Sunteți pe pagina 1din 261

Nevoile de protein n alimentaie.

Starea
dinamic a proteinelor. Valoarea biologic a
proteinelor. Bilanul azotat.
Digestia proteinelor n stomac i intestin.
Endo- i exopeptidazele, specificitatea de
aciune a proteinkinazelor.
Proenzimele proteinkinazelor i mecanismul
convertirii lor la enzime active.
Reglarea secreiei sucului gastric, pancreatic i
intestinal.
Absorbia aminoacizilor n intestin.
Putrefacia aminoacizilor n intestin.
Alimentaia proteic parenteral.
Compoziia sucului gastric i modificrile lui n
patologie
Proteinele substane macromoleculare de
natur polipeptidic.
Au un rol fundamental att prin funciile lor
structurale (matricea tuturor esuturilor) ct i
dinamice (rol de transport, control metabolic,
medierea unor reacii biochimice etc.)

Necesarul de protein n alimentaie
Sunt substane
nutritive deosebit de
importante:
1. sunt singura surs de
N asimiabil de
organism;
2. sunt furnizatoare de
AA eseniali
Aportul zilnic exogen
de proteine este:
La un adult 100-120
g
La un efort fizic
130-150 g
La copii 55-75 g

Starea dinamic a proteinelor
Proteinele din organism se rennoiesc
permanent.
Pentru meninerea constant a
proporiei lor n esuturi, vitezele de
sintez i de degradare a proteinelor
trebuie s fie egale, ceea ce
constituie o stare dinamic
staionar.

Vitezele de rennoire a proteinelor se
exprim prin timpul de njumtire
(T1/2), ce difer n diferite organe.
De exemplu:
T1/2 Pr musculare = 30 zile;
T1/2 Pr hepatice = 5-6 zile;
T1/2 enzimelor = ore, minute.

Bilanul azotat- BA
Starea dinamic a proteinelor este reflectat de
BA.
BA al organismului - raportul dintre cantitatea de N
ngerat i cantitatea de N excretat din organism
(urin, fecale, saliv, gl.sudoripare)
exprimat n g/24 ore.
Deosebim 3 tipuri de BA:
echilibrat - Nng = Nexcr;
pozitiv cantitatea de N ngerat > N eliminat
(specific pentru organisme n cretere, femeile n
perioada de gestaie, lactaie);
negativ cantitatea de N ingerat< N eliminat.
BA negativ se ntlnete la persoanele de vrsta
a treia i n patologii: cancerul, nsoit de caexie,
tuberculoz, nefrite, combustii, naniie.
Starea funcional normal a
organismului depinde de aportul de
proteine (AA) din exterior.
De menionat, c ea este influenat
nu numai de cantitatea ei ci i de
calitatea proteinelor alimentare, ce
au valoarea biologic diferit.

Valoarea biologic a proteinelor
VB nalt posed proteinele ce au o
componen structural mai apropiat de
cea a proteinelor umane i care pot fi
hidrolizate complet n TGI.
VB a proteinelor alimentare este
determinat de 2 factori:
1. AA ce ntr n componena lor - de
cantitatea AA indispensabili - AA care nu
se sintetizeaz n celulele organismului ( 8
AA: Val, Leu, Ile; Liz, Met, Tre, Tri, Fen i
AA semidispensabili - Arg, His).
2. capacitatea organismului de a asimila AA
proteinei date.

Valoarea biologic a proteinelor
Lipsa sau carena unui AA
indispensabil din alimente duce la
afectarea absorbiei celorlali AA.
n aceste cazuri creterea,
dezvoltarea i funcionarea
organismelor vii e determinat de
acea substana indispensabil, care
e absorbit din alimente n cantitate
cea mai mic (legitatea de minimum
a lui Liebig).

Fondul metabolic comun (FMC) al
AA
Spre deosebire de glucide, ce se acumuleaz n
muchi i ficat, sau lipide, ce se depun n esutul
adipos, proteinele i AA nu depoziteaz.
Unica rezerv a lor o prezint FMC al AA
FMC- este totalitatea AA liberi n organism de
origine att exogen (alimentele) ct i endogen
(degradarea proteinelor) care sunt utilizai pentru
sinteza proteinelor de ctre celule.
Ei prezint circa 30g din totalitatea de 15kg de
proteinele ale organismului.
Cantitatea major o constituie AA sanguini
(0,35-0,65g/l).
n condiii extremale (nu este aport de AA din
mediul ambiant) FMC este completat prin
degradarea proteinelor plasmatice i ale ficatului.

Digestia proteinelor n TGI

Digestia proteinelor are loc n stomac i
intestinul subire sub aciunea E proteolitice
(hidrolaze) din sucul gastric, pancreatic i
intestinal.
1. Toate aceste E catalizeaz hidroliza legturii
peptidice
2. ntre ele exist diferene de specificitate.
3. sunt secretate de celulele productoare n forme
inactive numite proenzime (zimogeni).
Activarea are loc prin:
a. proteoliz parial (detaarea unor oligopeptide
de la capetele lor sau din interior, n urma creia
are loc formarea conformaiei active a CA al E.)
b. autocatalitic

E proteolitice
Se disting: endo- i exopeptidaze.
Endopeptidazele care asigur scindarea
legturilor peptidice din interiorul lanurilor
polipeptidice.
Exopeptidazele E ce scindeaz legturile
peptidice formate de AA terminali.
E proteolitice ale sucului gastric
1. Pepsina
2. gastrixina
3. renina (sugari).
Pepsina

se sintetizeaz de celulele principale ale
mucoasei stomacului sub form de pepsinogen.
Pepsinogenul este activat la pepsina>
1. proteoliz parial (H+ (HCl))
2. autocatalitic
H+
Pepsinogen ------------- Pepsin
-42 AA
PH optim 1-1,5
este endopeptidaz,
Specificitatea - atac legturile peptidice la care
particip prin gruprile aminice AA
aromatici i ntr-o mic msur - Met, Leu i
AA dicarboxilici

Gastrixina (pepsina C) un analog structural al
pepsinei.
1. pH-ul optim de aciune ~3, deaceia activitatea ei
predomin la copii.
2. Specificitatea de aciune se manifest asupra
legturile peptidice din interiorul lanurilor
proteice, formate de a/a dicarboxilici.
Chimozina (renina) este prezent n sucul
gastric al sugarilor.
n prezena ionilor de Ca2+ chimozina
transform cazeina laptelui n paracazein
(hidrolizat apoi de pepsin).
Punctul izoelectric al reninei 4,5.
n stomac, ca urmare a aciunei hidrolitice
specifice a pepsinei i gastrixinei, din proteine se
obin polipeptide i eventual oligopeptide, nu
ns AA liberi.

Rolul HCl
denaturarea parial a proteinelor
alimentare i hidroliza proteinelor
compuse;
activarea pepsinogenului;
meninerea pH optim;
aciune antimicrobian;
particip la absorbia Fe2+
Stimuleaz secreia secretinei




Sinteza HCl n stomac
un proces complex asigurat de celulele
secundare ale mucoasei.
CA
Sinteza acidului carbonic: CO2 + H2O ---
H2CO3
disociaz +
H2CO3 --------- HCO3 + H
Protonii H+ sunt transportai n lumenului
stomacului printr-un mecanism asemntor cu
transportarea protonilor dependent de ATP la
funcionarea ATP-azei din membrana intern a
MC.
Ionii de Cl provin din NaCl sanguin.
NaCl +H2CO3 NaHCO3 (n plasm) +HCl
(se secreteaz)


Reglarea secreiei HCl
n reglarea secreiei HCl n mucoasa
gastric un rol important i revine H- K-
ATP-azei
E e localizat n membrana apical a
celulelor epiteliale din mucoas
Este alctuit din 2 subuniti (funcie
catalitic) i o subunitate (glicoproteid,
ce determin localizarea E n membran i
regleaz funcia ei de transport)
Rolul: catalizeaz hidroliza ATP la ADP+P,
cuplat cu sistemul de schimb al H
intracelular pe K extracelulart

Secreia HCl din celule este activat de:
Gastrin, histamin, acetilcholin
Histamina acioneaz nemijlocit, pe cnd
gastrinele prin mrirea cantitii de
histamin activeaz adenilatciclaza, care
la rndul ei prin intermediul AMPc i PK-aza
activeaz carbanhidraza (e activ n form
fosforilat).
n rezultat crete cantitatea de H+ - ce se
folosete la sinteza HCl.
Secretina i somatostatina inhib
secvena prin diminuarea formrii
gastrinelor (4 polipeptide sintetizate n
partea piloric a stomacului).

Schema influenei gastrinei la
sinteza HCl



E proteolitice ale sucului pancreatic:

1. tripsina (endopeptidaza),
2. chimotripsina (endopeptidaza),
3. elastaza (endopeptidaza),
4. carboxipeptidaza (exopeptidaza).


Tripsina:

Endopeptidaz
Se sintetizeaz sub form de tripsinogen
este convertit n tripsin prin:
1.proteoliz limitat (ndeprtarea din captul N-
terminal a unui hexapeptid) sub aciunea
enterochinazei (E secretat de mucoasa
intestinal)
autocatalitic.
Enterochinaza
Tripsinogenul-----------------Tripsina
Ca2+
Specificitatea: hidrolizeaz legturile peptidice
cu participarea grupelor carboxil ale lizinei i
argininei.
Tripsina particip i la activarea altor E din
lumenul intestinului.

Chimotripsina

se sintetizeaz din chimotripsinogen:
sub aciunea tripsinei (prin ndeprtarea a dou
dipeptide)
autocatalitic.
tripsinei
Chimotripsinogen-------chimotripsina
Ca2+
Deosebim cteva forme de chimotripsine ,
i p
Specificitatea: hidrolizeaz legturile peptidice
formate de grupa COOH a Phe, Tyr, Tri.
scindeaz amide, esteri, derivai acil.


Elastaza
Se obine din proelastaz (sub aciunea tripsinei)
Specificitatea: catalizeaz hidroliza legturile
peptidice formate de AA hidrofobi relativ mici: Gli,
Ala, Ser.
Carboxipeptidaza A:
Este o exopeptidaz
Este o metaloprotein (E ce conine Zn)
Specificitatea: scindeaz legturile peptidice formate
de AA aromatici
Atunci cnd ionul de Zn =>Ca se declaneaz
activitatea esterazic
Carboxipeptidaza B: - acioneaz asupra legturile
peptidice din captul C terminal, formate de Arg i
Lyz
E sucului intestinal
Aminopeptidazele:
exopeptidaze
Ala aminopeptidaza specific numai pentru
Ala
Leu aminopeptidaza
1. conine Zn, pe care o poate activa Mn
2. e specific pentru toi AA N terminali
Dipeptidazele: glicil-glicin; prolinaza (COOH),
prolidaza (NH).
Sub aciunea tuturor acestor
enzime are loc scindarea total
a proteinei pn la AA liberi.
Reglarea proteazelor
Reglarea secreiei enzimatice se
face cu participarea urmtoarelor
substane active:
gastrina - stimuleaz secreia
pepsinogenului i a HCl.
Histamina - stimuleaz secreie
HCl.

sinteza i secreia sucului pancreatic e
reglat de: secretin i colecistokinin
Secretina stimuleaz eliminarea unui suc
pancreatic bogat n bicarbonai i srac n E,
ce are menirea de a:
1. neutraliza HCl, ce ptrunde cu bolul
alimentar din stomac
2. de a crea pH optim pentru acionarea E
pancreatice 7,5-8,5.
Sinteza secretinei n mucoasa duodenului
este stimulat de HCl.

Colecistokinina - stimuleaz eliminarea
unui suc pancreatic bogat n E (stimuleaz
contracia vezicii biliare) i srac n
bicarbonai.
Absorbia
are loc la nivelul intestinului subire
este un proces activ cu solicitare de energie,
cuplat cu transportul ionilor de Na.
Absorbia AA prin difuzie e limitat.
Transportul n celulele epiteliale intestinale se
efectueaz cu ajutorul unor proteine specializate,
numite translocaze.
Exist urmtoarele translocaze de grup:
1. pentru AA neutri cu molecule mici
2. pentru AA neutri cu molecule mari (a/a
aromatici)
3. pentru AA bazici i cistein
4. pentru AA acizi
5. pentru Pro i hidroxiprolin
Dup alimentaie, concentraia max de AA n
snge se nregistreaz la o or.
Putrefacia AA n intestin
O parte din AA alimentelor este scindat
de E microflorei intestinale, ce
catalizeaz reacii deosebite de cele din
esuturi.
Acest proces se numete putrefacie.
1. La scindarea Cis, Met (conin sulf), n
intestin se formeaz H2S,
metilmercaptanul (CH3SH).
2. Ornitina i Lys se decarboxileaz cu
formarea aminelor - putrescina i
cadaverina.

+
H
3
N CH
2
CH
2
CH
2
CH
2
NH
3
+
+
H
3
N CH
2
CH
2
CH
2
NH CH
2
CH
2
CH
2
CH
2
NH
3
+
putrescine
spermidine
3. La o decarboxilare bacterian din
Phe, Tyr, Trp se formeaz aminele
biogene corespunztoare
feniletilamina, tiramina, triptamina.
4. Degradarea catenelor laterale ale
AA ciclici duc la formarea
produselor toxice:
a. din Tyr se formeaz crezol, fenol;
b. din Trn scatol, indol.

Neutralizarea
Aceste produse toxice se absorb din intestin i
snt neutralizate n ficat.
n ficat - n prealabil substanele toxice snt
oxidate (scatol scatoxil, indol indoxil).
Ficatul conine E specifice arilsulfotransferaza i
UDP glucoroniltransferaza ce transfer
resturile de acid (a sulfuric sau glucuronic) la
substanele toxice, rezultnd compui conjugai
netoxici, eliminai prin urin.
Menionm c resturile de acid sunt n formele
active:
1. A sulfuric PAPS - 3 fosfoadenozin
5fosfosulfat
2. A glucuronic - UDP-glucuronat
scatoxil + UDP-glucuronat---
scatoxilglucuronat + UDP
indoxil + PAPS --- indoxilsulfat + PAP


Sarea de potasiu a indoxilsulfatului se
numete indican.




Cantitatea de indican din urin indic
gradul de putrefacie n intestin i starea
funcional a ficatului.
Proba Kwick
Metod de apreciere a funciei de
detoxifiere a ficatului
Se administreaz 4 g benzoat de Na,
care conjungndu-se n ficat cu glicin
formeaz acid hipuric eliminat cu urina.
Dac funcia de barier a ficatului este
normal, peste 6 ore n urin se
determin nu mai puin de 3,6 g acid
hipuric
Soarta aminoacizilor absorbii.
AA:
Particip la formarea fondului metabolic comun al
AA care vor fi utilizai pentru:
sinteza proteinelor
- sinteza glucidelor
- sinteza lipidelor
- sinteza hormonilor
- sinteza de baze azotate purinice, pirimidinice
- sinteza hemului
- Sinteza neurotranslatorilor
- Sinteza porfirinelor
- Sinteza anserinei, carnozinei
- Formarea aminelor biogene

Transportul aminoacizilor n celule.
Se realizeaz cu ajutorul:
Transportorilor membranari (reglai
de insulin)
ciclului Glutamil Transferazic (activ
n intestin, creier, rinichi, glande
salivare)
E- glutamiltransferaza
Co - glutationul

Glutamatul
Aminoacid n afara celulei
Gama Glutamil Cisteinil Glicina
Eliberarea AA
Cisteinil Glicina
Glicina
Gama Glutamil Cisteina
AA n celul
5 oxoprolin
Gama Glutamil AA
Purttor
-GlutamilcicloTrasferaza
5-Oxoprolina
-Glutmil Cisteinil Sintetaza
Glutation sintetaza
Transferaza
Dipeptidaza
Cisteina
Gama- Glutamil
Translocaza
Membrana
citoplasmatic


Cile generale de
catabolizare a AA
Obiectivele:
1. Soarta aminoacizilor absorbii. Transportul aminoacizilor
n celule.
2. Metabolizarea NH
2
-grupelor:
3. Dezaminarea aminoacizilor. Tipurile.
Glutamatdehidrogenaza.
4. Transaminarea aminoacizilor. Aminotransferazele i
importana clinic a determinrii activitii
transanminazelor.
5. Dezaminarea indirect a aminoacizilor.
6. Decarboxilarea aminoacizilor. Influena aminelor biogene
asupra funciilor fiziologice ale organismului. Detoxifierea
aminelor biogene.
7. Metabolizarea o-cetoacizilor rezultai din aminoacizi.
8. Detoxifierea amoniacului: sinteza glutaminei,
carbamoilfosfatului, aminarea reductiv a o-
cetoglutaratului.
9. Biosinteza ureei. Importana clinic a determinrii ureei
n snge i n urin.
10. Biosinteza aminoacizilor neeseniali n organismul animal.

Ci generale i particulare de
catabolizare a AA

cile de degradare, legate de
transformarea gruprilor NH2;
decarboxilarea gr. COOH ale a/a
cu formarea aminelor biogene.
cile de degradare a scheletelor de
atomi de carbon ale a/a;


Cile generale
de catabolizare pot fi divizate n
urmtoarele grupe:
1. Dezaminarea.
2. Transaminarea
3. Decarboxilarea


Dezaminarea scindarea
grupelor NH2 din poziia o ale AA
sub form de NH3



Sunt posibile 4 tipuri de dezaminare:
reductiv
+2H
R-CH-COOH ----- R-CH2-COOH + NH3

NH2
hidrolitic
+H2O
R-CH-COOH ------ R-CH-COOH + NH3

NH2 OH
intramolecular
R-CH2-CH-COOH R-CH=CH-COOH + NH3

NH2
oxidativ
+1/2O2
R-CH-COOH ------- R-C-COOH + NH3

NH2 O



Dezaminarea oxidativ
Pentru majoritatea organismelor,
inclusiv omul i animalele, este
caracteristic DO
1. direct
2. indirect - transdezaminare
a. transaminare
b. Dezaminarea acidului glutamic
DO direct
E oxidazele
Co -L-AA FMN i FAD;D-AA FAD





FADH2+O2--------FAD+H2O2
H2O2-----------H2O+1/2O2

DO a AA
n esuturi la pH fiziologic e activ numai
oxidaza D-AA, pe cnd toi AA alimentari
(esuturile org.) => L AA.
pH optim pentru L oxidaze => pH=10,0
=> n condiii fiziologice e activ numai L-
enzima, ce catalizeaz dezaminarea
oxidativ a a. glutamic =>
glutamatdehidrogenaza (enzima
anaerob).
Co - NADP+ , NAD+
GluDH =>compus din 6 subuniti
Activatori: ADP, GDP inhibitori: ATP,
GTP


Oxidativ direct n organism sunt
dezaminai 3 AA: Ser, Tre (E-
dehidrataze; Co- B6), Cis (E-
desulfhidrataz)



Transaminarea

este transferul aminogrupei de la
orice AA la -cetoacid, cu
formarea unui nou AA i nou
cetoacid fr formarea de NH3.
sunt reacii reversibile;
E transaminaze
(aminotransferaze);
coenzime piridoxalfosfat (PALP)
i piridoxaminfosfatul (PAMP);
E manifest specificitate de grup
(utiliznd n calitate de S civa
AA)
excepie => Liz i treonina.


H
R
1
C COO
-
+ R
2
C COO
-
NH
3
+
O
Transaminase
H
R
1
C COO
-
+ R
2
C COO
-
O NH
3
+
n calitate de acceptor de gr.NH2
servesc 3 cetoacizi:
1. -cetoglutaratul => Glu
2. piruvat Ala;
3. OA Asp



Alaninaminotransferaza (ALAT sau GPT-
glutamic piruvic transaminaz)
Aspartataminotransferaza (ASAT sau GOT
glutamic-OA transaminaz)
Creterea nivelului seric al lor este cauza
leziunilor celulare la nivelul esutului afectat (sd
de citoliz a esuturilor n care se afl aceste E)
ALAT se afl n faza solubil a celulei i n C
% mult mai mari n hepatocite (raportul nivelul
hepatic/nivelul extrahepatic: 10/1)
ASAT ficat, inim,muchii sceletici (raportul
nivelul hepatic/nivelul extrahepatic: 1/1)


ALAT:
hepatita infecioas;
hepatite antiicterice - perioada de incubare;
hepatopatie toxic;
hepatita cronic.
n ciroza ficatului i icterul mecanic cresc
puin.
ASAT:
infarct miocardic n 95%;
raportului DE RITTIS (GOT/GPT, norm 1,33)
activ. sale apare peste 4-6 ore,
manifestndu-se celor 24-36 ore; dup 3-7 zile
=> activitate atinge valori normale.

Mecanismul transaminrii
1. Legarea PALP de
un rest de Lys al E
(compus de tip
baz Schiff)


N
H
C
O
P
O
O
O
O

CH
3
HC

+
H
2
N
(CH
2
)
4
Enz
H
+
R
H
C COO

NH
2
Enzyme (Lys)-PLP Schiff base
Amino acid
2. PALP reacioneaz
cu AA, formnd o baz
Schiff, care se
detaeaz de molecula
E
3. deplasarea dublei
legturi (aldemina
cetimin), eliberarea
alfa-cetoacidului i
formarea intermediar
a PAMP



N
H
C
O
P
O
O
O
O

CH
3
HC

+
H
2
N
H
C
H
+
R COO

EnzLysNH
2
Amino acid-PLP Shiff base (aldimine)
Mecanismul transaminrii
Prima etap
Mecanismul transaminrii
A doua
etap
Sensul biologic al reaciilor de
transaminare

const n adunareasau colectarea
gr.NH2 ale tuturor AA n structura
moleculei de acid glutamic.
Glu => ptrunde n mitocondrii =>
dezaminarea propriu zis a acidului
glutamic
E glutamatdehidrogenaza (GluDH)
Co - NADP+ , NAD+

OOC
H
2
C
H
2
C C COO

O
+ NH
4
+
NAD(P)
+
NAD(P)H

OOC
H
2
C
H
2
C C COO

NH
3
+
H
glutamate
o-ketoglutarate
Glutamate Dehydrogenase
Reacia de transdezaminare

n prima etap toi AA ntr ntr-
o reacie de transaminare cu
o-cetoglutaratul, rezultnd Glu -
localizat n citoplasm.
Glu este dezaminat cu
participarea enzimei
glutamatdehidrogenaza (GluDH)
- mitocondrii
Amino acid o-ketoglutarate NADH + NH
4
+
o-keto acid glutamate NAD
+
+ H
2
O
Transaminase Glutamate
Dehydrogenase
Soarta cetoacizilor
rezultai din AA
Biosinteza AA dispensabili-
transreaminare (sinteza AA din
cetoacizii corespunztori)
Biosinteza Gl i glicogenului
Biosinteza AG i lipidelor
Ciclul Krebs pn la CO2 i H2O
Sinteza AA neeseniali
din intermediarii de degradare a glucidelor:
1. glutamat + piruvat------- o-cetoglutarat +
alanina
2. 3-fosfoglicerat ----------- serina ---- glicin
3. ribozo-5-fosfat fosforibozilpirofosfat--His

din metaboliii ciclului Krebs prin transreaminare
1. o-cetoglutarat + NH3 ------ glutamat
2. glutamat + oxaloacetat----- o-cetoglutarat +
aspartat

din aminoacizi eseniali
O2+ NADPH2
Phe----- --------- Tyr+ NADP+ H2O
Met --------------- Cys
Ala din
muchi
Glu
din muchi
i alte esuturi
Ficat
AA
Proteinele
celulare
Ceto acizii
Decarboxilarea AA

scindarea CO2 de la gr. -carboxil a AA cu
formarea de amine biogene.
E- decarboxilaza (Co- PALP)

aminele biogene

Triptofan triptamin
5 oxotriptofan serotonin
3, 4 dioxifenilalanin dofamin
histidina histamin
glutamatul aminobutirat

GLU gamma-aminobutitar (GABA)
Rolul aminelor biogene

Serotonina mediator chimic, vasoconstrictor:
1. la reglarea TA
2. t corpului
3. Respiraiei
4. filtraiei renale
5. este mediator al SNC
6. particip n dezvoltarea alergiei, toxicozei n timpul
graviditii, diatezelor hemoragice.
Dofamina sinteza catecolaminelor
Histamina:
1. vazodilatator,
2. secreia HCl,
3. particip n reaciile de sensibilizare i
desensibilizare a organismului.
aminobutiratul efect inhibitor n substana
cenuie a creierului. Se utilizeaz pentru tratarea
afeciunilor sistemului nervos, provocate de
excitaii excesive.
Neutralizarea aminelor biogene
E mono- sau diaminooxidazele
Proces ireversibil
2 etape:
R-CH2-NH2 + E-FAD+ H2O R-COH+ NH3 +
E-FADH2
E-FADH2 + O2 E-FAD + H2O2
2H2O2 H2O +O2


Soarta amoniacului
NH3 se formeaz n urmtoarele
procese:
1. dezaminarea AA;
2. detoxifierea aminelor biogene;
3. degradarea BA purinice i
pirimidinice;
4. dezaminarea amidelor AA (Asn, Gln);
5. Putrefacia AA n intestinul gros sub
aciunea microflorei

NH3 o combinaie toxic, ndeosebi
pentru celulele nervoase.
Efectul toxic se exprim prin C% mare
de ioni de amoniu, ce dezechilibreaz
reacia catalizat de GluDH, cu formarea
Glu (o transformare excesiv).
Aceast cauzeaz epuizarea -
cetoglutaratului (produs intermediar al
ciclului Krebs) cu reducerea reaciilor de
generare a ATP.
Carena energetic conduce la micorarea
sintezei mediatorilor nervoi i dereglarea
transmiterii impulsului blocarea funciei
SNC.
-cetoglutarat + NH4 + NADPH + H+
glutamat +NADP
Cile de neutralizare a NH3
1.n esuturi(muchi, creier, glande):
are loc sinteza glutaminei sub aciunea
glutaminsintetazei citoplasmatice
(ATP i Mg)
Glu + NH3 + ATP Gln + ADP + Pa
- proces ireversibil
Gln snge ficat i rinichi
c% Gln n snge - de 3-5 ori mai mare
fa de ali AA
2. n ficat i rinichi:Gln (sub aciunea
glutaminazei mitocondriale):
Gln +H2O => Glu + NH3 proces
ireversibil
Aceste 2 etape mpreun - ciclul
glutamin-glutamic
n ficat - 80-90% din coninutul
total de NH3 - sinteza ureei.
n tubii renali NH3 este neutralizat cu
formarea srurilor de amoniu.
NH3 + H+ + Cl- NH4Cl

Ciclul Ala-Gl
n muchi:
AA (prin dezaminare oxidativ)- NH3
NH3+alfa-cetoglutaratGlu (GDH)
Glu+Piruvat alfa-cetoglutarat
+Ala
n snge: Ala n ficat
n ficat: Ala + alfa-cetoglutarat
Piruvat+Glu (GDHNH3uree)
Piruvatul prin gluconeogenez --- Gl
Gl n snge muchi piruvat
Sinteza ureei (Krebs-Henseleit)
ciclul ornitinic sau ureogenetic
n mitocondrii:
1. Sinteza
carbomoil
fosfatului
E carbomoilfosfatsin-
tetaz (E
biotinic, modulat
pozitiv de N-
acetilglutamat)



H
2
N C OPO
3
2
O
HCO
3

+ NH
3
+ 2 ATP
+ 2 ADP + P
i
Carbamoyl Phosphate
Synthase
carbamoyl phosphate
2. Transferul carbomoilfosfatului pe
ornitin- citrulinei
E- ornitin-carbomoil-transferaz
n citozol:
Condensarea citrulinei cu Asp



E- Arginaza:
Activat- Co, Mn
Inhibat- ornitin i Lyz


ArgininoSuccinat
Sintetaza
Arginaza
Arginino
Succinat
Liaza
Ornitin Carbamoil
Transferaza
Arginina
ArgininoSuccinat
Citrulin
Ornitin
Aspartat
Ureea
ATP
Stoichiometria procesului
CO2+NH3+3ATP+Asp+2H2O
Urea+2ADP+2Pi+AMP+PPi+fumarat
Pentru sinteza ureei sunt necesare 4
legturi macroergice fosfat
Ureea este netoxic se elimin
prin urin (15-30g/24 ore)- variaz
proporional cu cantitatea de
proteine ngerate
Relaia ciclul ornitinic- ciclul Krebs
Ciclul ornitinic e dependent energetic i
metabolic de ciclul Krebs:
1. Energetic sinteza ATP n ciclul Krebs i
consumul lui n ciclul ornitinic
2. Metabolic fumarat (se include n ciclul
Krebs) ----OA
OA---prin transaminare --- Asp
Asp---ureogenez

H
2
N C OPO
3
2
O
CH
2
CH
2
CH
2
HC
COO

NH
3
+
NH
3
+
CH
2
CH
2
CH
2
HC
COO

NH
3
+
NH
C
O
NH
2
COO

CH
2
HC
COO

NH
2
CH
2
CH
2
CH
2
HC
COO

NH
3
+
NH
C
NH
2
+
COO

CH
2
HC
COO

H
N
AMP + PP
i
ATP
CH
2
CH
2
CH
2
HC
COO

NH
3
+
NH
C
NH
2
+
H
2
N
COO

HC
CH
COO

C NH
2
H
2
N
O
H
2
O
P
i

ornithine
urea
citrulline
aspartate
arginino-
succinate
fumarate
arginine
carbamoyl
phosphate
Urea Cycle
1
2
3
4
Urea
Cycle
Enzymes in
mitochond
ria:
1. Ornithine
Trans-

carbamylas
e
Enzymes in
cytosol:
2. Arginino-
Succinate
Synthase
3. Arginino-

succinase
4. Arginase.

METABOLISMUL
INTERMEDIAR AL
UNOR
AMINOACIZI
OBIECTIVELE
1. Metabolismul fenilalaninei, tirozinei i triptofanului. Rolul
acestor aminoacizi n sinteza altor compui.
2. Metionina. S-Adenozilmetionina. Rolul acestui aminoacid n
organism. Sinteza creatinei.
3. Acidul tetrahidrofolic. Rolul lui n sinteza serinei, metioninei,
glicinei, timinei.
4. Metabolismul glicinei, serinei i cisteinei.
5. Metabolismul aminoacizilor dicarboxilici.
6. Glutamina i rolul ei n organism; glutaminaza rinichilor.
7. Patologia metabolismului proteic. Tulburrile congenitale ale
metabolismului aminoacizilor.
Soarta scheletului de carbon
Utilizarea scheletului de carbon al
AA
Scheletul de carbon al celor 20AA se
modific n: piruvat, acetil CoA;
acetoacetil CoA; OA, alfa-
cetoglutarat; succinil CoA; fumarat.
AA glucoformatori: servesc pentru
sinteza Gl
AA cetoformatori: servesc pentru
sinteza de lipide i corpi cetonici. Leu
exclusiv cetogen
AA gluco i cetoformatori: Phe, Tyr,
Trp, Ile, Lys
Soarta scheletului de carbon
Metabolismul Phe (Fen) i Tyr
A. Sinteza
1. Fen AA
esenial
2. Tyr AA
neesenial
- se
sintetizeaz
din Fen

Lipsa
fenilalaninhidroxilazei
fenilcetonurie
acumularea Phe-
fenilpiruvat-
fenillactat sau
fenilacetat (eliminai
prin urin). n ficat
fenilacetat + Gln-
fenilacetilGln (urina)
Fenilpiruvatul -
substan toxic n
special pentru SNC
Retard mental
Demielinizri ireversibile
Diminuat sinteza
DOPA- melaninei;
serotoninei.
Diet strict (pn la 6
ani)
B. Catabolismul Fen i Tyr
Pn la
fumarat i
acetoacetat

Alcaptonuria - lipsa homogentizinatoxidazei:
acumularea a.homogentizinic n esuturi i
eliminarea lui cu urina (urina se coloreaz n
albastru sau negru). Colorarea esuturilor
(conjunctiv:cartilagiile nasului, urechile se
ntunec).
Tirozinemia de tip I- lipsa de
fumarilacetoacetaza, maleilacetoacetaza: vom,
diaree, deficiena de cretere (acut- exitus 6-8
luni, cronic moartea la 10 ani)
Tirozinemia de tip II
lipsa Tyr transaminazei ficatului mrirea
c%Tyr, afeciuni a pielii i ochiului, retard
mintal moderat, dereglarea coordonrii
micrilor
Tirozinemia neonatal- deficit de
hidroxifenilpiruvathidroxilaza-
mrirea c% de Fen i Tyr n snge; n urin:
Tyr, tiramina, hidroxifenilacetat.
C. Reaciile metabolice
Din Phe i Tyr se sintetizeaz:
1. dopamin
2. Adrenalina, noradrenalina (hormonii
medulosuprarenali);
3. Iodtironinele (triiodtironina, tiroxina)-
hormonii tiroidei;
4. Melanina (pigmentul organismului);
5. biosinteza proteinelor, enzimelor, unor
hormoni, peptidelor biologic active etc.
Sinteza catecolaminelor



2. Sinteza melaninei

Albinismul
apare n rezultatul deficienei
echipamentului enzimatic
participant la biosinteza melaninei.
Bolnavul este lipsit de pigment:
alb absolut (pielea i prul se
decoloreaz)
dezvoltai mintal normal.
Sunt afectai de razele solare
directe (pielea se afecteaz, apare
hiperemie, ulceraii etc.)
Metabolismul Trh
A.Trh AA esenial, glucogen i
cetogen
B. Catabolismul Trh: acetoacetil
CoAAcetil CoA
n timpul catabolizrii produce:
a. Ala - piruvat
b. NAD i NADP (din hidroxiantranilat)



Maladia Hartnup
Insuficiena E implicate n
catabolismul Trh (tiptofan pirolaza)
Uriticrie a pielii
Retard mintal, ataxie cerebral
Mtirea c% de Trh i indolacetic n
urin
n colon: sub influiena microflorei
bacteriene Trh---- indolilacetic
C. Reaciile metabolice:

1. sinteza serotoninei
2. sinteza triptaminei
3. sinteza Ala
4. Sinteza NAD


Metionina. S-Adenozilmetionina
A. Met AA esenial, glucogen
S-adenozil metionina - donor de
gruparea CH3


B. Catabolismul Met succinil CoA:
a. Met---S-adenozilMet---S-adenozil-
homocistein--homocistein+adenozin

b.
Homocisteina+Se
r---cistationina
c. Cistationina---
NH3, Cis,
cetobutirat
d. Cetobutiratul---
propionil CoA----
metilmalonil CoA-
--succinil CoA


C. Reaciile metabolice
S-adenozil-Met particip la sinteza:
a. Fosfatidilcolinei
b. Adrenalinei
c. Creatinei
d. La metilarea BA purinice i
pirimidinice: N1-metiladenozin,
metilguanozin (N2,N7)

Creatinfosfatul singurul compus cu
legturi macroergice pe care
organismul l poate depozita n
muchi.
La un efort fizic se elibereaz ATP
mai rapid dect formarea lui pe
seama glicolizei sau a LR
Creatinina se elimin cu urina
Acidul tetrahidrofolic - THF
Derivat al AF
AF+NADPH+H------dihidrofolat +NADP
DHF +NADPH+H-----THF +NADP
Rolul
de transportator al unor fragmente cu
un atom de carbon:
-metil (-CH3),
-metilen (CH2-),
-metenil (-CH=),
-formil (- CH=O)
-oximetil (-CH2-OH)
-formil amino (-CH=NH)
THF particip ca coenzim n
reaciile de biosintez a serinei,
glicinei, metioninei, timinei.
La sinteza Gli (Ser)


Metabolismul glicinei, serinei i
cisteinei
Gli, Ser, Cis AA neeseniali, glucogeni
A. Sinteza Gli:
a. Tre
b. Ser
c. CO2+NH3+N5-N10-metilenTHF
d. din etanolamina
A. Sinteza Ser:

a. din Gli
b. din 3-fosfoglicerat
c. din fosfatidilserina


Formation of Serine
OH H
CH
2
OPO
3
-2
C
CO
2
-
CH
2
OPO
3
-2
CO
2
-
C=O
NH
3
+
H
CH
2
OPO
3
-2
C
CO
2
-
NH
3
+
H
CH
2
OH
CO
2
-
C
Glucose
Glycolysis
3-Phospho-
glycerate
3-Phospho-
hydroxypyruvate
3-Phosphoserine
Serine (Ser)
Pyruvate
Dehydrogenase
NAD
+
NADH +
H
+

Glutamate
o-Ketoglutarate
Transaminase
Phosphatase
3 Steps
Inhibits
Sinteza Cis:

a. din Ser +homocistein
b. din cistin

B. Catabolismul
Gli:
1. Gli ---Ser----Piruvat
2. Gli---a glioxilic (+NH3)----CO2+acid formic
(captat de FH4)
3. Gli---CO2+NH3+N5-N10-metilenTHF
Ser:- piruvat:
a. Serindehidratazei
b. Prin transaminare cu piruvatul hidroxipiruvat
2fosfoglicerat---fosfoenolpiruvat---piruvat
Cis:- piruvat +sulfit (sulfat)

Reaciile metabolice a Gli
Gli particip la sinteza:
1. Serinei
2. Creatinei
3. Hemului
4. Glutationului
5. AB conjugai
6. Acidului hipuric
7. purinelor
Gli intr n componena colagenului
Gli---glicinamida ( intr n componena
oxitocinei, vasopresinei)


Reaciile metabolice a Ser
Ser particip la sinteza:
1. Cis
2. Gli
3. Sfingolipidelor (SM)
4. Etanolaminei (la sinteza cholinei)
5. Fosfatidilserinei
6. Fosfatidiletanolaminei
Reaciile metabolice ale Cis
Formarea legturilor disulfidice din
proteine, E, Co
La sinteza:
1. glutationului
2. taurinei (AB)
3. fosfopanteteinei (grupare
prostetic a PPA i grup
funcional a HSCoA)
AA dicarboxilici
Asp i Glu AA neeseniali,
glucoformatori
Sinteza:
1. prin reacii de transaminare
2. Din alfa cetoglutarat (Glu)
Catabolismul:
Asp - OA
Glu alfa - cetoglutarat
Reaciile metabolice
Glu particip la sinteza:
1. Gln
2. Pro
3. Arg
4. aminobutiratului
5. carboxiglutamatului
6. Glutationului
7. Este implicat n reaciile de DO;
transaminare


Reaciile metabolice
Asp particip la sinteza:
1. Asn
2. Ureei
3. BA purinice i pirimidinice


METABOLISMUL
NUCLEOPROTEINELOR
OBIECTIVELE
Digestia i absorbia acizilor
nucleici.
Biosinteza nucleotidelor purinice,
reglarea.
Biosinteza nucleotidelor
pirimidinice, reglarea.
Degradarea nucleotidelor purinice i
pirimidinice n esuturi. Guta.
Digestia i absorbia NP
NP alimentare se supun n TGI urmtoarelor
modificri:
1. n stomac - denaturarea NP - separarea
componentei nucleinice de protein. (P se diger
dup mecanismul clasic)
2. n intestin sub aciunea endonucleazelor
(dribonucleazelor sau ribonucleazelor, E
pancreatice) se scindeaz polinucleotidele pn la
oligonucleotide
3. Sub aciunea fosfodiesterazelor (pancreatice)
se elibereaz 5-3 nucleotide, iar a
nucleotidazelor (intestinale) are loc scindarea
pn la nucleozide i P
4. Nucleozidele sub aciunea nucleozidazelor sunt
scindate pn la BA (purinice sau pirimidinice) i
pentoz (R sau dR)

Absorbia
R sau dR i P se absorb prin difuzie
BA purinice n celulele mucoasei
intestinale sunt transformate n acid uric,
eliminat apoi din circulaie prin urin
BA pirimidinice se transport cu
ajutorul transportatorilor membranari
O parte din produii de digestie a NP se
absorb sub form de nucleozide


BA purinice i pirimidinice
alimentare nu sunt utilizate la
sinteza AN tisulari
Fondul nucleotidelor n organism
se realizeaz prin:
1. Sinteza de novo
2. Conversia parial a
ribonucleotidelor n
dribonucleotide
3. Interconversia nucleotidelor
4. Reutilizarea bazelor purinice
Biosinteza de novo a
nucleotidelor purinice
1. Sinteza IMP
Are loc n citozol
Succesiune de 10 reacii (Gli,
Asp, Gln, CO2, FH4)
Necesit Mg, K, ATP. Se consum
6 legturi ~P (proces exergonic)
ireversibil
Predomin n ficat

2. Formarea 5-fosforibozil-
aminei
Reglarea
La nivelul PRPP sintetazei:
A: Pi
I: AMP, GMP, ATP,GTP,NAD, FAD,
CoA
Gln amidotransferaza:
A: Gln, PRPP
I: AMP,GMP,IMP, azaserina, acivicina
(anologii structurali ai Gln)
Riboza-5-P
5-fosfo-|-ribozilamin
Glu
PRPP
amidotransferasa
Gln
inozin
monofosfat
(IMP)
AA:
Gli + Gln + Asp

Cofactori:
N
10
-formil THF

N5N10-metenil THF

Glucoza-6-P
Ciclul pentozofosfat
PRPP sintetaza
ATP AMP
5-fosforibozil 1 pirofosfat (PRPP)
Sinteza inozin monofosfatului (IMP)
Se consum 6 leg P,
Proces ireversibil
Precursorii nucleului purinic

Sursa de atomi pentru IMP


Biosinteza nucleotidelor cu legturi
fosfat macroergice

Reglarea la nivelul AMP i GMP
Inhibiie feed-back de produi finali:
AMP-inhib Adenilosuccinat sintetaza
GMP- inhib IMP DH
Utilizarea ncruciat ca substrate
ATP stimuleaz sinteza GMP
GTP - stimuleaz sinteza AMP

inhibiia alosteric
PRPP sintetaza
PRPP amido-
transferaza
IMP
GMP AMP
GDP
ADP
nhibiia alosteric a sintezei purinelor;
ATP stimuleaz sinteza GMP; GTP stimuleaz sinteza AMP.
Interconversiunile i reutilizarea
purinelor
La hidroliza AN, nucleozidelor se
formeaz BA purinice libere
1. Nucleotidele +H2Onucleozid +Pi
Pe acest cale se formeaz inozina i
guanozina:
IMP+H2O inozina +Pi
GMP+H2O guanozina +Pi
AMP+H2O adenozina +Pi
Ultima reacie este nensemnat
adenozina se formeaz prin scindarea S-
adenozil-homocisteinei
Nucleozidele sunt scindate la BA libere
printr-o reacie fosforolitic, sub aciunea
nucleozid fosforilazei:
Nucleozid +Pi < purina+ R-1-P
IMP (GMP) +Pi < hipoxantina (G) + R-
1-P
Adenina prin acest cale nu se elibereaz
din adenozin.
2. dezaminarea (AMP-dezaminaza sau
GMP-dezaminaza)
AMP+H20 IMP+NH3
GMP+H20 xantin +NH3





Aceste mpreun cu BA sintetizate de
novo alctuiesc fondul metabolic
comun accesibil tuturor celulelor

Reutilizarea bazelor purinice
Purinele libere se reutilizeaz n nucleotide i
sunt utilizate din nou la sinteza AN.
Se cunosc 2 ci de rencorporare a bazelor
purinice n nucleozide (sau nucleotide)
I. Condensarea BA cu PRPP
1. Adenina + PRPP ---AMP +PP
E adenilofosforiboziltransferaza
2. Guanina +PRPP GMP +PP
3. Hipoxantina +PRPP --- IMP +PP
E hipoxantin guanilatfosforiboziltransferaza
Sinteza din produse finite este mai econom
pentru celule dect sinteza de novo.
II cale: ncorporarea purinei n
nucleotid n dou etape (minor):
2a.ribozo-1-fosfat + purin <
nucleozid+H3PO4
E-nucleozidfosforilaza
2b. nucleozid + ATP
nucleotid +ADP
E- nucleozidkinaza
Biosinteza
dezoxiribonucleotidelor
Reducerea de ribozil (n poziia 2) din
nucleozid difosfai n 2- dezoxiribozil
1. Echivalenii reductori de pe NADPH+H
sunt transferai pe o protein mic
tioredoxina ,
2. sub aciunea tioredoxin reductazei
tioredoxina se reduce.
3. sub aciunea ribonucleozid reductazei se
reduce restul ribozil la dezoxiribozil



Catabolismul purinelor

Acidul uric
Acidul uric se formeaz din:
Nucleotide exogene (intestin)
Din AMP i GMP rezultate din degradarea
AN tisulari
Din GMP i AMP sintetizai de novo
Acidul uric compus greu solubil n H2O.
n plasm i lichidele intersteiale se
gsete ca sare monosodic- monourat de
sodiu, fiind ceva mai solubil.
Este un AO puternic
Excreia de acid uric n 24 ore este de
400-600 mg.
Guta
Se caracterizeaz prin hiperuricemie.
Deosebim:
Primar rezultat al erorilor nscute
a metabolismului
Secundar cauzat de alte maladii
(cancer, insuficien renal cronic,
traumatisme, chimioterapii, infecii
cronice, acidoza metabolic)
Guta
Dureri artritice episodice, cronice reacia
inflamatorie declanat de cristalele de
urat fagocitate de leucocite
Nefrolitiaz favorizat formarea
calculilor de urat (n urinele mai acide i
de acid uric)
Depozite de acid uric n esuturi moi (tofi
gutoi) creterea c% uratului n snge,
depirea pragului de solubilitate,
determin precipitarea uratului monosodic
n jurul articulaiilor de la extremiti

Guta
Guta. Etiopatogeneza.
Factorul decesiv al hiperuricemiei este
creterea c% de PRPP, rezultatul unei sinteze
crescute sau ncetinirii ritmului de utilizare.
Deficitele enzimatice ce mresc nivelul de PRPP
(acid uric) pot fi:
PRPP-sintetaza activitate catalitic crescut
(sensibilitate redus la I)
Deficiena de hipoxantin-guanin- fosforibozil
transferazei (HGPRT) -reutilizarea guaninei i
hipoxantinei la sinteza de IMP i GMP
Deficit de Gl-6 fosfotaz (Gl 6 P nu ia calea
gluconeogenezei dar a ciclului pentozofosfat
crete c% de R-5P crete C% i de PRPP.
Tratamentul gutei
Administrare de alopurinol (analog
structural al hipoxantinei) inhib
xantinoxidaza i mpedic
transformarea hipoxantinei n
xantin i n acid uric. Hipoxantina i
xantina (sunt mai solubile( nu se
depun n esuturi i sunt excretate ca
produi finali ai purinelor.
Biosinteza de novo a nucleotidelor
pirimidinice
Precursorii nucleului pirimidinic:
Biosinteza de novo a nucleotidelor
pirimidinice
1. Formarea carbomoil fosfatului
(citozolic)
Formarea de UTP i de CTP
1. UMP +ATP UDP+ADP
2. UDP +ATP UTP+ADP
CTP se formeaz din UTP sub aciunea
CTP- sintetazei:


Sinteza CTP
Sinteza de d-TMP
Se
formeaz
din dUMP
dUDPdUTP
dUMP
dTMP
dCDPdCM
PdUMP
dTMP


dUMP dTMP
NADPH + H
+

NADP
+

SERINE
GLYCINE
INHIBITORS OF N
5
,N
10
METHYLENETETRAHYDROFOLATE
REGENERATION
DHF
N
5
,N
10
METHYLENE-THF
THF
dihydrofolate reductase
serine hydroxymethyl
transferase
thymidylate synthase


METHOTREXATE
AMINOPTERIN
TRIMETHOPRIM
FdUMP
X
X
Reglarea metabolismului pirimidinic




dATP inhib reducerea sa i
stimuleaz reducerea dUDP i dCTP
TTP inhib reducerea pirimidinelor
i stimuleaz reducerea purinelor.
Reutilizarea nucleotidelor
pirimidinice





BA pirimidinice nu sunt reutilizate ci
degradate (beta-Ala, beta-
aminoizobutiric +CO2 +NH3)
Catabolismul pirimidinelor
Catabolismul pirimidinelor
Catabolismul pirimidinelor


METABOLISMUL
CROMOPROTEINELOR
Obiectivele
Structura chimic i rolul biologic al
cromoproteinelor.
Digestia i absorbia cromoproteinelor.
Biosinteza hemului. Reglarea procesului.
Catabolismul hemoglobinei n esuturi.
Legtura dintre pigmenii sanguini, biliari,
urinari i a maselor fecale. Importana
determinrii lor n diagnosticul i
diferenierea icterelor.
Metabolismul fierului n organism.

Structura chimic i rolul biologic al CP
proteine conjugate:
partea proteic+ partea neproteic:
pigment (substan colorat).
Reprezentanii:
1. clorofila,
2. hemoproteidele
3. Flavoproteidele
Rolul:

1. particip n fotosintez,
2. respiraia tisular, reaciile de
oxido-reducere
3. transportul oxigenului i CO2
4. senzaiile de lumin i culoare

Hemoproteidele
substane complexe alctuite din
proteine + hem (heterocicluri
tetrapirolice neproteice) i ioni
ai metalelor
Reprezentanii principali:
hemoglobina
mioglobina,
citocromii,
catalaza
peroxidaza
Structura hemului
4 inele
pirolice
+Fe +puni
metinice
(, , , )
4 radicali
metil
2 vinil
2 resturi de
a propionic
Digestia hemoproteinelor
n tractul digestiv sub influena E
- se scindeaz n componenta
proteic i hem.
Proteina simpl degradeaz pn
la AA dup mecanismul clasic
Hemul - nu se supune
transformrilor i este eliminat
cu masele fecale.

Succinil CoA + Glicina
MITOCONDRIA
CITOPLASMA
Aminolevulinat dehidrataza
Enzima conine zinc
C
C
4 molecule
combinate
Uroporfirinogen III Coproporfirinogen III
o-Aminolevulinat
sintaza
piridoxal fosfat
dependent
o-Aminolevulinat
C
Porfobilinogen
C
Coproporfirinogen III
Protoporfirina IX
C
Ferrohelataza
HEM
Fe
2+


o-Aminolevulinat
(dou molecule)
Biosinteza Hemului

Biosinteza hemului

Substanele iniiale n sinteza hemului sunt Gli
i succinil-CoA,
Localizare: n toate esuturile, dar cu intensitate
mai mare n celulele sistemului eritroformator
din mduv, ficat i splin.
Etapele:
1. sinteza acidului aminolevulinic
2. Formarea porfobilinogenului
3. Formarea protoporfirinei IX
4. Unirea protoporfirinei IX cu Fe2+

E- aminolevulinatsintaza
(mitocondrial)
A ALS este o enzim:

mitocondrial
piridoxal fosfat i Mg++ dependent
masa molecular de 400000 D.
Reglarea o-ALA sintazei (alosteric):
1. este inhibat de hem
2. se regleaz prin inducie-represie (sinteza
este indus prin scderea c% hemului; iar
represia invers)
Aciune inductoare o au: barbituricele,
insecticidele, sulfamidele, h. estrogeni
Aciune represoare: glucoza
Hipoxia mrete activitatea E n
esuturile eritropoietice, fr efect n ficat

Aminolevulinat dehidrataza


1. este o E citoplasmatic,
2. are ca cofactor ionul de Zn i PALP.
3. Este inhibat alosteric de hem i
hemoproteine.
4. Activitatea sa este diminuat n
saturnism (intoxicaie cu Plumb) i n
alcoolism (acut sau cronic).

Porphyrin from -aminolevulinate/heme (ferrochelatase)

Patru molecule de porfobilinogen se
condenseaz cu formare de uroporfirinogen III
este prezent n citoplasma hepatocitelor.
E-
porfobilinogendezaminaza+uroporfirinogencosint
aza
este termolabil (se denatureaz la 60C).


Decarboxilarea uroporfirinogenului
III
Uroporfirinogen decarboxilaza - este o
E citoplasmatic (4 radicali de acid
acetic metil).

Oxidarea Coproporfirinogenului III
Coproporfirinogen oxidaza: - E
mitocondrial (decarboxileaz i
dehidrogeneaz oxidativ)
ce transform doi radicali propionil n
vinil.
Oxidarea protoporfirinogenului
Protoporfirinogen oxidaza catalizeaz
formarea legturilor duble n inelul
porfirin
Adiionarea Fe
Ferochelataza fixeaz atomul de Fer cu
formare de hem.
Exist mai multe izoenzime a
ferochelatazei n mitocondrii sau n
citoplazm care conduc la sinteza de
hemoglobin, citochromi.

Porfiriile
boli metabolice produse de
defectele enzimatice n procesul
de biosintez a hemului
Se caracterizeaz prin
supraproducia, acumularea i
eliminarea precursorilor de hem
Clasificarea porfiriilor
1. primare cauzate de defecte
enzimatice ereditare
2. Secundare sunt consecutive
altor afeciuni ( diabet,
intoxicaie)
Porfiriile primare dup localizare
pot fi:
- eritropoietice
- hepatice
- mixte
Porfiriile eritropoietice

1. Porfiria eritropoietic
congenital (Gunther)
2. Protoporfiria

Porfiriile hepatice

1. Porfiria acut intermitent
2. Porfiria variegata
3. Coproporfiria ereditar
4. Porfiria cutanea tarda
PORFIRIILE
GLICINa + SuccinilCoA
o-aminolevulinat(ALA)
Porfobilinogen(PBG)
hidroximetilbilan
uroporfirinogen III
coproporfirinogen III
Protoporfirinogen IX
protoporfrin IX
Hem
ALA sintaza
ALA dehidrataza
PBG dezaminaza
Uroporfirinogen III
cosintaza
Uroporfirinogen
decarboxilaza
Coproporfirinogen
oxidaza
Protoporfirinogen
oxidaza
Ferrohelataza
Porfiria deficienei
ALA-dehidratazei

Porfiria Acut
intermitent

Porfiria eritropoietic
congenital
Porfiria
cutanea tarda
coproporfiria
erediatar

porfiria
Variegat
protoporfiria
eritropoietic
Mitochondria
9q34
11q23
10q26
1q34
9
1q14
18q21.3
3p21/Xp11.21
Agent Orange
Porfiria eritropoietic congenital
- afeciune rar
- autosomal recesiv
Cauza: sinteza defectuoas a uroporfirinogen III
cosintetazei
Supraproducerea de uroporfirinogen I i
coproporfirinogen I (elimin prin urin i masele
fecale) urina e de culoare roie
Eritrocitele se distrug prematur
Clinic:
1. Hepatomegalie
2. Fotosensibilitate mare cu producerea de eriteme i
vezicule ce las cicatrice
3. Dinii roii
4. Anemie hemolitic
5. Setea de snge

Protoporfiria
este determinat de deficiena
sintezei ferochelatazei
Eritrocitele, plasma i masele
fecale conin n cantiti mari
protoporfirina IX
Reticulocitele i pielea prezint
fluorescen roie
Ciroz
urticrie
Porfiria acut intermitent
Activitatea sczut a
uroporfirinogensintetazei
Cretereas c% de aminolevulinat i
porfobilinogen (se elimin cu urina, ei sunt
incolori, dar n contact cu aerul i lumina se
polimerizeaz nchid culoarea urinei)
Simptome:
Dureri abdominale
Paralizii periferice
Tulburri ale SNC
Porfiria cutanea tarda
Cea mai frecvent
E cauzat de deficitul uroporfirinogen
decarboxilaza
se mrete c% uroporfirinogen I i
III
Manifestrile clinice:
Fotosensibilitatea cutanat (eriteme,
vezicule, cicatrice
Tulburri abdominale
Tulburri neurologice
Fluorescena ficatului
Coproporfiria ereditar
Defect enzimatic n sinteza
coproporfirinogenoxidaza
(mitocondrial)
eliminarea renal i prin masele
fecale a unor cantiti excesive de
coproporfirinogen III (n contact cu
aerul se oxideaz la coproporfirin
III, care este colorat n rou)
Clinic: simptomele porfiriei acute
intermitente + fotosensibilitatea
cutanat
Porfiria variegata
Micorarea sintezei protoporfirinogen
oxidazei + ferochelatazei
Mrirea c% de protoporfirin,
coproporfirin, uroporfirin
La debutul bolii se mrete
aminolevulinatul i porfobilinogenul
n urin
Apare o porfirin atipic- X
hidrofil, ce are ataat un rest
peptidilic
Simptomele clinice ca la
coproporfiria eriditar
Catabolismul Hb
Zilnic se degradeaz 6 g Hb (300 mg de
hem)
Durata vieii eritrocitelor este de 120 zile
Ruperea membranelor celulelor mbtrnite
ale eritrocitelor eliberarea Hb
1. Hb + haptoglobina se formeaz
complexul Hb-Haptoglobin, fagocitat
de macrofagele sistemului RE
(reticulului endotelial) n special al
ficatului, splinei i ganglionilor
limfatici
n RE al ficatului, splinei i ganglionilor limfatici

2.a. oxidarea microsomial a
complexului sub aciunea
hemoxigenazei microsomiale - se
obine un intermediar
hidroxihemina (gr OH la C metinic
i fierul n stare oxidat (Fe3+).
2b. scindarea punii metinice sub
aciunea hemoxigenazei
(monooxigenaz solicitant de O2 i
NADPH, se elimin CO verdoglobina
3. Verdoglobina pierde Fe i
globina se transform n
biliverdin. Globina este
hidrolizat la AA, iar Fe se leag
de transferin (este reciclat sau
depozitat n ficat)
Biliverdina pigment biliar de
culoare verde.
4. reducerea
biliverdinei
(NADPH+H) la
nivelul punii
metinice
/biliverdinredu
ctazei/ -
bilirubina
(galben-
portocalie)

5. n snge: bilirubina se leag cu
albumina i este transportat la
ficat
Bilirubin liber indirect 75%
din toat cantitatea (2,5-10
mg/l; 8,7-17 mol/L)
Este toxic
Nu trece prin filtrul renal
Nu se elimin prin bil
Reacie indirect cu diazoreactivul
6. n ficat: sub aciunea bilirubin-
UDP-glucoronil-transferazei,
bilirubina se conjug cu a glucuronic
activat (UDP glucuronat) mono i
diglucuronid (hidrosolubili)
Bilirubina conjugat, direct
Valoarea medie: 2,6 M/L
Sub form de glucuronid se excret
prin bil n intestinul subire (o
cantitate f mic reabsorbit ficat),
dar cea mai mare parte trece n
intestinul gros
7. n ileonul terminal i intestinul
gros glucuronidaza (produs de
bacteriile microflorei intestinale)
nltur resturile acidului glucuronic
i transform bilirubina n
mesobilirubin, care sufer o serie de
reduceri ------mesobilinogen
(urobilinogen), care prin reduceri
ulterioare se va transforma n
stercobilinogen.
Ultimul cu masele fecale se elimin n
mediul ambiant se oxideaz pn la
stercobilin
8. O parte din mesobilinogen
(urobilinogen), se reabsoarbe n
sistemul v portae se intorc n ficat se
scindeaz la dipiroli, care se elimin cu
bila n intestin ciclul entero-hepatic al
pigmenilor biliari
9. alta - se reabsoarbe la nivelul venelor
hemoroidale, care prin sistemul v cava
inferior nimerete n sistemul general. Se
elimin pe cale renal cu urina (0,5-2,4
mg timp de 24 ore)
Eritrocit
Ficat
Bilirubin diglucuronat
(solubil n ap)
2 UDP-glucuronat
Cu bila spre intestin
Stercobilin
excreted in feces
Urobilinogen
formed by bacteria



RINICH
I
Excreia cu
urina Urobilin
CO
Biliverdina IXo
Heme oxygenase
O
2

Bilirubina
(insolubil n
ap)
NADP
+

NADPH
Biliverdin
reductaza
Heme
Globin
Hemoglobina
Reabsorbia in
snge
Bilirubin
(insolubil n
ap)
Prin snge
spre ficat
INTESTIN
Catabolismul hemoglobinei
Dereglrile catabolismului Hb
Icterul ce se caracterizeaz
prin:
1. Hiperbilirubinemie - creterea
c% bilirubinei n snge
2. Coloraia specific a
tegumentelor (galbena) i
lichidelor biologice
Cauzele hiperbilirubinemiei
1. Creterea v de formare a bilirubinei
(creterea degradrii hemului);
2. Scderea capacitii ficatului de a capta
bilirubina
3. Scderea capacitii ficatului de a
conjuga bilirubina
4. Perturbarea mecanismului eliminrii prin
bil
5. Tulburri extrahepatice ale fluxului biliar
3 tipuri de icter
Prehepatic hemolitic
Hepatic (hepatocelular)
parenhimatos
Posthepatic obstructiv
A. hemolitic
Exces de
hemoliz
q bilirubina neconjugat
(n snge)
^ bilirubina conjugat
(se elimin cu bila)
B. Hepatic
q bilirubina neconjugat
(n snge)
q bilirubina conjugat
(n snge)
C. Obstructiv
^ bilirubina neconjugat
(n snge)
q bilirubina conjugat
(n snge)
Tipuri de ictere
Icterul hemolitic - prehepatic


Cauza hemoliza masiv (degradarea
exagerat a eritrocitelor)
nsoit de o cretere a bilirubinei
libere (indirecte), care depete
capacitatea de conjugare a ficatului.
Pe contul ei crete i bilirubina
total.

Icterul hepatic (hepatocelular)
Hepatic:
1. Premicrosomal
2. Microsomal
3. postmicrosomal
Hepato premicrosomal
Sindrom

Defect

Bilirubina

Clinic

Crigler-
Najjar I - AR

Incapacitatea
ficatului de a
produce UDP-
glucuroniltran
sferazei
Bilirubinei
indirecte
lll
Bilirub
direct-abs
n bil
Icter profund
Dereglri SNC
Crigler-
Najjar II - AD

Defect
parial UDP-
glucuroniltran
sferazei


Bilirubinei
indirecte l
Semnele
bolii sunt
mai puin
severe
3. Boala Gilbert
Cauzele:
a. Legarea atipic mai stabil a
bilirubinei la albuminele sanguine;
b. deficiena captrii bilirubinei libere
de ctre ficat
C% bilirubinei indirecte l, fr
modificri n urin i masele fecale
4. Icterul neonatal fiziologic-
hemoliza eritrocitelor +imaturitatea
ficatului de a prelua, conjuga i excreta
bilirubina (deficit de UDP- glucoronat): l
C% bilirubinei indirecte

Hepatic microsomal- hepatocelular
Apare n hepatite acute virale,
infecioase; cronice, alcoolice,
medicamentoase i ciroze hepatice.
Provocat de afectarea principalelor
funcii hepatice privind metabolismul
pigmenilor biliari (captarea,
conjugarea i excreia)
Crete bilirubina total, direct,
indirect; urobilinogenul n urin
Hepatic postmicrosomal
Provocat de perturbarea eliminrii
bilirubinei n bil i colestazei exclusiv
intrahepatice
A. Ereditar:
1. Sd Dubin-Johnson defect al secreiei
bilirubinei conjugate n canaliculele biliare
(biliubina conjugat mrit, culoarea
ficatului este nchis)
2. Sd Rotor asemntor cu Sd Dubin-
Johnson, dar nu se produce sinteza
pigmentului brun n ficat
B. Dobndit ciroza postnecrotic, biliar;
atrezie canalicul biliar

Hepatic postmicrosomal
Crete c% E, ce denot colestaza
(fosfotaza alcalin, gama
glutamiltransferaza, 5-
nucleotidaza)+ creterea
bilirubinei directe i indirecte,
urobilinogenul urinar micorat
sau lipsete, dar se detecteaz
pigmeni i sruri biliare
Icter posthepatic mecanic -
obstructiv
Tulburarea fluxului biliar perturbarea
eliminrii bilei (blocarea canalelor biliare)
Cauzele:
1. Litiaza biliar
2. Neoplasme (ci biliare)
1. Crete f mult bilirubina direct (conjugat)
n snge ct i n urin - mai mare ca n
icterul hepatic;
2. cresterea sarurilor biliare,
3. hipercolesterolemie,
4. Urobilina i urobilinogenul vor fi normale
sau scazute (n caz de obstrucie total
scaunul este decolorat).

Icterele cu patogenie mixta
n afar de faptul c un icter mecanic
poate duce la leziuni hepatocelulare, ca un
icter prin hepatita poate determina trombi
biliari sau ca un icter hemolitic poate avea
si cauze inflamatorii hepatice si elemente
obstructive, exista unele ictere care de la
bun inceput au o patogenie mixta. Asa
este cazul in toxiinfectiile grave
(septicemia cu B. perfringens,
spirochetoza icterohemoragica, pneumonia
grava etc), in care icterul este hepatic si
totodata hemolitic.