mai mult timp. Diagnosticul se pune cel mai bine prin endoscopie i biopsie sub vizualizare direct. Tratamentul de elecie este rezecie chirurgical. Limfoamele Implicarea limfomatoas a intestinului subire poate fi primar sau secundar. Un diagnostic de limfom intestinal primar necesit confirmare histologic ntr-un context clinic n care adenopatiile palpabile i hepatosplenomegalia sunt absente i nu exist nici un semn de limfom pe radiografia toracic, TC, sau frotiul de snge periferic sau la aspiraia cu biopsie din mduva osoas. n general, sunt prezente simptomele referitoare la intestinul subire, acompaniate, de obicei, de o leziune evident anatomic. Limfoamele secundare constau ntr-o implicare a intestinului de ctre o malignitate limfatic ce se extinde de la ganglionii limfatici retroperitoneali sau mezenterici implicai i prin urmare este o manifestare a unui neoplasm sistemic generalizat. (vezi capitolul 113). Limfoamele intestinale primare sunt responsabile de aproximativ 20% din malignitile intestinului subire. n esen, toate aceste neoplasme sunt limfoame non-Hodgkin; ele au de obicei, o structur histologic difuz, cu celule mari i, de obicei cu originea n celulele T. Limfoamele intestinale implic mai frecvent ileonul dect jejunul, care n schimb e mai frecvent afectat dect duodenul, un pattern ce oglindete cantitatea relativ de celule limfoide normale din aceste zone anatomice. Riscul de a face limfoame ale intestinului subire este crescut la pacienii cu un istoric anterior de afeciune malabsorbtiv (ex.: sprue celiac), enterit regional i funcie imun sczut, datorit sindroamelor de imunodeficien congenitale, transplantului de organe anterior, bolilor autoimune sau SIDA. Dezvoltarea de mase nodulare localizate care ngusteaz lumenul are ca rezultate dureri periombilicale (nrutite de alimentaie), precum i scderea n greutate, vom i obstrucii intestinale ocazionale. Diagnosticul de limfom al intestinului subire poate fi suspectat prin apariia pe radiografiile cu contrast a unor patternuri precum infiltrarea i ngroarea pliurilor mucoasei, noduli ai mucoasei, zone de ulceraii neregulate sau staza substanei de contrast. Diagnosticul poate fi confirmat prin explorarea chirurgical i rezecia segmentului implicat. Ocazional, limfomul intestinal poate fi diagnosticat prin biopsia peroral a mucoasei intestinale, dar din moment

ce boala implic n principal lamina propria, sunt necesare, de obicei, biopsii chirurgicale pe grosimea complet. Rezecia tumorii constituie modalitatea iniial de tratament. Dei unor pacieni li s-a aplicat radioterapia postoperatorie dup rezecia total, majoritatea autorilor susin tratamentul sistemic pe termen scurt cu chimioterapie combinat. Prezena frecvent a bolii diseminate intraabdominal n momentul diagnosticului i multicentricitatea ocazional a tumorii fac deseori imposibil o rezecie total. Probabilitatea de remisiune susinut sau de vindecare este de aproximativ 75% la pacienii cu boal localizat, dar este de 25% sau mai puin la indivizii cu limfoame nerezecabile. La pacienii ale cror tumori nu sunt rezecate, chimioterapia poate duce la perforaie intestinal. O form unic de afectare a intestinului subire, care implic difuz ntregul intestin, a fost descris pentru prima dat la evreii i arabii din Orient i este cunoscut drept boala imunoproliferativ a intestinului subire (BIPIS), limfomul mediteranean sau boala lanurilor grele. Aceasta este o tumor cu celule B. Aspectul tipic include diareea cronic i steatoreea, asociate cu vom i crampe abdominale; pot fi observate i degetele n b de tob. O trstur curioas la muli pacieni cu BIPIS este prezena n snge i secreiile intestinale a unei Ig A anormale, care conine un lan greu mai scurt i este lipsit de lanuri uoare. Se suspecteaz c lanurile anormale sunt produse de plasmocitele care infiltraz intestinul subire. Evoluia clinic a pacienilor cu BIPIS este n general una cu exacerbri i remisiuni, cu decesul rezultnd frecvent fie dintr-o malnutriie progresiv i epuizare, fie din apariia unui limfom agresiv. Folosirea antibioticelor orale, precum tetraciclina, pare a fi benefic n fazele iniiale ale bolii, sugernd o posibil etiologie infecioas. Chimioterapia combinat a fost administrat n timpul stadiilor trzii de boal, cu rezultate variabile. Rezultatele sunt mai bune cnd antibioticele i chimioterapia sunt combinate. Tumorile carcinoide Tumorile carcinoide fac parte din mai frecventele tumori epiteliale ale intestinului subire. Ele se formeaz din celulele argentafine ale criptelor Lieberkhn i se gsesc de la duodenul distal pn la colonul ascendent, zone derivate embriologic din mezenteron. Mai mult de 50% din tumorile carcinoide intestinale se gsesc n ileonul distal, majoritatea adunate aproape de valva ileocecal. Majoritatea tumorilor carcinoide intestinale sunt asimptomatice i au un potenial malign sczut, dar invazia i metastazele pot s apar, ducnd la sindromul carcinoid (capitolul 95). Leiomiosarcoamele Tumori mari, voluminoase, leiomiosarcoamele au deseori mai mult de 5 cm n diametru i pot fi palpate la examinarea abdomenului. Sngerarea, obstrucia i perforaia sunt frecvente.

CANCERELE ANUSULUI
Cancerele anusului sunt rspunztoare de 1-2% din tumorile maligne ale intestinului gros. Majoritatea acestor leziuni apar n canalul anal, care este definit ca zona anatomic ce se ntinde de la inelul anorectal pn ntr-o zon situat aproximativ la jumtatea distanei ntre linia pectinee (dinat) i marginea anal. Carcinoamele ce apar proximal de linia pectinee (n zona tranziional dintre mucoasa glandular a rectului i epiteliul scuamos al anusului distal) sunt cunoscute ca tumori bazaloide, cuboidale sau cloacogene; aproximativ o treime din cancerele anale au acest pattern histologic. Tumorile maligne ce apar distal de linia pectinee au un aspect histologic de celule scuamoase, ulcereaz mai frecvent i constituie aproximativ 55% din cancerele anale. Prognosticul pentru pacienii cu cancere anale bazaloide sau cu celule scuamoase este identic atunci cnd este corelat cu dimensiunile tumorii i cu prezena sau absena diseminrii ganglionare. Cancerele anale apar mai frecvent la indivizii cu un istoric anterior de iritaie anal cronic. Astfel de iritaii pot fi rezultatul condilomatozei acuminate (leziuni virale despre care se crede c ar fi cauzate de infecia cu papillomavirus), al fisurilor perianale

i/sau fistulelor, hemoroizilor cronici i leucoplakiei. Riscul de cancer anal pare a fi crescut n rndul brbailor homosexuali, probabil legat de traumele din timpul penetraiei anale. Probabilitatea de a face cancere anale este crescut att la brbaii, ct i la femeile cu SIDA, posibil datorit strii lor de imunocompromitere, care i face mai susceptibili la infecia cu papillomavirus. Cancerele anale apar mai obinuit la indivizi de vrst medie, se dezvolt mai frecvent la femei dect la brbai i, la momentul diagnosticului, sunt cel mai des asociate cu sngerri, dureri, senzaia de mas perianal i prurit perianal. Pn recent, chirurgia radical (rezecie abdomino-perineal, cu luarea de mostre din ganglionii limfatici i o colostom permanent) a fost tratamentul de elecie al acestui tip de tumor. Rata de supravieuire la 5 ani dup o astfel de procedur se ntindea de la 55 la 70%, n absena diseminrii n ganglionii limfatici regionali, i era sub 20% dac era prezent implicarea ganglionar. Totui, o abordare terapeutic alternativ, ce combin radioterapia extern cu chimioterapia concomitent, a avut ca rezultat dispariia dovedit prin biopsie a ntregii tumori la mai puin de 80% din pacienii a cror leziune iniial era mai mic de 3 cm. Au fost recurene tumorale la mai puin de 10% din aceti pacieni. Astfel, se pare c aproximativ 70% din pacienii cu cancere anale pot fi vindecai cu tratament nonoperator i c intervenia chirurgical desfigurant trebuie rezervat minoritii de indivizi care au tumor rezidual dup ce au fost tratai iniial cu radioterapie combinat cu chimioterapie.
BIBLIOGRAFIE BLOT WJ: Esophageal cancer trends and risk factors. Semin Oncol 21:403, 1994 FLAM M et al: Role of mitomycin in combination with fluorouracil and radiotherapy, and of salvage chemoradiation in the definitive nonsurgical treatment of epidermoid carcinoma of the anal canal: Results of a phase III randomized intergroup study. J Clin Oncol 14:2527, 1996 FUCHS CS et al: A prospective study of family history and the risk of colorectal cancer. N Engl J Med 331:1669, 1994 FUCHS CS, MAYER RJ: Gastric carcinoma. N Engl J Med 333:32, 1995 HAMILTON SR: The molecular genetics of colorectal neoplasia. Gastroenterology 105:3, 1993 HANSSON LE et al: The risk of stomach cancer in patients with gastric or duodenal ulcer disease. N Engl J Med 335:242, 1996 LYNCH HT, SMYRK T: Hereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndrome). An updated review. Cancer 78:1149, 1996 MELBYE M et al: High incidence of anal cancer among AIDS patients. Lancet 343:636, 1994 MOERTEL CG et al: Fluorouracil plus levamisole as effective adjuvant therapy after resection of stage III colon carcinoma: A final report. Ann Intern Med 122:321, 1995 TORIBARA NW, S LEISENGER MH: Screening for colorectal cancer. N Engl J Med 332:861, 1995 WALSH TN et al: A comparison of multimodal therapy and surgery for esophageal carcinoma. N Engl J Med 335:462, 1996 WOTHERSPOON AC et al: Regression of primary low-grade B-cell gastric lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue after eradication of Helicobacter pylori. Lancet 342:575, 1993

CAPITOLUL 93 Tumorile ficatului i ale tractului biliar

631

93

Kurt J. Isselbacher, Jules L. Dienstag

TUMORILE FICATULUI I ALE TRACTULUI BILIAR


TUMORILE HEPATICE BENIGNE
ADENOAMELE HEPATOCELULARE Adenoamele hepatocelulare sunt tumori benigne ale ficatului ntlnite predominant la femeile aflate n a treia i a patra decad a vieii. Preponderena la femei sugereaz o influen hormonal n patogeneza lor, iar anticoncepionalele orale au fost implicate. A existat o cretere impresionant a acestor adenoame de

cnd au fost introduse anticoncepionalele orale, iar majoritatea pacienilor cu astfel de tumori au folosit aceti ageni hormonali. Adenoamele hepatice multiple au fost asociate cu boala de tezaurizare a glicogenului tip I. Adenoamele hepatice apar predominant n lobul drept al ficatului, pot fi multiple i sunt deseori mari (> 10 cm). Microscopic, ele sunt constituite din hepatocite normale sau uor atipice. Aceste celule au o cantitate crescut de glicogen, care le face s apar mai pale i mai mari dect normal. Semnele clinice includ dureri i prezena unei mase palpabile sau semne de hemoragie intratumoral (durere i colaps circulator). Diagnosticul se pune de obicei printr-o combinaie de tehnici: echografie, tomografie computerizat (TC), rezonan magnetic nuclear (RMN), arteriografie hepatic selectiv i investigaii cu radionuclizi. Imaginea angiografic este tipic hipervascular, dar include deseori regiuni hipovasculare. Analiza cu techneiu 99m arat, de obicei, un defect de ncrcare, deoarece celulele Kupffer fagocitare sunt absente. Exist un risc de transformare malign n jurul a 10%; riscul este mai mare pentru adenoamele mari (> 10 cm) i multiple. n ceea ce privete tratamentul, o pacient care ia contraceptive orale trebuie s nceteze acest lucru. Dac leziunea este mare (8 pn la 10 cm), aproape de suprafa i rezecabil, intervenia chirurgical este adecvat. Datorit riscului de rupere, sarcina trebuie evitat. HIPERPLAZIA FOCAL NODULAR Hiperplazia focala nodular este o tumor benign identificat deseori accidental prin studiile imagistice sau laparoscopiile fcute pentru alte motive. La fel ca adenoamele hepatice, ele apar predominant la femei; oricum, anticoncepionalele orale nu par a fi implicate, iar hemoragia i necroza sunt rare. Oricum, riscul de hemoragie pare a fi mai mare la femeile care iau anticoncepionale orale. Tipic, leziunea este o tumor solid, deseori n lobul drept, cu un miez fibros i proiecii stelate fibroase. Proieciile fibroase conin hepatocite atipice, epiteliu biliar, celule Kupffer i celule inflamatorii. O scintigram cu techneiu va arta n mod obinuit o pat fierbinte, din cauza prezenei celulelor Kupffer. Leziunea apare vascular pe angiografie, iar septaiile pot fi detectabile. Dac leziunea este asimptomatic, intervenia chirurgical nu este indicat. HEMANGIOAMELE I ALTE TUMORI BENIGNE Hemangioamele sunt probabil cele mai obinuite tumori hepatice benigne, aprnd predominant la femei i fiind detectate, de obicei, cnd se face o analiz imagistic abdominal pentru simptome fr legtur sau pe neateptate ntr-o intervenie chirurgical. Prevalena n populaia general este cuprins ntre 0,5 i 0,7%. Aceste leziuni vasculare sunt, de obicei, asimptomatice i pot fi identificate prin RMN, TC amplificat cu contrast, scintigrafie cu hematii marcate sau angiografie hepatic. Ele trebuie ndeprtate numai dac sunt mari i produc un efect de mas. Hemoragia este rar, iar transformarea malign nu apare. Hiperplazia nodular regenerativ const n noduli hepatici multipli ce rezult din regenerarea hepatocitar periportal, cu atrofie nconjurtoare. Ea poate fi asociat cu o afeciune de baz, cum ar fi o boal malign sau o boal a esutului conjunctiv. Hipertensiunea portal (n absena cirozei) este cea mai obinuit manifestare clinic. Alte leziuni hepatice benigne mai puin obinuite includ adenoamele ductului biliar i chistadenoamele. Hemangioendotelioamele juvenile apar la copii, n asociaie cu insuficiena cardiac congestiv i hemangioamele cutanate.

CARCINOAMELE HEPATICE
CARCINOMUL HEPATOCELULAR Epidemiologie i etiologie Carcinomul hepatocelular este una din cele mai

632

PARTEA A ASEA Oncologie i hematologie

obinuite tumori n lume. El este deosebit de frecvent n regiuni din Asia i Africa subsaharian, unde incidena anual este de pn la 500 de cazuri la 100000 de locuitori. n Statele Unite i Europa de vest este mult mai rar, fiind rspunztor de numai 1-2% din tumorile maligne la autopsie. Carcinomul hepatocelular este de pn la patru ori mai frecvent la brbai dect la femei i apare, de obicei, ntr-un ficat cirotic. Incidena atinge un vrf n decadele a cincea, a asea de via n rile vestice, dar cu una-dou decade mai devreme n regiuni cu prevalen nalt a carcinomului hepatic din Asia i Africa. Motivul principal al incidenei ridicate a carcinomului hepatocelular n zone din Asia i Africa este frecvena infeciei cronice cu virusul hepatitei B (VHB) i virusul hepatitei C (VHC). Aceste infecii cronice duc frecvent la ciroz, care ea nsi este un factor important de risc pentru carcinomul hepatocelular (riscul de cancer hepatic ntr-un ficat cirotic este de 3% pe an); 60-90% din aceste tumori apar la pacienii cu ciroz macronodular. Rolul VHB ca factor etiologic a fost demonstrat destul de convingtor. Studiile din regiunile Asiei, unde carcinomul hepatocelular i infecia cu VHB sunt prevalente, au artat c incidena n timp a acestui cancer este de aproximativ 100 de ori mai mare la indivizii cu dovezi ale infeciei cu VHB dect la cei neinfectai. n China, riscul de a dezvolta carcinom hepatocelular n cursul vieii la pacienii cu hepatit B cronic se apropie de 40%. La pacienii cu infecie VHB i carcinom hepatocelular, ADN-ul VHB poate fi integrat n ADN-ul genomic al gazdei, att n celulele tumorale, ct i n hepatocitele adiacente neimplicate. n plus, pot exista modificri ale expresiei genelor, prin rearanjamente cromozomiale, mutaii inserionale sau prin activitatea transactivatorie transcripional a regiunilor X i pre-S2 ale genomului VHB. Aceste alterri apar, probabil, n timpul proceselor de lezare i reparare celular hepatic. De la descoperirea virusului hepatitei C ca agent responsabil pentru majoritatea cazurilor de hepatit non-A, non-B, din ce n ce mai multe dovezi au implicat VHC n apariia carcinomului hepatocelular. La unii pacieni, poate fi demonstrat prezena att a VHB, ct i a VHC, dar evoluia clinic a malignitii hepatice la aceti pacieni nu pare s difere de cea n care e implicat un singur virus. n zonele cu prevalen nalt exist o deosebire, n ceea ce privete momentul debutului, ntre carcinomul hepatocelular asociat cu infecia VHB i cel asociat cu infecia HVC. n Asia, VHB este dobndit la natere prin transmitere perinatal, n timp ce infecia cu VHC este dobndit n principal la maturitate, prin transfuzii de snge. n mod corespunztor, carcinomul hepatic apare cu 10-20 de ani mai devreme la cei care au hepatit B toat viaa dect la persoanele cu hepatit C dobndit la maturitate. Analizele retrospective indic faptul c apariia carcinomului hepatocelular este situat n timp la aproximativ 30 de ani de la infecia cu VHC i aproape exclusiv la pacienii cu ciroz. Orice agent sau factor care contribuie la leziuni cronice, uoare ale celulelor hepatice i la mitoze, face ADN-ul hepatocitar mai susceptibil la alterri genetice. Astfel, aa cum s-a artat mai sus, boala hepatic cronic de orice tip este un factor de risc i predispune la dezvoltarea carcinomului celulelor hepatice. Aceste afeciuni includ boala hepatic alcoolic, deficiena de 1-antitripsin, hemocromatoza i tirozinemia. n Africa i China de sud, B1 aflatoxina este un risc important pentru sntatea public. Aceast micotoxin pare s induc o mutaie foarte specific n codonul 249 din gena de supresie tumoral p53. Pierderea, inactivarea sau mutaia genei p53 au fost implicate n tumorogenez i este una dintre cele mai obinuite alterri genetice prezente n cancerele umane. Astfel, VHB i aflatoxina B1 au fost implicate n patogeneza carcinomului hepatocelular

n regiuni din Africa i sudul Chinei, unde ambii ageni sunt prevaleni. n ceea ce privete predominana masculin a cancerului hepatic, factorii hormonali pot s joace i ei un rol. Tumorile hepatocelulare pot aprea dup administrarea ndelungat a steroizilor androgeni, dup expunerea la dioxid de toriu sau clorur de vinil (vezi mai jos) i, posibil, dup expunerea la estrogeni, sub form de contraceptive orale. Semne clinice i de laborator Cancerele ficatului pot scpa iniial recunoaterii clinice, deoarece ele apar deseori la pacieni cu ciroz, iar semnele i simptomele pot sugera progresia bolii de baz. Cele mai frecvente semne la prezentare sunt durerile abdominale, cu detectarea unei mase abdominale n cadranul drept superior. Poate exista o frectur sau un suflu deasupra ficatului. Ascita hemoragic apare la aproximativ 20% din cazuri. Icterul este rar, cu excepia cazului n care exist o deteriorare semnificativ a funciilor ficatului sau o obstrucie mecanic a ductului biliar. Creterile serice ale fosfatazei alcaline i alfa fetoproteinei (AFP) sunt obinuite (vezi mai jos). Un tip anormal de protrombin, des--carboxiprotrombina, este detectabil i, n general, se coreleaz cu creterile de AFP. Un mic procent din pacienii cu carcinom hepatocelular au semne de sindrom paraneoplazic; eritrocitoza poate fi rezultatul activitii eritropoetin-like a tumorii; hipercalcemia poate rezulta dintr-o secreie a unui hormon paratiroid-like. Alte manifestri pot include hipercolesterolemia, hipoglicemia, porfiria dobndit, disfibrinogenemia i criofibrinogenemia. Procedurile imagistice folosite pentru a detecta tumorile hepatice includ echografia, TC, RMN, angiografia arterei hepatice (vezi capitolul 281) i scintigrafia cu techneiu 99 m. Echografia este folosit frecvent n screeningul populaiilor cu risc mare i ar trebui s fie prima procedur dac se suspecteaz carcinomul hepatocelular; este mai ieftin dect tomografia, este relativ sensibil i poate detecta majoritatea tumorilor mai mari de 3 cm. Totui, RMN-ul este folosit cu o frecven din ce n ce mai mare. Nivele de AFP mai mari de 500 g/L sunt gsite la aproximativ 70-80% din pacienii cu carcinom hepatocelular. Nivele mai mici pot fi gsite la pacieni cu hepatit acut sau cronic. Prezena i persistena nivelelor serice mari de AFP (peste 500-1000 g/L) la un adult cu boal hepatic i fr o tumor gastrointestinal evident sugereaz carcinomul hepatocelular. Un nivel n cretere sugereaz progresia tumorii sau recurena dup rezecie hepatic sau modaliti terapeutice, precum chimioterapia sau chimioembolizarea (vezi mai jos). Biopsia hepatic percutan poate fi diagnostic dac fragmentul se recolteaz dintr-o zon localizat prin echografie sau TC. Deoarece aceste tumori tind s fie vascularizate, biopsia percutan trebuie fcut cu precauie. Examenul citologic al lichidului de ascit este invariabil negativ pentru celulele tumorale. Ocazional, pot fi folosite laparoscopia sau minilaparotomia, pentru a permite biopsia hepatic cu vizualizare direct. Aceast abordare are avantajul suplimentar c identific uneori pacienii care au o tumor localizat, rezecabil, ce se preteaz la hepatectomie parial. TRATAMENT Evoluia bolii evidente clinic este rapid; dac nu sunt tratai, majoritatea pacienilor mor n 3-6 luni de la diagnostic. Cnd carcinomul hepatocelular este detectat foarte timpuriu prin screening seriat cu AFP i echografii, este posibil supravieuirea de 1-2 ani, precum i rezecia. n anumite cazuri selecionate, terapia poate prelungi durata de via. Rezecia chirurgical ofer singura ans de vindecare; oricum, puini pacieni au o tumor rezecabil n momentul prezentrii, datorit cirozei ca boal de baz, implicrii ambilor lobi hepatici sau metastazelor la distan (localizrile frecvente sunt plmnul, creierul, oasele i glandele suprarenale),

iar supravieuirea la 5 ani este mic. Pentru pacienii cu risc mare de a face carcinom hepatocelular, cum sunt pacienii pozitivi pentru antigenul de suprafa al hepatitei B (HBs Ag) i pacienii cu ciroze (inclusiv cele determinate de hepatita cronic C), au fost iniiate programe de screening pentru a identifica tumorile mici, atunci cnd sunt nc rezecabile. Deoarece 20-30% din pacienii cu carcinom hepatocelular precoce nu au niveluri crescute de AFP circulant, se recomand screeningul ultrasonografic, precum i determinarea AFP. ntr-un studiu din Orientul ndeprtat, persoanele HBs Ag-pozitive, cu sau fr boal hepatic, au fost supuse unui screening seriat; a fost identificat un numr de pacieni cu tumori mici, subclinice i s-a fcut rezecie chirurgical. Observaiile de urmrire au artat o rat de supravieuire la 5 ani, n acest grup, de 70% i o rat de supravieuire la 10 ani de 50%. Oricum, aceti pacieni asiatici erau neobinuii prin aceea c ei nu aveau o boal hepatic sau aveau una minim, iar tumorile lor aveau tendin de a fi unifocale sau ncapsulate. Observaiile contrasteaz cu un studiu pe o populaie numeroas de pacieni italieni cu ciroz, asociat n majoritate cazurilor cu infeciile cronice cu VHB i/sau HVC; screeningul la fiecare 3-12 luni a permis detectarea unei incidene anuale a cancerului de 3% n aceast cohort, dar n majoritatea cazurilor nu s-a reuit atingerea scopului de detectare timpurie a bolii tratabile chirurgical. Transplantul hepatic poate fi considerat o opiune terapeutic, dar recurena tumorii sau metastazele dup transplantare i-au limitat utilitatea (vezi capitolul 301). Alte abordri includ (1) embolizarea arterei hepatice cu chimioterapie (chimioembolizare), (2) ablaie prin injectare percutan de alcool ghidat echografic, (3) crioablaie ghidat echografic, (4) imunoterapie cu anticorpi monoclonali marcai cu ageni citotoxici i (5) terapie genetic cu vectori retrovirali coninnd gene ce exprim ageni citotoxici. Prevenirea este strategia preferat. Vaccinul antihepatit B poate preveni infecia i sechelele ei. Tratamentul cu interferon scade riscul de apariie a cancerului hepatic la pacienii cu ciroz i hepatit cronic activ tip C (vezi capitolul 297).

CAPITOLUL 93 Tumorile ficatului i ale tractului biliar

633

ALTE TUMORI MALIGNE HEPATICE


Carcinomul fibrolamelar difer de carcinomul hepatocelular tipic prin aceea c tinde s apar la adulii tineri fr ciroz, ca boal de baz. Aceast tumor este necapsulat, dar bine circumscris, i conine lamele fibroase; ea crete ncet i este asociat cu o supravieuire mai lung dac este tratat. Rezecia chirurgical a avut ca rezultat supravieuiri la 5 ani de peste 50%; dac leziunea este nerezecabil, transplantul hepatic este o opiune, iar rezultatele depesc de departe pe cele observate n cancerele hepatice nonfibrolamelare. Hepatoblastomul este o tumor a copilriei, asociat n mod tipic cu nivele serice foarte ridicate de AFP. Leziunile sunt de obicei solitare, pot fi rezecabile i au o supravieuire la 5 ani mai bun dect carcinoamele hepatocelulare. Angiosarcomul const n spaii vasculare cptuite de celule endoteliale marginale. Factorii etiologici includ expunerea anterioar la dioxid de toriu (Torotrast), policlorur de vinil, arsenic i steroizi androgeni anabolizani. Hemangioendoteliomul epiteloid este o malignitate de grani; majoritatea cazurilor sunt benigne, dar apar metastaze. Aceast tumor apare la nceputul vrstei adulte, se prezint cu durere n cadranul superior drept, este heterogen la echografie, hipodens la TC i fr neovascularizaie la angiografie. Coloraia imunohistochimic arat expresia antigenului factorului VIII. n absena metastazelor extrahepatice, aceste leziuni pot fi tratate prin rezecie chirurgical sau transplant hepatic. TUMORI METASTATICE Tumorile metastatice ale ficatului sunt obinuite, fiind pe locul doi numai dup ciroze n ceea ce privete cauzele de boli hepatice fatale. n Statele Unite, incidena carcinoamelor metastatice semnificative clinic

este de cel puin 20 de ori mai mare dect cea a carcinoamelor primare. La autopsie, metastazele hepatice apar la 30-50% din pacienii care mor din cauza unei boli maligne. Patogenez Ficatul este cel mai vulnerabil organ la invazia de ctre celulele tumorale. Dimensiunile sale, fluxul sanguin mare, dubla sa perfuzie prin artera hepatic i vena port i funcia de filtrare a celulelor Kupffer se combin pentru a face din el al doilea loc ca frecven a metastazelor, imediat dup nodulii limfatici. n plus, factorii tisulari locali sau caracteristicile membranei endoteliale par s creasc diseminrile metastatice. Virtual, toate tipurile de neoplasme, cu excepia celor primare ale creierului, pot metastaza n ficat. Cele mai obinuite tumori primare sunt cele ale tractului gastrointestinal, plmnului i snilor, precum i melanoamele. Mai puin obinuite sunt metastazele de la tumori ale tiroidei, prostatei i pielii. Semne clinice Majoritatea pacienilor cu metastaze n ficat se prezint cu simptome ce se refer numai la tumora primar, iar implicarea hepatic asimptomatic este descoperit n cursul evalurii clinice. Uneori, implicarea hepatic este reflectat de simptome nespecifice ca slbiciune, pierdere n greutate, febr, transpiraii i pierderea apetitului. Rareori sunt prezente semne ce indic o boal hepatic activ, n special dureri abdominale, hepatomegalie sau ascit. Pacienii cu implicare metastatic hepatic rspndit au, de obicei, semne clinice sugestive de cancer i mrirea ficatului. Unii prezint induraie localizat i sensibilitate la palpare i, ocazional, poate fi detectat o frectur la nivelul ariilor sensibile ale ficatului. Rezultatele testelor biochimice hepatice sunt deseori anormale, dar creterile nivelelor markerilor sunt deseori doar modeste i nespecifice. Aceste semne reflect efectele febrei i pe cele ale procesului neoplazic nsui. O cretere a fosfatazei alcaline serice este cea mai obinuit i, frecvent, singura anomalie. ntr-o boal mai diseminat se pot gsi hipoalbuminemie, anemie i, ocazional, o cretere uoar a nivelurilor aminotransferazelor. Niveluri serice substanial crescute ale antigenului carcinoembrionic se gsesc, de obicei, atunci cnd metastazele provin de la maligniti primare din tractul gastrointestinal, sni sau plmni. Diagnostic Dovada invaziei metastatice a ficatului trebuie cutat activ, nainte de rezecia leziunii primare, la orice pacient cu o malignitate primar, mai ales n plmn, tractul gastrointestinal sau sni. Un nivel crescut al fosfatazei alcaline sau o mas ce apare la examinarea echografic, TC sau RMN a ficatului poate oferi un diagnostic pozitiv de boal metastatic la numai 60-80% din cazurile cu hepatosplenomegalie i nivelurile ridicate de fosfataz alcalin. Seciunile seriate ale mostrelor recoltate, dou sau trei biopsii repetate sau examenul citologic al frotiurilor biopsice pot crete rezultatele diagnosticului cu 10-15%. Rezultatele sunt mult mai bune cnd biopsiile sunt ghidate prin echografie sau TC sau obinute n timpul laparoscopiei. TRATAMENT Majoritatea carcinoamelor metastatice rspund prost la toate formele de tratament, care este de obicei paleativ. n rare ocazii, o metastaz unic, mare poate fi ndeprtat chirurgical. Chimioterapia sistemic poate ncetini creterea tumorii pentru scurt timp i poate reduce simptomele, dar ea nu modific semnificativ prognosticul. Chimioembolizarea, chimioterapia intrahepatic i ablaia cu alcool pot oferi o alinare. Rmne de determinat dac medicamentele mai noi, chimioterapia combinat sau strategiile inedite (inclusiv targeting-ul imunologic) se vor dovedi mai eficiente. COLANGIOCARCINOMUL Tumorile benigne ale ductelor biliare extrahepatice sunt extrem de rar cauze de obstrucie

634

PARTEA A ASEA Oncologie i hematologie

biliar mecanic. Majoritatea dintre acestea sunt papiloame, adenoame sau chistadenoame i se prezint cu icter obstructiv sau hemobilie. Adenocarcinomul ductelor extrahepatice este mult mai frecvent. Exist o uoar preponderen a brbailor (60%), iar incidena atinge un vrf n decadele a cincea pn n a aptea. Factorii predispozani apareni includ (1) unele manifestri hepatobiliare parazitare cronice, (2) anomalii congenitale cu ducte ectatice, (3) colangita sclerozant i colita ulceroas cronic i (4) expunerea profesional la posibili carcinogeni ai tractului biliar (angajarea la fabrici de cauciuc sau automobile). Colelitiaza nu este n mod clar un factor predispozant pentru colangiocarcinom. Leziunile din colangiocarcinom pot fi difuze sau nodulare; leziunile de acest ultim tip apar deseori la bifurcaia ductului biliar comun (tumorile Klatskin). Aceast tumor este asociat, de obicei, cu o vezic biliar colabat i aceast descoperire oblig la vizualizarea canalului hepatic proximal prin colangiografie. Pacienii cu colangiocarcinom se prezint, de obicei, cu obstrucie biliar, icter nedureros, prurit, pierdere n greutate i scaune acolice. O durere profund, vag localizat n cadranul drept superior, poate fi o acuz asociat. Hepatomegalia i o vezic biliar palpabil, destins (dac leziunea nu este sus n duct) sunt semne de acompaniament frecvente. Febra este neobinuit dac nu este asociat cu o colangit ascendent. Deoarece procesul obstructiv este gradual, colangiocarcinomul este deseori mult avansat n momentul apariiei semnelor clinice. Diagnosticul este cel mai frecvent pus prin colangiografie, dup demonstrarea echografic a dilatrii canalelor biliare intrahepatice. Orice structur focal a ductelor biliare ar trebui probabil s fie considerat malign pn la dovedirea contrariului. Supravieuirea de 1-2 ani este posibil n unele cazuri, cu drenajul paliativ (stenting) al arborelui biliar. CARCINOMUL PAPILEI VATER Ampula lui Vater poate fi implicat prin extinderea tumorilor ce apar oriunde n alt parte n duoden sau poate fi ea nsi locul de origine al unui sarcom, tumori carcinoide sau adenocarcinom. Adenocarcinoamele papilare sunt asociate cu o cretere lent i au un prognostic clinic mai favorabil dect cancerele difuze infiltrative ale ampulei, care sunt mai frecvent larg invazive. Manifestarea clinic cu care se prezint este, de obicei, icterul obstructiv. Cnd se suspecteaz un carcinom ampular, tehnica diagnostic preferat este probabil colangioretropancreatografia endoscopic (CRPE), deoarece ea permite inspectarea endoscopic direct i biopsia ampulei, precum i efectuarea unei pancreatografii, pentru a exclude un diagnostic de proces malign pancreatic. Cancerul papilei este tratat prin excizie chirurgical larg, deseori radical. Metastazele n ganglionii limfatici sau alte metastaze sunt prezente n momentul interveniei chirurgicale la aproximativ 20% din cazuri, iar rata de supravieuire la 5 ani dup terapia chirurgical la acest grup este de numai 5-10%. Oricum, n absena metastazelor, pancreatoduodenectomia radical (procedura Whipple) este asociat cu o rat de supravieuire la 5 ani de pn la 40%, i au fost raportate cteva cazuri de supravieuitori pe termen lung. CANCERUL VEZICII BILIARE Majoritatea cancerelor vezicii biliare apar mai degrab asociate cu calculii dect cu polipii. La pacienii cu calculi n vezic, riscul de a face cancer de vezic, dei mai mare, este totui destul de redus. ntr-un studiu, cancerul de vezic biliar a aprut la numai 5 din 2583 de pacieni cu calculi vezicali, urmrii pe o perioad medie de 13 ani. n Statele Unite, adenocarcinoamele formeaz marea majoritate din cele 6500 noi cazuri estimate de cancer al vezicii biliare diagnosticate anual. Raportul femei/brbai este de 4/1, iar vrsta medie n momentul diagnosticului este de aproximativ 70 de ani. Aspectul clinic este cel mai des unul de durere n cadranul superior drept, ce nu se remite, asociat cu scdere n greutate, icter i o mas palpabil n

cadranul drept superior. Se poate supraaduga colangita. Diagnosticul preoperator al afeciunii a fost facilitat de echografie i TC. TC este folositoare i n ghidarea aspiraiei prin ac fin, cu biopsie. Odat ce simptomele au aprut, diseminarea tumorii n afara vezicii biliare, prin extensie direct sau pe cale limfatic sau hematogen, este aproape invariabil. Peste 75% din carcinoamele vezicii biliare sunt nerezecabile la momentul interveniei chirurgicale, excepii fiind tumorile descoperite accidental la laparotomie. Rata de mortalitate la 1 an pentru tumorile nerezecabile este de aproximativ 95%, i numai 5% din pacieni supravieuiesc 5 ani sau mai mult de la momentul diagnosticului. Rezecia chirurgical radical nu pare s mbunteasc supravieuirea. Experienele cu radioterapie i chimioterapie la pacienii cu cancer primar al vezicii biliare au fost i ele dezamgitoare.
BIBLIOGRAFIE D E BAC C et al: Pathogenic factors in cirrhosis with and without hepatocellular carcinoma: A multicenter Italian study. Hepatology 20:1225, 1994 F ATTOVICH G et al: Occurrence of hepatocellular carcinoma and decompensation in western European patients with cirrhosis type B. Hepatology 21:77, 1995 GROUPE DETUDE ET DE TRAITMENT DU CARCINOMA HEPATOCELLULAIRE: A comparison of lipiodol chemoembolization and conservative treatment for unresectable hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 332:1256, 1995 L IANG TJ et al: Viral pathogenesis of hepatocellular carcinoma in the United States. Hepatology 18:1326, 1993 O KA H et al: Prospective study of -fetoprotein in cirrhotic patients monitored for development of hepatocellular carcinoma. Hepatology 19:61, 1994 O KUDA K: Hepatocellular carcinoma: Recent progress. Hepatology 15:948, 1992 S HEINER PA et al: Treatment of metastatic cancer to the liver. Semin Liver Dis 14:169, 1994 T AKANO S et al: Incidence of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B and C: Prospective study of 251 patients. Hepatology 21:650, 1995 T AO LC: Oral contraceptive-associated liver cell adenoma and hepatocellular carcinoma: Cytomorphology and malignant transformation. Cancer 68:341, 1991 T SUKUMA H et al: Risk factors for hepatocellular carcinoma among patients with chronic liver disease. N Engl J Med 328:1797, 1993 V AUTHEY J-N et al: Recent advances in management of cholangiocarcinomas. Semin Liver Dis 14:109, 1994 WEITZ IC et al: Des--carboxy (abnormal) prothrombin and hepatocellular carcinoma: A critical review. Hepatology 18:990, 1993

94

Robert J. Mayer

CANCERUL PANCREATIC
INCIDEN I ETIOLOGIE Incidena carcinomului pancreatic n Statele Unite a crescut n mod semnificativ, pe msur ce durata medie de via a populaiei americane s-a prelungit. Aceast tumor determin decesul a peste 98% din pacienii afectai. n 1996, aproximativ 27.800 indivizi au murit n urma cancerului pancreatic, constituind, ca frecven, a cincea cauz de mortalitate prin cancer. Boala apare ceva mai frecvent la brbai dect la femei i la rasa neagr dect la cea alb. Se dezvolt rareori nainte de vrsta de 50 de ani. Se cunoate puin despre cauzele cancerului pancreatic. Fumatul reprezint factorul de risc cel mai frecvent observat pentru dezvoltarea tumorii, boala fiind de dou sau trei ori mai frecvent la marii fumtori dect la nefumtori. Nu s-a stabilit exact dac aceast aparent asociere reflect un efect carcinogen direct al metaboliilor fumului de igar asupra pancreasului, sau dac o expunere la alt factor de risc, care

este mai frecvent la fumtori, este responsabil pentru acest CAPITOLUL 94 635 risc crescut. Un studiu de control pe un eantion larg a corelat, Cancerul pancreatic de asemenea, pancreatita cronic cu un risc crescut de dezvoltare a cancerului pancreatic. Nu exist date suficiente pentru a Tabelul 94-1 corela ali factori epidemiologici, cum ar fi consumul de alcool, Semnele i simptomele iniiale ale cancerului pancreatic litiaza coledocian sau diabetul zaharat preexistent cu apariia cancerului pancreatic. Mai mult, importana datelor clinice Frecvente abdominal Durerea a euat n susinerea dezvoltrii cancerului pancreatic secundar Scderea ponderal consumului de cafea. Mutaiile genelor K-ras au fost detectate Icterul (numai n leziunile de cap pancreatic) la 85% din probele de cancer de pancreas la om. n plus, Puin frecvente Intoleran la glucoz dezvoltarea cancerului pancreatic a fost asociat cu o mutaie Vezicul biliar palpabil INK4 a genei p16 localizat pe cromozomul 9p21, gen implicat Tromboflebit migratorie i n patogenia melanomului cutanat malign. Hemoragie gastrointestinal MANIFESTRI CLINICE Peste 90% din carcinoamele Splenomegalie pancreatice sunt adenocarcinoame ductale, tumorile celulelor insulare constituind restul de 5-10%. Cancerele pancreatice tromboflebita migratorie, hemoragia gastrointestinal secunsunt localizate de dou ori mai frecvent la nivelul capului dar varicelor rezultate din compresia tumoral a sistemului pancreatic (circa 70% din cazuri) dect la nivelul corpului venos al venei porte i splenomegalia determinat de invazia (circa 20% din cazuri) sau al cozii (circa 10% din cazuri). tumoral a venei splenice. Cu excepia icterului, simptomele iniiale asociate cancerului METODE DIAGNOSTICE (figura 94-1) n ciuda accesipancreatic sunt frecvent insidioase i sunt prezente, de regul, bilitii unor teste serologice pentru determinarea unor antigene cu peste dou luni nainte de diagnosticarea cancerului (tabelul tumorale, cum sunt cele pentru antigenul carcinoembrionar 94-1). Durerea i scderea ponderal sunt prezente la peste (ACE) i a CA 19-9, i a unor teste imagistice ca TC i ecografia, 75% dintre pacieni. Tipic, durerea are un caracter chinuitor, diagnosticul precoce al cancerelor pancreatice potenial rezecavisceral, iradiind din epigastru n spate i constituie, de regul, bile rmne nc foarte dificil. Specificitatea redus a simptoo problem mult mai serioas atunci cnd leziunea este localizat melor iniiale i sensibilitatea redus att a determinrilor la nivelul corpului sau cozii pancreatice, deoarece aceste tumori imunologice, ct i a tehnicilor neinvazive a frustrat dezvoltarea devin foarte mari nainte de a fi detectate. Caracteristic, durerea unor procedee de screening eficiente. Atunci cnd boala este se amelioreaz ntr-o oarecare msur prin aplecarea nainte. suspectat la un pacient cu durere abdominal vag, persistent, Apariia unei dureri insuportabile este sugestiv pentru invazia trebuie efectuat ecografia, pentru viziualizarea vezicii biliare i infiltrarea retroperitoneal a nervilor splanhnici, indicnd i a pancreasului, ca i examenul radiologic cu substan de o leziune primar foarte avansat i nerezecabil. Rareori contrast al tractului digestiv superior, pentru excluderea unei aceast durere poate fi pasager, fiind asociat hiperamilazemiei, hernii hiatale sau a unui ulcer peptic. Dac aceste tehnici indicnd o pancreatit secundar obstruciei ductale de ctre eueaz n ncercarea de a stabili cauza acestor simptome, tumor. Scderea ponderal observat la marea majoritate a se va efectua TC. Va trebui investigat nu numai pancreasul, pacienilor este rezultatul primar al anorexiei, cu toate c n perioada iniial a bolii la aceasta poate contribui malabsorbia subclinic. Icterul secundar obstruciei biliare apare la peste 80% dintre persoanele cu tumori de cap pancreatic i este nsoit caracteristic de urin nchis la culoare, un scaun cu aspect de chit i prurit. Spre deosebire de icterul nedureros, observat uneori la pa- A B cienii cu carcinom de ci biliare, duoden sau al regiunii periampulare, majoritatea indivizilor cu icter secundar carcinomului pancreatic acuz un disconfort abdominal semnificativ. Cu toate c vezicula biliar este, de regul, mrit de volum, la pacienii cu cancer de cap de pancreas aceasta este palpabil la mai puin de 50% dintre pacieni (semnul Courvoisier). Totui, prezena unei vezicule biliare dilatate la un pacient icteric fr colic biliar trebuie s sugereze o obstrucie malign a tractului biliar extrahepatic. Marea majoritate a pacien- C D ilor cu cancer pancreatic nu FIGURA 94-1 Carcinom pancreatic. A. Ecografie evideniind un carcinom pancreatic (P), ducte dezvolt diabet zaharat clinic. biliare intrahepatice dilatate (d), ven port dilatat (vp) i ven cav inferioar (VCI). B. TC evideniind Alte manifestri rare de debut un carcinom pancreatic (sgeat). C. CPER artnd o ntrerupere brusc a canalului Wirsung (sgeat). cuprind tromboza venoas i D. Arteriografie artnd invazia tumoral a arterei splenice (sgeat).

636

PARTEA A ASEA Oncologie i hematologie

ci i ficatul, ganglionii limfatici retroperitoneali i pelvisul, deoarece cancerul pancreatic invadeaz deseori organele abdominale. Dei este mult mai scump dect ecografia, TC este o investigaie mult mai simpl din punct de vedere tehnic, reproductibil, permite o vizualizare mai bun a corpului i cozii pancreasului i necesit o experien interpretativ mai mic. TC detecteaz, n general, o leziune pancreatic malign n peste 80% din cazuri; la 5-15% dintre pacienii cu cancer pancreatic dovedit, TC arat o mrire de volum a pancreasului, care sugereaz mai mult o pancreatit dect o tumor malign. Rezultate fals pozitive au fost raportate n 5-10% din cazurile n care nu s-a descoperit nici o tumor la laparotomie. n prezent, rezonana magnetic nuclear (RMN) nu s-a demonstrat a fi superioar TC n evaluarea leziunilor pancreatice. n anumite situaii n care circumstanele clinice dicteaz investigaii diagnostice adiionale, colangiopancreatografia endoscopic retrograd (CPER) poate lmuri cauza unor aspecte ambigue la TC sau examenul ecografic. Aspectele cele mai frecvente sunt stenoza sau obstrucia fie a canalului pancreatic, fie a celui biliar comun; ambele sisteme canaliculare sunt anormale n peste jumtate din cazuri. Diferenierea ntre carcinom i pancreatit la CPER poate fi dificil, mai ales atunci cnd sunt prezente ambele boli. Rezultatele fals negative sunt foarte rare la CPER (sub 5%) i apar, de regul, mai ales n cazul carcinoamelor celulelor insulare, dect n cele ductale. Angiografia selectiv i cea supraselectiv pot fi valoroase la anumii pacieni. Angiografia constituie un mijloc eficient pentru evidenierea stenozelor, deplasrii i ocluziei vasculare printr-o tumor. Angiografia este, de asemenea, util pentru aprecierea prezenei invaziei vaselor peripancreatice de ctre tumor; acest lucru este important n ceea ce privete determinarea potenialului de rezecie chirurgical. Pe lng rezultatele studiilor diagnostice anterioare, este necesar confirmarea histologic a unui cancer pancreatic suspicionat, pentru clarificarea existenei malignitii i pentru excluderea prezenei altor neoplasme, cum sunt tumorile de celule insulare i limfoamele, pentru care tratamentul i prognosticul difer semnificativ fa de cele din carcinoamele ductale. Aceast confirmare histologic poate fi obinut deseori prin biopsia-aspiraie percutan cu ac a pancreasului sub ghidaj TC sau ecografic, evitnd astfel explorarea chirurgical. Trebuie subliniat faptul c pacienii cu carcinom pancreatic pot fi investigai cteva luni pn la stabilirea diagnosticului. n trecut, aceast perioad de diagnostic conducea la impresia c durerea i scderea n greutate ar putea s nu fi avut o cauz organic, ducnd la o asociere de cancer pancreatic i depresie. Accesul la tomografia computerizat a condus la un diagnostic mai prompt, eliminnd aceast noiune incorect. Din pcate, nici laparotomia nu permite un diagnostic definitiv, deoarece i pancreatita cronic poate conduce la o mas solid la nivelul capului pancreasului, nedifereniabil la palpare de un cancer pancreatic. n plus, biopsia superficial a unei astfel de mase poate s nu evidenieze esut neoplazic, evideniind numai pancreatita, cancerul fiind frecvent nconjurat de esut inflamat, edemaiat i fibrozat (modificri asociate pancreatitei cronice). TRATAMENT Rezecia chirurgical complet a tumorilor pancreatice ofer singurul tratament eficient al acestei boli. Din pcate, asemenea operaii curative sunt posibile numai n 10-15% din cazurile de cancer pancreatic, fiind limitate din punct de vedere practic la pacienii care au cancere de cap de pancreas i la care primul simptom a fost icterul. Pacienii luai n considerare pentru acest procedeu nu trebuie s prezinte metastaze la examenul radiologic toracic i la TC abdomino-pelvin i

trebuie s efectueze o angiografie celiac preoperatorie (pentru excluderea nerezecabilitii chirurgicale prin invazia vascular a tumorii) i trebuie operai de un chirurg experimentat, deoarece la aceast intervenie rata mortalitii este mai mare de 15%. Cu toate c potenialul de curabilitate al pacienilor cu cancer pancreatic este restrns la cei care pot fi supui unei rezecii chirurgicale complete, durata de via dup o astfel de operaie nu atinge 5 ani dect n 10% din cazuri. Totui, ncercarea unei asemenea intervenii trebuie luat n considerare n mod serios, mai ales n leziunile capului pancreatic, deoarece carcinoamele ductale nu pot fi frecvent difereniate preoperator de tumori ampulare, duodenale i ale cilor biliare distale sau de chisturi pancreatice adenocarcinomatoase, toate acestea avnd o rezecabilitate i o rat de curabilitate mult mai mare. n plus, durata de supravieuire este prelungit la pacienii care au n final o recdere postoperatorie fa de cei a cror tumor nu a fost excizat, indicnd faptul c aceste operaii au un potenial att paliativ, ct i curativ. Riscul recidivei tumorii nu este influenat de tipul interveniei chirurgicale de exemplu, pancreatectomia total fa de pancreaticoduodenectomie (rezecia Whipple) dar este crescut de prezena metastazelor ganglionare sau de invazia tumoral n viscerele adiacente. Ca o regul, pancreaticoduodenectomia sau pancreatectomia distal par preferabile pancreatectomiei totale, datorit meninerii funciei exocrine i evitrii unui diabet zaharat sever. Supravieuirea medie la pacienii cu cancer pancreatic nerezecabil este de circa 6 luni. Abordarea acestor pacieni se va face intind ameliorarea paliativ a simptomatologiei. La pacienii ambulatori cu cancer de cap de pancreas trebuie luat n considerare efectuarea unor derivaii chirurgicale de ci biliare. Dac a aprut deja icterul, opiunile terapeutice cuprind fie decompresia biliar neoperatorie prin drenaj pe cale endoscopic, percutan sau transhepatic, fie bypass-ul chirurgical. Radioterapia extern la pacienii cu tumori nerezecabile care nu s-au extins dincolo de pancreas nu pare s prelungeasc supravieuirea acestora, cu toate c reducerea suficient a masei tumorale poate conduce la ameliorarea durerii. Totui, asocierea de 5-fluorouracil (5-FU) la radioterapia extern a crescut durata de supravieuire la aceti pacieni, probabil acionnd ca un agent radiosensibilizant. O combinaie similar ntre radioterapie i 5-FU pare s prelungeasc supravieuirea i rata de curabilitate, n comparaie cu un grup de control prospectiv randomizat format din pacieni cu rezecia chirurgical complet a cancerului pancreatic. Aceast observaie s-a fcut pe o populaie puin numeroas i necesit, de aceea, o confirmare prealabil nainte de acceptarea eficacitii tratamentului postoperator (adjuvant). Actualmente, se investigheaz aplicarea acestei radiochimioterapii nc de la diagnostic, nainte de intervenia chirurgical (tratament neoadjuvant), n vederea creterii potenialului de rezecabilitate. Radioterapia intraoperatorie permite iradierea cu doze mari a tumorii, fr afectarea esuturilor nconjurtoare; aceast terapie, ns, nu a dat rezultate mai bune ca iradierea extern. Experiena utilizrii chimioterapiei n tratamentul pacienilor cu cancer pancreatic larg metastazat a fost dezamgitoare. Gemcitabin, un analog deoxicitidinic, pare a produce ameliorare la pacienii cu cancer pancreatic avansat, durata de via fiind moderat mbuntit. n prezent, nu exist nici un tratament medicamentos care s poat fi considerat standard. Trebuie obinute noi forme terapeutice, care s includ terapia fa de intele moleculare ale bolii (cum ar fi gena K-ras) i s constituie tratamentul iniial al pacienilor ambulatori, cu consimmntul acestora. Tumorile pancreatice endocrine sunt discutate n capitolul 95.
BIBLIOGRAFIE C ANCER OF THE PANCREAS TASK FORCE: Staging of cancer of the pancreas. Cancer 47:1631, 1981

CONNOLLY MM et al: Survival in 1001 patients with carcinoma of the pancreas. Ann Surg 206:366, 1987 EVERHART J, WRIGHT D: Diabetes mellitus as a risk factor for pancreatic cancer. A meta-analysis. JAMA 273:1605, 1995 GASTROINTESTINAL TUMOR STUDY GROUP: Pancreatic cancer. Adjuvant combined radiation and chemotherapy following curative resection. Arch Surg 120:899, 1985 GOLDSTEIN AM et al: Increased risk of pancreatic cancer in melanomaprone kindreds with p16INK4 mutations. N Engl J Med 333:970, 1995 GULLO L et al: Diabetes and the risk of pancreatic cancer. N Engl J Med 331:81, 1994 JANES RH JR et al: National patterns of care for pancreatic cancer: Results of a survey by the Commission on Cancer. Ann Surg 223:261, 1996 LIN A, Feller ER: Pancreatic carcinoma as a cause of unexplained pancreatitis: Report of ten cases. Ann Intern Med 113:166, 1990 LOWENFELS AB et al: Pancreatitis and the risk of pancreatic cancer. N Engl J Med 328:1433, 1993 MOERTEL CT et al: Therapy of locally unresectable pancreatic adenocarcinoma: A randomized comparison of high dose (6,000 rads) radiation alone, moderate dose radiation (4,000 rads) + 5-fluorouracil, and high dose radiation + 5-fluorouracil. The Gastrointestinal Tumor Study Group. Cancer 48:1705, 1981 MOORE M et al: A randomized trial of gemcitabine (GEM) versus 5-FU as first-line therapy in advanced pancreatic cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 14:199, 1995 MOOSSA AR, L EVIN B: The diagnosis of early pancreatic cancer: The University of Chicago experience. Cancer 47:1688, 1981 SCHNALL S, MACDONALD JS: Chemotherapy of adenocarcinoma of the pancreas. Semin Oncol 23:220, 1996 SILVERMAN DT et al: Cigarette smoking and pancreas cancer: A case-control study based on direct interview. J Natl Cancer Inst 86:1510, 1994 SPEER AG et al: Randomized trial of endoscopic versus percutaneous stent insertion in malignant obstructive jaundice. Lancet 2:57, 1987 STEINBERG WM et al: Comparison of the sensitivity and specificity of the CA 19-9 and carcinoembryonic antigen assays in detecting cancer of the pancreas. Gastroenterology 90:343, 1986 WADE TP et al: The Whipple resection for cancer in U.S. Department of Veterans Affairs hospitals. Ann Surg 221:241, 1995 WARSHAW AL, F ERNANDO-DEL CASTILLO C: Pancreatic carcinoma. N Engl J Med 326:455, 1992

CAPITOLUL 95 Tumori endocrine ale tractului gastrointestinal i ale pancreasului

637

xilation APUD), un proces esenial pentru producerea neurotransmitorilor monoaminici, cum sunt serotonina, dopamina i histamina. Aceast caracteristic a condus la denumirea de APUDoame pentru neoplasmele derivate din aceste celule, care pot fi localizate n tiroid (celulele C), medulosuprarenal, plmni (celulele neuroendocrine), piele (melanocite) i n sistemul nervos central (celulele gliale i neuroblatii), ca i la nivelul tractului gastrointestinal i pancreatic. De asemenea, aceste celule sintetizeaz i secret hormoni peptidici, printr-un mecanism separat. O parte din APUDoamele cunoscute sunt prezentate n tabelul 95-1. S-a afirmat faptul c aceast capacitate specializat implic o origine embriologic comun pentru aceste celule diverse, dar, de fapt, i alte celule, de origine diferit, pot achiziiona fenotipul APUD pe parcursul diferenierii. Studiile asupra fiziologiei celulelor neuroendocrine au identificat cteva caracteristici importante ale celulelor secretorii i ale sindroamelor cauzate de produsele lor umorale: 1. Fenotipul celular nu prezice natura produsului de secreie. Astfel, neuronii pot secreta hormoni peptidici n fanta sinaptic, iar celulele endocrine pot secreta monoamine, clasificate anterior ca neurotransmitori. Celule individuale posed ambele capaciti, de a sintetiza i a secreta att transmitori peptidici, ct i monoaminici, care pot coexista n granule secretorii individuale. Multe simptome ale tumorilor cu celule enterocromafine (tumori carcinoide) par a fi determinate de aciunea combinat a produilor monoaminici i peptidici. 2. Secreia de transmitori a celulelor neuroendocrine este frecvent episodic sau pulsatil. Dei reglarea secreiei este incomplet cunoscut, variaia temporal a eliberrii de hormoni poate varia n funcie de mediul hormonal, starea fiziologic, stadiul evolutiv. Astfel, simptomele determinate de secreia anormal de hormoni din tumori neuroendocrine pot fi intermitente, mai ales n stadiile timpurii, atunci cnd celulele tumorale se pot comporta aproape ca omologii lor normali. 3. Celule individuale au potenialul de a secreta o mare varietate de transmitori. Aceast proprietate este evident n special pentru hormonii peptidici. n funcie de stadiul evolutiv, mediul celular i ali factori nc neidentificai, celulele neuroendocrine i pot schimba dramatic profilul secretor. De exemplu, n culturile de celule, populaiile clonate pot trece brusc de la secreia de insulin la cea de colecistokinin, gastrin sau chiar glucagon. Tumorile endocrine pot conine populaii heterogene de celule, astfel nct ntr-o tumor poate predomina un singur tip de celule sau pot exista tipuri variate, n proporii diferite. n plus, profilul secretor al unei tumori poate varia n timp, producnd o alterare dramatic a simptomatologiei. Unele implanturi metastatice pot dezvolta fenotipuri diferite fa de tumora primar i unul fa de cellalt. 4. Unii dintre hormonii i neurotransmitorii secretai de celulele neuroendocrine pot regla activiti fiziologice (de
Tabelul 95-1 Distribuia tumorilor APUD Origine Tract gastrointestinal Pancreas Sistem nervos central Tiroid Piele Medulosuprarenal Plmni Tumori Tumor carcinoid Carcinom de celule insulare Ganglioneuroblastom, neuroblastom, chemodactom, paraganglionom Carcinom tiroidian medular Melanom Feocromocitom Tumor carcinoid, carcinom cu celule mici

95

Lee M. Kaplan

TUMORI ENDOCRINE ALE TRACTULUI GASTROINTESTINAL I ALE PANCREASULUI


Tumorile dezvoltate din celulele neuroendocrine ale tractului gastrointestinal i pancreasului ridic probleme speciale de diagnostic i tratament. Spre deosebire de alte neoplasme gastrointestinale, aceste tumori determin frecvent simptome legate mai ales de excesul de hormoni dect de creterea, invazia sau efectele anatomice locale ale acestora. Dei frecvent cresc lent n dimensiune, tumorile pot periclita viaa pacientului, prin eliberarea necontrolat a unor hormoni sau neurotransmitori specifici. Aceste neoplasme se dezvolt din mucoasa gastrointestinal i insulele pancreatice, din celule care secret n mod normal monoamine reglatoare i hormoni peptidici. De exemplu, celulele G secretante de gastrin din mucoasa gastric i duodenal regleaz secreia acid gastric, iar celulele beta secretante de insulin din insulele pancreatice au un rol crucial n controlul homeostaziei metabolismului glucidic. n total, s-au identificat peste 30 de produse de secreie distincte ale celulelor neuroendocrine ale intestinului. CONSIDERAII BIOLOGICE O caracteristic marcat a tumorilor neuroendocrine o constituie pstrarea funciilor celulare nalt difereniate. Celulele tumorale conin granule secretorii i i menin capacitatea de captare i decarboxilare a precursorilor aminici (amine precursor uptake and decarbo-

638

PARTEA A ASEA Oncologie i hematologie

exemplu, secreia, absorbia sau contractilitatea), pot stimula sau inhiba creterea sau pot afecta dezvoltarea celulelor int. Astfel, activitatea umoral a tumorilor intestinale neuroendocrine poate determina o mare varietate de efecte, printre care hipersecreia gastric acid, o motilitate intestinal anormal, o hiperplazie epitelial gastric, formarea de calculi biliari, fibroza mezenteric i cardiac i necroza tegumentar. 5. Producia de hormoni a celulelor neuroendocrine este riguros reglat la diferite niveluri, incluznd transcripia ARN, prelucrarea precursorilor peptidici i secreia. Aceste celule pot fi controlate, n plus, de ctre celule vecine secretoare (reglare paracrin). Astfel, tipuri multiple de celule pot aciona concertat pentru controlul creterii, al caracteristicilor secretorii i, astfel, al manifestrilor clinice ale tumorilor individuale. Secreia anormal a celulelor tumorale poate afecta funcia reglatorie normal a celulelor neuroendocrine vecine, iar transformarea neoplazic poate perturba secreia hormonal a acestor celule. Celulele pot secreta precursori hormonali parial prelucrai, genernd efecte imprevizibile sau prezentnd o susceptibilitate alterat la reglarea prin stimuli exogeni. Ocazional, astfel de caracteristici pot fi exploatate pentru a permite un diagnostic specific pentru anumite tumori. Tumorile neuroendocrine ale tractului gastrointestinal pot fi clasificate n funcie de tipul celular, de principalii hormoni secretai i de originea lor. Aceste caracteristici, izolate sau asociate, se coreleaz bine cu sindroamele clinice observate. Tabelul 95-2 prezint tumorile importante din aceast categorie, alturi de prezentarea clinic, produii principali de secreie, celulele de origine i comportamentul biologic. CONSIDERAII DIAGNOSTICE Au fost descrise diferite sindroame caracterizate prin exces de hormoni, n care simptomatologia sugereaz prezena unei tumori endocrine gastrointestinale sau pancreatice. Mai mult, aceste tumori se pot prezenta sub forma sindromului de neoplazie endocrin multipl tipul 1 (vezi capitolul 340). Pacienii cu MEN 1 dezvolt frecvent adenoame paratiroidiene i pituitare, care pot genera simptome legate de hipercalcemie, hiperprolactinemie, hipertiroidism sau secundare excesului de hormon de cretere. Diagnosticul este sugerat de anamnez, examenul fizic, titruri serice crescute ale hormonilor peptidici sau de niveluri urinare ridicate ale metaboliilor principali ai transmiTabelul 95-2 Sindroame determinate de tumorile endocrine gastrointestinale

torilor monoaminici. Confirmarea ulterioar a prezenei tumorilor secretoare de hormoni se realizeaz prin teste de provocare, care demonstreaz anomalii ale reglrii secreiei hormonale. De exemplu, tolbutamida poate stimula secreia de somatostatin din celulele unui somatostatinom. Celulele normale D secretoare de somatostatin nu prezint acest efect. Alte exemple de reglare anormal a celulelor tumorale cuprind stimularea secreiei de gastrin de ctre secretin n gastrinoame i pe cea de calcitonin de ctre pentagastrin n tumorile cu celule tiroidiene C (medulare). Definirea anatomic a tumorilor pancreatice trebuie ncercat utilizndu-se tomografia computerizat (TC) i examenul ecografic, iar n cazul n care exist suspiciunea de tumori mucoase sau submucoase se vor efectua examene n dublu contrast. n cazul n care tumorile sunt prea mici pentru a fi vizualizate prin aceste metode neinvazive, localizarea anatomic a tumorii ar putea fi obinut prin angiografie sau prin prelevarea de snge venos pentru determinri hormonale. TC i rezonana magnetic nuclear (RMN) constituie mijloacele cele mai importante pentru detectarea nsmnrilor metastatice, deoarece sediile iniiale ale metastazelor tumorale sunt ficatul i ganglionii limfatici. CONSIDERAII TERAPEUTICE Tratamentul tumorilor endocrine urmrete dou scopuri: (1) de a scdea sau a stagna creterea i extinderea tumorii i (2) de a ameliora simptomele secundare supraproduciei hormonale. Atunci cnd tumora este localizat, ambele scopuri pot fi atinse prin excizia chirurgical. Totui, majoritatea acestor tumori sunt maligne i deja metastazate la momentul diagnosticului, iar controlul creterii lor s-a artat deseori a fi dificil. Pn la momentul actual, beneficiul maxim a fost obinut prin regimuri de chimioterapie care includ streptozocina, singur sau n asociere cu fluorouracil sau doxorubicin. Interferonul n doze mari poate, de asemenea, limita creterea tumoral. Controlul metastazelor hepatice a fost obinut prin rezecia chirurgical a leziunilor izolate, embolizarea arterial sau injectarea unor ageni citotoxici (de exemplu, etanol), cu toate c aceste metode sunt mai mult paliative dect curative. Pentru controlul efectelor excesului de hormoni produi de aceste tumori se utilizeaz mai multe metode. Cea mai frecvent const n blocarea funciei esutului int. De exemplu, hipersecreia acid gastric indus de tumori productoare de gastrin poate fi oprit prin medicamente care inhib secreia acid (de exemplu, blocantele receptorilor H-2 sau inhibitori ai pompei protonice) sau prin rezecia chirurgical a stomacului. Diazoxidul este utilizat pentru c ajut la anularea efectelor

Sindromul Sindromul carcinoid Zollinger-Ellison, gastrinomul Insulinomul VIPomul (VernerMorrison, DAHA) Glucagonomul Somatostatinomul GRFomul CRFomul PPomul Neurotensinomul Tumori mixte

Tipul celular Celule enterocromafine, enterocromafin-like Celule insulare non-beta, celule duodenale G Celule insulare beta Celule insulare D1 Celule insulare A Celule insulare D Celule insulare non-beta Celule insulare non-beta Celule insulare PP Celule insulare non-beta Celule insulare non-beta

Manifestri clinice Roea, diaree, wheezing, hipotensiune Ulcer peptic, diaree Hipoglicemie Diaree, hipopotasemie, hipoclorhidrie Diabet zaharat moderat, eritem necrolitic migrator, glosit Diabet zaharat, diaree, steatoree, calculi biliari Acromegalie Sindrom Cushing Rar eritem necrolitic Diaree uoar Hipercalcemie, secreie inadecvat de ADH, hiperpigmentare

Procent de malignitate ~ 100 ~ 70 ~ 10 ~ 60 > 75 ~ 70

Produse majore Serotonin, histamin, peptide diferite Gastrin Insulin Peptid vasoactiv intestinal Glucagon Somatostatin Hormon de eliberare a hormonului de cretere (GRF) Hormonul eliberator de corticotropin (CRF) Polipeptid pancreatic (PP) Neurotensin Parathormon, vasopresin, hormonul stimulator al melanocitelor

hiperinsulinemiei, iar agenii care induc hipomotilitate pot ameliora diareea generat de hipersecreia peptidului intestinal vasoactiv (VIP), gastrin, somatostatin, neurotensin sau serotonin. O alt metod este blocarea eliberrii transmitorului din celulele tumorale. Succesul acestei metode depinde de afinitatea celulelor tumorale de a rspunde la astfel de stimuli fiziologici sau farmacologici. ncercrile iniiale au utilizat somatostatina, un hormon peptidic care inhib eliberarea a numeroi transmitori hormonali sau aminici. Dei somatostatina amelioreaz simptomele multora din aceste tumori, are o durat de via scurt i trebuie administrat intravenos. Aceste limitri au fost depite cu succes prin utilizarea octreotidului, un analog cu aciune prelungit al somatostatinei, cu aciuni similare, i care poate fi administrat subcutanat. Structurile chimice ale octreotidului i somatostatinei sunt prezentate n figura 95-1 (vezi i capitolul 328). Octreotidul amelioreaz frecvent simptomele tumorilor endocrine care nu sunt controlate adecvat prin rezecie sau ablaie tumoral. n plus, anumii pacieni au prezentat o regresie a tumorii, sugernd faptul c acest agonist hormonal poate avea i o aciune de inhibiie a creterii. Reaciile adverse cele mai cunoscute ale octreotidului sunt similare cu cele ale excesului de somatostatin, cuprinznd steatoree, hiperglicemie uoar, grea i durere abdominal. Pacienii n tratament cu octreotid pe termen lung au un risc crescut de a dezvolta calculi biliari. Bolile clinice care rspund la tratamentul cu octreotid sunt menionate n tabelul 95-3.

CAPITOLUL 95 Tumori endocrine ale tractului gastrointestinal i ale pancreasului

639

Tabelul 95-3 Utilizarea clinic a octreotidului n afeciunile gastrointestinale Boala Efecte Tumori secretante de hormoni Tumora carcinoid Inhib eritemul cutanat, controleaz diareea, modific hipotensiunea, ajut tratamentul perioperator, ? inhib creterea VIPomul Controleaz diareea Insulinomul Controleaz hipoglicemia acut, ajut pregtirea perioperatorie Gastrinomul Tratament perioperator, ? controleaz diareea Glucagonomul Controleaz eritemul necrolitic Sindromul dumping Controleaz diareea, simptomele vasomotorii Diareea Inhib secreia, motilitatea Sindromul de intestin scurt intestinal Ileostomie Neuropatia diabetic SIDA Fistule Inhib secreia enzimatic i liPancreatice chid, promoveaz vindecarea Intestinale Boala Crohn Hemoragie gastrointestinal Gastropatia portal hipertensiv Reduce presiunea portal, fluxul sanguin splanhnic Varice gastrice i esofagiene Reduce presiunea portal, fluxul sanguin splanhnic

TUMORI CARCINOIDE
Tumorile carcinoide constituie tumori endocrine gastrointestinale, cele mai variate i mai frecvente, reprezentnd circa 75% dintre aceste neoplasme. Incidena tumorilor carcinoide n Statele Unite este de aproximativ 15 la 1 milion locuitori, pe an. Acestea se pot manifesta prin hemoragii gastrointestinale, durere abdominal, obstrucie secundar creterii tumorale sau a fibrozei mezenterice induse tumoral, sau simptome determinate de hormonii secretai de tumor. Denumirea de carcinoid dat acestor tumori datorit creterii lente i aspectului omogen al celulelor tumorale a determinat ca investigatorii iniiali s subestimeze potenialul lor malign. Aceste tumori urmeaz o evoluie asimptomatic, iar intervalul dintre debutul simptomatologiei clinice i diagnostic este n medie de 4,5 ani. Tumorile carcinoide deriv din celule neuroendocrine din ntreg organismul, dar au prevalena cea mai mare la nivel gastrointestinal, pancreatic i bronic pulmonar. 90% din aceste tumori provin din celulele gastrointestinale enterocromafine Kulchitsky. Tumorile pot fi localizate oriunde, de la stomac la rect, i sunt foarte frecvente la nivelul apendicelui, ileonului i rectului. La nivel intestinal, adenocarcinoamele i tumorile carcinoide sunt primele dou din cauzele de malig-

FIGURA 95-1 Structurile somatostatinei-14 i octreotidului. Cercul dublu marcheaz substituia D-triptofanului cu naturalul-triptofan. Substituia inhib degradarea peptidului i prelungete timpul de njumtire seric.

nizare. Carcinoidele gastrointestinale determin frecvent durere abdominal, hemoragie sau obstrucie intestinal. Cu toate c rareori sunt mari, tumorile pot deveni punctul care s conduc la invaginaie. n plus, diseminarea mezenteric i peritoneal stimuleaz o reacie local de fibroz, determinnd torsiune, obstrucie intestinal i compromiterea vascularizaiei. Alte localizri rare ale tumorilor carcinoide sunt timusul, esofagul, canalul biliar, diverticulul Meckel, snul i ovarele. Nu au fost identificai cu certitudine factorii de risc pentru aceste tumori, cu toate c incidena carcinoidelor gastrice se pare c este crescut la pacienii cu anemie pernicioas, aclorhidrie sau tiroidit Hashimoto. Carcinoidele bronice, gastrice i duodenale pot aprea n asociere cu MEN 1. Carcinoidele timice pot fi asociate cu hiperparatiroidism sau sindrom Cushing. Tumorile carcinoide gastrice se pot dezvolta din celule enterocromafine sau din celule secretoare de histamin de tip enterocromafinic (ECL). Incidena tumorilor derivate din ECL este crescut la pacienii cu gastrit atrofic cronic i aclorhidrie asociate cu anemie pernicioas sau n infecia cu Helicobacter pylori. Gastrina este un factor de cretere pentru ECL gastrice, iar tumorogeneza pare a fi rezultatul asocierii inflamaiei cronice i a hipergastrinemiei profunde cu gastritele atrofice. Tumorile apendiculare constituie aproape 50% din tumorile carcinoide i reprezint o descoperire ntmpltoare n 0,3-0,7% din piesele de apendicectomie. Sunt, de regul, mici, solitare i benigne. Invazia local este frecvent, dar metastazarea sistemic este rar, iar apariia tumorii pare s nu genereze o morbiditate sau mortalitate apreciabil. Carcinoidele colorectale au, de asemenea, o evoluie benign i sunt, de regul, asimptomatice. n schimb, carcinoidele intestinului subire i cele bronice au o evoluie mult mai malign. Acestea prezint frecvent invazie transmural, metastaze precoce n ficat i ganglionii limfatici i simptomatologie secundar excesului hormonal. Alte sedii ale diseminrii metastatice cuprind oasele i, mai puin frecvent, inima, snul i ochiul. Riscul de diseminare metastatic este proporional cu dimensiunea tumorii. Metastazele sunt descoperite la mai puin de 2% dintre pacienii cu tumori sub 1 cm diametru, dar la aproape

640

PARTEA A ASEA Oncologie i hematologie

100% dintre pacienii cu tumori peste 2 cm diametru. Implante tumorale sincrone la nivelul tractului gastrointestinal sunt prezente la 40% dintre pacieni. SINDROMUL CARCINOID Celulele enterocromafine secret o varietate de hormoni i sunt nrudite din punct de vedere embriologic cu celule C tiroidiene, celulele medulosuprarenale i melanocitele. Tumorile cu originea n toate aceste tipuri celulare pot produce sindroame prin exces hormonal. Hormonii secretai de celulele carcinoide pot genera efecte distincte i debilitante (sindromul carcinoid) cu mult timp nainte ca diseminarea metastatic sau creterea local s devin evidente n alt mod. Manifestrile sindromului carcinoid includ clasica triad alctuit din eritem cutanat, diaree i boal valvular cardiac i, mai rar, telangiectazii, wheezing i hipotensiune paroxistic. Eritemul cutanat, care este prezent la circa 85% dintre pacienii cu sindrom carcinoid, poate fi ntlnit i n alte condiii, cum ar fi menopauza, disfuncia sistemului nervos autonom, ingestia de etanol, tratamentul cu disulfiram, abstinena de la droguri i ntr-o varietate de tumori secretante de hormoni, printre care feocromocitomul, carcinomul tiroidian cu celule C, VIPomul i mastocitoza. Se estimeaz c circa 5% dintre indivizii care manifest pentru prima oar eritem cutanat vor fi diagnosticai ulterior cu sindrom carcinoid. La nceputul evoluiei, simptomele sunt, de regul, episodice i pot fi provocate de stress, catecolamine sau ingestia de alimente sau alcool. n timpul acceselor paroxistice acute, tensiunea arterial sistolic scade tipic cu 20-30 mmHg. Diareea poate rezulta prin diferite mecanisme. Cel mai frecvent mecanism este de tip mixt, implicnd att secreia, ct i hipermotilitatea, producnd scaune apoase care nu rspund la post. Alte cauze cuprind obstrucia mecanic digestiv incomplet, produs de tumor sau de fibroz, i insuficiena vascular local produs de fibroza local. Fibroza endocardic poate produce valvulopatie, care afecteaz, de regul, partea proximal a valvelor tricuspid i pulmonar i care determin insuficien tricuspidian, stenoz pulmonar i insuficien cardiac dreapt secundar. Valvulopatiile cordului stng pot aprea n asociere cu carcinoidele bronice, probabil pentru c drenajul venos al acestor tumori ajunge direct n venele pulmonare, evitnd astfel inactivarea mediatorilor hormonali la nivel pulmonar. Aproximativ 5% dintre pacienii cu tumori carcinoide prezint unul sau mai multe din simptomele sindromului carcinoid. Probabilitatea apariiei simptomatologiei depinde de originea
Tabelul 95-4 Caracteristicile tumorilor carcinoide

i de comportamentul tumorii. n timp ce 30-60% dintre tumorile carcinoide ale intestinului subire asociaz manifestri sistemice, doar 3,5% din cele pulmonare, 1% din cele apendiculare i virtual nici una din cele rectale produc acest sindrom. La pacienii cu tumori carcinoide intestinale, simptomele umorale nu apar dect n cazul metastazrii hepatice. Tumorile carcinoide bronice i cu alte localizri extraintestinale, ale cror produse hormonale nu sunt distruse imediat la nivel hepatic, pot genera sindromul carcinoid i n absena metastazelor. Tumorile carcinoide pot fi clasificate pe baza originii embriologice (tabelul 95-4). Manifestrile clinice, hormonii secretai, investigaiile diagnostice i prognosticul variaz n funcie de provenien din intestinul proximal, din cel mijlociu sau din cel distal al carcinoidului. Astfel, sindromul carcinoid este mai puin frecvent la pacienii cu carcinoid intestinal proximal dect la cei cu carcinoid intestinal mijlociu, dar, atunci cnd apare, este probabil s includ wheezing. Pacienii cu sindrom carcinoid intestinal proximal prezint mult mai frecvent eritem cutanat, care afecteaz ntreg corpul, dect cei cu tumori ale organelor mijlocii sau distale. Eritemul carcinoidelor bronice poate fi mai prelungit (durnd ore sau zile), poate asocia lcrimare, salivaie i edem facial i poate produce ocazional hipotensiune semnificativ. Manifestrile cutanate ale carcinoidelor enterocromafine gastrice, avnd o durat de cteva minute, sunt frecvent bine circumscrise i asociate cu tumefacie, prurit i titruri crescute de histamin. Spre deosebire de acestea, tumorile carcinoide gastrice cu ECL sunt rareori asociate cu sindrom carcinoid. Carcinoidele intestinale mijlocii determin frecvent sindromul carcinoid. Episoadele acute de eritem cutanat tind s fie mai puin severe dect cele asociate cu tumorile intestinale proximale, dar n evoluia trzie pot dezvolta telangiectazii faciale. Tumorile intestinale mijlocii sunt mai frecvent asociate cu manifestri cardiace i fibroz peritoneal. Carcinoidele intestinale distale determin rareori sindrom carcinoid. O variant rar de tumor carcinoid ovarian poate determina fibroz peritoneal sever. Serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) este cel mai important produs de secreie al tumorilor carcinoide. Cum se arat n figura 95-2, tumorile carcinoide secret serotonin prin modificarea enzimatic a triptofanului circulant. Aceste celule pot transforma peste 50% din triptofanul adus prin aport alimentar n serotonin, putndu-se crea astfel un deficit n ceea ce privete ncorporarea n proteine i conversia n niacin. Ca rezultat, pacienii cu tumori carcinoide diseminate difuz pot prezenta simptome de malnutriie proteic (vezi capitolul 74) sau o uoar pelagr (vezi capitolul 79). Serotonina induce

Sindrom carcinoid Origine embriologic Intestin proximal Sediul tumorii primare Bronhii Frecven, % 3,5 Caracteristici Eritem intens, cu durat de cteva ore; hiperlcrimare asociat, edem facial, hipersalivaie; wheezing; diaree; leziuni ale cordului drept i stng Eritem intens, ptat, al ntregului corp, cu margini delimitate, papule, durnd, de regul, cteva minute; prurit, wheezing, diaree Diaree Ocazional eritem necrolitic Eritem facial, cu durat, de regul, de secunde sau minute; telangiectazii, leziuni cardiace; fibroz peritoneal; diaree Eritem facial moderat Diaree Monoamine 5-HT, r histamin

Stomac

~5

5-HTP, histamin, r 5-HT 5-HT 5-HT r histamin

Duoden, jejun Pancreas, vezic biliar

~ 40 Rar ~ 40 ~1 Rar 0

Intestin mijlociu Intestin distal

Ileon Apendice Colon Rect

5-HT

NOT: 5-HT = 5-hidroxitriptamin (serotonin); 5-HTP = 5-hidroxitriptofan.

CAPITOLUL 95 Tumori endocrine ale tractului gastrointestinal i ale pancreasului

641

FIGURA 95-2 cinoid.

Ci metabolice ale serotoninei n sindromul car-

secreie intestinal, inhib absorbia intestinal i stimuleaz motilitatea. Nivelurile foarte crescute ale serotoninei constituie, probabil, cauza principal a diareei din sindromul carcinoid. Serotonina stimuleaz, de asemenea, creterea fibroblatilor i fibrogeneza i mediaz sau accelereaz astfel fibroza peritoneal i a valvelor cardiace din cadrul acestei boli. Singur, secreia crescut de serotonin nu conduce la apariia eritemului cutanat. La modificrile vasomotorii contribuie numeroi factori monoaminici sau peptidici; distribuia relativ a fiecrui mediator poate varia de la un pacient la altul. Tumorile carcinoide sintetizeaz multiple monoamine sau hormoni peptidici, ca de exemplu, histamin, catecolamine, bradikinine, tahikinine, enkefaline i endorfine, vasopresin, gastrin, adrenocorticotropin i prostaglandine (tabelul 95-5). Multe secret somatostatin, neurotensin, substan P, neurokinin A i motilin. Nivelurile circulante crescute ale acestor substane mediaz multe dintre modificrile fiziopatologice ale sindromului carcinoid, cu toate c mai rmne de precizat contribuia relativ a fiecrui mediator n parte. DIAGNOSTIC Diagnosticul tumorilor carcinoide este influenat de manifestrile clinice iniiale ale tumorii. Pacienii cu tumori nefuncionale (fr sindrom carcinoid) se prezint, de regul, cu simptome determinate de efectele directe ale tumorii asupra tractului gastrointestinal, incluznd durere sau sensibilitate abdominal, grea, indispoziie, scdere ponderal, obstrucie intestinal sau biliar sau hemoragie gastrointestinal. n funcie de localizarea tumorii i de prezena sau absena metastazelor, localizarea anatomic poate fi obinut prin examen endoscopic, examen radiologic baritat sau TC. Examenul radiologic baritat trebuie s cuprind administrarea oral sau instilarea direct (clism intestinal) a substanei de contrast n intestinul subire, pentru a se putea identifica tumorile jejunale i ileale. n ciuda tehnicilor nalte de detecie tumoral, identitatea patologic a tumorilor nu este suspectat, de regul, nainte de rezecie sau de biopsia hepatic.

Evaluarea pacienilor cu manifestri clinice de sindrom carcinoid este bazat pe observaia c serotonina este sintetizat i secretat de ctre majoritatea tumorilor carcinoide funcionale. Aa cum se arat n figura 95-2, serotonina este metabolizat n snge n acid 5-hidroxiindolacetic (5-HIAA) care este eliminat prin rinichi. Serotonina plasmatic i trombocitar i 5-HIAA urinar sunt crescute, de regul, n sindromul carcinoid. Msurarea excreiei urinare de 5-HIAA constituie testul diagnostic cel mai util, aproximativ 75% dintre pacieni excretnd mai mult de 80 mol/zi (15 mg/zi). Specificitatea acestui test se apropie de 100% atunci cnd a fost exclus ingestia unor substane care cresc nivelul 5-HIAA; acestea sunt bananele, ptlagina, ananasul, fructele kiwi, nucile, prunele, pecanul, avocado, guaifenezina i acetaminofenul. Invers, ingestia de aspirin i levodopa poate determina un titru fals sczut de 5-HIAA. La unii dintre pacienii cu sindrom carcinoid i excreie normal de 5-HIAA, determinarea unor concentraii plasmatice sau trombocitare crescute ale serotoninei poate stabili diagnosticul. Totui, multe dintre tumorile carcinoide gastrice nu posed L-aminoacid-decarboxilaza aromatic i transformarea 5-hidroxitriptofanului (5-HTP) n serotonin se face cu o eficien redus. Deoarece 5-HTP nu se metabolizeaz n 5-HIAA, determinrile urinare pot induce n eroare. Aceti pacieni pot avea titruri urinare crescute de serotonin, deoarece celulele renale conin L-aminoacid-decarboxilaz aromatic. Confirmarea diagnosticului se poate obine n aceste cazuri prin demonstrarea unor titruri plasmatice crescute de 5-HTP, histamin sau hormoni peptidici, cu toate c acesta se bazeaz n principal pe detectarea tumorii. ncercrile de provocare a eritemului cutanat sunt utile pentru identificarea acestuia n cazurile cu anamnez echivoc. Pentru aceasta se pot utiliza etanolul, pentagastrina sau cantiti de epinefrin de ordinul microgramelor. Ecografia abdominal, TC i angiografia selectiv constituie cele mai sensibile teste diagnostice pentru detectarea metastazelor hepatice. Deoarece majoritatea pacienilor cu sindrom umoral au i metastaze, biopsia hepatic permite accesul cel mai eficient la diagnosticul histologic. Informaii suplimentare cu privire la metastazele osoase i sechelele cardiace pot fi obinute cu ajutorul examenului radiologic osos i, respectiv, al ecocardiografiei. La pacienii la care nu se poate detecta tumora, pot fi utile examenele scintigrafice cu octreotid marcat radioactiv. Octreotidul se leag de receptorii somatostatinici de tip 2, care sunt exprimai n numr foarte mare de foarte multe tumori carcinoide. Scintigrafia cu octreotid identific localizarea tumorilor primare
Tabelul 95-5 Mediatorii hormonali ai sindromului carcinoid

Manifestri clinice Diaree Eritem cutanat Telangiectazii Wheezing Durere abdominal Afectare cardiac Dreapt Stng Pelagr

Frecven, % 78 94 25 18 51 40 13 7

Mediatori posibili 5-HT, histamina, prostaglandine, VIP, glucagon, gastrin, calcitonin 5-HT, 5-HTP, kalikrein, NKA, histamin, SK, SP, prostaglandine Necunoscui 5-HT, histamin Mrirea tumorii i ficatului, ischemia intestinal (fibroz) 5-HT

Depleia de triptofan (sinteza 5-HT) NOT: 5-HT = 5-hidroxitriptamin (serotonin); 5-HTP = 5-hidroxitriptofan; NKA = neurokinina A; SK = substana K; SP = substana P; VIP = peptidul intestinal vasoactiv. SURS: Dup W. Creutzfeld i F Stockmann, Am J Med 82:4, 1987.

642

PARTEA A ASEA Oncologie i hematologie

la circa dou treimi din pacienii cu sindrom carcinoid. Sensibilitatea metodei este mrit la doze nalte de radionuclid (200 MBq) i de emisie a unui singur foton (SPECT). Este de departe mai sensibil dect scintigrafia cu metaiodobenzilguanidin (MIBG), folosit anterior n acest scop. TRATAMENT Tratamentul eficient al sindromului carcinoid poate necesita mai mult dect o singur metod terapeutic. Terapia trebuie s fie adecvat severitii simptomatologiei. Deoarece aproape toi pacienii cu sindrom carcinoid au metastaze, rezecia are rareori un scop curativ. Diareea uoar poate fi corectat prin ageni inhibitori ai motilitii, ca de exemplu, loperamida sau difenoxilat/atropin. Pacienii crora li s-a efectuat rezecia ileal pot prezenta o diaree exacerbat, datorit malabsorbiei srurilor biliare, care rspunde bine la colestiramin. Eritemul cutanat, dac este rar i uor, poate s nu necesite tratament. Tratamentul asociat cu antagoniti ai receptorilor histaminici H-1 i H-2 (de exemplu, difenhidramina i ranitidina) poate inhiba eritemul cutanat asociat carcinoamelor intestinului proximal. Fenoxibenzamina poate aduce beneficii suplimentare, prin inhibarea eliberrii de bradikinin. Bronhodilatatoarele metilxantinice i glucocorticoizii pot ameliora dispneea i wheezing-ul asociate carcinoidelor bronice. Agonitii beta-adrenergici trebuie evitai, deoarece pot provoca exacerbri acute. Antagonitii serotoninici, de tipul ciproheptadinei i metisergidului, au fost utilizai pentru ameliorarea diareei. Din nefericire, aceti ageni au un efect redus asupra eritemului cutanat i simptomelor vasomotorii, iar metisergidul poate induce fibroz, la fel ca i carcinoidul nsui. Octreotidul este un inhibitor eficient al secreiei hormonale a celulelor carcinoide. n doze de 150-1500 g/zi, acest agent realizeaz controlul eficient al diareei, eritemului cutanat i al wheezing-ului la peste 75% din pacieni. Octreotidul este eficient n ameliorarea simptomelor acute ale sindromului carcinoid, cum sunt hipotensiunea i angina secundar, ca i a exacerbrilor tranzitorii determinate de embolizarea arterelor hepatice sau de inducerea anesteziei generale. Octreotidul trebuie administrat subcutanat de dou sau trei ori pe zi. Obinerea unor analogi de somatostatin cu aciune ndelungat, cum ar fi lanreotid, poate constitui o terapie mai adecvat. Nu se cunoate deocamdat dac octreotidul poate preveni fibroza cardiac (sau mezenteric). Valvulopatiile deja instalate nu pot fi tratate prin nici unul din medicamentele cunoscute. Chirurgia, embolizarea arterelor hepatice i chimioterapia au fost utilizate pentru reducerea manifestrilor produse de esutul tumoral. Chirurgia constituie tratamentul de elecie pentru tumorile carcinoide mici (< 2 cm n diametru) ale apendicelui sau colonului, ca i pentru efectele anatomice ale acestor tumori (obstrucia intestinal, ischemia sau sngerarea). Pacienii cu sindrom carcinoid determinat de carcinoide bronice sau alte carcinoide extraintestinale sunt, de asemenea, candidai pentru rezecia curativ. Majoritatea pacienilor cu sindrom carcinoid au totui o diseminare metastatic avansat. Rezecia hepatic nu aduce n general dect o ameliorare tranzitorie a simptomatologiei i nu amelioreaz supravieuirea. Totui, n cazuri izolate, o ameliorare paliativ pe termen lung a fost obinut prin rezecia unei metastaze hepatice unice, dup excizia tumorii primitive. Transplantul hepatic, n cazul metastazelor, nu d rezultate pe termen lung. Pentru ameliorarea durerii hepatice secundare tumorii metastatice i controlul simptomatologiei umorale au fost ncercate diferite metode mai puin invazive, cum ar fi iradierea local, instilarea selectiv arterial de ageni chimioterapici, administrarea de etanol sub ghidaj

TC n metastaze, crioablaie sub ghidaj TC i chimioembolizarea arterial hepatic. Din nefericire, tumorile carcinoide sunt, de regul, radiorezistente i rspund slab la chimioterapie. Ocluzia arterial prin embolizarea Gelfoam permite ameliorarea simptomatologiei la aproximativ 90% dintre pacieni. Succesul se datoreaz parial faptului c artera hepatic asigur mai puin de jumtate din irigaia esutului pancreatic normal, dar totodat aproape ntreaga irigaie a esutului tumoral. Efectele adverse ale acestei modaliti terapeutice cuprind durerea, febra i, ocazional, alterarea sintezei hepatice. Eficacitatea tratamentului poate fi monitorizat prin determinarea nivelurilor transaminazelor serice, care ar trebui s creasc substanial n primele 24-48 de ore dup embolizare. Pacienii supui embolizrii hepatice pot prezenta exacerbarea acut a simptomatologiei carcinoide provocat de eliberarea brusc a hormonilor de ctre tumor. Cu toate c aceste efecte secundare sunt rareori amenintoare pentru via, se recomand totui un tratament profilactic cu blocante ale receptorilor histaminici i octreotid. Instilarea arterial hepatic de ageni citotoxici (n general 5-fluorouracil cu streptozocin sau doxorubicin), urmat de embolizarea arterial, nu aduce beneficii fa de simpla embolizare. Au fost evaluate diverse protocoale chimioterapeutice sistemice. Combinaii variate utiliznd streptozocin, fluorouracil, ciclofosfamid, dacarbazin i doxorubicin induc un rspuns obiectiv la aproximativ o treime din pacienii cu boal metastatic. Terapia combinat cu streptozocin i doxorubicin pare a furniza cele mai bune rezultate, inducnd regresia tumorii la aproximativ 40% din pacieni i o cretere mic, dar semnificativ, a duratei de supravieuire. Chimioterapia este n general rezervat pacienilor cu simptomatologie comsumptiv insuficient controlat cu octreotid sau celor cu afeciuni cardiace carcinoide sau disfuncii hepatice. Interferonul leucocitar reduce masa tumoral n circa 20% din cazuri i reduce excreia urinar de 5-HIAA la aproximativ 2/3 dintre pacieni. Totui, acest imunomodulator nu mbuntete semnificativ durata de supravieuire i nu poteneaz efectul celor mai multe chimioterapice standard. Cu toate c octreotidul induce rspunsuri obiective n unele cazuri, studiile controlate nu au demonstat nc un efect semnificativ. Prognosticul este strns dependent de sediul i de stadiul dezvoltrii tumorii la momentul diagnosticului. Cum s-a menionat mai sus, carcinoidele apendiculare i rectale afecteaz rareori durata de supravieuire. Pentru alte tumori carcinoide extraintestinale, sperana de via la 5 ani este de aproximativ 95% n tumorile localizate, de 65% n cele cu atingere ganglionar limfatic i de numai 20% n cele cu metastaze hepatice. Dup primul episod de eritem cutanat, sperana medie de via este de 2,5 ani. Prognosticul este invers proporional cu gradul creterii 5-HIAA urinar. Cu toate eforturile terapeutice, pacienii care excret > 800 mol/zi (> 150 mg/zi) au o durat medie de supravieuire de numai 1 an.

TUMORILE CELULELOR PANCREATICE INSULARE


Funciile endocrine ale pancresului sunt mediate de ctre insulele Langerhans, distribuite n parenchimul pancreatic. Fiecare insul matur este format din patru clase majore de celule secretoare: celulele A, al cror produs major de secreie este glucagonul; celulele B (sau ), care secret insulin; celule D, care secret somatostatin i celule PP, al cror produs de secreie este un polipeptid pancreatic. Fiecare dintre acest tip de celule secret concentraii sczute de peptide cu rol reglator. n cursul dezvoltrii insulelor, se formeaz precursori tranzitorii care secret cteva peptide reglatoare adiionale, cum ar fi: gastrina, VIP, ACTH, etc. Tumorile celulelor insulare pancreatice pot proveni de la oricare din populaiile celulare de mai sus. Aceste tumori pot secreta una sau mai multe

peptide biologic active, dnd natere unor sindroame umorale (vezi tabelul 95-2). GASTRINOMUL (SINDROMUL ZOLLINGER-ELLISON) (vezi i capitolul 284) n 1955, Zollinger i Ellison au evideniat asocierea ntre boala peptic ulceroas sever i tumorile pancreatice secretante de gastrin. Gastrinoamele genereaz niveluri serice nalte de gastrin, determinnd hipersecreie de acid gastric i, consecutiv, ulcer duodenal i jejunal. Gastrinoamele sunt cele mai frecvente tumori secretante de hormoni ale insulelor pancreatice i apar cu o frecven de aproximativ 4 x 10-7 ntr-o populaie neselecionat din Irlanda. Sindromul Zollinger-Ellison poate fi rspunztor pentru 0,1% din ulcerele duodenale din Statele Unite. Boala ulceroas apare la aproape toi pacienii cu gastrinoame i constituie modalitatea de debut n aproximativ 70% din cazuri. Peste jumtate din pacieni prezint diaree (scaune apoase sau steatoree), iar 30% prezint numai diaree. Examenele radiologice i endoscopice arat frecvent hipersecreie gastric i pliuri ngroate ale mucoasei gastrice. Distribuia pe grupe de vrst a frecvenei gastrinomului este similar cu cea a ulcerului peptic, cu un maxim ntre decadele a cincea i a opta. Gastrinomul trebuie luat n consideraie la toi pacienii cu ulcer peptic recurent i refractar, cu ulcer asociat cu hipertrofie gastric, ulcere la nivelul duodenului distal sau jejunului, ulcer la pacieni cu diaree, calculi renali, hipercalcemie sau boal pituitar, sau o anamnez familial de ulcer duodenal sau tumori endocrine. Un sfert pn la o jumtate din gastrinoame apar n asociere cu sindromul MEN 1 (vezi capitolul 340). Hiperparatiroidismul constituie componenta cea mai important a sindromului MEN 1 i apare la circa 80% din pacienii cu aceast form de sindrom Zollinger-Ellison. Toi pacienii cu gastrinom trebuie investigai n vederea unui posibil sindrom MEN 1 prin msurarea calcemiei, fosfatemiei, cortizolemiei i prolactinemiei i prin vizualizarea eii turceti. De asemenea, trebuie investigate rudele de gradul nti ale pacienilor cu MEN 1. Aproximativ 80% din tumorile secretante de gastrin se dezvolt din insulele pancreatice, incluznd aproape toate tumorile asociate cu MEN 1 i majoritatea sunt localizate la nivelul capului pancreatic. Alte 10-15% din tumori au originea n celulele G duodenale, iar restul sunt distribuite n intestinul subire distal, stomac, splin, ficat, ganglioni limfatici i ovare (chistadenom mucinos). Tumorile sunt, de regul, mici i frecvent multifocale, n special atunci cnd sunt asociate cu MEN 1. Comportamentul biologic poate fi variabil. n majoritatea seriilor studiate, jumtate pn la dou treimi dintre aceste tumori sunt maligne, cu metastaze n ganglionii limfatici i n ficat i, mai rar, la nivel osos. Totui, prevalena diseminrii metastatice la momentul diagnosticului pare s fi sczut, probabil datorit identificrii mai precoce a acestor tumori. Aceste observaii au implicaii terapeutice importante, deoarece tumorile izolate au o probabilitate mai mare de curabilitate prin rezecie. Gastrinoamele, ca i celelalte tumori ale celulelor insulare pancreatice, au n general o cretere lent, dar modul de cretere variaz larg, iar metastazele pot fi mult mai agresive dect tumora primar. TRATAMENT Tratamentul sindromului Zollinger-Ellison este direcionat asupra efectelor excesului de gastrin i asupra tumorii primare. Obinerea unor ageni puternic inhibitori ai secreiei acide gastrice, cum sunt blocantele receptorilor H-2 i omeprazolul i lansoprazol, inhibitori ai H +, K +-ATP-azei, au redus necesitatea chirurgiei gastrice la aceti pacieni. Puinii pacieni care nu rspund la tratamentul medicamentos vor fi tratai chirurgical. Totui, pacienii cu hiperparatiroidism concomitent trebuie supui unei rezecii paratiroidiene, nainte de a se decide asupra chirurgiei gastrice, deoarece tratarea hipercalcemiei permite un control mai bun al secreiei acide gastrice.

CAPITOLUL 95 Tumori endocrine ale tractului gastrointestinal i ale pancreasului

643

Datorit necesitii controlului simptomatologiei mediate hormonal, morbiditatea i mortalitatea variaz proporional cu mrimea i diseminarea tumorii. Rezecia curativ a gastrinomului este posibil la 15-20% dintre pacieni i este favorizat de localizarea extrapancreatic i de imposibilitatea evidenierii preoperatorie a tumorii. Gastrinoamele asociate cu MEN 1 nu se preteaz la chirurgie curativ, cu toate c aceste tumori au deseori o evoluie benign. Evaluarea preoperatorie cu TC i angiografie selectiv este utilizat pentru excluderea tumorilor primare multiple i metastazelor. Mai mult de 90% dintre gastrinoame pot fi identificate folosind TC, ultrasonografie endoscopic i scintigrafie cu octreotid. Fiecare dintre aceste teste, n parte, are o sensibilitate de 38-70% n detectarea gastrinoamelor primare (ultrasonografia transabdominal detecteaz numai 10-20% dintre tumorile primare, dar poate identifica pn la 50% din metastazele hepatice). n cazurile n care aceast abordare eueaz n identificarea tumorilor, alte investigaii, cum ar fi: angiografia, palparea i ultrasonografia intraoperatorii, dozarea hormonal, pot fi eficiente. Scintigrafia intraoperatorie cu octreotid nu aduce avantaje din punct de vedere al diagnosticului. Tratamentul gastrinoamelor nerezecabile include chimioterapie, tratament hormonal i embolizarea arterei hepatice. Regimurile chimioterapice, cuprinznd streptozocina i fluorouracilul, cu sau fr doxorubicin, induc, de regul, rspunsuri pariale. Interferonul leucocitar poate determina, de asemenea, un rspuns obiectiv, n schimb octreotidul pare s nu fie eficient. Embolizarea arterial hepatic poate ameliora simptomele i durerea secundare unei tumori hepatice. Din nefericire, nici una din aceste metode nu prelungete durata de supravieuire a pacienilor cu boal metastatic, care este de aproximativ 25% la 10 ani. INSULINOMUL (TUMORA CELULELOR BETA) Caracteristica tumorilor celulelor beta pancreatice este dezvoltarea hipoglicemiei simptomatice, datorit secreiei necontrolate de insulin (vezi capitolul 335). Insulinoamele se afl pe locul doi ca frecven printre tumorile celulelor insulelor pancreatice, avnd o prevalen raportat de 8 x 10-7 ntr-o populaie irlandez neselectat. Ele apar cel mai frecvent ntre decadele a cincea i a aptea, dei s-au descris cazuri la toate vrstele. La copiii mici, insulinomul trebuie deosebit de adenomatoza difuz a celulelor beta i de nesidioblastoz. Triada Whipple descrie prezentarea clasic a insulinomului i cuprinde hipoglicemie jeune, simptome de hipoglicemie i ameliorarea imediat dup administrarea intravenoas de glucoz. Poate fi observat cretere ponderal, secundar probabil excesului alimentar pentru combaterea simptomelor hipoglicemiei. Actualmente, diagnosticul de insulinom se stabilete pe demonstrarea hipoglicemiei dup post, n prezena unor niveluri serice normale sau crescute ale insulinei. Simptomele secundare hipoglicemiei sunt cefaleea, vorbirea incoerent, tulburrile psihice, tulburrile vizuale, confuzia i, n ultimul rnd, coma i moartea. Hipoglicemia induce, de asemenea, eliberarea secundar de catecolamine, determinnd tremurturi, diaforez, paloare, palpitaii, aritmii cardiace i iritabilitate psihic. Datorit eliberrii episodice a insulinei, simptomele precoce sunt, de regul, intermitente sau apar numai dup o perioad prelungit de foame. Totui, simptomatologia se dezvolt precoce, astfel nct tumorile sunt de obicei mici i izolate la momentul diagnosticului. n circa 10% din cazuri se ntlnesc tumori primare multiple. Alte 10% din tumori sunt maligne, cu diseminare la nivelul ganglionilor limfatici locali i ficatului. Ca i gastrinoamele, insulinoamele sunt frecvent asociate cu MEN 1 (vezi capitolele 335 i 340), aceste tumori fiind mult mai probabil maligne. Tumorile extrapancreatice secretante de insulin sunt rare i apar, de regul, n esuturi pancreatice ectopice.

644

PARTEA A ASEA Oncologie i hematologie

Diagnosticul se stabilete prin demonstrarea hipoglicemiei de post i a rspunsului neadecvat al secreiei de insulin la hipoglicemie (pentru detalii vezi capitolul 335). Pacienii sunt supui postului, sub supraveghere de pn la 72 ore, urmat, dac este necesar, de un test de toleran la efort. Majoritatea pacienilor cu insulinom dezvolt hipoglicemie n primele 24 ore, evideniat printr-un nivel seric al glucozei sub 2,8 mmol/l (50 mg/dl) la brbai sau sub 2,5 mmol/l (45 mg/dl) la femei. Totui, nu exist un prag precis al glicemiei care s defineasc hipoglicemia, astfel nct diagnosticul de insulinom va consta n demonstrarea supresiei inadecvate a insulinei la scderea nivelului glicemiei. Evidenierea unor niveluri serice crescute ale cortizolului exclude hipoglicemia secundar disfuncei hipotalamo-hipofizo-suprarenale. Trebuie excluse, de asemenea, alte cauze de hipoglicemie de post, ca de exemplu, administrarea de insulin exogen, ingestia de sulfoniluree, insuficiena hepatic sever i tumorile care secret factori de cretere insulin-like (de exemplu, fibrosarcoame, mezotelioame i hemangiopericitoame). Administrarea de insulin exogen poate fi exclus prin determinarea titrului peptidului C al proinsulinei, care variaz, n mod normal, paralel cu concentraia plasmatic a insulinei. Deoarece administrarea de insulin suprim secreia endogen de insulin, determinarea unor titruri normale sau crescute ale peptidului C infirm posibilitatea administrrii exogene de insulin. n plus, serul prezint deseori un raport crescut ntre proinsulin i insulin. O valoare peste 20 a acestui raport constituie un indiciu important de insulinom. Nivelurile serice ale sulfonilureei trebuie s fie crescute dac hipoglicemia hiperinsulinemic a fost provocat prin consumul acestui tip de ageni. Un raport normal glicemie/insulinemie exclude insuficiena hepatic i tumorile care secret factori de cretere insulin-like. TRATAMENT Odat diagnosticul de hiperinsulinemie stabilit, pentru meninerea glicemiei la un nivel normal este necesar un tratament acut, prin perfuzarea intravenoas de glucoz. Agenii hiperglicemiani ca diazoxidul, blocanii receptorilor beta-adrenergici i fenitoina pot fi utilizai pentru meninerea glicemiei, dar efectele acestora sunt variabile i se pot menine numai pe perioade scurte. Octreotidul inhib frecvent secreia de insulin a acestor tumori i poate fi un agent eficient n tratamentul acut. Tratamentul definitiv se realizeaz prin rezecie chirurgical. Deoarece insulinoamele sunt, de regul, mici (majoritatea au diametrul < 2 cm), doar o jumtate dintre acestea sunt detectate la TC. Tehnicile de contrast bifazic (arterial i parenchimal) mresc ntructva sensibilitatea TC. Ultrasonografia endoscopic detecteaz 80-90% dintre tumori. Angiografia cu recoltare selectiv de snge venos pentru determinarea insulinei are o sensibilitate de 80%, iar palparea n cursul laparotomiei detecteaz 80-90% din tumori. Tumorile detectate la intervenia chirurgical trebuie rezecate. Eficiena interveniei se monitorizeaz prin determinarea intraoperatorie a nivelului glucozei serice. Dac nu sunt tumori detectabile, se efectueaz pancreatectomia distal n trepte, pn cnd seciunile congelate ale esuturilor obinute i/sau determinrile sanguine au artat c ntreaga tumor a fost eliminat. Dac nu se gsete nici o tumor sau dac sunt prezente tumori multiple, pancreatectomia se limiteaz la 70-80%, pentru a se pstra funciile pancreatice digestive i endocrine. Pacienii cu boal metastatic i cei la care insulinomul nu a putut fi ndeprtat prin pancreatectomie, pot fi tratai frecvent cu ageni hiperglicemiani de tipul octreotidului sau diazoxidului. ntr-un studiu, toi cei apte pacieni cu insulinom au rspuns la terapia cu octreotid, cu toate c

gradul rspunsului a fost variabil.Totui, hipoglicemia poate fi agravat prin administrare de octreotid, poate datorit inhibiiei glucagonului sau a hormonului de cretere de ctre acest agent. Diazoxidul, dei frecvent eficient, poate genera reacii adverse, incluznd retenia hidrosalin, hipertricoza i tulburrile gastrointestinale. Combinaia dintre streptozocin i doxorubicin constituie tratamentul chimioterapeutic de baz n tumorile metastazate; este superioar combinaiei streptozocin-fluorouracil. Aceti ageni induc o remisiune obiectiv la aproximativ o jumtate din pacieni i asociaz o prelungire modest, dar semnificativ, a supravieuirii. Pacienii cu tumor rezidual trebuie controlai cu atenie, pentru surprinderea unei schimbri a profilului hormonal, care poate afecta tratamentul. Astfel de modificri includ dezvoltarea unei hiperglicemii secundare unor metastaze secretoare de glucagon. VIPOMUL SINDROMUL VERNER-MORRISON; SINDROMUL DE DIAREE APOAS, HIPOPOTASEMIE, ACLORHIDRIE (DAHA) Verner i Morrison au descris un sindrom constnd n diaree apoas, hipopotasemie i insuficien renal, asociat cu tumori ale celulelor insulare pancreatice non-beta. Manifestrile clinice ale acestui sindrom sunt determinate de nivelurile crescute ale peptidului vasoactiv intestinal (VIP) secretat de aceste tumori. VIPoamele constituie aproximativ 2% dintre tumorile gastroenteropancreatice i au o prevalen de aproximativ 1 x 10-7 n populaia irlandez studiat. Manifestrile VIPoamelor constau n diaree secretorie, astenie profund, hipopotasemie i hipoclorhidrie. Volumul scaunelor este mai mare de 3 l/zi la majoritatea pacienilor, iar, de regul, apare o acidoz fr deficit anionic, ca rezultat al pierderii fecale de ioni. Alte anomalii electrolitice sunt hipercalcemia, la aproximativ dou treimi dintre pacieni, i hipofosfatemia. Aproximativ o jumtate din pacieni dezvolt hiperglicemie, rezultat prin glicogenoliza hepatic indus de hipopotasemie i de VIP, iar o cincime din pacieni prezint eritem cutanat. Cu toate c majoritatea simptomelor pot fi reproduse prin perfuzie intravenoas de VIP exogen, aceste tumori conin i ali hormoni peptidici, cum sunt peptidul histidin-metionin (PHM) nrudit cu VIP, somatostatin, helodermin i neurotensin, fiecare dintre acestea contribuind la manifestrile clinice prezentate de fiecare pacient n parte. Diagnosticul se bazeaz pe demonstrarea unor niveluri plasmatice mari ale VIP, n condiiile unui volum al scaunului de peste 1 l/zi. Creteri mai mici ale nivelurilor VIP apar la pacienii cu insuficien hepatic i ischemie intestinal. VIPoamele sunt cele mai frecvente tumori pancreatice. Spre deosebire de gastrinoame i insulinoame, VIPoamele cresc frecvent la dimensiuni mari nainte de a deveni manifeste clinic. n medie, dimensiunea acestor tumori la momentul diagnosticului depinde numai de masa celulelor tumorale pancreatice nefuncionale. Cu toate c prezint o cretere lent, VIPoamele sunt, de regul, maligne. Aproximativ trei cincimi sunt metastazate n momentul diagnosticului. Majoritatea VIPoamelor sunt localizate la nivelul corpului sau al cozii pancreasului. Puine cazuri observate au fost asociate cu MEN 1. Totui, nu exist o relaie constant ntre cele dou sindroame. ntre 10-15% dintre tumorile secretante de VIP au originea n celulele neurosecretoare ale mucoasei intestinale, iar puine sunt ganglioneuroblastoame, mastocitoame, feocromocitoame sau carcinoame pulmonare cu celule mici. TRATAMENT Tratamentul const n extirparea chirurgical, atunci cnd este posibil. Totui, metastazele pot mpiedica aceast metod. Evaluarea preoperatorie trebuie s cuprind TC, pentru localizarea tumorilor i a posibilelor metastaze. Pe lng tratamentul de susinere cu lichide i electrolii, prednisonul este deseori eficient n reducerea volumului diareei, n ciuda

lipsei influenrii nivelului seric al VIP. Octreotidul inhib secreia VIP i amelioreaz simptomatologia la majoritatea pacienilor. VIPoamele produc deseori simptome secundare dimensiunii tumorii nsei. Intervenia chirurgical poate fi indicat pentru a ameliora simptomele locale sau pentru a extirpa o tumor unic, iniial, mare. La pacienii cu boal metastatic, chimioterapia i embolizarea arterial hepatic aduc beneficiul cel mai mare n ceea ce privete suferina tumoral. Regimurile combinate coninnd streptozocin i doxorubicin sau streptozocin i fluorouracil constituie chimioterapia cea mai eficient, inducnd remisiuni obiective pariale la aproximativ 90% din cazuri. GLUCAGONOMUL n 1996, McGovern a descris un sindrom rar, cu diabet zaharat i eritem necrolitic migrator, asociat cu o tumor de celule insulare pancreatice. Observaia c aceste tumori secret cantiti mari de glucagon sugereaz cauza diabetului i faptul c acest peptid este rspunztor i de alte manifestri ale bolii. Cu toate c aceste tumori sintetizeaz i secret mai multe tipuri de peptide suplimentare, ca de exemplu, polipeptidul pancreatic, somatostatina, gastrina i insulina, principala caracteristic este hiperglucagonemia. Glucagonoamele sunt caracteristic tumori unice, mari i cu cretere lent. Peste 75% dintre acestea au metastazat deja n momentul diagnosticului, cel mai frecvent la nivel hepatic i osos. S-au raportat asocieri ale glucagonoamelor cu MEN 1 (vezi capitolul 340). Un nivel plasmatic al glucagonului > 1000 ng/l (> 1000 pg/ml) n perioad de repaus alimentar stabilete diagnosticul. Creteri mai modeste ale glucagonului plasmatic pot aprea n cetoacidoza diabetic, insuficiena renal, insuficiena hepatic, septicemie, postul prelungit i n enteropatia prin sensibilitate la gluten. Sunt frecvente hipocolesterolemia i hipoaminoacidemia, cu valori serice ale alaninei, glicinei i serinei, de regul, sub 25% fa de normal. Glucagonomul poate fi difereniat de alte sindroame hiperglucagonemice prin absena scderii concentraiei de glucagon de ctre glucoz i absena creterii concentraiei de glucagon de ctre arginin. Erupia tegumentar caracteristic glucagonomului este eritematoas, extensiv, reliefat, uneori buloas, uneori psoriaziform sau alteori acoperit de cruste. Este localizat n principal pe fa, abdomen, perineu i extremitile distale. Dup rezoluie, regiunile erupiei acute rmn, de regul, indurate i hiperpigmentate. Pacienii pot prezenta, de asemenea, glosit, stomatit, cheilit angular, unghii distrofice i subierea prului. Diabetul este, de regul, uor sau asimptomatic i se poate manifesta numai ca o anomalie a testului de toleran la glucoz oral. Nu a fost descris cetoacidoza. Scderea ponderal, hipoaminoacidemia, anemia i boala tromboflebitic pot aprea n asociere cu acest sindrom. Asocierea cauzal ntre hiperglucagonemie i boala cutanat a fost greu de demonstrat, ducnd la speculaia c erupia cutanat ar fi rezultatul unor deficite nutriionale. La unii pacienii, erupia rspunde la administrarea oral de zinc sau la cea intravenoas de soluii de aminoacizi sau acizi grai eseniali. Terapia cu octreotid a condus, de asemenea, la rezultate bune. Totui, simptomatologia dermatologic revine frecvent dup fiecare dintre aceste abordri terapeutice. Deoarece tumora este, de regul, mare i este localizat numai la nivel pancreatic, este uor de evideniat prin TC, ecografie sau arteriografie. Tratamentul chirurgical este curativ pentru aproximativ 30% dintre pacieni. Rezecia este aplicat tot mai frecvent pentru ameliorarea simptomatologiei tumorale. n ciuda unor rspunsuri obiective ocazionale, ncercrile chimioterapice cu asocieri ntre streptozocin, fluorouracil, doxorubicin i dacarbazin, octreotid i interferon alfa (leucocitar) au demonstrat un impact redus. Ca i pentru celelalte tumori descrise n acest capitol, embolizarea arterei hepatice, chimioembolizarea, crioterapia i instilarea direct de etanol pot ameliora simptomele. Din fericire, creterea lent a tumorii

CAPITOLUL 95 Tumori endocrine ale tractului gastrointestinal i ale pancreasului

645

permite supravieuiri prelungite, chiar n multe cazuri de tumori diseminate. SOMATOSTATINOMUL Tumorile secretante de somatostatin sunt cel mai recent grup identificat, asociind un sindrom clinic bine definit. Triada clasic a somatostatinomului cuprinde diabet zaharat, steatoree i litiaz coledocian. Aceste simptome deriv din aciunile inhibitorii generale ale somatostatinei, cuprinznd inhibarea eliberrii de insulin, a secreiei pancreatice enzimatice i de bicarbonat i, respectiv, a motilitii veziculei biliare. Diabetul este, de regul, moderat, iar n cteva cazuri s-a observat chiar hipoglicemie, probabil datorat secreiei concomitente i a altor peptide. Somatostatinoame individuale pot s secrete insulin, calcitonin, gastrin, VIP, ACTH, prostaglandine, substan P, motilin i glucagon. Pacienii cu somatostatinoame pot dezvolta, de asemenea, hipoclorhidrie, scdere ponderal i hipertensiune paroxistic. Aproximativ 60% din somatostatinoamele descrise sunt localizate la nivelul pancreasului. Cel de-al doilea sediu ca frecven este intestinul subire, cu toate c tumorile intestinale prezint titruri serice de somatostatin mai reduse i sunt, de regul, asimptomatice. Ca i glucagonoamele i VIPoamele, aceste tumori sunt de obicei unice, mari i metastazate deja n momentul diagnosticului. Nu s-a raportat asocierea somatostatinoamelor cu MEN 1. n mod curios, asocierea ocazional cu feocromocitomul, cu pete tegumentare caf au lait i neurofibromatoza sugereaz o posibil asociere cu MEN tipul 2b (vezi capitolul 340). Au fost descrise carcinoame bronhopulmonare cu celule mici, carcinoame tiroidiene medulare, feocromocitoame i paraganglioame secretante de somatostatin. TUMORI FUNCIONALE MIXTE ALE CELULELOR INSULARE PANCREATICE Pe lng bolile descrise anterior, tumorile celulelor insulare au fost asociate cu numeroase alte simptome secundare excesului hormonal, incluznd acromegalie (hormon de cretere sau hormon eliberator al hormonului de cretere), hipercalcemie (peptid parathormon-like), diaree i diabet zaharat (neurotensin) i sindrom Cushing (factor eliberator al corticotropinei sau corticotropina hipofizar). Secreia de ACTH, singur sau alturi de alte peptide, de ctre tumorile celulelor insulare, pare a fi un marker al agresivitii bolii. TUMORI NEFUNCIONALE ALE CELULELOR INSULARE PANCREATICE (Vezi i capitolul 94) Peste 15% din tumorile celulelor insulare pancreatice nu sunt asociate unui sindrom secundar excesului hormonal definit. Cu toate acestea, multe dintre aceste tumori nefuncioale ale celulelor insulare sintetizeaz i secret unul sau mai multe peptide reglatoare, incluznd polipeptidul pancreatic, substana P i motilina. Odat cu obinerea unor reactani din ce n ce mai buni pentru testele radioimunoenzimatice i cele imunohistochimice, produsele proteice vor putea fi precizate pentru din ce n ce mai multe dintre aceste tumori. Multe tumori se comport ntr-un mod similar. Ele au originea, de cele mai multe ori, la nivelul capului i cozii pancreatice i sunt frecvent mari (5-10 cm n diametru) la momentul diagnosticului. Manifestrile clinice cele mai frecvente sunt durerea abdominal, icterul, o mas tumoral palpabil, indispoziie digestiv i hemoragia din varice esofagiene sau gastrice (secundar compresiei venei splenice). Dei au o cretere lent, cel puin jumtate dintre aceste tumori prezint metastaze ganglionare limfatice sau hepatice. Intervenia chirurgical cu scop curativ poate fi realizat n 20% din cazuri. Restul cazurilor rspund slab la chimioterapie. Streptozocina, asociat sau nu cu fluorouracil, induce rspunsuri obiective la aproximativ 60% dintre pacieni. Supravieuirea la 5 ani este de aproximativ 40% la pacienii cu acest tip de tumori, prezentnd multe cazuri cu durat de supravieuire lung, n ciuda prezenei unor metastaze cunoscute.

646
BIBLIOGRAFIE

PARTEA A ASEA Oncologie i hematologie

E RICKSSON B, O BERG K: Peptide hormones as tumor markers in neuroendocrine gastrointestinal tumors. Acta Oncol 30:477, 1991 GODWIN JD: Carcinoid tumors: An analysis of 2837 cases. Cancer 36:560, 1975 J OENSUU H et al: Treatment of metastatic carcinoid tumor with recombinant interferon-alpha. Eur J Cancer 28A:1650, 1992 KVOLS LK et al: Treatment of the malignant carcinoid syndrome: Evaluation of a long-acting somatostatin analogue. N Engl J Med 315:663, 1986 MOERTEL CG et al: Carcinoid tumor of the appendix: Treatment and prognosis. N Engl J Med 317:1699, 1987 NORHEIM I et al: Malignant carcinoid tumors: An analysis of 103 patients with regard to tumor localization, hormone production, and survival. Ann Surg 206:115, 1987 P ERRY RR, VINIK AI: Endocrine tumors of the gastrointestinal tract. Annu Rev Med 47:57, 1996 RUSNIEWSKI P et al: Treatment of the carcinoid syndrome with the long-acting somatostatin analogue lanreotide. Gut 39:279, 1996 S AINI A, W AXMAN J: Management of carcinoid syndrome. Postgrad Med 67:506, 1991 THORSON A et al: Malignant carcinoid of the small intestine with metastases to the liver, valvular disease of the right side of the heart, peripheral vasomotor symptoms, bronchoconstriction, and an unusual type of cyanosis: A clinical and pathologic syndrome. Am Heart J 47:795, 1954 BIESMA B et al: Recombinant interferon alpha-2b in patients with metastatic apudomas: Effect on tumors and tumor markers. Br J Cancer 66:850, 1992 BLOOM SR, P OLAK JM: Glucagonoma syndrome. Am J Med 82(Suppl 5B):25, 1987 BOSTWICK DG et al: Expression of opioid peptides in tumors. N Engl J Med 317:1439, 1987 GIBRIL F et al: Somatostatin receptor scintigraphyits sensitivity compared with that of other imaging methods in detecting primary and metastatic gastrinomas. A prospective study. Ann Intern Med 125:26, 1996 GORDEN P et al: Somatostatin and somatostatin analogue (SMS 201-995) in treatment of hormone-secreting tumors of the pituitary and gastrointestinal tract and nonneoplastic diseases of the gut. Ann Intern Med 110:35, 1989 KLEIN S et al: In vivo assessment of the metabolic alterations in glucagonoma syndrome. Metabolism 41:1171, 1992 KREIS GJ: VIPoma syndrome. Am J Med 82(Suppl 5B):37, 1987 KVOLS LK et al: Treatment of metastatic islet cell carcinomas with a somatostatin analogue (SMS 201-995). Ann Intern Med 107:162, 1987 MOERTEL CG et al: Streptozocin-doxorubicin, streptozocin-fluorouracil or chlorozocin in the treatment of advanced islet cell carcinoma. N Engl J Med 326:519, 1992 OBERG K: Neuroendocrine gastrointestinal tumours. Ann Oncol 7:453, 1996 VINIK AI et al: Somatostatinomas, PPomas, neurotensinomas. Semin Oncol 14:263, 1987 WYNICK D et al: Symptomatic secondary hormone syndromes in patients with established malignant pancreatic endocrine tumors. N Engl J Med 319:605, 1988
TUMORILE CELULELOR INSULARE

TUMORILE I SINDROMUL CARCINOID

96

Howard I. Scher, Robert J. Motzer

CANCERUL DE VEZIC URINAR I RENAL


CANCERUL DE VEZIC URINAR
Epiteliul de tranziie delimiteaz tractul urinar, ncepnd cu pelvisul renal, cuprinznd ureterul, vezica urinar i 2/3 proximale ale uretrei. n treimea distal a uretrei predomin epiteliul scuamos. Carcinoamele pot apare n toate cele 4 localizri, 90% dezvoltndu-se n vezica urinar, 8% n pelvisul

renal i 2% n ureter sau uretr. Datorit tendinei mari de recidiv, aceste tumori necesit monitorizare prin cistoscopie i/sau biopsie. Cancerul de vezic urinar este a patra cauz de mortalitate prin neoplazie la brbat i a noua la femei, estimndu-se c n 1996 vor fi 52900 de noi cazuri (38300 la brbai i 14600 la femei), precum i 11700 decese (7800 la brbai i 3900 la femei). Vrsta medie de diagnosticare este 65 de ani. EPIDEMIOLOGIE Perioada lung de laten ntre expunerea la un agent carcinogen i debutul clinic al afeciunii ngreuneaz mult stabilirea etiologiei. Se estimeaz c 25% din cancerele manifestate la brbai sunt legate de expunerea profesional la ageni carcinogeni i 50% sunt cauzate de fumat. Perioada n care pacientul a fumat este elementul cheie n determinarea riscului de neoplazie, risc ce persist pn la 10 ani de la ntrereuperea fumatului. Principalii compui chimici ce cresc riscul neoplaziei sunt hidrocarburile aromatice policiclice de tipul 2-naftilaminei, 4-aminodifenil i benzidina. Detoxifierea lor se face prin acetilare, iar acetilatorii leni cresc riscul cancerului de vezic urinar. Persoanele ce lucreaz n prelucrarea aluminiului i a difenilpoliclorinailor precum i coarii i cei ce lucreaz n curtoriile uscate sunt supui riscului de neoplazie. Factorii din diet implicai sunt consumul crescut de carne prjit i grsimi, vitamina A, din contr, avnd efect protector. Administrarea prelungit a ciclofosfamidei crete de nou ori riscul de mbolnvire, n timp ce infecia cu Schistostoma haematobium este asociat cu creterea riscului de carcinom cu celule scuamoase (70%) i cu celule tranziionale (30%). ASPECTE CHIMICE, DIAGNOSTIC I STADIALIZARE Hematuria este primul semn n cancerul de vezic urinar, fiind prezent la 80-90% din pacieni, i e urmat de polakiurie i disurie. n funcie de localizarea tumorii, obstrucia ureteral poate determina dureri n flancuri sau disconfort. Mai rar, pot apare simptome legate de metastaze. Screeningul pacienior cu hematurie, asimptomatici crete probabilitatea diagnosticului precoce al neoplaziei, dar nu influeneaz supravieuirea. Vezica urinar este cea mai frecvent surs de hematurie macroscopic (~40%), dar cistitele benigne (22%) sunt ceva mai frecvente dect cancerul de vezic (15%) (vezi capitolul 48). Hematuria microscopic este cel mai des de cauz prostatic (25%); n cancerul de vezic acest semn apare doar la 2% din pacieni. Evaluarea hematuriei sau a unei posibile tumori de vezic urinar necesit examen citologic, vizualizarea tractului urotelial prin sonografie sau pielogram intravenoas, precum i cistostopic. Evaluarea endoscopic presupune examinarea sub anestezie pentru localizarea unei tumori eventual palpabile. Prin inseria unui endoscop flexibil n vezic i irigarea acesteia se pot decela celule maligne. Se va efectua examenul bioptic al suprafeelor, zonelor anormale, ncercndu-se rezecia tuturor tumorilor vizibile. ndeprtarea tumorilor este esenial att n scop diagnostic, ct i terapeutic, ea cuprinznd i o poriune din stratul muscular, pentru a aprecia gradul de invazie. Odat cu retragerea endoscopului se examineaz i uretra. Pentru evaluarea afeciunilor de tract superior se folosete cateterizarea selectiv a ureterelor cu examinare retrograd. Tomografia computerizat (TC) i RMN pot fi utilizate pentru diferenierea tumorilor extinse n esutul adipos perivezical (T3b) sau n structurile adiacente precum prostata i vaginul (T4), de tumorile care nu se extind (T3a), ca i stabilirea gradului de invazie ganglionar regional (N+). Nici o tehnic nu poate stabili cu precizie gradul de invazie n peretele vezical. Prezena metastazelor la distan e confirmat de CT abdominal, radiografia toracic sau scintigrama osoas. Necesitatea acestor investigaii se bazeaz n parte pe aprecierea gradului de invazie local a tumorii. Stadializarea se face prin sistemul TNM (tumor, adenopatie, metastaz), innd cont de aspectele clinice (figura 96-1). n general, tumorile n stadiul T1 sau mai mic se rezolv endoscopic,

n timp ce cele ce invadeaz n stratul muscular presupun ca intervenie standard ndeprtarea chirurgical a vezicii urinare. PATOLOGIE n America de Nord, 90-95% din tumorile de vezic urinar sunt ale epiteliului de tranziie; tumorile scuamose pure (cu cheratinizare) reprezint 3%; adenocarcinoamele 2% i tumorile cu celule mici (cu sindroame paraneoplazice) mai puin de 1%. Adenocarcinoamele se dezvolt din domul vezical n ligamentul uraca sau n esuturile periuretrale. Unele au aspecte histologice patognomonice. Limfoamele i melanoamele sunt rare. 75% din tumori sunt superficiale, 20% au invazie muscular i 5% sunt deja metastaze. Dintre leziunile superficiale, cel mai frecvent subtip histologic este cel cu celule de tranziie cu aspect papilar. Aceast leziune este foarte friabil, are tendin de sngerare i risc mare de recuren. Progreseaz rar spre forme invazive i rapid letale. Prin contrast, carcinomul in situ (CIS) este o tumor cu grad crescut ce se crede a fi precursor al formelor cu invazie muscular. Aspectul histologic furnizeaz informaii asupra prognosticului. Leziunile de gradul I (tumorile nalt difereniate) progreseaz rar spre un stadiu mai avansat. Prin contrast, tumora T3 gradul III are risc mare de progresie. Riscul de recuren al tumorilor n localizrile primare sau la distan se coreleaz cu numrul i dimensiunea leziunilor, aspectul creterii, afectarea uretei prostatice, carcinomul in situ, ca FIGURA 96-1 Clasificarea clinic a neoplasmelor de vezic urinar. [Adaptat dup W.R. i prezena hidronefrozei. PATOGENIA Analizele de genetic Fair et al, Cancer of the bladder, n Cancer: Principles and Practice of Oncology, ed. a 4-a, VT De Vita, Jr., et al (eds) Philadelphia, Lippicott, 1993] molecular a tumorilor de diferite grade i stadii arat prezena de aberaii cromozomiale primare, asociate cu dezvoltarea tumorii i anomalii factorul de cretere epidermic i tirozin-kinazei corespunztoare secundare legate de progresia bolii spre un stadiu mai avansat. HER-2 /neu. Activrile mutaiilor oncogenelor (ex.: ras) sunt Date recente sugereaz c tumorile superficiale care tind s rare. recidiveze fr invazie, ca i cele care tind s invadeze i s metastazeze, sunt determinate de modificri genetice distincte TRATAMENT (tabel 96-1). Alegerea tratamentului se bazeaz pe gradul de extindere Afectarea braului lung al cromozomului 13, inclusiv a al bolii: superficial, invaziv, metastatic. Tumorile supergenei retinoblastonului 13q14, este mai frecvent n tumorile ficiale se trateaz prin rezecie endoscopic, cu sau fr ce invadeaz musculara. Deleii ale 17p (locusul p 53), 18q tratament intravezical. Odat fcut dovada formei invazive, (locusul DCC) i gena RB sunt mai frecvente n leziunile tratamentul standard este ndeprtarea chirurgical a vezicii. invazive, n timp ce deleiile 9q apar precoce i frecvent n Chimioterapia sistemic se face n funcie de aspectele leziunile recurente Ta i T1. Deleiile 3p i 5q prevaleaz n patologice descoperite chirurgical. n tratarea formelor cu tumorile invazive, lipsind n cele superficiale. Rata de supraviemetastaze se aplic chimioterapie combinat. uire a pacienilor cu forme invazive, crora le lipsete gena Tumorile superficiale Terapia intravezical se aplic RB, este mai sczut dect la cei cu leziuni RB pozitive. n pentru eradicarea tumorii sau, mai frecvent, ca adjuvant mod similar, hiperexprimarea p 53 este asociat cu o cretere sau n profilaxia recurenei postrezecie endoscopic. Dei a riscului de progresie i de deces la pacienii n stadiul Ta, rezecia transuretral este eficient n eradicarea tumorii T1, CIS. n plus, prin pierderea genelor de supresie tumoral, la 80% din pacieni, 30-80% din pacieni fac recuren, cancerele de vezic urinar hiperexprim receptorii pentru progresia i invazia aprnd la peste 30% dintre ei. Indicaiile pentru terapia intravezical variaz, dar tratamentul este, Tabelul 96-1 n general, acceptat la pacienii cu patru sau mai multe recidive ntr-un an, implicarea a mai mult de 40% din suprafaa Aberaii cromozomiale n cancerul de vezic urinar vezicii, CIS difuz sau tumor n stadiul T1. Administrarea Aberaia cromozomial Frecvena, % Fenotip de BCG (Calmette-Gurin) este considerat tratament standard, Pierderea unui fragment sau 55 Recdere dar i unii ageni chimioterapici, precum doxorubicina i a ntregului cromozom 9 superficial mitomicina C, pot fi eficace. BCG reduce rata de recuren Deleie 17p (mutaie n p53) 40 Invaziv Deleie 11p 40 Invaziv cu 40-45% comparativ cu administrarea prin instilaie a Deleie 13q 20 Invaziv drogurilor (8-18%). Semnele de toxicitate asociate terapiei intravezicale includ: iritaii locale, disurie, dermatit de SURSA: Gordon-Cardo et al, cu permisiune.

648

PARTEA A ASEA Oncologie i hematologie

Tabelul 96-3 Chimioterapice cu aciune asupra cancerelor tractului urotelial Agentul Cisplatin Metotrxat Doxorubicin Vinblastin Ifosfamid Nitrat de galiu Paclitaxel Nr. rspunsuri/ Nr. tratai 200/706 8/236 47/274 6/38 28/101 9/29 11/26 Procent de responsivitate 28 45 17 16 28 29 42 95% interval de siguran, % 26-32 37-50 13-22 4-28 19-37 13-45 23-61

contact (la mitomicina C), relativ frecvent. Rar, tratamentul cu BCG poate cauza infecii sistemice ce necesit tratament antituberculos. Toxicitatea evident a BCG apare la mai puin de 6% din pacieni. Dup tratamentul iniial, pacientul este reexaminat la interval de 3 luni. Cei cu tumori persistente sau recidive pot fi supui unei terapii mai agresive, ce include i cistectomia. Recurena se poate manifesta extravezical, de-a lungul tractului urotelial, incluznd ureterul distal i/sau uretra, conform unui concept de modificare a cmpului n carcinogeneza vezicii urinare. Tumorile infiltrate muscular Dac tumora invadeaz stratul muscular, procedura terapeutic standard este ndeprtarea chirurgical a ntregului organ cistectomie total. n 5-10% din cazuri e posibil doar cistectomie parial. Rar se practic numai rezecia transuretral. La brbai cistectomia radical implic ndeprtarea vezicii urinare, a prostatei, veziculelor seminale, ductului deferent proximal i a uretrei proximale, cu o poriune de esut adipos i peritoneu. Dac se conserv nervii erectori, responsabili de capacitatea erectil, aceast funcie se pstreaz. La femei, rezecia include ndeprtarea vezicii, uretrei, trompelor, ovarelor, peretelui anterior al vaginului i fasciei nconjurtoare. Adenopatiile se examineaz pe seciuni conservate la ghea. Dac se confirm diseminarea se renun la cistectomie, cu excepia situaiei n care este necesar o intervenie pentru ameliorarea simptomelor. Aceast operaie constituie o intervenie chirurgical major, fiind necesar o verificare medical potrivit. Jetul urinar se direcioneaz printr-o deschidere la piele (procedura Bricker) sau se creaz un rezervor de joas presiune, folosind un segment de ans intestinal detubularizat, anastomozat fie cu pielea (Koch), fie cu uretra (Mainz sau Indiana). Dac se practic anastomoza cu uretra, pacientul urineaz normal. Rezervoarele ataate la tegumente necesit cateterizare intermitent. Contraindicaiile pentru rezervor ataat la piele includ carcinomul de uretr prostatic. Metoda cu ansa ileal este cea mai eficient. Dac s-a utilizat segment de ans jejunal, s-a constatat prezena unui sindrom caracterizat prin acidoz hipocloremic, hiperpotasemie i uremie. Afeciunile intestinale asociate, precum boala Crohn i colitele ulceroase, exclud utilizarea intestinului. Rata de supravieuire la 5 ani variaz invers proporional cu profunzimea invaziei i statusul adenopatiilor. Rata de supravieuire la 5 ani este de 70% pentru cei cu boal n stadiul II (T2/3a) i de 50% pentru cei n stadiul T3b fr adenopatii, de pn la 35% pentru cei cu o adenopatie i de 10% pentru cei cu ase sau mai multe adenopatii. Tabelul 96-2 ilustreaz care este rata de supravieuire dup intervenia chirurgical i n funcie de gradul invaziei. n unele ri, terapia standard const n iradierea extern; n Statele Unite, aceast terapie este rezervat pacienilor crora nu li se practic cistectomia. La 5 ani de la tratamentul cu 5000-7000 Gy, rata de supravieuire este de 30-45%. Determinrile metastatice n aceast categorie se includ pacienii ce au metastaze n momentul diagnosticului, precum i cei ce fac metastaze dup terapie local. Tumorile uroteliului sunt chimiosensibile i exist o serie de ageni care determin regresia lor n 20-30% din cazuri, n scurt timp (tabel 96-3).
Tabelul 96-2 Supravieuirea n funcie de stadiul bolii Procentul de supravieuire la 5 ani, n funcie de stadiu P2 62-83 P3a 50-74 P3b 15-57 N+ 4-35

SURS: H. Scher, modificat; Principle and Practice of Oncology, 5th ed. VF DeVita et al(eds.) Philadelphia, Lippincott, 1997.

Utilizarea unor combinaii de droguri, n special cele bazate pe cisplatin, a dat rezultate bune n 70% din cazuri, la 20% din acetia remisia fiind complet. Terapia standard stabilit prin trialuri terapeutice const n regimul M-VAC [methotrexat, vinblastin, doxorubicin (Adriamicin) i cisplatin]. Alternativ se poate folosi regimul CMV (cisplatin, metotrexat, vinblastin). n general, pacienii cu o singur staie ganglionar implicat au o evoluie favorabil fa de cei cu metastaze viscerale sau osoase. Pacienii cu reacii adverse, cu stare general alterat, cu metastaze viscerale sau osoase se vindec rar doar cu chimioterapie. n aceste cazuri, media de supravieuire este de 6 luni, cu o toxicitate terapeutic excesiv. O supravieuire pe termen mai lung s-a raportat la 10-15% dintre pacienii cu metastaze i la 20-25% din pacienii cu adenopatie unic nerezecabil. Aproximativ 20-40% dintre pacieni fac neutropenie febril, datorat efectului toxic hematologic. Afectri ale mucoaselor s-au descris la 10-20% din pacieni, precum i afectare renal i auditiv, nsoit de neuropatie periferic. Alopecia este constant; astenia necesit uneori reevaluarea dozelor. La pacienii cu recdere dup chimioterapia de prim linie, s-a observat eficiena la galium-nitrat, ifosfamid, gemcitabin, 5-fluorouracil, n diferite combinaii, i taxan. Sunt grupuri de cercettori ce studiaz combinaii ale acestor ageni (VIG vinblastin, ifosfamid i galium-nitrat sau ITP ifosfamid, paclitaxel i cisplatin) ca terapii iniiale. Chimioterapia n boala invaziv Chimioterapia a fost inclus, de asemenea, n tratamentul cancerului de vezic urinar fie naintea (neoadjuvant), fie dup (adjuvant) iniierea terapiei locale la pacienii cu risc mare de metastaze. Ea s-a utilizat fie singur, fie asociat iradierii n scopul conservrii vezicii urinare. Studii nerandomizate pentru faza a doua au artat c proporia remisiei variaz invers proporional cu stadiul tumoral-T, ntr-o proporie cumulativ de 20-25%, atunci cnd vezica se ndeprteaz i se examineaz anatomopatologic. Nu s-a semnalat nc un beneficiu prin utilizarea neoadjuvantelor. O alternativ const n cistectomie i, n funcie de aspectele intraoperatorii, se aplic sau nu chimioterapia. Indicaiile pentru chimioterapie includ prinderea ganglionar, extensia extravezical a tumorii sau invazia vascular pe piesa operatorie. Adoptarea acestei conduite pare a fi benefic, prin creterea ratei de supravieuire. Muli compar strategiile terapeutice n care chimioterapia precede sau succede tratamentului chirurgical n momentul recurenei. Nici una din aceste conduite nu este definitiv i nu exist un lot suficient de studiu. Conservarea vezicii urinare Exist o serie de grupuri ce studiaz strategiile privind conservarea vezicii urinare n formele avansate. Cei mai muli utilizeaz un tratament ce presupune rezecie transuretral agresiv, urmat de chimioterapie sistemic, singur sau n asociere cu iradiere extern. Decizia de a lsa vezica pe loc se bazeaz pe rspunsul la tratament. Kaufman i colaboratorii au ntreprins un studiu privind efectul administrrii a 2 cicluri de CMV, 4000 cGy prin iradiere extern i cisplatin. Pacienii ce nu rspund

la tratament au indicaie de cistectomie. La 4 ani, 45% din pacieni triau, fr semne de recidiv. Chiar dac pstrarea vezicii este o conduit posibil, este important monitorizarea continu a acestor pacieni. Aceast metod terapeutic trebuie abordat innd seama de faptul c nu s-a demonstrat nc echivalena ratei de supravieuire cu cea a tratamentului standard. Calitatea vieii este mai bun n condiiile prezervrii vezicii.

CAPITOLUL 96 Cancerul de vezic urinar i renal

649

Tabelul 96-4 Semne i simptome la pacienii cu cancer renal Semne i simptome Triada clasic: hematurie, dureri n flanc, mas palpabil n flanc Hematurie Dureri n flanc Mas palpabil Scdere ponderal Anemie Febr Hipertensiune Anomalii funcionale hepatice Hipercalcemie Eritrocitoz Neuromiopatie Amiloidoz VSH mare Incidena % 10-20 40 40 25 33 33 20 20 15 5 3 3 2 55

CARCINOMUL RENAL
Carcinomul renal reprezint 90-95% din neoplaziile renale cu origine n rinichi. Trsturile sale caracteristice sunt refractaritatea la agenii citotoxici, rspunsul rar, dar reproductibil, la interferon i interleukin (IL2), ca i evoluia clinic variabil pentru bolnavii cu metastaze, comentndu-se chiar anecdotic regresia spontan. EPIDEMIOLOGIE I ETIOLOGIE n 1996, n SUA, incidena carcinomului renal a fost de 30600 cazuri (18599 brbai i 12100 femei); s-au consemnat 12000 de decese. Incidena maxim este ntre 50-70 de ani, dei boala se ntlnete la orice vrst. S-au investigat numeroi factori de mediu, ca factori cauzali posibili. Cea mai frecvent asociere este cu fumatul (20-30% din cazuri) i obezitatea. Riscul de carcinom renal este mai mare la bolnavii cu boal chistic renal dobndit, asociat cu insuficien renal. Cele mai multe cazuri sunt sporadice, dei s-au raportat i dou forme familiale: o form cu transmitere autozomal dominant i o alta asociat sindromului Hippel-Lindau. Aproximativ 35% din pacienii cu acest sindrom fac neoplasm renal. S-a remarcat o cretere a incidenei bolii i la pacienii cu scleroz tuberoas. Cele mai multe cancere provin din epiteliul tubilor proximali. S-au descris i unele aberaii genetice, dintre care cea mai frecvent este pe cromozomul 3. La un bolnav cu form familial s-a descris o translocaie 3;8, n timp ce deleiile 3p 21-26 s-au identificat att n formele familiale, ct i sporadice de boal. Mai recent, s-a clonat gena pentru sindromul Hippel-Lindau, localizat pe cromozomul 3p, iar mutaiile caracteristice acestui sindrom s-au identificat la 60% din cancerele renale sporadice, nonpapilare sau cu linii celulare asociate. PATOLOGIE I GENETIC n trecut, cancerele renale se grupau dup tipul celular (clare, granulare, oncocitic i fuziform) sau dup aspectul creterii (acinar, sarcomatoid i tubulopapilar). Aceast schem a fost abandonat, dovedindu-se c cele mai multe tumori conin un amestec de tipuri celulare i profiluri de cretere. Actuala schem de clasificare, bazat pe rezultatul studiilor imunohistochimice i genetice, conine 5 variante: tumorile cu celule clare (75%), tumorile cromafine (15%), tumorile cromofobe (5%), tumorile oncocitice (3%) i tumorile ductului colector sau ductului Bellini (2%). Tumorile cu celule clare se caracterizeaz prin celule cu citoplasm clar i prezena deleiei 3p. Tumorile cromafine, denumite anterior tubulopapilare, tind s fie bilaterale i multifocale. Anomaliile genetice cele mai frecvente sunt trisomia 7 i/ sau trisomia 17. Tumorile cromofobe prezint pierderi cromozomale multiple, fr deleii 3p, i au o evoluie lent. Oncocitoamele au o morfologie caracteristic, cu o citoplasm intens eozinofilic, nu prezint deleii 3p sau trisomii 7 sau 17 i metastazeaz rar. Prin contrast, carcinoamele ductului Bellini sunt foarte rare i se pare c se dezvolt din canalele colectoare din medulara renal. Ele par s afecteze pacienii tineri i au o evoluie sever. MANIFESTRILE CLINICE Semnele i simptomele clinice includ hematuria, durerea abdominal i o mas tumoral palpabil n flanc sau abdominal. Aceast triad clasic apare la 10-20% din pacieni. Alte simptome sunt: febra, scderea ponderal, anemia i varicocel; tumora poate fi depistat ntmpltor radiologic. Cu aceast neoplazie se pot asocia o serie de sindroame paraneoplazice: eritrocitoza, hipercalcemie, disfuncie hepatic nonmetastatic (sindrom Stauffer), precum

i disfibrinogenemia dobndit. Eritrocitoza este prezent doar la 3% din bolnavi n momentul prezentrii. Mai des se diagnosticheaz ns anemia, ca semn de boal avansat (tabel 96-4). Evaluarea standard a pacienilor cu tumori renale include pielograma intravenoas (IVP), ultrasonografia, TC abdominal i pelvin, radiografia toracic, analize de urin i citologie urinar (figura 96-2). Examenul tomografic de torace este justificat dac radiografia toracic simpl indic posibile metastaze, deoarece ea poate identifica leziuni mici, ce ajut n abordarea tumorii primare. RMN este util n evaluarea venei cave inferioare, cnd se suspicioneaz tromboz la acest nivel, n special la bolnavii la care nu se poate face prob de contrast cu substanele iodate, datorit alergiei sau disfunciei renale. n practica clinic, orice proces tumoral renal poate fi considerat malign nainte de a dovedi contrariul i este necesar stabilirea unui diagnostic definitiv. Dac nu se identific metastaze, se recomand intervenia chirurgical, chiar dac vena renal este invadat. Diagnosticul diferenial al tumorilor renale include chistele, tumorile benigne (adenoame, angiomiolipoame, oncocitoame), procese inflamatorii (pielonefrite sau abcese), precum i alte neoplasme primare sau metastatice. Alte neoplazii ce pot afecta rinichiul sunt carcinoamele cu celule tranziionale ale pelvisului renal, sarcoame, limfoame, tumora Wilms i metastaze, n special de la melanoame primare. Toate acestea sunt neoplazii mult mai rare dect carcinomul renal. STADIALIZARE I PROGNOZ Sistemul de stadializare cel mai rspndit n Statele Unite este cel propus de Robson. n aceast schem, tumorile n stadiul I se limiteaz la nivelul rinichiului; cele n stadiul II se extind la capsula renal, dar sunt limitate de fascia Gerota; stadiul III tumoral implic afectarea venei renale sau venei cave (stadiul III A) sau adenopatie hilar (stadiul III B); boala n stadiul IV include tumorile cu invazie local sau n organele adiacente (excluznd suprarenala) sau metastaze la distan. Supravieuirea la 5 ani variaz n funcie de stadiul bolii: 66% pentru stadiul I, 64% pentru stadiul II, 42% pentru stadiul III i 11% pentru stadiul IV. Prognoza pentru stadiul III A este similar stadiilor I i II, n timp ce pentru stadiul III B supravieuirea la 5 ani este de numai 20%, mai mic dect pentru tumorile din stadiul IV. TRATAMENT Boala localizat Conduita standard pentru tumorile n stadiile I i II sau cazuri selectate n stadiul III const n nefrectomie total. Procedeul const n ndeprtarea n bloc a fasciei Gerota i a coninutului su, inclusiv a rinichiului, a suprarenalei ipsilaterale, precum i a ganglionilor limfatici