Marcadores Biolgicos PCT en Infeccin y Sepsis

Bernardo C. Maskin, FCCM Ex Jefe, Departamento de Cuidados Intensivos Hospital Posadas, Buenos Aires

PCT
Mas del 40 % de los pacientes internados en UCIs de Europa y Australasia tienen diagnstico clnico de sepsis o sepsis severa, pero solo 58 % de las sospechas clnicas de infeccin son confirmadas por cultivos
French C. Crit Care Resusc 2006;8;219-22

PCT
Estudio prospectivo de 300 pacientes hospitalizados con fiebre (< 38 C) Dos criterios de SIRS en el 95 % Sospecha de sepsis: 71 % Confirmacin microbiolgica: 44 %
Bossink A et al. Clin Infect Dis 1999;29;398

The Challenge: Diagnosis of sepsis in patients with SIRS

The prevalence of SIRS: 33% of all in-patients 50% of ICU patients 80% of surgical ICU patients

Diagnostic uncertainty

??

SIRS

?????

Sepsis (SIRS due to infection)

??

C Brun-Buisson, Int. Care Med 2000; 26 Suppl 1: S64-74

PCT (Procalcitonina)
N-Pro
N 1 57 60

Calcitonin

Katacalcin

91 96

116

Propptido de la hormona activa Calcitonin (116 AA;

12,3 KD)

Inducida especficamente por infecciones bacterianas Bajos niveles en infecciones virales o trastornos autoimmunes

Induccin de Procalcitonina despus de infeccin bacteriana

Calcitonina en normales PCT en infeccin bacteriana PCT

Calcitonin

Mller B. et al., JCEM 2001

Golgi apparatus

ProCT

Inflammatory Host Response

Bacterial Infection
(e.g.Endotoxin)

ProCT
"hormokine"

IL-1 TNF
IFN
viral Infection

CT-mRNA

Your Fat!Constitutive Secretion Fat & ALL Other Organs

Golgi apparatus

CT
ProCT
endocrine endocrine

CT

CT-mRNA

Linscheid P, et al Crit Care Med 04; 32: 1715-21 Endocrinology 03; 144: 5578-84 & 05; 146: 2699-708

Regulated Secretion Thyroidal C-cells (cAMP, Mg, Gastrin) Thyroidal C-cell

Rpido incremento de PCT despus de infeccin bacteriana

Rpido incremento (despus 3-4 horas)

Vida media ~ 24 h, independiente de la funcin renal Facil de medir en suero y plasma - Estable in vivo and in vitro

Que podramos hacer con PCT?

o

Diagnstico de infeccin bacteriana Determinar su presencia Evaluacin pronstica en infeciones Consideraciones sobre su curso Gua de la administracin de antibiticos Complemento en las guas actuales de LRTI
o o

(infecciones del tracto respiratorio inferior) UCIs

Publications on PCT over years from PubMed (only english), NIH, USA constant rise in publications = constant interest over years that likely reflects constant good results ! 100 80 60 40
Lancet 1993 Assicot et al.

: > 750

Number

20 0 93 94 95 96 97 98 99 years 00 01 02 03 04 05 06

PCT. Mtodos

LUMItest: Este mtodo es til para detectar elevaciones marcadas de PCT como se ven en las infecciones severas (sepsis), pero tiene la desventaja de su relativa insensibilidad, con un lmite inferior de 0,3 - 0,5 ng/mL. No es sensible para detectar elevaciones leves o moderadas de PCT

Valores de Referencia
Interpretacin de los valores de PCT solo en el contexto clnico del paciente!!!

Con los nuevos mtodos ms sensibles como KRIPTOR o MiniVidas (Biomerieux): < 0.1 ng/mL o g/L en individuos sanos

Comparacin entre Minividas y PCT Kryptor

Verificacin externa (Piti-Salptrire hosp./Paris)
VIDAS B.R.A.H.M.S PCT B.R.A.H.M.S PCT Kryptor

Total B.R.A.H.M.S PCT Kryptor 70 30 100

VIDAS B.R.A.H.M.S PCT

Total

0,5 ng/ml (POS) 67 0 67

< 0,5 ng/ml (NEG) 3 30 33

2 ng/ml (POS) 49 1 50

< 2 ng/ml (NEG) 0 50 50 49 51 100

0,5 ng/ml (POS)

2 ng/ml (POS) < 2 ng/ml (NEG) Total

< 0,5 ng/ml (NEG) Total

Concordance : 97 % Kappa coefficient : 0,931 Strength of the agreement : very good

Concordance : 99 % Kappa coefficient : 0,980 Strength of the agreement : very good

Concordance : Clinically Kryptor and Vidas perform equally.

PCT
La especificidad y el valor predictivo negativo aumentaron sustancialmente con la utilizacin de los nuevos mtodos El valor predictivo negativo de PCT para infeccin bacteriana y sistmica es 99 %

La concentracin de PCT se incrementa con la extensin de la infeccin y la severidad de la enfermedad

Continuum del proceso de la
enfermedad. Incremento a valores elevados en casos severos (sepsis severa, shock sptico)

TODOS los Biomarcadores tienen un Cut-off ! Diagnstico ProCT

(mg/L)

ICU

Mtodo

100 Shock Sptico 10 Sepsis Severa

LUMItest PCT LIA PCT-Q

Sepsis
Neumonia Bronquitis Resfrio comn Sano

2 1 0.5
0.25

0.01

PROCALCITONINA EN SEPSIS SEVERA Y SHOCK SEPTICO

Se enrolaron 81 pacientes: 30 con sepsis severa y/o shock sptico, 21 con SIRS de origen no-infeccioso (13 pacientes con trauma (TR) and 8 pacientes con enfermedad autoimmune activa (AUI), 10 pacientes crticos sin SIRS (CIP) y 20 voluntarios sanos (HV)

PCT
80 70 60
microg/mL

HV CIP TR AUI SS MSS SSS

50 40 30 20 10 0

100

80

60

40

20

Se observ incremento proporcional de PCT en relacin con la gravedad de la sepsis: sepsis severa, shock sptico moderado, shock sptico grave p<0.0001 (Kruskal-Wallis)

CRP
50 40
mg/mL

HV CIP TR AUI SS MSS SSS

30 20 10 0

50

40

30

PCR
20

10

SS

SM

SG

Las concentraciones plasmticas de PCR (mg/L) fue similar en los pacientes con sepsis severa, shock sptico moderado, shock sptico grave p=0.4 (Kruskal-Wallis)

PCT plasma concentrations in septic patients

60 50 40 30 20 10 0

microg/ml

non-surv Surv

Crit Care Med 2008;36:1147-54 En los controles y en los infectados los niveles de PCT fueron mayores en los pacientes con insuficiencia renal

PCT 15
ng/ml

10 5 0 0 1 2 4 Day 6 9 13

Surv Non-surv

CRP 60 50 40 30 20 10 0 0 1 2 4 Day 6 9 13

mg%

Surv Non-surv

Leukocytes count 30 25 20 15 10 5 0 0 1 2 4 Day 6 9 13

1000 cells x mm3

Surv Non-surv

Temperature 39 38
C

37 36 35 0 1 2 4 Day 6 9 13

Surv Non-surv

MODS 20
Points

15 10 5 0 0 1 2 4 Day 6 9 13

Surv Non-surv

PCT plasma levels

120 100 80 60 40 20 0 0
p < 0.01

PCT %

surv Non-surv

4 Days

9 13

PCT y VAP
El valor de la cintica de la PCT srica como marcador pronstico en la VAP fue investigada en un estudio prospectivo observacional
Luyt CE. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:48

Procalcitonin Kinetics
El manejo del paciente debe ser reevaluado si la PCT no disminuye por lo menos 30 % entre D2 y D3

PCT y Pancreatitis Aguda

Meta-anlisis. 17 estudios 12 estudios como predictor de pancreatitis severa (SAP) 7 estudios como predictor de necrosis pancretica infectada Total: 1001 pacientes

PCT y Trauma
94 pacientes con trauma en UCI Uso de la determinacin diaria de PCT para monitoreo de infeccin 17 % desarrollaron sepsis

PCT y Trauma
Los valores de PCT disminuyen al 1 o 2 da del trauma y se incrementan slo en caso de complicaciones spticas o reintervenciones

PROCALCITONINA (PCT) COMO MARCADOR DE INFECCION BACTERIANA EN PACIENTES CON INFUENZA H1N1 (2009) EN UCI
Maskin B, Fernandez A, Rios F, Aguilar LA, Loiacono F, Lapera C, Aguilar L. Hospital Posadas, Buenos Aires

PCT en Influenza A H1N1 porcina

Se estudiaron 18 pacientes ingresados en la UCI con diagnstico de NAC grave bilateral compatible con infeccin por Influenza A H1N1 (2009) Se analiz la concentracin srica de PCT dentro de los 5 das del ingreso

PCT en Influenza A H1N1 (2009)

Se dividieron los pacientes en dos grupos: - Infeccin viral sin evidencia de sobreinfeccin bacteriana (ga): 12 pacientes - Infeccin viral y sobre-infeccin bacteriana: 6 pacientes Ocho pacientes pacientes previos con neumona bacteriana (NAC) se utilizaron como controles

PCT en Influenza A H1N1 (2009)

PCT se determin por un mtodo ultrasensible (miniELISA) Equipo MiniVidas (Biomerieux. France) Los datos se expresan en ng/ml y se presentan en mediana y rango Se utiliz un punto de corte de 0.80 ng/ml

PCT en Influenza A H1N1 (2009)

Promedio de edad 46 14.6 aos Diecisis de 18 pacientes requirieron ventilacin mecnica PaO2/FiO2 promedio: 103.3 25.3

PCT en Influenza A H1N1 (2009)

Trece de 18 pacientes fueron positivos para H1N1 (2009) (RT PCR, CDC 2009) Dos pacientes fueron negativos y de 3 pacientes no se dispone de informe Mortalidad global: 38.8 %.

PROCALCITONIN (PCT)

Viral (V)

Viral-bacterial (V-B)

CAP

PCT levels (g/L), V: 0.42 (0.05-0.87); V-B: 4.89 (2.88-28); CAP: 1.96 (0.97-8.10), p< 0.001 (Kruskal-Wallis)

SENSIBILIDAD 100 % ESPECIFICIDAD 83 % VALOR PREDICTIVO POSITIVO (VPP) : 0,75 VALOR PREDICTIVO NEGATIVO (VPN) : 0,90

Meningitis in adult patients with a negative direct cerebrospinal fluid examination: value of cytochemical markers for differential diagnosis
Critical Care 2011, 15:R136 Viallon A, Desseigne1 N, Marjollet O et al. France

This was a prospective study, started in 1997, including all patients admitted to the emergency unit with acute meningitis and a negative direct CSF examination. Serum and CSF samples were taken immediately on admission The patients were divided into two groups according to the type of meningitis: bacterial (BM; group I) or viral (VM; group II).

Of the 254 patients presenting meningitis with a negative direct CSF examination, 35 had BM and 181 VM.
Serum procalcitonin, with a sensitivity of 95%, a specificity of 100%, a negative predictive value of 100 %, a positive predictive value of 97 % at a diagnostic cut-off level of 0.28 ng/mL (AUC 0.99, 95% CI [0.99 to 1]).

Procalcitonin (ng / mL)

Promedio DS

Bacteriana 17 45

Viral 0.09 0.03

p = 0.0001

Tratamiento guiado por PCT

Estudios de WHO indican que de cada 100 infecciones respiratorias slo 20 requieren tratamiento antibitico. Se ha estimado que la sobre-prescripcin de antibiticos en USA y Canad es de 50 %

WHO report on infectious diseases: overcoming antimicrobial resistence. Geneva WHO 2000

PCT. Tratamiento Antibitico

Hiptesis: Guas basadas en las concentraciones sricas de procalcitonina (PCT) pueden reducir el uso de antibiticos en los Servicios de Emergencias y en las UCIs.

Tratamiento Guiado por PCT

En del estudio ProResp los autores evaluaron la capacidad de un mtodo ultrasensible de PCT (Kriptor) para identificar LRTIs de origen bacteriano que requieren tratamiento antibitico

Christ-Crain M. Lancet 2004;363:600-607

Tratamiento Guiado por PCT

Estudio prospectivo, randomizado, controlado que compar la indicacin rutinaria de ATB contra teraputica guiada por PCT En uno de los grupos se utiliz para la decisin de antibiticoterapia un algoritmo basado en PCT
Christ-Crain M. Lancet 2004;363:600-607

Tratamiento Guiado por PCT

PCT 0.1 indicaba ausencia de infeccin bacteriana y se planteaba no uso de ATB. Un valor de PCT entre 0.1 y 0.25 ng/mL indicaba que la posibilidad de infeccin era baja y la indicacin de ATB era desanimada

Christ-Crain M. Lancet 2004;363:600-607

Tratamiento Guiado por PCT

Un nivel srico entre 0.25 y 0.50 ng/ml indicaba una infeccin bacteriana posible y se aconsejaba el uso de ATB. Un valor de 0.50 ng/mL se consideraba una infeccin bacteriana muy posible y se recomendaba la la iniciacin de antibiticos.

Christ-Crain M. Lancet 2004;363:600-607

Tratamiento Guiado por PCT

La teraputica guiada por PCT reduce sustancialmente el uso de antibiticos en infecciones del tracto respiratorio inferior Suspender el tratamiento con antimicrobianos no compromete el resultado final (outcome)
Christ-Crain M. Lancet 2004;363:600-607

The ProResp-Study Uso de Antibiticos en LRTI 83% 44%

Standard group 100
Antibiotic prescriptions (%)
p = 0.03 p = 0.003

PCT group
p = 0.003 p < 0.001

p < 0.001

80 60 40 20 0 CAP Bronchitis AECB Asthma Others

Christ-Crain M et al, Lancet 04

Effect of Procalcitonin-Based Guidelines vs Standard Guidelines on Antibiotic Use in Lower Respiratory Tract Infections: The ProHOSP Randomized Controlled Trial
Philipp Schuetz; Mirjam Christ-Crain; Robert Thomann; et al.

JAMA. 2009;302(10):1059-1066

AAm J Resp Crit Care Med 2008;177:498-505

Use of procalcitonin to reduce patients' exposure to antibiotics in intensive care units (PRORATA trial): a multicentre randomised controlled trial
Lila Bouadma, MD, Charles-Edouard Luyt, MD, Florence Tubach, MD, Christophe Cracco, MD, Antonio Alvarez, MD, Carole Schwebel, MD, Frdrique Schortgen, MD, Sigismond Lasocki, MD, Benot Veber, MD, Monique Dehoux, MD, Maguy Bernard, MD, Blandine Pasquet, MS, Bernard Rgnier, MD, Christian Brun-Buisson, MD, Jean Chastre, MD, Michel Wolff, MD and for the PRORATA trial group

The Lancet Volume 375, Issue 9713, Pages 463-474 (February 2010)
DOI: 10.1016/S0140-6736(09)61879-1

Copyright 2010 Elsevier Ltd Terms and Conditions

Source: The Lancet 2010; 375:463-474 (DOI:10.1016/S0140-6736(09)61879-1) Terms and Conditions

Source: The Lancet 2010; 375:463-474 (DOI:10.1016/S0140-6736(09)61879-1) Terms and Conditions

ce: The Lancet 2010; 375:463-474 (DOI:10.1016/S0140-6736(09)61879-1) Terms and Conditions

Source: The Lancet 2010; 375:463-474 (DOI:10.1016/S0140-6736(09)61879-1) Terms and Conditions