Preparatele cu aciune lent, specific n artrita reumatoid i alte afeciuni autoimune Artrita reumatoid nu numai afecteaz articulaiile cu limitarea

micrilor, dezvoltarea insuficienei funcionale articulare i invalidizarea bolnavului, dar provoac i modificri sistemice importante scurtnd astfel viaa pacientului. Spre deoasebire de antiinflamatoriile nesteroidiene care au aciune antiinflamatorie, analgezic de scurt durat i o eficacitate modest n inflamaia autoimun articular deoarece nu deprim semnificativ destrucia osului, preparatele cu aciune lent pot ncetini evoluia maladiei datorit faptului c acioneaz factorii patogenici ai procesului. Din aceast categorie de preparate fac parte: - compuii de aur; - derivaii 4-aminochinolinici; - penicilamina; - sulfamidele sulfasalazina i salazopiridazina; - imunodepresivele citotoxice. Fiind diferite dup structura chimic, preparatele au i proprieti farmacologice comune: - deprim destrucia cartilajului articular i formarea eroziunilor osoase n procesele inflamatorii nespecifice; - aciunea asupra procesului inflamator local este indirect, prin intermediul factorilor patogenici ai procesului autoimun; - instalarea lent a efectului terapeutic cu o laten de peste 10-12 sptmni; - meninerea ameliorrii strii pacientului i chiar remisia procesului pe parcursul a cteva luni dup suspendarea administrrii. Compui de aur Mecanismul de aciune, proprieti farmacodinamice. Aurul este preluat de sistemul reticulo-endotelial i se concentreaz n ganglionii limfatici i n macrofage, rmne timp ndelungat n sinoviale. Aurul diminuiaz activitatea fagocitar a macrofagelor, leucocitelor, sinovicitelor, mpiedic captarea de ctre ele a antigenilor i eliminarea interleikinei1, fapt ce contribuie la inhibarea transformrii i proliferrii limfocitelor, inhibarea funciei limfocitelor T i B, inhibarea producerii de ctre B-limfocite a Ig (inclusiv a factorului reumatoid) i a formrii complexelor imune. Alte aciuni ce determin eficacitatea srurilor de aur: - inhibarea complementului; - inhibarea eliberrii de PgE2 din sinovicite i de leucotriene (B4, C2) din leucocitele polimorfonucleare; - inhibarea activitii enzimelor lizozomale; - modificarea colagenului prin creterea numrului de legturi ncruciate. n artrita reumatoid, preparatele ce conin aur diminuiaz durerile, redoarea matinal, linitesc sinovita activ, contribuie la dispariia nodulilor reumatoizi diminuiaz viteza de sedimentare a hematiilor i titrul factorului reumatoid.

Preparatele se administreaz timp ndelungat (ani de zile). Efectul se instaleaz lent i este evident la 63-70% din pacieni peste 4-5 luni de tratament. Dac tratamentul se ncepe la timp, cnd boala este evolutiv mai puin de 2 ani, se obin cele mai bune rezultate. Se poate opri progresarea bolii, pot fi prevenite eroziunile articulare. Neajunsul principal al terapiei cu aur-incidena mare a necesitii de sistare a tratamentului din cauza toxicitii mari a preparatelor. Peste 2 ani de zile pot continua tratamentul mai puin de 60% din bolnavi, peste 7 ani mai puin de 10%. Proprieti farmacocinetice Aurotiomalatul de sodiu i aurotioglucoza se administreaz - i/m sub form de sruri hidrosolubile care conin 50% aur. Aurotioprolul este o suspensie uleioas care conine 33,6% aur i se administreaz de asemenea i/m. Aurotiosulfatul de sodiu conine aur 37% i este un preparat injectabil intravenos. Auranofinul este un preparat pentru administrare oral, conine 29% aur. Dup administrarea i/m a preparatelor, concnetraia maximal n plasm se realizeaz peste 2-6 ore. Auranofinul dup administrarea oral are o biodisponibilitate de 25% i realizeaz concnetraia plasmatic maximal n 1,5-2,5 ore. Compuii aurului se leag de proteinele plasmatice n proporie de 90-95%. Distribuia aurului n organism este neuniform. Se acumuleaz n sistemul reticuloendotelial, esutul limfoid, mduva hematopoetic, ficat, splin, rinichi. n proporie de 19% se fixeaz n piele, n lichidul sinovial realizeaz concentraii de 50% din concentraia plasmatic. Trece ru bariera placentar, cantitile din lapte sunt nensemnate. Aurul se elimin foarte lent din organism - 20-50% dintr-o doz unic persist n organism pn la 6 luni de la administrare. Timpul de njumtire plasmatic este de 5,5 zile pentru doza de 50 mg. Cantitatea total din organism se njumtete n 67 zile n cazul administrrii auranofinului i n 250 zile n cazul administrrii aurotiomalatului de sodiu. Eliminarea se face n proporie de 70% (60-90%) prin urin i 30% (10-40%) prin scaun. Indicaii pentru administrare. Poliartrita reumatoid, cnd persist fenomenle de sinovit activ dup 3-4 luni de tratament cu antiinflamatorii nesteroidiene sau n cazurile de boal veche cu manifestri de inflamaie activ i modificri erozive. Poliartrita reumatoid juvenil. Artrita psoriatic. Contraindicaii: Afeciunile hepatice grave, nefritele, insuficiena cardiac, alterrile hematologice importante, lupusul, eczema i dermatozele evolutive. Reacii adverse: Reaciile adverse se ntlnesc frecvent, la o treime din bolnavii care administreaz compuii de aur, la circa 10% din bolnavi sunt severe. Patogenia lor este predominant de natur imun. Cele mai frecvente sunt manifestrile cutanate

(10-15%) care se pot manifesta la nceput prin erupii eritematoase, uneori nsoite de eozinofilie i care n continuare pot evolua n forme mai grave eritem nodos, dermatit buloas sau exfoliativ dac nu se suspendeaz administrarea. Rareori se produce o colorare brun a pielii i mucoaselor (crisiaz), fotosensibilizare, alopecie. Aproximativ la 8-10% din pacieni apare proteinurie (cedeaz repede la ntreruperea tratamentului) apoi apare hematurie cu dezvoltarea posibil n continuare a sindromului nefrotic. Histologic, la aceti pacieni se depisteaz o glomerulit extramembranoas cu mecanism imun. Complicaiile hematologice se ntlnesc mai rar, dar ele necesit o deosebit pruden din cauza riscului mare pentru via. Poate fi trombocitopenie imun, leucopenie, agranulocitoz, anemie aplastic i chiar aplazie medular (accident rar, cu o mortalitate de peste 50%). Alte reacii reacii adverse, rare, sunt: stomatit, gust metalic, enterocolit, hepatit colestatic, encefalit, nevrit periferic, infiltrate pulmonare, depozitarea aurului n cornee. Derivaii 4-aminochinolinici Clorochina i hidroxiclorochina sunt utilizate n tratamentul artritei reumatoide i a lupusului eritematos din anii 50 ai secolului trecut. Eficacitatea lor n iniierea remisiei procesului inflamator autoimun a fost confirmat n studii controlate riguros. Provoac lent atenuarea inflamaiei i durerii, nsoit de scderea vitezei de sedimentare a hematiilor i a titrului factorului reumatoid, ns nu sunt dovezi c preparatele stopeaz progresarea modificrilor erozive a oaselor. Mecanismul de aciune: Clorochina i hidroxiclorochina mpiedic reacia limfocitelor T la mitogene, deprim chemotaxia leucocitelor, stabilizeaz membranele lizozomale, inhib sinteza acizilor nucleici. Inhibnd eliberarea interleikinei-1 din monocite, preparatele limiteaz eliminarea PGE2 i a colagenazei din celulele sinoviale. Diminund eliminarea limfochinelor, mpiedic formarea clonilor de celule sensibilizate i activarea sistemului complementului. Efectul se dezvolt lent, dup o perioad de laten de 4-12 sptmni. Efectul maximal se intaleaz peste 6-10 luni dup nceputul administrrii. Farmacocinetica: Biodisponibilitatea clorochinei la administrarea oral este de 90%. Se leag de proteinele plasmatice n proporie de 55-61%. Se distribuie larg n organism, cantiti considerabile se depun n esuturi. Concentraia clorochinei n plmni, ficat, rinichi, leucocite este de 400-700 ori mai mare ca n plasm, n esuturile ochilor i a creerului de 30 ori mai mare ca n plasm. Trece bariera placentar, se leag de ADN, inhibnd sinteza proteinelor n esuturile fetale. Cea mai mare parte a preparatului ( 61%) se elimin prin urin sub form neschimbat, 1/3 se metabolizeaz n ficat prin N-dezetilare. Timpul de njumtire n plasm este de aproximativ 41 ore. Acidificarea urinei grbete eliminarea clorochinei, alcalinizarea urinei o ncetinete. Dup suspendarea administrrii se elimin lent din organism, fiind depistat n urin pe parcursul a civa ani. Indicaii pentru administrare - Poliartrita reumatoid, n caz de ineficien a antiinflamatoriilor nesteroidiene. - Forme uoare de lupus eritematos diseminat i alte colagenoze. - Urticria solar.

- Porfiria cutanat tardiv. - Malaria. - Amebiaza hepatic. Contraindicaii: - Retinopatiile. - Sarcina. - Psoriazul (inclusiv artrita psoriatic) Se impune pruden n administrare, sau se evit utilizarea clorochinei n: - insuficien renal, epilepsie, deficitul de glucozo-6-fosfatdehidrogenaz (risc de anemie hemolitic), strile de deprimare a hematopoezei. Reacii adverse: Reaciile adverse apar rar i ca regul nu impun suspendarea administrrii preparatului. Clorochina provoac ocazional tulburri digestive cauzate de diminuarea secreiei (greuri, inapeten, anorexie, diaree, meteorism), prurit, erupii cutanate, pigmentarea crmizie a unghiilor i mucoaselor, decolorarea prului. Administrarea ndelungat determin un risc sporit de reacii adverse datorit acumulrii n organism a preparatului. Se poate produce retinopatie cu tulburri de vedere-acomodare dificil, diplopie, ngustarea periferic a cmpului vizual i deficit de vedere central. Rareori pot fi dereglri hematopoetice: leucopenie, trombocitopenie, anemie hemolitic. Penicilamina Mecanismul de aciune, proprieti farmacodinamice. Mecanismul de aciune nu este cunoscut pn la capt. n artrita reumatoid provoac o scdere important a factorului reumatoid datorit capacitii de a desface punile disulfidice a macroglobulinelor i datorit aciunii principale a preparatului-influenrii sistemului de imunitate (inhib sinteza imunoglobulinelor de ctre limfocitele B, diminuiaz formarea complexelor imune, diminuiaz includerea sistemului complementului n procesul patologic, diminuiaz sinteza colagenului inhibnd sinteza mucopolisaharidelor i eliberarea lor din celulele mezenchimale). Dup perioada de laten (3-4 luni) i dup efectul antiinflamator, penicilamina este asemntoare compuilor de aur. Ca i aurul poate ncetini progresarea destruciei osoase i cartilaginoase. Penicilamina are i proprieti chelatoare importante, pentru care este utilizat n tratamentul cu unele metale grele. Preparatul leag ionii de mercur, plumb, cupru, fier, calciu, formnd complexe care se elimin prin rinichi. n boala Wilson (degenerescena hepatolenticular) favorizeaz eliminarea excesului de cupru. mpiedic formarea cistinei, fiind util la bolnavii cu cistinurie i calculi cistinici. Farmacocinetica. Dup administrare oral se absoarbe n proporie de 40-60% (n mediu 50%). Alimentele diminuiaz esenial biodisponibilitatea penicilaminei. Se leag intens de proteinele plasmatice (80%). Concentraia maximal n plasm se determin peste 4 ore. n ficat se transform n doi metabolii

hidrosolubili neactivi, care se elimin prin rinichi. Parial se elimin sub form neschimbat cu masele fecale i cu urina. Timpul de njumtire plasmatic este de 54 ore. Indicaii pentru administrare: - Formele severe, evolutive, vechi de poliartrit reumatoid, care nu cedeaz la tratamentul obinuit i la tratamentul cu compuii de aur. - Unele forme de poliartrit reumatoid juvenil. - Unele forme de sclerodermie. - Intoxicaiile cu unele metale grele. - Boala Wilson. Contraindicaii: Nefropatiile, hematopatiile, lupusul eritimatos diseminat, miastenia grav, dermatozele severe, alergia la peniciline, sarcina, insuficiena renal. Este necesar prudena n cazurile de administrare concomitent a altor medicamente, deoarece penicilamina diminuiaz absorbia multor preparate, ngreunnd atingerea concentraiei plasmatice terapeutice a lor. Reacii adverse: Penicilamina provoac frecvent efecte nedorite (la 50-80% bolnavi), n majoritate de natur imunologic. Cele mai frecvente sunt afectarea pielii i a mucoaselor erupii eritematoase pruriginoase, stomatite care pot aprea indiferent de stadiul tratamentului i pot diminua sau dispare la micorarea dozei. Aproximativ la 20% din pacieni apare proteinurie, la 4-6% - nefrit. Bioptic la aceti pacieni se constat o nefropatie prin complexe imune. Oprirea medicaiei permite refacerea treptat n decurs de circa 1 an. La orice etap a tratamentului pot aprea accidente hematologice: trombocitopenie, leucopenie, chiar agranulocitoz i anemie aplastic. Majoritatea complicaiilor letale n tratamentul cu penicilamin sunt cauzate de anemia aplastic. Rareori, administrarea penicilaminei poate provoca sindroame care arat tulburri imunologice grave: lupus eritematos sistemic, dermatomiozit, miastenie grav, sindrom Goodpasture, pemfigus, anemie hemolitic, tireoidit. Fenomenele sunt reversibile dac medicaia este ntrerupt la timp. La administrarea penicilaminei sunt posibile i alte reacii adverse: pierderea capacitii gustative sau gust metalic n gur, anorexie, greuri, vom, hiperplazia glandei mamare, alopecie, dereglri psihice. Efectele adverse care necesit ntreruperea tratamentului apar la 40% pacieni. Pentru a evita reaciile adverse severe hematologice i renale este necesar controlul hemogramei (inclusiv trombocitele) i al urinei de dou ori n lun. Leucopenia sub 3.000/mm3 i trombocitopenia sub 100.000/mm3, proteinuria peste 2 g/24 ore impun oprirea administrrii preparatului. Imunodepresivele citotoxice

Mecanismul de aciune, proprieti farmacodinamice n aceast grup sunt incluse preparate cu structur chimic divers, dar care au o proprietate comun de a inhiba proliferarea celulelor influennd metabolismul acizilor nucleici. Ele deregleaz sinteza acizilor nucleici i a proteinelor n diverse esuturi, dar aciunea este mai evident n esuturile cu multiplicare intens (tumorilor maligne, mduva hematopoetic, mucoasa gastrointestinal, gonadele). Medicamentele citotoxice, administrate timp ndelungat, n doze mici, manifest aciune imunodepresiv. Eficacitatea se datorete interferrii capacitii organismului de a rspunde la agresiunea imunologic prin afectarea celulelor imunocompetente i a altor tipuri de leucocite i celule conjunctive, prin deprimarea sintezei imunoglobulinelor (inclusiv a factorului reumatood), a cititixinelor i a complexelor imune. Ciclofosfamida, clorambucilul sunt ageni alchilani care prin alchilarea bazelor purinice i pirimidinice din cadrul acizilor nucleici n special a ADN. La aciunea preparatului ndeosebi sunt sensibile celulele proliferative. Ciclofosfamida inhib imunitatea umoral i celular. Indicele terapeutic este mai nalt ca la alte citostatice datorit eliminrii mai rapide din organism. Metotrexatul este un antimetabolit, analog al acidului folic. Se fixeaz de centrul activ al dehidrofolat reductazei pe care o inhib competitiv mpiedicnd reducerea acidului dhihidrofolic n acid tetrahidrofolic. Ineficiena acidului tetrahidrofolic ntrerupe sinteza timidilatului, nucleotizilor purinici, pirimidinici i respectiv formarea ADN, ARN i a proteinelor. Preparatul posed aciune cititixic, imunosupresiv i aciune antiinflamatorie n procesele inflamatorii cu proliferare celular intens. Azatioprina n organism, mai precis n peretele intestinal i n esutul limfoid se transform n mercaptopurin care este un antimetabolit, antagonist purinic. Blocheaz sinteza ADN. Azatioprina, ca i ciclofosfamida i manifest aciunea n timpul proliferrii T- i B-limfocitelor, inhibnd imunitatea celular i umoral. Preparatul mpiedic i formarea receptorilor celulari n limfocite, mpiedicnd recunoaterea antigenilor de ctre limfocite. Azatioprina i ciclofosfamida, mai intensiv ca metotrexatul, inhib transformarea blastic a limfocitelor, sinteza anticorpilor, diminuiaz cantitatea globulinelor, inhib reaciile de hipersensibilitate ntrziat. Farmacocinetica. Ciclofosfamida se absoarbe bine din intestin, are o biodisponibilitatea de 745. Ajuns n ficat, se transform sub influena sistemului citocrom P-450, formnd un metabolit activ aldofosfamida i ali metabolii practic inactivi. Aldofosfamida, ajuns n diferite esuturi, se desface la nivelul celulelor sensibile n fosforamidiperit i acrolein, metabolii activi i toxici. Timpul de njumtire mediu al ciclofosfamidei n plasm este de 4-7 ore. Se elimin cu urina sub form de metabolii activi, inactivi i sub form neschimbat (20% din doza administrat). n insuficien renal intensitatea efectelor, inclusiv a celor toxice, crete.

Azatioprina se absoarbe bine la administrare oral. Trece repede din plasm n esuturi unde are loc biotransformarea n organism (preponderent n esutul limfoid) se transform ntr-un metabolit activ-G-mercaptopurin. T al azatioprinei este de 2% ore. Se elimin cu urina sub form neschimbat i sub form de metabolii. Metotrexatul se absoarbe din intestin n proporie de 25-100% (n mediu 60-70%). Biodisponibilitatea variaz n limite largi (28-94%). Se leag de proteinele plasmatice n proporie de 50-90%. Parial se metabolizeaz n ficat 35% la administrarea oral i doar 6% la administrarea i/v. se elimin prin rinichi, 10% se exercit cu bila, T-26 ore, dar aproximativ 10% din preparat se cumuleaz n organism, preponderent n ficat i n rinichi. Indicaii pentru administrare: - poliartrita reumatoid; - lupus eritematos disemninat; - sclerodermia; - vasculitele sistemice; - polimiozita / dermatomiozita; - alte afeciuni imunopatologice i proliferative. Din cauza severitii reaciilor adverse, n special a celor oncogene, hepatotoxice, de inhibare a hematopoezei, imunodepresivele se indic numai atunci cnd tratamentul cu alte preparate este ineficient. Preparatele citotoxice sunt incompabile cu sarcina. Reacii adverse Imunodepresia are uneori consecine defavorabile. Imunodepresia favorizeaz apariia i rspndirea infeciilor (virale, bacteriene, micotice) datorit deprimrii mecanismelor de aprare imune. Aciunea supresiv asupra mduvei hematogene poate fi nsoit de leucopenie, trombocitopenie, anemie. Toxicitatea gastric a citotoxicelor se poate manifesta prin dereglri dispeptice, stomatit, gastrit, ulcer gastric. Afectarea gonadelor se poate complica cu sterilitate, mutaii. La administrarea citotoxicelor persist riscul cancerigen datorit perturbrii aparatului genetic al celulelor i deprimrii imunitii.