Farmacotoxicologie Si Farmacoepidemiologie Generala

-
Farmacologie general
SCOALA POSTLICEALA DIMITRIE CANTEMIR TG-MURES
IOAN
RAD
FARMACOTOXICOLOGIE SI FARMACOEPIDEMIOLOGIE GENERAL

S U P O R T
s i
D E
C U R S
t e h n o l o g i c )
( t e o r i e
l a b o r a t o r
2008 CUPRINS
1
CAPITOLUL I FARMACOTOXICOLOGIA GENERALA........................................................... 3 1.1. Aspecte introductive..........................................................................................3 1.2. Efecte secundare................................................................................................4 1.3. Efecte toxice......................................................................................................5 1.4. Reacii adverse de tip mutagen..........................................................................8 1.5. Reacii adverse de tip teratogen.........................................................................9 1.6. Efecte adverse de tip cancerigen......................................................................13 1.7. Reacii adverse de tip idiosincrazic (intoleran medicamentoas).................13 1.8. Reacii adverse produse de medicamente imunosupresive.............................24 1.9. Tolerana (tahifilaxia)......................................................................................27 1.10. Farmacodependena (dependena medicamentoas)......................................29 1.11. Intoxicaiile medicamentoase.........................................................................32 1.12. Dopajul medicamentos...................................................................................35 1.13. Reacii adverse rezultate la ntrerupereaFarmacoterapiei..............................35 CAPITOLUL II FARMACOEPIDEMIOLOGIA.............................................................................39 2.1. Generaliti.......................................................................................................39 2.2. Prezentarea din punct de vedere statistic a rezultatelor unor studii privind prevalena i incidena reaciilor adverse [9]..........................................................40 2.3. Elemente (Aspecte) de studiu ale procesului epidemiologic.......................... 41 2.4. Formele activitii farmacoepidemiologice.....................................................43 2.5. Sistemul de farmacovigilen..........................................................................45 BIBLIOGRAFIE....................................................................................................47
CAPITOLUL I
FARMACOTOXICOLOGIA GENERALA
Este ramura farmacologiei care studiaz aspecte diverse legate de manifestri nedorite nocive rezultate n urma administrrii medicamentelor i numite n general reacii adverse, dar i alte aspecte legate de lipsa de reactivitate sau rspuns al organismului la administrarea substanelor medicamentoase. Organizaia Mondial a Sntii definete reaciile adverse ca reacii nedorite, duntoare i care apar la doze terapeutice. Desigur, pentru apariia reaciilor adverse sau a altor forme de manifestare care fac obiectul de studiu al farmacotoxicologiei, exist anumii factori favorizani, dintre care amintim: - polimedicaia; - administrarea de substane medicamentoase cu indicaii terapeutice necunoscute; - diveri poluani (chimici, fizici etc.); stri fiziologice particulare (sarcin, alptare, vrst naintat, copii de vrst mic etc.); - complian deficitar; - ali factori (subnutriia, fumatul, consumul de alcool, droguri etc.). n funcie de mecanismul incriminat n producerea lor, reaciile adverse pot fi de mai multe tipuri, i anume: - reacii adverse produse ca efecte secundare ale unui efect farmacologic de baz; - reacii adverse produse prin mecanism idiosincrazic; - reacii adverse produse prin mecanism imunologic (reacii alergice); - reacii adverse produse ca urmare a unei adaptri fiziologice, i anume sensibilizare sau up regulation, i desensibilizare sau down regulation. n continuare vom prezenta principalele manifestri nedorite sau neateptate care fac obiectul de studiu al farmacotoxicologiei.
1.1. Aspecte introductive
1.2. Efecte secundare

Mecanismul de producere a efectelor secundare este de tip farmacodinamic. Intensitatea i frecvena de apariie a acestora este n general dependent de doz, factorul favorizant fiind supradozarea. Ca exemple de efecte secundare amintim: - uscciunea gurii, datorat reducerii secreiei salivare, provocat de parasimpatolitice; - hipotonicitate digestiv sau chiar constipaie, produs de parasimpatolitice; - sindrom de blocare excesiv a S.N.C. cu manifestri depresive, produse de simpatolitice etc.; - somnolen produs de medicamente deprimante ale S.N.C., ca de exemplu hipnotice; - sindrom neurologic extrapiramidal produs de neurolepticele clasice prin blocarea excesiv a transmisiei neuronale dopaminergice (D2); sindrom astmatic (bronhoconstricie) provocat sau agravat de adrenolitice neselective (propranolol); - insuficien cardiac produs de medicamente cu efect inotrop negativ, ca de exemplu: 1 adrenolitice, antiaritmice blocante ale canalelor de sodiu (chinidina) sau de calciu (verapamil); - aritmii rezultate prin creterea excitabilitii miocardului contractil (efect batmotrop pozitiv), ca de exemplu :1 adrenergice, glicozide cardiotonice etc.; - reacia Herxheimer determinat de cantitile mari de toxine eli- berate prin moartea masiv a spirochetelor speciei Treponema palidum n urma utilizrii unor doze mari de atac, din antibioticul utilizat; - carene vitaminice aprute n urma tratamentului cu antibiotice cu spectru larg de tipul Tetraciclinei i fr un tratament auxiliar cu vitamine din complexul B sau alte modaliti, - gastrite hiperacide sau chiar ulcer gastrointestinal ca rezultat al administrrii medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene sau steroidiene n urma blocrii prostaglandinelor E2 etc.
1.3. Efecte toxice

4
Ca i n cadrul efectelor secundare, acest tip de reacii adverse cresc proporional cu doza administrat. Acest tip de reacii sunt frecvente la persoanele hiperreactive, care sunt situate n partea stng a curbei Gauss, obinut n urma nregistrrii pe un grafic cartezian a modului de apariie a efectului farmacodinamic, ca urmare a creterii treptate a dozelor. Dintre factorii favorizani putem sublinia pe cei amintii la nceput, la care putem aduga substanele medicamentoase cu toxicitate intrinsec mare i indice terapeutic mic, ca de exemplu: cardiotonice, amonoglicozide etc. Efectele toxice pot fi uoare sau grave, pn la efecte mortale, i pot fi ntlnite n funcie de medicamentul administrat, la nivelul diferitelor sisteme i aparate din organism. n continuare se va prezenta, n mod succint, modul n care diferite clase de medicamente pot prezenta efecte toxice la diferite niveluri ale organismului, i anume: a) Medicamente cu efect toxic asupra S.N.C. La nivelul S.N.C. pot aprea diferite tulburri de ordin neurologic sau psihic, n funcie de medicamentul administrat sau de reactivitatea individual a pacientului tratat, i anume: - efecte psihice de tip psihotic, n cazul supradozrii corticosteroizilor; - manifestri psihotice, halucinaii, la administrarea medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene (A.I.N.S); - tulburri de memorie la pacienii tratai cu anticolinergice. b) Medicamente cu efect toxic la nivelul aparatului cardiovascular La acest nivel pot aprea: - leziuni degenerative n urma administrrii antibioticelor citostatice ( daunorubicina etc.); - aritmii rezultate n urma administrrii de cardiotonice etc.; - leucopenie i trombopenie dup administrarea de citostatice; - risc de tromboembolie sau tromboze datorate creterii coagulabilitii sngelui n urma administrrii de contraceptive perorale; - methemglobinemie n urma administrrii de substane cu caracter oxidant care transform Fe2+ hemoglobinic n Fe3+ inactiv din punct de vedere al legrii oxigenului, ca de exemplu: paracetamol, fenacetin etc. - anemie megaloblastic provocat de antiepileptice de tip fenitoin etc. c) Reacii adverse de tip toxic la nivelul aparatului respirator
alveolit, fibroz pulmonar ciclofosfamid etc.); sindrom astmatic etc.
urma
administrrii
de
citotoxice
(bleomicin,
d) Reacii adverse la nivelul aparatului digestiv - diaree, colici, hiperperistaltism provocat de medicamente propulsive, iritante ale
mucoasei tractului digestiv etc.; - ulcer gastric provocat de medicamentele care stimuleaz secreia acid sau iritante, ca de exemplu: antiinflamatoarele nesteroidiene etc. e) Reacii adverse la nivelul principalului organ epurator (ficatul) - citoliz produs de medicamente cum sunt: rifampicina, izoniazida, paracetamolul, antimalarice, IMAO, citostatice etc.; - steatoz hepatic provocat de: tetracicline, corticosteroizi etc.;
sindrom de hepatit virotic produs de: IMAO, halotan etc., care este rar ntlnit, dar letal n procent de pn la 20%; - ciroz produs de metotrexat administrat n cantiti mari; - adenom i tromboz suprahepatic produs de contraceptive perorale; - colestaz intrahepatic i icter produse de: contraceptive perorale, estrogeni, fenotiazine, antidiabetice perorale, steroizi anabolizani etc.; - hepatit subacut i acut cu leziuni cronice, produs de: paracetamol, rifampicin, izoniazid, sulfonamide, IMAO etc.; f) Reacii adverse de tip toxic produse la nivelul rinichiului La nivelul rinichiului pot aprea diferite tipuri de reacii adverse n urma administrrii unor medicamente, ca de exemplu: - cristaluria n urma administrrii sulfamidelor cu eliminare rapid; - nefropatii provocate de aminoglicozide, n special, dar i de unele cefalosporine, ca de exemplu: cefaloridina; - tubulopatii cronice nsoite de poliurie provocate de: tetracicline, sruri de litiu etc. g) Reacii adverse de tip toxic la nivelul analizatorilor g1) Reacii adverse de tip toxic la nivelul ochiului La acest nivel s-au nregistrat efecte adverse de tip toxic cum sunt: - glaucom, prin creterea presiunii intraoculare n urma administrrii de glucocorticoizi; - retinit pigmentar provocat de neuroleptice fenotiazinice, ca de exemplu: tioridazina, clorpromazina etc. g2) Reacii adverse de tip toxic la nivelul urechii - tulburarea auzului pn la surditate, provocate de: aminoglicozide, glicopeptide (vancomicina), diuretice ca furosemid, acid etacrinic n doze mari;
granulomatoz provocat de: chinidin, hidralazin etc.; carcinom-hepato-celular produs de steroizi androgeni;
tulburarea echilibrului i vertij produse de aminoglicozide etc. h) Reacii adverse de tip toxic produse la nivelul sistemului muscular sau esutului conjunctiv - distrucii musculare (rabdomiolize) produse de: anestezice generale de tip halotan, analgezice antipiretice (paracetamol, salicilai), antiinflamatoare nesteroidiene, antiinflamatoare steroidiene, IMAO, curarizante, neuroleptice anti D2 , antibiotice (peniciline) etc.; - miopatii fr mialgie, produse de corticosteroizi;
colagenoz la indivizi acetilatori leni datorit deficienei de N acetiltransferaz n urma administrrii de izoniazid etc. i) Reacii adverse de tip toxic la nivelul pielii Efectele toxice la acest nivel sunt diferite ca intensitate, fiind de la cele mai simple pn la cele mai grave, ca de exemplu: necroliza epidermic toxic etc., unele chiar cu sfrit letal. Afeciunile toxice la nivelul pielii sunt ntlnite cu frecven mai mare la persoane n vrst i la femei. n continuare se vor prezenta cteva dintre reaciile adverse de tip toxic cu manifestare la nivelul pielii, i anume: a. pruritul poate fi provocat de medicamente ca: barbiturice, opiacee, contraceptive perorale etc.; b. erupii cutanate care sunt de mai multe feluri i pot fi provocate de: contraceptive orale, steroizi, bromuri, ioduri, antituberculoase cloramfenicol, aminoglicozide, sulfamide, penicilin, antihistamini-ce antimalarice, fenitoin, -adrenolitice, fenilbutazon etc.; c. Eritem, care este de asemenea de mai multe feluri i poate fi provocat de: barbiturice, acid acetilsalicilic, paracetamol, tetracicline, peniciline, sulfamide, fenitoin, pirazolone, salicilai, bromuri, ioduri etc. d. Porfirie produs de: rifampicin, sulfamide, griseofulvin, barbiturice, fenitoin, androgeni, estrogeni, contraceptive orale etc.; e. Tulburri pigmentare de diferite culori, produse de: antimalarice, citostatice, contraceptive orale, tetracicline, fenitoin etc.; f. Alopecii, produse de: citostatice (ciclofosfamid etc.), contraceptive orale, retinol, sruri de aur, antitiroidiene, anticoagulante etc.;
miastenii produse de polimixine, -blocante, aminoglicozide, benzodiazepine etc.; miopatii cu mialgii produse de: fluorochinolone etc.; polimiozite cu mialgie produse de: antiulceroase anti H2 (ranitidina); tremor, produs de neuroleptice etc.;
g. Necroliz epidermic toxic, care poate fi produs de barbiturice, cloramfenicol,

rifampicin, sulfamide, fenilbutazon etc.
1.4. Reacii adverse de tip mutagen

Reaciile adverse de acest tip sunt rezultat al alterrii genotipului care, mai rapid sau n timp, dau modificri fenotipice. Modificrile genotipului pot rezulta n urma aciunii a diferii factori din mediul extern, i anume: - factori fizici, ca de exemplu: radiaiile etc.; - factori chimici: substane mutagene. Dintre farmaconii incriminai n producerea reaciilor adverse de tip mutagen, amintim: medicamente citostatice, fungicide etc.
1.5. Reacii adverse de tip teratogen

Substanele cu efect teratogen acioneaz asupra dezvoltrii biologice intrauterine a fiinei umane, afectnd anumite organe, sisteme, esuturi etc., n funcie de faza de dezvoltare. Substanele cu efect teratogen produc malformaii, cuvntul teraton deriv din limba greac i nseamn monstru. Foarte multe medicamente pot produce malformaii la ft, chiar dac pentru organismul matern nu sunt toxice. Placenta este o membran lipidic cu pori mari, care este uor permeabil pentru substane liposolubile cu GMR<1000, dar datorit prezenei porilor i a sistemelor membranare de transport activ spre ft pot penetra i diferite substane hidrosolubile polare sau disociate. Riscul teratogen cel mai mare este n primele 3 luni, dar posibilitatea producerii reaciilor adverse de tip teratogen exist i n alte faze ale dezvoltrii intrauterine. Efectele adverse asupra procesului reproducerii pot avea loc n diferite faze de dezvoltare i anume: a) Efecte adverse asupra gametogenezei Gametogeneza are loc n organele sexuale masculine i feminine. Exist puine informaii privind reacii adverse produse de medicamente care s afecteze n acest stadiu.
b) Efecte adverse asupra blastogenezei

Aceast etap are loc n primele 2 sptmni de la fecundare. Substanele toxice care afecteaz zigotul sau blastomerul n aceast faz au efect letal asupra acestuia, urmnd expulzarea acestuia. n aceast perioad se difereniaz din celulele mugurelui embrionar dou straturi, i anume: endoblastul i ectoblastul, ulterior difereniindu-se i mezoblastul. c) Reacii adverse asupra embriogenezei Embriogeneza cuprinde perioada de timp din dezvoltarea intraute-rin a embrionului cuprins ntre sptmnile 3 i 8. Diferitele substane toxice sau medicamentoase pot afecta embrio-nul, avnd ca urmare: efect letal i expulzarea embrionului; sau efect teratogen etc. Efectul teratogen poate avea loc asupra diferitelor organe, n funcie de perioada n care afectarea poate fi maxim. -
n perioada embriogenezei, din cele trei membrane se difereniaz diferitele organe, i anume: din ectoblast: sistemul nervos, tegumentele; din mezoblast: sistemul osos, esut conjunctiv, muscular, aparatul circulator, renal etc.;
din endoblast: aparatul digestiv, aparatul respirator etc. Afectarea maxim a diferitelor organe, sisteme sau aparate poate avea loc ntr-un anumit interval de timp, ca de exemplu: - S.N.C. ntre zilele 15 25; - ochii ntre zilele 24 42; - urechile ntre zilele 20 36; - gonadele ntre zilele 37 45 etc. n continuare se vor prezenta cteva exemple de substane contraindicate pentru a fi administrate femeii nsrcinate datorit riscului teratogen, i anume: - antineoplazice (metotrexat) care pot produce malformaii cranio-faciale; - androgeni i progesteroni pot duce la masculinizarea ftului feminin; - estrogeni care pot duce la feminizarea ftului masculin; - glucocorticoizi care pot da: malformaii cardiovasculare, cranio-faciale, ale membrelor etc.; - medicamentele antiepileptice (fenitoin, acid valproic) pot produce malformaii: cardio-vasculare, cranio-faciale etc.; - medicamentele antidepresive triciclice pot da malformaii ale membrelor;
litiul malformaii cardiace; - tranchilizantele benzodiazepinice; - anticoagulante cumarinice; - derivai de vitamina A (izotretinoina) d ) Efecte adverse produse n perioada fetogenezei Fetogeneza este perioada de timp ncepnd cu sptmna a IX-a i pn la sfritul vieii intrauterine. n aceast perioad sunt posibile ur-mtoarele tipuri de efecte adverse: defecte fiziologice; - tulburri de histogenez ale sistemului nervos; - malformaii minore asupra aparatului genital extern; - efect letal etc. n continuare se vor prezenta cteva grupe de medicamente contraindicate la gravide (n timpul sarcinii), datorit potenialului fetotoxic, i anume: - neuroleptice fenotiazinice - pot produce deprimare respiratorie, sindrom extrapiramidal, sedare etc.; - anestezice locale (lidocaina) - produc deprimare respiratorie, efect cronotrop negativ (bradicardie), convulsii etc.; - salicilai - pot produce hemoragii; - antitiroidiene (ioduri, carbimazol) - pot produce hipotiroidism; -
tetracicline - dentiie anormal, colorat n galben; aminoglicozide - pot produce ototoxicitate manifestat prin surdi-tate congenital, tulburri vestibulare etc.; - antimalarice; - sulfamide - pot produce icter nuclear, anemiile hemolitice datorate deficitului de glucozo 6 fosfatdehidrogenaz etc. e ) Efecte adverse produse n perioada prenatal i obstetrical Medicamentele care pot produce tulburri n aceast perioad sunt substanele medicamentoase cu efect ocitocic i tocolitic. Suferinele produse n aceast perioad pot afecta fetusul imediat sau tardiv. Dintre medicamentele stimulante ale motilitii uterine care pot produce accidente obstetricale, ca: avort, asfixie, natere prematur, amintim: ocitocina, ergometrina,
antidiabetice perorale (tolbutamida) - pot produce hipoglicemie; anticoagulante cumarinice - risc de hemoragii; -adrenolitice - pot produce deprimare respiratorie, bradicardie, hipoglicemie etc.; cloramfenicol - sindrom cenuiu;
10
contact
prostaglandine, 1-adrenolitice neselective (propranolol), purgative de (antrachinona etc.), parasimpatomimetice (neostigmina, pilocarpina etc.) etc.
Dintre medicamentele inhibitoare ale motilitii uterine, care pot produce accidente obstetricale, ca iniierea naterii, oprirea travaliului, amintim: tocolitice (izoxuprina), 2-adrenomimetice (salbutamol
etc.), antiinflamatoare nesteroidiene blocante ale sintezei prostaglandinei PGT 2 (indometacin, fenilbutazon etc.), anestezice generale, deprimante ale S.N.C. (sulfat de magneziu), analgezice opioide, ca de exemplu: morfina etc. f ) Medicamente care pot produce efecte adverse asupra sugarilor Sugarul poate fi afectat de medicamentele utilizate de mam i care sunt eliminate prin secreia lactat. Pentru a ajunge n laptele matern substanele medicamentoase tre-buie s traverseze bariera snge/lapte, care este o membran semiper-meabil lipidic cu pori mari, permind astfel ptrunderea multor sub-stane nedisociate att lipo- ct i hidrosolubile. Datorit pH-ului laptelui matern de ~ 7, n lapte se pot concentra substane bazice. Reaciile adverse manifestate la sugar pot fi diferite ca mecanism, i anume: - ca efect secundar al aciunii farmacodinamice principale; - mecanism toxic; - mecanism imunoalergic etc. Exist medicamente care, n timpul administrrii lor trebuie ntrerupt alptarea, i anume: - antibiotice sau chimioterapice ca: tetraciclina, cloramfenicolul, aminoglicozide, metronidazol (tulburri neurologice, deprimare medular); - antitiroidiene pot produce hipotiroidism; - antiinflamatoare nesteroidiene (indometacin, acid acetilsalicilic), care pot produce: acidoz, hemoragii, tulburri respiratorii, convulsii etc.; - analgezice-antipiretice derivai de anilin (paracetamol), care pot produce methemglobinemie; - anticoagulante orale pot provoca sngerri; - glucocorticoizi pot produce insuficien corticosuprarenal i ncetinirea creterii; - opiacee pot produce deprimare respiratorie, dependen etc.; - purgativele antrachinonice pot produce diaree; - sedativele pot da somnolen; - antihipertensivele neurosimpatolitice (reserpina) pot da dispnee, stimularea secreiilor bronice etc.;
11
suprima
n continuare se vor prezenta cteva grupe de medicamente care pot lactaia, i anume: - alcaloizii din ergot (bromocriptina); - contraceptive orale; - estrogeni; - diuretice (furosemid) datorit hipohidremiei; - parasimpatolitice produc hiposecreie exocrin etc.
1.6. Efecte adverse de tip cancerigen

Exist substane care pot induce proliferarea i dezvoltarea celu-lelor canceroase. Timpul de laten pentru apariia tumorilor poate fi uneori de 20 30 de ani. Dintre substanele cu potenial cancerigen amintim: amine aromatice, nitrozamine, rezultate n urma transformrii aminofena-zonei n pH-ul acidului gastric, azocolorani, aflatoxine produse de mucegaiuri, substane alchilante (citostatice), hidrocarburi policiclice coninute n fumul de igar sau n gudronul de crbune etc.
1.7. Reacii adverse de tip idiosincrazic (intoleran medicamentoas)

Intolerana este un gen de reacie advers caracterizat printr-un rspuns farmacodinamic anormal att din punct de vedere calitativ, ct i cantitativ, avnd la baz un deficit enzimatic, care poate caracteriza un individ sau chiar colectiviti. Acest tip de reacii adverse pot avea dou tipuri de etiologii: - congenital (nnscut) - sau dobndit etc.
1.7.1. Intolerana congenital

Acest tip de intoleran apare la prima doz administrat dintr-un medicament sau dup primele administrri. Cauza determinant este o enzimopatie (deficit enzimatic) care se datoreaz unei anomalii genetice (gen absent). Aceast deficien enzimatic poate fi latent mult timp, declanarea intoleranei manifestndu-se n momentul n care se administreaz un medicament care este biotransformat de ctre enzima deficitar sau absent. n ultimii ani a aprut o nou tiin numit farmacogenetica, tiin care studiaz aceste aspecte cu determinare genetic.
12
Cnd exist un teren pentru manifestri idiosincrazice, pot fi evideniate dou tipuri de manifestri, i anume: - manifestri farmacocinetice; - manifestri farmacodinamice etc. 1.7.1.1. Manifestri idiosincrazice de tip farmacocinetic Manifestrile farmacocinetice vizeaz devierea de la traseul normal pe care medicamentul l are n organism, cu afectarea uneia sau mai multor etape farmacocinetice. Consecinele acestor manifestri pot fi datorate tipului de distribuie respectiv metabolizare (rapid sau lent) i modului de eliminare. Acest tip de manifestri sunt de dou feluri i anume: - farmacoterapice, care pot conduce la ineficien terapeutic, cnd medicamentul se administreaz la subieci metabolizatori rapizi; - farmacotoxicologice, cnd medicamentul se administreaz la subieci metabolizatori leni, cnd creterea concentraiei plasmatice poate atinge niveluri superioare domeniului terapeutic etc. n continuare vor fi prezentate principalele tipuri de enzimopatii responsabile de reacii adverse de tip idiosincrazic cu manifestri farmacocinetice, i anume: a. Deficit de pseudocolinesteraz Aceast enzim este biosintetizat n ficat i este ntlnit n plasm. Enzima are rolul de a biotransforma medicamente cum sunt suxametoniul etc. Datorit structurii anormale a enzimei, capacitatea de metabolizare a acestei substane este mic, conducnd la creterea dozei plasmatice de suxametoniu pn n domeniul toxic. Acest deficit enzimatic este ntlnit cu frecven crescut n ri din Asia Mic, de exemplu: Iran, Irak etc. b. Tulburri de acetilare N-acetiltransferaza hepatic prezint mai multe forme polimorfe care difer n privina vitezei cu care se acetileaz diferitele medicamente n procesul biotransformrilor. Din acest punct de vedere, persoanele care prezint anomalii genetice de acest tip se pot ncadra n dou grupe, i anume: - persoane la care acetilarea se face rapid; - persoane la care acetilarea se face lent etc. Distribuia celor dou categorii este dependent i de apartenena rasial, procentul primei categorii fiind mai ridicat la rasa galben, ajungnd pn la 90 % n Japonia sau 95 100 % la eschimoii canadieni.
13
Prin acetilare sunt metabolizate diferite medicamente, ca de exemplu: izoniazida, hidralazina, procainamida, fenalazina, dapsona, sulfazolina etc. Timpul de njumtire al izoniazidei, de exemplu, este de 2 3 ori mai mare la acetilare lent, conducnd la concentraii plasmatice de pn la 10 ori mai mari la aceast categorie de persoane. Datorit acetilrii lente, procentul de izoniazid nemetabolizat este de aproximativ 10 ori mai mare la acetilatorii leni dect la cei rapizi. Aceast anomalie de biotransformare are urmtoarele consecine farmacologice: - dozele eficiente medii sunt ineficace la persoane din categoria acetilatorilor rapizi; - la acetilatorii leni, izoniazida i alte medicamente din aceast categorie produc reacii adverse puternice. n continuare se vor prezenta cteva din reaciile adverse prezente la indivizii acetilatori leni, dup administrarea unor medicamente, ca de exemplu: - la izoniazid n urma asocierii cu rifampicina poate s apar hepatita iatrogen, neuropatii periferice, sindrom de lupus eritematos etc.; - la fenelazin, reacii hepatice i la nivelul S.N.C.; c. Tulburri de oxidare i acest gen de tulburri idiosincrazice sunt rezultat al polimorfismului unor sisteme enzimatice dependente de citocromul P450. Aceast enzimopatie tip cu oxidare lent este ntlnit la europeni n procent de 9 10 %. Dintre tulburrile enzimatice cu repercusiuni asupra oxidrii amintim cele determinate de: c.1. Existena de forme polimorfe ale hidroxilazelor Datorit existenei diferitelor forme polimorfe ale acestei enzime, persoanele la care exist aceast anomalie pot fi mprite n trei grupe din punct de vedere al vitezei proceselor oxidative determinate pe anumite substane medicamentoase, ca de exemplu debrisoquin, i anume: - metabolizatori leni; metabolizatori intermediari; metabolizatori rapizi etc. Enzima implicat n metabolismul substanelor amintite este 4-hidroxilaza. Exist medicamente asemntoare debrisoquinului din punct de vedere polimorfismului enzimelor de care sunt metabolizate, ca de exemplu: - -adrenolitice (metoprolol, timolol); - antidepresive triciclice (amitriptilina etc.);
al
sparteina etc.
14
Exist medicamente cu polimorfism diferit de debrisoquin n ce privete enzimele oxidative implicate n metabolizare, ca de exemplu: fenitoina, warfarina, tolbutamida etc. c.2. Polimorfismul alchilazelor Exist subieci la care metabolizarea unor medicamente ca paracetamolul devine anormal, conducnd la o cretere exagerat a methemoglobinei. 1.7.1.2. Manifestri idiosincrazice de tip farmacodinamic Reaciile adverse de acest tip au manifestri farmacotoxicologice care pot fi de dou feluri: - reacii adverse diferite de cele specifice ale medicamentului respectiv; reacii adverse diferite din punct de vedere cantitativ, manifestate prin frecven i intensitate crescut chiar la administrarea unei doze mici dintr-un anume medicament etc. n continuare se vor prezenta principalele enzimopatii care implic manifestri de ordin farmacodinamic. a) Reacii adverse de tip idiosincrazic rezultate prin deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenaz (G-6-PD) Sunt cunoscute aproximativ 80 de variaii polimorfe ale acestei enzime. Incidena indivizilor avnd aceast enzimopatie este mai ales n zona n care este rspndit malaria, apariia acestei deficiene poate fi o modalitate de aprare mpotriva parazitului. n deficien enzimatic, cantitatea de glutation redus este mic, rolul enzimei este meninerea concentraiei normale n hematii. n deficiena de glutation redus este defavorizat dezvoltarea protozoarului, dar totodat se reduce i rezistena eritrocitului la substanele oxidante care vor produce hemoliza accentuat, cum ar fi: - antimalarice, sulfamide antibacteriene, tolbutamid, nitrofurantoin etc. Acest deficit enzimatic este ntlnit la aproximativ 3 % din populaia globului. Hemoliza rezultat n deficit enzimatic poate fi redus sau de proporii, rezultnd anemie grav, uneori chiar cu consecine letale. Manifestarile clinice a deficienelor ar fi urmtoarele: - anemie acut hemolitic; - anemie cronic; - icter fiziologic provocat la nou-nscut etc. b) Reacii adverse de tip idiosincrazic manifestate prin deficit de uridin-difosfatglucuroniltransferaz (UDP-glucuroniltransferaza)
15
Deficiena acestei enzime afecteaz att biotransformarea prin glucuronoconjugare a unor componente endogene ca bilirubina, avnd consecine creterea concentraiei plasmatice i apoi icter, ct i a unor substane medicamentoase. Glucuronoconjugarea este o biotransformare a stadiului II de metabolizare a metaboliilor rezultai n urma metaboliz-rilor din stadiul I. Substanele medicamentoase care sufer glucuronoconjugare sunt: sulfamide, barbiturice, morfinomimetice, analgezice-antipiretiece, hormoni steroizi etc. c) Acatalazia Eritrocitele conin catalazo-enzime care catalizeaz reacii de transformare a apei oxigenate (H2O2) n ap. Din punct de vedere al procentului n care se gsete enzima la diferite persoane, exist: - indivizi acatalazici; - indivizi hipocatalazici; - indivizi normali etc. La persoanele care manifest acest deficit enzimatic, n urma contactului dintre apa oxigenat i snge nu rezult efervescen. Rspndirea acestei afeciuni este mic, fiind ntlnit n unele ri ca: Elveia, Japonia etc. d) Reacii adverse de tip idiosincrazic produse prin deficit de NADHmethemoglobin-reductaz n lipsa acestei enzime nu are loc reducerea methemoglobinei la hemoglobin, consecinele fiind creterea methemoglobiei la valori cu 20 50 de ori mai mult dect la indivizii normali. Frecvena enzimopatiei este mic, i anume la aproximativ 1 % din persoane. Substanele medicamentoase puternic oxidante sunt methemoglobinizate, iar prin deficit enzimatic, chiar la doze uzuale terapeutice pot rezulta methemoglobinemii severe, care au ca rezultat scderea capacitii de oxigenare a esuturilor, deoarece methemoglobina nu transport oxigenul, iar ca simptome caracteristice sunt: dispneea, cianoza etc. Dintre methemoglobinizante amintim: derivai de anilin din categoria analgeziceantipiretice (paracetamol, fenacetin), sulfamide, antimalarice etc. e) Reacii adverse de tip idiosincrazic produse prin deficit de inducie de -ALA sintetaza hepatic Excesul enzimei este determinat genetic i este responsabil de apariia porfiriilor hepatice acute.
16
Aceste suferine sunt rezultat al dereglrii metabolismului porfirinic, iar ca manifestri pot fi (ca rezultat al acumulrii acestora n ficat): diferite tulburri gastrointestinale dureroase sau diferite tulburri neurologice (nevrite periferice), tulburri psihice, fotodermatoze cutanate etc. Substanele medicamentoase care produc inducia acestei enzime pot da la doze uzuale terapeutice crize de porfirie. Exemple de astfel de medicamente inductoare enzimatice sunt: - alcool etilic; - hipnotice barbiturice, glutetimida etc.; - sulfamide, antidiabetice (tolbutamid); - benzodiazepine (clordiazepoxid); - anticonvulsivante (fenitoina); analgezice-antipiretice (aminofenazona); - contraceptive orale; - antimicotice (griseofulvina) etc. f) Hemoglobinopatii Hemoglobina normal este format din 4 lanuri peptidice: - 2 lanuri - 2 lanuri Exist hemoglobinopatii n care apar hemoglobine anormale cu toate implicaiile fiziologice i fiziopatologice care deriv din aceast stare patologic, ca de exemplu: - hemoglobina Zrich are n lanurile o molecul de histidin nlocuit cu o molecul de arginin. Administrarea de medicamen-te din clasa sulfamidelor la aceste persoane poate conduce la anumite suferine ca: anemie prin hemoliz, hiperbilirubinemie cu icter. - hemoglobina H care are 4 lanuri beta. Persoanele care au acest tip de hemoglobin sunt sensibile la substane oxidante, manifestrile fiind aproximativ identice cu cele ntlnite la administrarea sulfamidelor la persoane cu hemoglobin Zrich. g) Reacii adverse de tip idiosincrazic ca rezultat al deficienei genetice de fenilalanil-4-hidroxilaz. Deficitul enzimei menionate conduce la fenilcetonurie n urma metabolizrii fenilalaninei la acid fenilpiruvic i fenilacetic, nu n tirozin. Datorit acestei deficiene de metabolizare, la bolnavii care au aceast suferin tirozina devine aminoacid esenial, fiind necesar introducerea acestuia n organism prin aport exogen. La rndul su, tirozina este transformat de ctre enzimele corespunztoare n catecolamine n dopa i apoi n dopamin, adrenalin etc. Rolul catecolaminelor n organism este foarte important,
17
deoarece sunt neurotransmitori etc. Problema rezultat n urma acestei deficiene este c att fenilalanina, ct i metaboliii rezultai n urma oxidrii sunt toxici pentru S.N.C. De aceea, cnd exist acest deficit, pot rezulta deficiene mintale la copii, manifestate prin retardare. Problema poate fi rezolvat prin regim dietetic lipsit de fenilalanin. La bolnavii cu acest deficit enzimatic are loc o sensibilizare a receptorilor adrenergici (prin externalizare), ceea ce d efecte hipertensive grave la administrarea unor doze terapeutice de catecolamine. Fenomenul este datorat deficienei unei cantiti adecvate de mediatori. h) Rezistena la medicament pe fondul unei condiionri genetice Rezistena la aciunea diferitelor medicamente este o reacie advers pe fond genetic, care se manifest printr-un rspuns farmacodinamic nul sau mult diminuat la administrarea medicamentelor n doze uzuale terapeutice. Ca exemple de afeciuni care se ncadreaz n aceast grup amintim: - rahitismul rezistent la vitamina D, boal care presupune administrarea de doze superioare celor terapeutice uzuale; - rezistena la anticoagulantele cumarinice, care de asemenea se caracterizeaz prin absena efectului anticoagulant la administrarea dozelor uzuale terapeutice etc. i) Glaucomul cortizonic La unii bolnavi, prin administrarea de corticosteroizi, n sacul conjunctival poate rezulta o cretere intens a presiunii intraoculare, conducnd chiar la apariia glaucomului. Mecanismul de producere a bolii nu este bine cunoscut.
j) Hipertermia malign Aceast suferin poate aprea n cursul anesteziei generale, avnd ca manifestri: hiperpirexie, rigiditate muscular etc., avnd drept cauz modificarea capacitii de legare a ionilor de calciu de ctre musculatura striat.
1.7.2. Intolerana dobndit

1.7.2.1. Generaliti Reaciile adverse care sunt ncadrate n aceast grup sunt numite n exprimarea curent alergii i apar ca rezultat al unei hipersensibiliti produse de anumite substane medicamentoase, avnd un caracter temporar sau permanent. Producerea reaciilor alergice presupune un mecanism imunologic care const n:
18
i antigeni incomplei (haptene), care pot forma antigeni complei dup legarea de proteine etc. n continuare se vor prezenta cteva substane din a II-a categorie (haptene) care sunt implicate n generarea de reacii de tip alergic, i anume: peniciline (ampicilina), cefalosporine, sulfamide, procaina, acid acetilsalicilic, barbiturice, dextrani etc. Exist situaii n care se poate produce hipersensibilizarea ncruciat (cosensibilizare), ca de exemplu paracetamolul, care poate induce hipersensibilizare fa de sulfamide antibacteriene, procain etc. Apariia reaciilor alergice poate depinde de anumii factori care favorizeaz acest tip de reacii adverse, ca de exemplu: - factori dependeni de medicament (potenial alergic intrinsec al medicamentului i frecvena contactului cu organismul; - factori dependeni de organism, n care putem aminti: reactivitatea individual (mai intens la femei), calea de administrare cu inciden crescut la preparatele administrate topic pe piele i mucoase etc. Reaciile alergice au cteva particulariti distincte i anume: - absena relaiei gradate doz/efect (doze foarte mici pot produce alergii grave); organismul sensibilizat prezint un coninut ridicat de anticorpi, ca de exemplu: imunoglobulina E (IgE), anticorpi ce pot fi pui n eviden prin teste cutanate sau reacii serologice etc. 1.7.2.2. Tipuri de reacii alergice [9] Reaciile alergice se mpart, n funcie de mecanismul imunologic implicat, n patru categorii, i anume: a) Reacii alergice de tip I (tip anafilactic) Aceste reacii fac parte din categoria alergiilor de tip imediat i au la baz cuplarea antigenului cu IgE, de pe suprafaa granulocitelor bazofile, mastocitelor, declannd eliberarea unor mediatori ai inflamaiei, ca de exemplu: histamina, prostaglandina, serotonina etc. Aceti mediatori eliberai vor aciona pe receptorii specifici situai la nivelul diferitelor organe, rezultnd: - alergii minore ca: rinite alergice, prurit, urticarie, edem Quinque etc.
contactul organismului cu un medicament alergizant, n urma cruia rezult anticorpi (imunoglobuline), sau produce o sensibilizare a limfocitelor; i un contact ulterior al organismului cu aceeai substan, contact care poate duce la declanarea reaciei alergice. Substanele care determin formarea anticorpilor sunt: antigeni complei: macromolecule proteice, polizaharide etc.;
19
sau alergii majore ca astmul bronic sau ocul anafilactic etc. Medicamentele care pot determina reacii alergice de tip I sunt: penicilinele, dextroza, anestezice locale, acid acetilsalicilic etc. b) Reacii alergice de tip II Acest tip de reacii alergice de tip imediat apar n urma formrii de anticorpi IgG sau IgH care acioneaz mpotriva unor componente tisulare, efectul principal fiind citotoxic. Manifestri clinice rezultate n urma reaciilor alergice de tip II sunt: - anemia hemolitic imun (produs de penicilin, rifampicin, sulfamide, fenacetin etc.); - trombocitopenie imun, produs de: sulfamide, rifampicin, tiazide diuretice etc.; - granulocitopenie (produs de peniciline, sulfamide, aminofenazon, hipoglicemiante, fenilbutazon etc.). Tot n aceast categorie pot fi ncadrate i hepatita cronic imun produs de: metildopa, fenilbutazon sau lupusul eritematos produs de antimalarice etc. c) Reacii alergice de tip III [9] Sunt tot reacii alergice de tip imediat, rezultate n urma formrii unor complexe circulante ntre antigeni i anticorpii IgG i IgH, complexe care se fixeaz n vasele mici, producnd inflamaii ale acestora. Manifestrile clinice ale acestor procese sunt: - boala serului, care poate fi produs de peniciline (forma retard), sulfamide etc.; - eozinofilie pulmonar, care poate fi produs de: sulfamide, furazolidon etc.; - glomerulonefrit cronic poate fi produs de srurile de aur; d) Reacii alergice de tip IV [9] Sunt alergii ntrziate datorate sensibilizrii limfocitelor T, care elibereaz limfokina, substan generatoare de infiltrate monocelulare. Manifestrile clinice a acestui tip de reacii alergice sunt: - dermatite de contact, care pot fi produse de aminoglicozide ca: gentamicina, neomicina etc.; - eritem polimorf, care poate fi produs de: sulfamide, peniciline, barbiturice, izoniazid, acid acetilsalicilic etc. e) Reacii alergice autoimune [9] Din aceast categorie avem urmtoarele tipuri de manifestri de tip alergic: - hepatite autoimune pot fi produse de sulfamide, izoniazid, fenotiazine etc.; - miastenii autoimune pot fi produse de D-penicilamina; - anemie hemolitic autoimun poate fi produs de -metildopa etc.
20
f) oc alergic medicamentos [9]

Este mai frecvent la persoane cu polimedicaie sau avnd diferite suferine, ca: nevroze, tulburri endocrine etc. ocul alergic medicamentos este cea mai grav reacie alergic, cu o frecven de manifestare n continu cretere. ocul alergic poate fi de mai multe feluri, dar are n general un debut rapid, o simptomatologie alarmant, evoluie rapid i un sfrit care poate fi exitus (moarte) sau restabilire prin intervenie de urgen asupra pacientului. 1.7.2.3. Modaliti profilactice de investigare i tratament a manifestrilor de tip alergic Pentru a preveni manifestrile alergice iatrogene, se propun cteva msuri de ordin profilactic, i anume: - utilizarea cu mult discernmnt a medicamentelor cu potenial alergizant ridicat; - evitarea utilizrii topice, cutanate sau pe mucoase a medicamentelor foarte alergizante, ca de exemplu: peniciline, sulfamide etc. Ca metode de investigare a manifestrilor de tip alergic, exist urmtoarele modaliti: - anamneza atent a bolnavilor; - teste in vitro (test de hemaglutinare pasiv etc.); - teste cutanate (intradermoreacie etc.) Ca mod de tratament al manifestrilor de tip alergic se indic: - oprirea urgent a administrrii medicamentului;
utilizarea de medicamente antialergice corticosteroizi administrate i.v. lent).
(antihistaminice
H1,
adrenalin
sau
1.8. Reacii adverse produse de medicamente imunosupresive

1.8.1. Generaliti
Reaciile adverse de acest tip constau n deprimarea capacitii de aprarea a organismului mpotriva diferitelor particule cu rol antigenic. n terapie se utilizeaz medicamente cu rol de modulare a sistemului imunitar. Mecanismele implicate n producerea reaciilor adverse imunosupresive pot fi diferite, i anume: - mecanism farmacodinamic secundar;
21
mecanism toxic; mecanism imunoalergic.
1.8.2. Tipuri de reacii adverse produse de imunosupresive [9] n continuare vor fi amintite dou tipuri de reacii adverse datorate imunodepresiei, i anume:
agranulocitoza, cu manifestri clinice acute, cu o evoluie rapid spre exitus; - i deficiena imunitar latent, o form cronic latent care poate conduce la: infecii foarte grave sau tumori maligne. 1.8.2.1. Agranulocitoza Agranulocitoza poate fi declanat de numeroase medicamente, ca de exemplu: - analgezice-antipiretice (pirazolona, anilide etc.); - antiinflamatoare nesteroidiene; - sulfamide, antibiotice i chimioterapice (peniciline, cefalosporine, cloramfenicol); - anestezice generale; - antiepileptice (carbamazepin, fenitoin etc.); - neuroleptice fenotiazinice; - antiaritmice (propranolol); - antihistaminice H1 i H2; - antitiroidiene; - antidepresive triciclice; - antihipertensive (alfa-metildopa etc.). Viteza de instalare a bolii este dependent de mecanismele implicate n producerea ei, mecanismul imuno-alergic avnd evoluie foarte rapid. n continuare se va prezenta perioada de timp pn la debutul bolii, produs de diferite medicamente, n funcie de mecanismul de producere implicat, i anume: - fenotiazinele pot produce agranulocitoz prin mecanism toxic, viteza de instalare fiind 3-12 sptmni; - metamizolul poate provoca, prin mecanism imunologic la pacient nesensibilizat, boala n 7-10 zile; - metamizolul poate declana boala prin mecanism imunologic la persoan sensibilizat n 6-10 ore; Pentru tratamentul agranulocitozei se impun urmtoarele msuri: - oprirea imediat a tratamentului; - spitalizare n camer steril; -
22
tratament de urgen cu antibiotice n doze mari; - transfuzie de granulocite; - transplant medular, n cazul n care aplazia este ireversibil. 1.8.2.2. Deficiena imunitar latent Aceast suferin poate avea cauze diverse, i anume: - infestri virale (HIV);
medicamente. n continuare se vor prezenta cteva medicamente care produc deficien imunitar latent prin diferite mecanisme, i anume: a. Medicamente ca sulfamidele, fenotiazinele, antitiroidienele, cloramfenicolul, pot produce aceast boal prin aciune hipoplazic-medular pe seria alb sau general. b. Medicamente ca: alcool, anestezice generale, neuroleptice feno-tiazinice, tranchilizante benzodiazepinice, antibiotice (tetraciclina, rifam-picina, eritromicina, cotrimoxazol, digoxina pot produce aceast deficien- imunitar prin deprimarea imunitii celulare. c. Medicamente ca: anestezice generale, neuroleptice fenotiazinice, antiepileptice (fenitoina), nicotina n exces, streptomicina, pot produce deficien imunitar latent prin deprimarea imunitii umorale (scderea sintezei de anticorpi). d. Antiinflamatoarele nesteroidiene, glucocorticoizii i citostaticele, pot induce aceast suferin prin inhibarea sintezei proteice, n limfocite etc.
substane toxice; diferite stri careniale;
1.8.3. Modaliti de profilaxie a reaciilor adverse de tip imunodepresiv [9]

Reaciile adverse imunosupresive sunt foarte grave, datorit evoluiei care se poate derula precum s-a artat: - rapid, iminen de moarte rapid, n cazul ocului toxiinfecios; - sau lent, cnd pot rezulta tumori maligne sau alte suferine grave. innd cont de cele afirmate, se impun, n primul rnd, msuri profilactice, ca de exemplu: - o bun cunoatere a medicamentelor cu potenial farmacotoxicolo-gic imunodepresiv; - limitarea utilizrii medicamentelor care pot produce acest tip de reacii adverse; - utilizarea cu mult pruden a antibioterapiei profilactice n chirurgie;
23
limitarea pe ct posibil a antibioterapiei n perioada copilriei, perioad n care se dezvolt sistemul imunitar; utilizrea antibioticelor sau sulfamidelor numai dup efectuarea antibiogramei; asocierea medicamentelor cu potenial imunodepresiv cu imunostimulante la bolnavii cu risc.
1.9. Tolerana (tahifilaxia)

Acest tip de manifestare const ntr-o sensibilitate sczut a organismului la aciunea diferitelor medicamente. Tolerana poate fi de dou tipuri: - nnscut (congenital); - sau dobndit.
1.9.1. Tolerana nnscut Poate fi de mai multe feluri, i anume: tolerana de specie, ca de exemplu: iepurele, tolereaz atropina datorit faptului c posed atropinesteraza, o enzim care metabolizeaz acest alcaloid; sau tolerana de grup cnd anumite populaii prezint un anumit deficit enzimatic cu repercusiuni asupra metabolizrii diferitelor medicamente.
1.9.2. Tolerana dobndit

Acest tip de manifestare const n scderea efectului medicamentului n urma administrrii repetate, fiind nevoie de creterea dozei pentru obinerea acelorai efecte. Tolerana dobndit este de dou feluri, i anume: - acut (tahifilaxie); - cronic (obinuin). 1.9.2.1. Tolerana acut Tolerana acut const n scderea treptat a efectului produs de medicamente prin administrri repetate, la intervale scurte de timp. Acest tip de toleran are urmtoarele caracteristici: - fenomenul este reversibil, dup ntreruperea tratamentului;
24
tolerana se instaleaz rapid; efectul se diminueaz treptat, pn la dispariie; durata efectului este scurt, dup ntreruperea tratamentului. Tahifilaxia are urmtorul mecanism de producere: - epuizarea sau saturarea unor receptori; - desensibilizarea receptorilor prin internalizare (down regulation). Exemple de medicamente care pot da tahifilaxie sunt: - efedrina, 2-adrenomimetice, nitrii organici coronarodilatatori etc. 1.9.2.2. Tolerana cronic (obinuina) Tolerana cronic const n scderea efectului substanelor medicamentoase dup administrarea repetat, fiind necesar creterea dozei pentru obinerea aceluiai efect. Datorit obinuinei, organismul poate s suporte la un anumit moment chiar doze toxice fr probleme. Un tip de obinuin este mitridatismul, nume care vine de la Mitridates, regele Pontului, care a experimentat o astfel de toleran cronic dobndit. Tolerana cronic are urmtoarele caracteristici: - se instaleaz lent; - este necesar creterea treptat a dozelor; - fenomenul este reversibil dup o perioad de timp mai ndelungat. i n cazul acestui tip de toleran, mecanismul farmacodinamic este desensibilizarea receptorilor prin down regulation. Acest tip de toleran poate fi dat de substane medicamentoase, ca: hipnotice barbiturice, agoniti opioizi etc.
1.10. Farmacodependena (dependena medicamentoas)

1.10.1. Generaliti
Farmacodependea poate fi definit ca starea psihic sau/i fizic care se instaleaz n organism ca urmare a consumului abuziv, nejustificat, dintr-o substan medicamentoas, ducnd, n funcie de diferii factori, la instalarea unei nevoi de a consuma substana respectiv n mod continuu sau periodic. Farmacodependena apare cnd n contextul existenei persoanei apar anumite circumstane favorizante, dintre care amintim: - mediul socio-cultural al persoanei; - particularitile psiho-somatice individuale; - utilizarea de substane care produc farmacodependen.
25
1.10.2. Faze ale farmacodependenei

n funcie de perioada de timp i de ali factori prezentai anterior, se poate instala farmacodependena, care are mai multe stadii, pe care le vom prezenta n ordinea apariiei dup administrarea de substane care dau farmacodependen, i anume: a) Dependena psihic Acest tip de farmacodependen const n dorina individului, dezvoltat pe un fond psihic alterat, de a procura substana incriminat, utiliznd orice modalitate posibil cu scopul de a nltura disconfortul psihic i de a crea senzaia de bine, n pofida faptului c indivizii respectivi cunosc bine consecinele acestui fapt n plan personal, familial i social, ct i prevederile legale care limiteaz utilizarea acestor substane cu scop protector asupra entitilor amintite anterior. b) Tolerana a fost studiat anterior i reprezint starea adaptativ a organismului, manifestat prin scderea efectului substanei respective la administrarea repetat a unor doze similare, pentru obinerea acelorai efecte fiind necesar creterea dozei. Scderea efectului este rezultatul diminurii reactivitii neuronilor la anumite doze din substana administrat. c) Dependena fizic Este starea patologic care este evideniat n momentul ntreruperii administrrii unei substane care creeaz dependen, sau la o reducere semnificativ a dozelor. Dependena fizic este evideniat prin apariia sindromului de abstinen sau sevraj. Mecanismul instalrii acestui tip de dependen const n hipersensibilizarea unui sistem care este dependent funcional de sistemul asupra cruia acioneaz drogul, ca de exemplu: - la administrarea opioidelor sunt sensibilizai receptorii adrenergici, prin reglare ascendent (up regulation), deoarece neurotransmisia adrenergic este modulat de neurotransmisia prin opioide endogene care inhib eliberarea de catecolamine, - sau, n cazul barbituricelor, sunt sensibilizai receptorii glutamatergici a cror modulare este realizat de sistemul GABA prin inhibarea eliberrii acidului glutamic, n urma stimulrii ndelungate a neurotransmisiei inhibitoare. n cazul dependenei fizice, sindromul de abstinen este caracterizat att prin tulburri psihice, ct i somatice. d) Toxicomania (psihotoxicitatea) este tipul de intoxicaie cronic, caracterizat prin cele trei tipuri de dependen definite anterior, i anume: fizic, tolerana, psihic, conducnd la tulburri majore de comportament de ordin psihic i vegetativ, astfel nct
26
tratamentul acestei suferine este dificil, presupunnd condiii speciale pentru readucere la starea normal. Exist diferite tipuri de toxicomanie, acestea fiind clasificate dup mai multe criterii: d1) Dup numrul substanelor administrate: - monotoxicomanii, cnd s-a administrat o singur substan; - politoxicomanii, cnd toxicomania apare ca urmare a administrrii ndelungate a mai multor substane euforizante. d2) n funcie de substana administrat: - toxicomanii minore, cele provocate de: barbiturice, hipnotice, tranchilizante, alcool etc. - toxicomanii majore, cele provocate de stupefiante.
1.10.3. Substane care pot provoca farmacodependen

n continuare vom aminti categorii de substane care pot crea acest sindrom, i anume: - depresive S.N.C. (alcool, hipnotice, sedative, tranchilizante); - opioide, stimulante ale S.N.C. (amfetamina, cocaina etc.); - halucinogene (heroina, LSD); - canabis; - solveni organici volatili (acetona, tetraclorura de carbon, toluen etc.).
1.10.4. Norme legislative privind farmacodependena

Datorit consecinelor negative ale toxicomaniei pe plan mondial, s-au luat msuri prin organizaii care reglementeaz regimul acestor substane, i anume: - Convenia unic asupra stupefiantelor, elaborat de O.N.U.; Convenia unic asupra substanelor psihotrope, elaborat de O.N.U. La nivelul Organizaiei Naiunilor Unite funcioneaz urmtoarele comisii care reglementeaz circulaia substanelor incriminate n toxicomanii: - Comisia pentru stupefiante; - O.I.C.S. (Organismul Internaional de Control al Stupefiantelor); La nivel european exist: - Centrul European de monitorizare pentru medicamente i adicie la medicamente, cu sediul la Lisabona (1994); - Centrul European de informare asupra medicamentelor i adiciei la medicamente.
27
n Romnia, circulaia stupefiantelor este reglementat de prevederile Legii nr. 73/1969, cu alte completri ulterioare.
1.11. Intoxicaiile medicamentoase

1.11.1. Generaliti
Intoxicaiile medicamentoase sunt stri patologice rezultate prin administrarea n mod accidental sau voit a unor substane toxice. Intoxicaiile pot fi, n funcie de modul n care apar, mprite n: intoxicaii acute (crime, sinucideri, intoxicaii accidentale) sau cronice (toxicomanii, dopaj medicamentos etc.). Intoxicaiile acute pot fi clasificate, n funcie de doza administrat i evoluia clinic a strii pacientului, n: a.Intoxicaii supraacute, n cazul n care sunt ingerate doze superioare celor letale. Evoluia acestui tip de intoxicaie este rapid (minute, ore) spre exitus, dac nu se intervine foarte urgent. b.Intoxicaii acute propriu-zise, cnd pacientul a ingerat doze de substan superioare dozelor terapeutice (doze toxice), evoluia bolnavului depinznd foarte mult de primul ajutor acordat. c.Intoxicaii subacute, rezult n urma acumulrii n organism a unor substane medicamentoase datorit supradozrii, att prin administrare, ct i datorit unor probleme la nivelul organelor epuratoare.
1.11.2. Simptomatologia n intoxicaii acute medicamentoase [24]

n caz de intoxicaii acute, sunt monitorizai urmtorii parametri care preced o bun interpretare a rezultatelor investigaiilor pentru a ajunge la concluzii corespunztoare, i anume: a) Statusul S.N.C. Acest parametru este influenat n mod diferit de anumite clase, i anume: - stimulantele S.N.C. produc efecte ale stimulrii, ca: agitaie, tremor, euforie, cefalee, delir, convulsii etc. - blocantele S.N.C produc: astenie, somnolen, miastenie, colaps, com etc.;
28
stimulare iniial urmat de inhibiie produs de: anticolinesterazice, atropin, antidepresive triciclice etc. b) Tensiunea arterial i pulsul Diferitele categorii de medicamente pot influena tesiunea arterial i ritmul cardiac n diferite moduri, ca de exemplu: b1) Hipertensiune arterial i tahicardie (anticolinergice, cocaina, derivai de amfetamin); b2) Hipotensiune arterial i tahicardie (neuroleptice fenotiazinice, antidepresive triciclice, teofilina, antihipertensive cu efect periferic; b3) Hipotensiune cu bradicardie (-blocante, blocante ale canalelor de calciu, agoniti ai receptorilor 2 presinaptici etc.). c) Frecvena respiratorie Exist urmtoarele modificri ale frecvenei respiratorii, i anume: - tahipnee, care este produs de medicamente care produc acidoz metabolic (salicilai etc.); - dispnee, uneori chiar cu scurte perioade apneice, produs de opioide etc. d) Temperatura corpului. Acest parametru este influenat de multe medicamente care acioneaz asupra S.N.C., ca de exemplu: - doze toxice de amfetamin, atropin, hormoni tiroidieni pot provoca febr; - majoritatea deprimantelor S.N.C., ca de exemplu: barbiturice, opioide, alcool provoac hipotermie etc. e) Diametrul pupilei Acest parametru poate da indicii asupra tipului de intoxicaie n urmtoarele moduri, i anume: - mioz (micorarea diametrului pupilei) este produs de medicamente ca: opioide, anticolinesterazice, parasimpatomimeti-ce etc.; - midriaza, produs de parasimpatolitice, amfetamin etc. f) Tranzitul digestiv poate fi modificat n urmtoarele moduri: - tranzit accelerat n intoxicaii cu colinomimetice, propulsive etc; sau tranzit diminuat n intoxicaii cu parasimpatolitice, opioide etc g) Aspectul epiteliilor (piele i mucoase) Aspectul epiteliilor poate da uneori indicii asupra etiologiei intoxicaiei, ca de exemplu: - cianoza poate sugera o methemoglobinemie; - icterul poate sugera o hepatit acut;
29
uscciunea gurii, tegumente uscate, pot sugera o intoxicaie cu parasimpatolitice etc.; hipersecreia glandelor sudoripare sau a altor glande exocrine, poate sugera o intoxicaie cu anticolinesterazice sau parasimpatomimetice.
1.11.3. Modalitile de intervenie a personalului medical n intoxicaii acute cu diferite substane

Conduita de urgen presupune urmtorii pai: a) Msuri pentru asigurarea meninerii funciilor vitale, ca de exemplu: - respiraie artificial; - ventilaie mecanic; - masaj cardiac extern; - administrarea de substane simpatomimetice etc., pentru meninerea funciilor respiratorii; - oxigenoterapie, dac este cazul. b) Msuri de mpiedicare a absorbiei toxicului n mediul intern al organismului, ca de exemplu: - splturi gastrice; - provocare de vom; - administrare de purgative etc. c) Msuri prin care este grbit eliminarea toxicului:
modificarea pH-ului n mod corespunztor, nct s se realizeze disocierea electrolitic a substanei i s fie mpiedicat absorbia tubular din urina primar etc. d) Hemodializa, dac este cazul;
e) Administrarea unui antidot general sau specific.

Pn la obinerea rezultatelor de laborator n urma investigaiei pe anumite lichide biologice etc., se poate administra un antidot general, cum ar fi crbune absorbant etc. Dup descoperirea toxicului, se va recurge la un antidot specific.
1.12. Dopajul medicamentos
30
Dopajul medicamentos const n utilizarea de substane medicamentoase pentru a mri randamentul n activiti sportive sau intelectuale. Exist convenii internaionale care combat dopajul pe considerente de ordin etic, i anume: - Comitetul Internaional Olimpic (C.I.O.) din aprilie 1989; - Convenia pentru dopaj din cadrul Consiliului Europei din Strasbourg. n Romnia, convenia mpotriva dopajului este ratificat prin Legea numrul 171 din 1998. In continuare se vor prezenta n mod succint grupele de medicamente utilizate i cteva substane din fiecare grup care utilizate produc dopaj i anume: a. Stimulante S.N.C.: amfetamina, efedrina, cocaina, amfepramona, stricnina, metilfenidat etc. b. Analgezice morfinomimetice: codein, morfin, dextropropoxifen, petidin, dionin, heroin etc.. c. Steroizi anabolizani: metiltestosteron, nandrolon, testosteron etc. d. -blocante: atenolol, metoprolol, oxprenolol, propanolol etc. e. diuretice: furosemid, spironolacton, clortalidon hidroclortiazid, acetazolamid etc.
1.13. Reacii adverse rezultate la ntreruperea farmacoterapiei

6.12.1. Generaliti
Cnd se ntrerupe brusc administrarea unui medicament dup o administrare ndelungat, pot rezulta reacii adverse, uneori cu manifestri clinice grave, dezvoltate pe fondul adaptrii fiziologice a pacienilor respectivi la agresiunea medicamentoas. La ntreruperea brusc a unui tratament medicamentos pot aprea urmtoarele tipuri de reacii adverse: - reacii adverse rezultate prin ntreruperea unui tratament cu antagoniti farmacologici; - reacii adverse rezultate prin ntreruperea unui tratament cu agoniti farmacologici; - i reacii adverse rezultate pe fondul unei insuficiene funcionale. 1.13.1.1. Reacii adverse rezultate prin ntreruperea tratamentului cu antagoniti farmacologici[9] Acest tip de reacii se dezvolt pe fondul receptorilor antagonizai de anumite substane medicamentoase, sensibilizare produs n urma unui proces de externalizare a receptorilor respectivi. Ca exemple de reacii adverse rezultate printr-un astfel de meca-nism amintim:
31
reacii adverse rezultate la ntreruperea tratamentului cu antihistaminice H 2 (ranitidin, cimetidin etc.), care pot conduce la agravarea ulcerului gastro-intestinal pn la perforare; - reacii adverse rezultate la ntreruperea tratamentului cu -adrenolitice (propranolol), care pot conduce la hipertensiune arterial sau angin pectoral; - reacii adverse rezultate la ntreruperea tratamentului cu anticolinesterazice centrale (atropin, trihexilfenidil etc.), care pot conduce la tulburri extrapiramidale etc. Mecanismul implicat n producerea reaciilor adverse de acest tip este creterea numrului de receptori disponibili prin externalizarea lor la suprafaa membranei n urma blocrii acestor tipuri de receptori timp ndelungat i fixarea agonistului fiziologic pe un numr masiv de recep-tori n momentul ntreruperii medicaiei blocante, rezultnd astfel efecte exagerate. Mecanismul producerii este prin sensibilizarea receptorilor. 1.13.1.2. Reacii adverse rezultate prin ntreruperea tratamentului cu agoniti farmacologici[9] Acest tip de sindrom apare ca rezultat al ntreruperii administrrii (n urma unui tratament de lung durat) cu substane medicamentoase din categoria agoniti ai receptorilor farmacologici aparinnd unui sistem modulator sau inhibitor al unei alte neurotransmisii. Ca exemple de agoniti din aceast categorie amintim: - medicamente morfinomimetice care sunt agoniti ai receptorilor opioizi i k, i care moduleaz neurotransmisia adrenergic; - medicamente barbiturice sau benzodiazepinice care sunt agoniti ai neurotransmisiei GABA, neurotransmisie modulatoare pentru neurotransmisia glutamatergic sau adrenergic. La ntreruperea administrrii acestui tip de agoniti apare sindromul de abstinen, de retragere, manifestat prin suprastimularea neurotransmisiilor modulate de ctre medicamente. Mecanismul implicat n acest sindrom este urmtorul: medicamentele de tip agonist (morfin etc.) stimuleaz receptorii din sistemul modulator sau inhibitor, n cazul morfinei sistemul opioid sau sistemul GABA. n urma stimulrii receptorilor modulatori n sistemele amintite, este deprimat eliberarea mediatorului la nivelul heterosinapsei n sistemul modulat adrenergic sau glutamatergic. Compensator, n sistemul modulator are loc externalizarea receptorilor cu o cretere a cmpului receptorilor prin mecanism hetero up-regulation. n momentul ntreruperii medicaiei agoniste, pe sistemul modulator are loc o exacerbare a funcionrii sistemului modulator, avnd consecinele clinice ale agonizrii acestuia de ctre neurotransmitorul endogen. 1.13.1.3. Reacii adverse rezultate pe fondul unei insuficiene funcionale [9]
32
Acest tip de reacii adverse pot aprea pe fondul unor insuficiene funcionale ale unei glande endocrine, rezultate n urma administrrii de hormoni pe cale exogen. Funcionarea glandelor endocrine, ca de exemplu corticosuprarenalele, este coordonat de concentraia sanguin a produsului final de lan metabolic (hormoni corticosteroizi) prin retrocontrol (feed-back) pozitiv sau negativ, n urma aciunii acestora la nivelul chemoreceptorilor din hipotalamus i hipofiz. Pe baza concentraiei sanguine de hormon circulant, hipotalamusul secret neurohormonul hipotalamic (CRF), hipofiza hormonul (ACTH), care au rol de control a funcionrii endocrine a corticosuprarenalei. n urma administrrii de corticosteroizi timp ndelungat, se reduce secreia de corticosteroizi ai glandei corticosuprarenale, mecanismul fiind dirijat prin feed-back negativ de lanul hipotalamo-hipofizar. La ntreruperea brusc a administrrii corticosteroizilor, apare fenomenul de insuficien, fenomen manifestat pn la repunerea n funcie a glandei periferice la un alt nivel, desigur dirijat prin acelai mecanism, de ctre centrii nervoi care controleaz funcionarea glandei. Pentru perioada de timp necesar pentru adaptarea glandei endocrine la noile condiii, apare fenomenul de insuficien funcional, caracterizat prin reacii adverse caracteristice carenei hormonale. a) Medicamente care declaneaz tulburri la oprirea brusc a administrrii lor Din aceast categorie putem aminti: medicamente antiepileptice (barbiturice, benzodiazepine), antiparkinsoniene, antihipertensive (cloni-dina), antiastmatice (2 adrenomimetice), antianginoase (2 adrenolitice), antiulceroase prin mecanism antihistaminice H2, anticolinergice centrale, corticosteroizi, opioide etc. Medicamentele din aceast clas nu se ntrerup niciodat brusc, ci ntreruperea tratamentului are loc dup reducerea treptat a dozelor administrate. b) Medicamente care pot provoca tulburri la oprirea brusc Din acest grup putem aminti: - medicamente neuroleptice; - tranchilizante (benzodiazepine); - hipnotice (glutetimid); - simpatomimetice vasoconstrictoare periferice (decongestionante nazale); - sedative (bromuri) etc. i la acest grup de medicamente este bine ca dozele s se reduc treptat. c) Medicamente care se presupune c ar determina tulburri la oprirea brusc Din acest grup amintim: anorexigene, anticoagulante orale.
i la ntreruperea tratamentului cu medicamentele menionate este important s fie luate toate msurile pentru a ndeprta posibilele reacii adverse de acest tip. 33
CAPITOLUL II
FARMACOEPIDEMIOLOGIA
2.1. Generaliti
Procesul epidemiologic medicamentos este un fenomen real, motiv pentru care medicamentul, ca focar epidemiologic trebuie luat n studiu, astfel aprnd o nou ramur a farmacologiei, cu denumirea de farmacoepidemiologie, aceasta fiind o tiin de grani ntre farmacie i epidemiologie. Farmacoepidemiologia, ca ramur cu caracter aplicativ a farmacologiei, este bazat pe farmacotoxicologie i studiaz contraindicaiile i precauiile n practica farmacoterapic, respectiv farmacografic. Farmacoepidemiologia are urmtoarele categorii de obiective, i anume: a. Obiective cu caracter general, ca de exemplu: - studiul declanrii, manifestrii i sistrii bolilor produse de medicamente; - instituirea unor msuri corespunztoare att din punct de vedere profilactic, ct i curativ, legate de procesul epidemiologic medicamentos. b.Obiective particulare Dintre obiectivele particulare ale acestei ramuri amintim: - studiul tipurilor de reacii adverse raportate la diferite condiii, n contextul n care au aprut, ca de exemplu: categorie de vrst, zon geografic, grupa farmacologic etc.; - studiul modului n care crete procentul reaciilor adverse i al intoxicaiilor n corelaie cu consumul de medicamente; - studiul, respectiv instituirea unor msuri prin care s fie defavorizat procesul epidemiologic medicamentos; - respectarea contraindicaiilor i precauiilor, respectiv instituirea celor mai drastice msuri de ordin farmacoterapic i farmacografic; - elaborarea unor legi generale privind procesul epidemiologic medicamentos.
2.2. Prezentarea din punct de vedere statistic a rezultatelor unor studii privind prevalena i incidena reaciilor adverse [9]
n urma studiilor derulate n acest scop, s-a ajuns la urmtoarele concluzii: - ntre 3 7 % din numrul total de bolnavi spitalizai au ajuns n aceast stare critic datorit unui proces epidemiologic medicamentos;
34
- ntre 5 35 % dintre bolnavii internai n spital acuz diferite tipuri de reacii adverse; - procentul de reacii adverse crete proporional, cu numrul de medicamente administrate concomitent; - exist diferene mari ntre medicamente privind efectele farmaco-toxicologice; - din numrul total de reacii adverse nregistrate, exist medicamente utilizate doar n procent de 1 % (din totalul medicamentelor utilizate), dar procentul reaciilor adverse produse de acestea se ridic la 30 % din total; - din totalul medicamentelor care produc reacii adverse, locul de leader este ocupat de ampicilin, dup care un loc important l ocup contraceptivele orale; - prin administrarea unui singur medicament s-a nregistrat un numr de 16 % reacii adverse; - prin administrarea de 10 medicamente concomitent, procentul a crescut la 100 %; - s-a constatat c un procent de numai 1 % din medicamente au fost implicate n aproximativ 40 % din cazurile letale declarate; - cauzele cele mai frecvente de decese datorate reaciilor adverse produse de medicamente sunt urmtoarele: hemoragii i ulceraii digestive (corticosteroizi, AINS etc.), hemoragii cu alte localizri (anticoagulante), anemie aplastic (cloramfenicol), oc anafilactic (peniciline), infecii (imunosupresive), leziuni hepatice (izoniazid) etc.
2.3. Elemente (Aspecte) de studiu ale procesului epidemiologic

2.3.1. Definiie
Procesul epidemiologic medicamentos este reprezentat de totalitatea tulburrilor produse n organism, cu implicaii economico-sociale, rezultate n urma manifestrii reaciilor farmacotoxicologice ale unei substane medicamentoase.
2.3.2. Etapele procesului epidemiologic

Procesul epidemiologic are urmtoarele etape: a) Debut Aceast etap are loc de obicei la introducerea medicamentului n terapie; b) Evoluie, care poate fi ascendent sau descendent i este dependent de cantitatea de substan medicamentoas ingerat, ct i de anumii factori care pot fi determinani sau favorizani;
35
c) Stingerea focarului epidemiologic Aceast faz are loc n momentul scoaterii medicamentului respectiv din terapie. n continuare vom prezenta cteva substane care au declanat procesul epidemiologic n anumite zone geografice, ct i modul n care s-a soluionat procesul respectiv, ca de exemplu: c1 Talidomida, tranchilizant care a produs malformaii n anumite zone din Europa de vest, procesul epidemiologic constnd n inhibarea proceselor de cretere ale braului i antebraului, afectarea producndu-se n timpul vieii uterine, rezultnd copii cu bra i antebra foarte scurt. Stingerea focarului a avut loc prin scoaterea medicamentului din terapie. c2 Acidul acetilsalicilic, medicament analgezic-antipiretic, d reacii adverse digestive (sindrom ulceros etc.). Dup descoperirea efectului antiagregant plachetar la administrarea n doze mici, dar prin folosirea continu procesul epidemiologic medicamentos nregistreaz o cretere. c3 Aminofenazona, analgezic antipiretic de tip pirazolon are diferite reacii adverse, ca de exemplu: - modificri de tip alergic; - leucopenie; - favorizarea cancerului gastric prin eliberarea de nitrozamine etc. n urma acestor observaii, la recomandarea Centrului de Farmacovigilen al O.M.S., acest medicament s-a scos din terapie n multe ri, iar n alte ri se elibereaz doar pe baz de prescripie medical. Ca urmare a acestor msuri, procesul epidemiologic indus de aminofenazon nregistreaz o pant descendent.
2.3.3. Forme de manifestare a procesului epidemiologic medicamentos

Manifestarea acestui proces poate avea loc n diferite moduri, i anume: - sporadic, procesul se manifest rar; - endemic, manifestarea procesului epidemiologic este legat de o anumit zon, de o anumit populaie, se manifest permanent, dar frecvena de apariie este mic; - epidemic, procesul epidemiologic se manifest limitat ca timp sau regiune geografic, dar frecvena de apariie a bolii este mare; - pandemic, un tip de epidemie care afecteaz un teritoriu geografic sau populaional mare, uneori extinzndu-se la nivelul globului pmntesc.
2.3.4. Factori care declaneaz procesul epidemiologic medicamentos 36
Factorii incriminai n declanarea procesului epidemiologic medi-camentos sunt mprii n dou grupe, i anume: a) Factori determinani Dintre factorii determinani amintim: - izvorul epidemiogen, care este dependent de structura chimic a substanei medicamentoase care declaneaz reacia advers; - i particularitile biologice ale populaiei sensibile, unde se pot aminti; reactivitatea individual, structura genotipului, diferite stri patologice etc. b) Factori care favorizeaz apariia procesului epidemiologic medicamen-tos Dintre aceti factori amintim: - consumul exagerat de medicamente, manifestat att prin dozele administrate, ct i prin frecvena administrrii; - diferite asocieri medicamentoase urmate de interaciuni; - alimentaie; - zona climateric; - factori socio-culturali (nivel de trai, stres, nivelul educaiei sanitare etc.) etc.
2.4. Formele activitii farmacoepidemiologice

Formele activitii farmacoepidemiologice pot fi de dou tipuri: - activiti de prevenire a procesului (profilaxia); - i activiti de combatere a procesului epidemiologic medicamentos.
2.4.1. Activitatea profilactic

Acest tip de activitate const n: - cunoaterea amnunit a reaciilor adverse, contraindicaiilor i precauiilor care sunt necesare a fi tiute nc nainte de introducerea n terapie a medicamentului; - fixarea cadrului legislativ de eliberare, depozitare i circulaie a medicamentelor cu potenial farmacotoxicologic; - o educaie sanitar adecvat etc. Referitor la momentul apariiei reaciilor adverse ale unor medicamente, exist urmtoarele dou tipuri, i anume: - reacii adverse cunoscute nainte de autorizare pe piaa mondial; - reacii adverse depistate dup introducerea n terapie. 2.4.1.1. Reacii adverse depistate nainte de autorizare Reaciile adverse de acest tip pot fi mprite n dou grupe:
37
- reacii adverse previzibile dependente de doz, durata administrrii etc.; - i reacii adverse imprevizibile, independente de doz, i anume: reaciile de tip alergic i idiosincrazice. Dintre exemplele de reacii adverse de acest tip amintim: - anemia aplastic, rezultat n urma tratamentului cu cloramfenicol; - anemia hemolitic rezultat n urma administrrii de antimalarice la bolnavi avnd deficient enzima glucoz 6 fosfatdehidrogenaza G-6 PD. Msurile profilactice care se impun n cazul reaciilor adverse cunoscute sunt: - prescrierea de doze minime eficace; - monitorizarea concentraiei plasmatice la medicamentele metabo-lizate de sisteme enzimatice care prezint polimorfism, ca de exemplu n cazurile: izoniazidei, sulfamidelor, hipoglicemiantelor, propranol-olului etc.; - anamneza amnunit a bolnavilor, pentru depistarea unor eventuale sensibilizri anterioare. 2.4.1.2. Profilaxia reaciilor adverse necunoscute Cunoaterea ntregului profil farmacotoxicologic al medicamentu-lui nainte de utilizarea n terapie nu este posibil, deoarece: - sunt reacii adverse care nu se pot evidenia n cadrul cercetrii pe animale de laborator, ca de exemplu: ameeal, greuri, insomnie, depresie etc.; - exist reacii adverse cu inciden nou; - exist deosebire privind efectele terapeutice la om fa de animale (ex. cazul talidomidei ) etc. Din punct de vedere statistic, s-a observat c: - aproximativ 50 % dintre reaciile adverse observate sunt evideniate numai n urma administrrii la om; - exist reacii adverse cu inciden rar i care sunt evideniate la 1/10 000 1/50 000 din indivizii tratai cu o anumit substan medicamentoas, care sunt depistate n urma activitii de farmacovigilen; Deoarece situaia se prezint astfel, este necesar s fie luate urm-toarele msuri: - monitorizarea atent a medicamentelor nou introduse n terapie; - utilizarea cu mult pruden a medicamentelor nou introduse; - neutilizarea medicamentelor nou introduse pentru tratamentul gravidelor i copiilor pn la vrsta de 15 ani.
2.4.2. Activiti de combatere a procesului epidemiologic medicamentos [9]

Acest tip de activitate presupune:
38
- depistarea ct mai rapid posibil a reaciilor adverse i intoxicaiilor medicamentoase; - diagnosticarea corect a reaciilor adverse i intoxicaiilor produse de diferite medicamente. Activitatea de combatere a procesului farmacoepidemiologic este organizat n cadrul sistemului de farmacovigilen, care presupune nregistrarea i raportarea tuturor reaciilor adverse sau a intoxicaiilor iatrogene observate. Reaciile adverse rezultate n urma administrrii medicamentelor pot fi de mai multe feluri din punct de vedere al gravitii, i anume: - uoare, care nu presupun administrarea de medicamente antidot sau alte msuri terapeutice; - moderate, care impun modificarea tratamentului i pot prelungi timpul pn la vindecare; - severe, care necesit ntreruperea tratamentului, pe lng alte msuri terapeutice care se impun; - letale, care determin moartea bolnavului. n funcie de categoriile de reacii adverse se impune un tratament ct mai adecvat, i anume: - n cazul reaciilor adverse independente de doz trebuie neaprat sistat tratamentul i totodat evitarea unei expuneri n viitor; - n cazul reaciilor adverse dependente de doz, se reduce cantitatea administrat pn la limitele minime posibile, astfel nct s se obin un efect farmacoterapic.
2.5. Sistemul de farmacovigilen

Acest sistem este organizat la nivel mondial i naional n urmtorul mod: - exist un sediu central n cadrul O.M.S. (Organizaia Mondial a Sntii care funcioneaz din 1968; - exist reele naionale de Farmacovigilen n cadrul diferitelor ri, care trimit informaii O.M.S. privind reaciile adverse depistate n urma administrrii unor medicamente. Rolul sediului central din cadrul O.M.S. este de a prelucra informaiile primite de la reelele naionale i a ntocmi anumite rapoarte, care sunt trimise reelelor naionale, care la rndul lor iau hotrri privitor la anumite probleme de ordin farmacoepidemiologic. n Romnia sistemul de farmacovigilen este organizat n baza unui ordin al Ministerului Sntii i cuprinde urmtoarele entiti: - Comisia Medicamentului, care funcioneaz n cadrul Ministerului Sntii; - Centre n teritoriu la nivelul Universitilor de Medicin i Farmacie;
39
- Nuclee de Farmacovigilen la nivelul clinicilor universitare i spitalelor judeene. Factorii umani implicai n activitatea de farmacovigilen sunt: medici, farmaciti, ct i personalul tehnic auxiliar. Activitatea sistemului de farmacovigilen const n depistarea, examinarea, nregistrarea reaciilor adverse produse de medicamente. Obiectivele activitii de farmacovigilen sunt: - observarea ct mai rapid i complet a reaciilor adverse produse de medicamente; - cunoaterea msurilor profilactice i modalitilor curative specifice pentru fiecare tip de reacie advers etc. Metodele de investigare n farmacovigilen (FV) sunt: - farmacovigilen prin metoda spontan, care const n raportri individuale realizate de medici, farmaciti sau alte persoane; - farmacovigilen prin metoda intensiv, care const n studii bine organizate de ctre echipe de specialiti asupra unui numr mare de persoane, ca de exemplu: toi bolnavii internai ntr-un spital, ntr-o anumit perioad de timp. Farmacovigilena la scara unei populaii, care const n nregistrarea reaciilor adverse observate n urma unui consum cunoscut de medicamente, n cadrul populaiei respective.
40
BIBLIOGRAFIE
1. Alexandrescu Lygia Elemente de semiologie i farmacologie, Editura Fundaiei Romnia de Mine, 2007 ; 2. Alecu M., Alecu Silvia, Reacii alergice la medicamente, Ed. Medical, 2002; 3. Benga Gh., Biologie celular i molecular, Editura Didactic i pedagogic Bucureti,1976; 4. Boji M., Sndulescu R., Roman L., Oprean R. - Analiza i controlul medicamentelor Vol.1, Editura Intelcredo Deva, 2002 5. Boji M., Sndulescu R., Roman L., Oprean R. - Analiza i controlul medicamentelor Vol.2, Editura Intelcredo Deva, 2003 6. Cinca Rodica, Popovici Marinela i colab., Curs de Farmacologie, Editura Mirton, Timioara, 2006 7. Cotru M., Stan T., Popa Lidia, Preda I., Kincsesz-Ajtay Maria, Toxicologie, Ed. Didactic i Pedagogic, Bucureti, 1991; 8. Cristea Aurelia-Nicoleta,Teodorescu Simona, Paraschiv-Bucur Laura, Petril-Ciobanu Alexandra, Darie Viorica - Cercetri farmacologice experimentale privind aciunea diluiilor homeopate de Chamomilla la nivelul sistemului nervos central - Farmacia, Bucureti, 1994, 62 (1-2), p. 12-15. 9. Cristea Aurelia Nicoleta, - Farmacologie general, Editura Didactic i Pedagogic, Bucureti, 1998 10. Cristea Aurelia Nicoleta, - Farmacologie, Note de curs, Editura Medical, Bucureti, 1999 11. Cristea Aurelia Nicoleta, Tratat de farmacologie, Ediia 1, Editura Medical, Bucureti, 2005 12. Cristea I., Terapia durerii, Editura Medical, Bucureti,1996; 13. Cucuiet Sorina - Farmacologie, 2007 ISBN 978-973-7665-43-0 UMF - TG. MURES 14. Cuparencu B., Pleca Luminia Actualiti n farmacologie i fiziopatologie, Editura Dacia, Cluj-Napoca, 1995; 15. Cuparencu B., Timar M., The farmacological receptors, 2nd edition, Gloria Publishing House, Cluj-Napoca, 1998; 16. Danciu Felicia, Kory M., Lupuiu Georgeta, Structur chimic, Editura Dacia, ClujNapoca,1983; 17. Diaconu E. i Nechifor M., Antibiotice betalactamice, Ed. Poligrafic, Cluj, 1988 18. Diaconu E., Nechifor, M., Antibiotice betalactamice, Editura Tehnic, Bucureti, 1985
41
19. Dinu,V., Popa-Cristea E. Truia,E., Popescu, A., Biochimie medical, Ed. Medicala Bucureti, 1996; 20. Dobrescu. D., Farmacodinamie, Editura Didactic i Pedagogic, Bucureti,1977; 21. Dobrescu, D., Farmacoterapie, Ed. Medical, Bucureti, 1983 22. Dobrescu, D., Farmacoterapie practic, vol.I i II , Ed. Medical, Bucureti, 1989 23. Dobrescu, D., Gerontofarmacologie, Editura Mondan, Bucureti 1995; 24. Dogaru T. Maria, Vari C.E., Compendiu de farmacologie general, Editura University Press, 2003; 25. Dogaru T. Maria Feszt G., Vari C.E., Mruteri M., Farmacologie Experimental, U.M.F. Tg-Mure, 1998; 26. Fulga, I., Farmacologie, Editura Medical, Bucureti, 2004 27.Fontaine Janine, Travaux pratiques de pharmacologie, Universite Libre de Bruxeles, Institute de Pharmacie, Edition 1995-1996; 28. Gligor Virginia, Tudor Rodica, Popovici Marinela, Curs de farma-cologie, vol. I. Lito UMF 1993. 29. Gligor Virginia, Curs de farmacologie, vol. II Lito UMF 1994 ; 30. Hulic I., Fiziologie uman, Editura medical,Bucureti,1996 31. Haieganu Elena, Dumitrescu Elena, Stecoza Camelia, Moruciag L., Chimie terapeutic, vol.I., Editura Medical, Bucureti, 2006 ; 32. Ionescu C., Biotransformarea medicamentelor, Editura Medical Universitar Iuliu Haieganu Cluj Napoca, 2002; 33. Ionescu-Varo, M., Biologie celular, Editura Didactic i Pedagogic Bucureti, 1976; 34. Katzung G.B., Basic & Clinical Pharmacology, eight ed., 2000, 754-803 35. Klaasen C.D.,(edited by), Casaret and Doull s Tosicology-The Basic Science of Poisons, 6th Editions, McGraw Hill, 2001; 36. Landry, Y., Gies J.P., Pharmocologie molculaire-Mcanismes daction des mdiateurs et des mdicaments. Edition Arnette, Paris, 1993; 37. Leucua, S., Introducere n biofarmacie, Editura Dacia, Cluj-Napoca,1975; 38. Leucua, S., Pop, R.D., Farmacocinetic, Editura Dacia, Cluj-Napoca,1981; 39. Leucua, S., Farmacocinetica n terapia medicamentoas, Editura Medical, Bucureti, 1989; 40. Leucua, S., Medicamente Vectorizate, Editura Medical, Bucureti, 1996; 41. Leucua,S., Tehnologie farmaceutic industrial, Ed. Dacia, 2001; 42. Leucua Sorin, Biofarmacie si farmacocinetica, Ed. Dacia 2002 43. Loghin Felicia, Toxicologie general, Editura Medical Universitar Iuliu Haieganu Cluj-Napoca, 2002;
42
44. Katzung G.B., Basic & Clinical Pharmacology, VIIth edition, Appleton & Lange, Stamford Press, Connecticut,USA, 1998; 45. Manolescu, E., Farmacologie, Editura Didactic i Pedagogic, Bucureti, 1984; 46. Maximilian,C., Ioan D.M., Genetica medical, Editura Medical, Bucureti,1986; 47. Mitrea Vasilescu Niculina.Lupuleasa D., Andrie, A., Milica Enoiu, Biotehnologii utilizate n prepararea medicamentelor, vol. I. Editura Medical,2001; 48. Mooc, I., Structura moleculelor i activitatea biologic, Editura Facla, Timioara, 1984; 49.Mungiu ,O.C., Algeziologie general, Editura Polirom, Iai, 1999; 50.Mungiu ,O.C., Paveliu, M., Paveliu Fraga, Biochimie - O abordare farmacologic, Editura Polirom, Iai, 1999; 51. Mungiu, C. O.,(red.), Elemente de farmacologie fundamental, Editura U.M.F. Gr.T.Popa, Iai, 1995; 52. Murean Ana, Medicaia n boli cardiovasculare, Ed. Medical Universitar Iuliu Haieganu, Cluj-Napoca, 2005; 53. Mycek H., Farmacologie ilustrat, Editura Callisto, 2000. 54. Popa, I., Toxicologie, Ed. Medicala Bucuresti, 1978; 55. Popescu, L.M., Mixich, F., Biologie celular, Edit.Univ. Carol Davila Bucureti, 1996 56. Popovici Iuliana, Lupuliasa D., Tehnologie farmaceutic, Ed. Polirom, Iai, 2001; 57. Popovici, L., Hulic, I., Patologia Sistemului Nervos Vegetativ, Editura Medical, Bucureti, 1982; 58. Popovici Marinela, Ghid de studiu n Farmacologie, Editura Mirton, Timioara, 2006; 59. Popovici Marinela, Dumitracu,V., D. Ana, Ioana Ana, Cheverean Adelina, uta,N., ipo Simona, Lengyel Dana, Malia Ioana, Barac Beatrice, Ghid practic de farmacologie, Ediia a III-a, Editura Mirton, Timioara, 2004; 60. Raicu, P., Genetica general i uman, Editura Humanitas, Bucureti, 1997 ; 61. Rang, H. P., Dale, M.M., Pharmacology, 2nd edition.Churchill Livingstone,1991 ; 62. Restian,A., Medicina cibernetic, Editura Dacia,Cluj-Napoca,1983 ; 63. Rosetti-Coloiu Matilda, Oeleanu, D., Biocatalizatorii n practica medical i farmaceutic,Editura Medical Bucureti,1980 ; 64. Rusu, V., Baran, T., Brteanu ????,D.D.,Biomembrane i patologie. Editura Medical Bucureti,vol.I 1988,vol.II 1991 ; 65. Simionovici, M., Crstea, Al., Vladescu,V., Cercetarea Farmacologica si Prospectarea Medicamentelor, Ed. Medicala Bucuresti, 1983; 66. Schorderet, M., Pharmacologie- Des concepts fondamentaux aus applications therapeutiques, Edition Frision Roche,Paris, Slatkine Geneve, 1992; 67. Rcz Istvn, Gygyszerformulls, Medicina Knyvkiad, Budapest, 1984;
43
68. San-Marina, I., Danciu, I., Nedelcu, Al., Anatomia i Fiziologia Omului, Editura Didactic i Pedagogic, Bucureti, 1979; 69. Saragea ,M., Tratat de fiziopatologie, Editura Academiei, Bucureti, vol. I,1985,vol. II,1987, vol.III 1994; 70. Stnescu,V., Savapol E., Incompatibiliti medicamentoase, Editura Medical, Bucureti,1980; 71. Stroescu,V., Constantinescu Cociovei I., Fulga I., Ciubotaru, R., Indreptar pentru prescrierea medicamentelor, Editura All, Bucureti, 1997; 72.Stroescu, V.: Bazele farmacologice ale practicii medicale. Ed. Medicala, Bucuresti, 1998. 73. Stroescu, V., Bazele Farmacologice ale practicii medicale, Ed.Medical, Bucureti, 1999, Ediia a 6-a 74. Stroescu, V., Bazele Farmacologice ale practicii medicale, ed.a VII-a, Ed.Medical, Bucureti, 2001 75. Surdulescu, St.: Farmacologie generala. Curs si lucrri practice pentru Medicina Generala, Stomatologie si Farmacie, vol. I, II, Ed. Ex Ponto, Constanta, 1997. 76. Simionovici,M., Carstea, Al., Vladescu, C., Cercetarea Farmacologica si Prospectarea Medicamentelor, Ed. Medicala Bucuresti, 1983; 77. Simiti,I.,(red.), Elemente de farmacie clinic, Editura Dacia,Cluj-Napoca,1984; 78. Teodorescu-Exarcu, I.,(red), Fiziologia i fiziopatologia sistemului endocrine, Editura Medical, Bucureti, 1989; 79. Vizi E. Sz., Human farmakologia, Medicina Konyvkiado, Budapest, 2000; 80. Voicu, V. A., Toxicologie clinic, Editura Albatros, Bucureti, 1997; 81. Voicu, V. A., Mircioiu, C., Mecanismele farmacologice la interfee membranare, Editura Academiei Romne, Bucureti, 1994; 82. Wagner, J. G., Biopharmaceutics and Relevant Pharmacokinetics, Drug Intelligence Publications, Hamilton, 1971; 83. Zgrean, L., Elemente de neurobiology, Editura Universitar Carol Davila,Bucureti, 1996; 84. xxxx Agenda Medical 2006-2007, Ed. Med., Buc., 2006 85. xxxx Agenda Medical 2005-Ediia de buzunar, Ed. Med., Buc., 2005 86. xxxx British Pharmacopoeia, Commission Office: London, 2004 87. xxxx European Pharmacopoeia, 4th, Council of Europe, Strasbourg, 2001 88. xxxx European Pharmacopoeia, 5th, Council of Europe, Strasbourg, 2004 89. xxxx European Pharmacopoeia, 6th, Council of Europe, Strasbourg, 2007 90. xxxx Farmacopeea Romn, Ediia a IX-a,Editura Medical Bucureti 1976 91. xxxx Farmacopeea Romn, Ediia a X-a, Editura Medical Bucureti 1993 92. xxxx Memomed, Ed. Minesan, Bucureti, 2006;
44
93. xxxx Memomed, Ed. Minesan, Bucureti, 2007; 94. xxxx Nomenclatorul medicamentelor de uz uman 2007; 95. xxxx Revista terapeutic, farmacologie i toxicology clinic, nr. 3, vol. 7 2003 96. xxxx The United States Pharmacopoeea XXIII, (1995), Rockville 97. xxxx The United States Pharmacopoeea 30-NF 25(2006), Rockville 98. xxxx Legea nr. 95/2006 privind reforma n domeniul Sntii, titlul XVII: Medicamentul, Monitorul Oficial partea I nr. 372/2006 99. xxxx Legea nr. 339/2005 privind regimul juridic al plantelor, substanelor i preparatelor stupefiante i psihotrope Monitorul Oficial partea I nr. 1095/2005 100. xxxx Hotrrea Guvernului Romniei nr. 1915/2006 pentru aprobarea normelor metodologice de aplicare a prevederilor Legii nr. 339/2005 privind regimul juridic al plantelor, substanelor i preparatelor stupefiante i psihotrope, Monitorul Oficial partea I nr. 18/2007.
......................................................................261
45

Farmacotoxicologie Si Farmacoepidemiologie Generala

Încărcat de

Informații document

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Farmacotoxicologie Si Farmacoepidemiologie Generala

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

-

SCOALA POSTLICEALA DIMITRIE CANTEMIR TG-MURES

FARMACOTOXICOLOGIE SI FARMACOEPIDEMIOLOGIE GENERAL

1.1. Aspecte introductive

1.2. Efecte secundare

1.3. Efecte toxice

alveolit, fibroz pulmonar ciclofosfamid etc.); sindrom astmatic etc.

g. Necroliz epidermic toxic, care poate fi produs de barbiturice, cloramfenicol,

1.4. Reacii adverse de tip mutagen

1.5. Reacii adverse de tip teratogen

b) Efecte adverse asupra blastogenezei

1.6. Efecte adverse de tip cancerigen

1.7. Reacii adverse de tip idiosincrazic (intoleran medicamentoas)

1.7.1. Intolerana congenital

1.7.2. Intolerana dobndit

f) oc alergic medicamentos [9]

utilizarea de medicamente antialergice corticosteroizi administrate i.v. lent).

1.8. Reacii adverse produse de medicamente imunosupresive

mecanism toxic; mecanism imunoalergic.

substane toxice; diferite stri careniale;

1.8.3. Modaliti de profilaxie a reaciilor adverse de tip imunodepresiv [9]

1.9. Tolerana (tahifilaxia)

1.9.2. Tolerana dobndit

1.10. Farmacodependena (dependena medicamentoas)

1.10.2. Faze ale farmacodependenei

1.10.3. Substane care pot provoca farmacodependen

1.10.4. Norme legislative privind farmacodependena

1.11. Intoxicaiile medicamentoase

1.11.2. Simptomatologia n intoxicaii acute medicamentoase [24]

1.11.3. Modalitile de intervenie a personalului medical n intoxicaii acute cu diferite substane

e) Administrarea unui antidot general sau specific.

1.12. Dopajul medicamentos

1.13. Reacii adverse rezultate la ntreruperea farmacoterapiei

2.3. Elemente (Aspecte) de studiu ale procesului epidemiologic

2.3.2. Etapele procesului epidemiologic

2.3.3. Forme de manifestare a procesului epidemiologic medicamentos

2.3.4. Factori care declaneaz procesul epidemiologic medicamentos 36

2.4. Formele activitii farmacoepidemiologice

2.4.1. Activitatea profilactic

2.4.2. Activiti de combatere a procesului epidemiologic medicamentos [9]

2.5. Sistemul de farmacovigilen

S-ar putea să vă placă și