Activitati antimicobacteriene ale fluorochinolonelor noi Introducere Tuberculoza (TB) ramene cea mai importanta cauza care duce

la mortalitate datorita Mycobacvterium tuberculosis patogen bacterial. Se estimeaza ca aproximativ 1 miliad de oameni vor fi infectati, peste 150 milioane vor fi bolnavi si 36 milionane din toata lumea vor muri pana in 2020 daca controlul nu va fi mai fi consolidat. In fiecare an, exista mai mult de 9 milioane de cazuri si aproape 2 milioane de decese atribuite TB. Co-infectia cu virusul imunideficientei umane duce la cresterea incidentei [1] si cauza mortii in 31% cazurile cu SIDA pot fi atribuite TB in regiunea africana [2]. Cand este asociat cu aparitia tulpinilor rezistente la medicamente a Mycobacterium tuberculosis (MDRTB) [3], amploarea problemei devine limpede pentru ca aceasta va deveni in mod inevitabil mai dificil de tratat TB in viitor. Nevoia de noi medicamente pentru a extinde gama de optiuni pentru tratarea TB este acuta. Noile entitati chimice cu mecanisme noi de actiune vor poseda cel mai probabil activitate impotriva MDR-TB [3]. Cu toate acestea, acestea singure nu vor oferi descoperirea de care este nevoie. Cheia pentru a imbunatati terapia este dezvoltarea noilor agenti cu activitate puternica de sterilizare, care va duce la o scurtare a duratei de chimioterapie [4]. Mai multe chinolone antibacteriene au fost examinate ca inhibitori al MTB precum si alte infectii micobacteriene [5]. Ca urmare, gatifloxacina si moxifloxacina sunt medicamente care sunt pe punctul de a fi livrate si urmeaza a fi aprobate de FDA pentru tratamentul TB pana in 2010. Chinolonele sunt bactericidale interferand cu doua enzime esentiale bacteriene, ADN-ul topoizomerazei II (ADN giraza) si IV, care sunt enzimele implicate in replicarea ADN, decantare, recombinare, si reparare [6]. Pana in prezent, cateva studii au fost realizate pentru a optimiza fluorochinolonele impotriva M. tuberculosis [7, 8]. Am modificat recent fluorochinolonele existente prin cresterea caracterului lipofilic la pozitia C7 care a imbunatatit activitatea antimicobacteriala in vitro [9, 10]. Pentru a investiga aceasta observatie in profunzime, am pregatit si evaluat o varietate de chinolone substituente C7 cu diferite grade de substitutie si lipofilicitate. Am examinat cum aceste schimbari sunt afectate de modificarile structurale ale substituentilor la N1. Astfel, in prezentul raport vom descrie profilul antimicobacterial al mai multor fluorochinolone noi din acest studiu si ilustreaza modul in care schimbarile la N1 si C7 a nucleului fluorochinolon afecteaza activitatea antimicobacteriala. Evaluarea fototoxica Fluorochinolonele au in general profiluri sigurel fototoxicitatea a devenit un factor semnificativ in utilizarea clinica a unora [20]. Intr-adevar, prima chinolona, acidul nalidixic, a cauzat efecte dermale induse de lumina. Acest tip de raspuns a fost acum demonstrat pentru majoritatea totutror fluorochinolonelor [21], cu toate ca potentialul fototoxic relativ variaza foarte mult in randul compusilor.Fototoxicitatea este considerata a fi acuta, raspunsul iritant indus la lumina caracterizat de inflamarea dermala cu eritemul si edemul ca obiective clinice primare. Fototoxicitatea cu chinolone se crede ca rezulta in general din absorbtia luminii de compusul mama sau metabolitul in tesut [22]. Acest cromofor fotosensitizat poate apoi transfera energia foto absorbata la moleculele de oxigen, creand un mediu pentru productia speciilor de oxigen reactiv precum oxigenul singlet. Aceste specii reactive ataca apoi membranele celulalre lipide, initiind procesul inflamator. Doi compusi au fost evaluati pentru fototoxicitatea potentiala in sistemul de test in vivo standardizat care a fost folosit in prealabil pentru a evalua antibioticele chionolone [21]. Compusii de testare (140 mg/kg) si hidrocloridele lomefloxiacin de control pozitiv (140 mg/kg) au fost evaluati pentru

fototoxicitate si ambele urechi de la fiecare soarece au fost evaluate pentru schimbari ale indicativului pentru un raspuns pozitiv: eritema, edema sau cresterea masurabila a greutatii urechii. Medicamentul si factorii de timp au fost analizati prin metode distincte univariabile. Constrastele ortogonale au fost utilizate pentru a testa tendintele atat lineare, cat si patratice de-a lungul timpului in fiecare grup de testele-t Students pentru a testa daca schimbarea de la grosimea initiala a urechii a fost mai mare decat zero. Rezultatele au indicat ca lomefloxacina a aratat o crestere semnificativa a grosimii urechii de la 4 la 96 h, in comparatie cu timpul si controlul. Nicio diferenta semnificativa a grosimii urechii nu a fost observata la compusii de testare la diferite perioade in comparatie cu citirea inainte de medicatie (0 h), dar au fost mai putin sau non-toxic in comparatie cu martorii negativi si pozitivi.