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Lesin y Muerte Celular

Unidad Temtica 2 Asignatura de Anatoma y Fisiologa Patolgicas Carrera de Medicina-Facultad de Medicina MedicinaUNNE Prof. Dra. Valdovinos Zaputovich, Bertha M. Zaputovich,

Lesin y Muerte Celular


Aspectos de un proceso patolgico:

Noxa -causa Patogenia - mecanismo de desarrollo


Cambios morfolgicos en clulas y rganos

Clnica -consecuencias funcionales

Adaptacin

CLULA NORMAL
Homeostasis

Agresin Celular

Estrs, demanda aumentada

Estmulo agresor

INCAPACIDAD DE ADAPTACIN

Respuestas celulares a la lesin Naturaleza e intensidad del estmulo Respuesta celular lesivo ADAPTACIONES CELULARES Estmulo Fisiolgico alterado
Aumento de la demanda, aumento del estmulo trfico Disminucin de nutrientes, estimulacin Irritacin crnica (qumica, o fsica) Hiperplasia, hipertrofia Atrofia Metaplasia

APORTE REDUCIDO DE O2, LESIN QUMICA,INFECCIN MICROBIANA


Aguda y autolimitada Progresiva y grave incluyendo dao ADN Lesin crnica leve

DAO CELULAR
Lesin aguda reversible Lesin irreversible muerte celular Necrosis Apoptosis Alteraciones subcelulares en varias organelas

ALTERACIONES METABOLICAS, GENTICAS O ADQUIRIDAS

ACUMULACIONES INTRACELULARES, CALCIFICACIONES

DURACIN PROLONGADA DE LA VIDA ENVEJECIMIENTO CELULAR CON LESIN SUBLETAL ACUMULATIVA

Robbins y Cotran 7Edicin Patologa Estructural Y Funcional

Patologa de la Injuria Celular


Injuria: Injuria: todo agente o proceso, endgeno o exgeno que sea capaz de provocar una alteracin de la homeostasis celular de tal magnitud que los mecanismos adaptativos sean insuficientes para compensarla. 5 compensarla. Noxa: Noxa: Todo agente capaz de producir lesin4.
Hipoxia Fsica Qumica Biolgica Inmune Anafilctico Genticos Dficit enzimtico Nutricional, Envejecimiento. Envejecimiento. Etc. Etc.

Patologa de la Injuria Celular: aspectos clnicos o consecuencias funcionales

BMVZ

BMVZ

Patologa de la Injuria Celular: Noxas biolgicas y fsicas

Patologa de la Injuria Celular


Morfologa de la lesin reversible y la necrosis celular
Se producen injurias celulares como respuesta a la accin de una noxa, estas se pueden reconocer, ya sea por observacin con MO o por la informacin que brinda la ME sobre todo de transmisin Las clulas eucariotes poseen diferencias entre si en cuanto a su funcin, con caracteres generales idnticos. La diferencia tienen idnticos. elementos que caracterizan su estirpe ej.:citoqueratina (epitelio, ej.:citoqueratina mesotelio), vimentina (fibroblstico), desmina (muscular) etc. etc. Por lo tanto cuando acta una noxa altera el equilibrio biolgico celular: celular: Homeostasis, y como resultado/s podemos ver diferentes evoluciones Restitucin ad integrum Lesin reversible o subletal Lesin irreversible

La lesin celular aguda se produce cuando los cambios exceden la capacidad de la clula de mantener la Homeostasis normal1

Rubin/Farber Patologa

Patologa de la Injuria Celular


Morfologa de la lesin reversible y la necrosis celular

Stevens A.- Lowe J.

Patologa de la Injuria Celular


Mapa conceptual
Morfologa de la lesin reversible y la necrosis celular

Stevens A.- Lowe J.

Por que ocurre la lesin celular?


MECANISMOS DE LESIN:
Deplecin de ATP Dao Mitocondrial Aflujo del Ca++ intracelular y prdida de la homeostasia del Ca++ Acumulacin de radicales libres derivados del O2

(estrs oxidativo) oxidativo)


Defectos en la permeabilidad de membrana

Patologa de la Injuria Celular


Morfologa de la lesin reversible y la necrosis celular

Restitucin ad integrum: recuperacin celular total, en integrum: relacin a su morfologa y funcin. funcin. Lesin reversible o subletal: es una modificacin de la subletal: homeostasis que implica cambios histomorfolgicos (MO/ ME), comprenden los fenmenos de adaptacin y fenmenos degenerativos basados en la identificacin de la alteracin ultraestructural. ultraestructural. Lesin irreversible: cuando se ha superado el punto de no irreversible: retorno, se inicia la evolucin irreversible de la lesin celular hacia la muerte. muerte.

Patologa de la Injuria Celular4


Lesin Reversible - Degenerativa al MO Son cambios celulares elementales y comunes: comunes: Cromatina ms densa (picnosis) picnosis)

Desintegracin nuclear progresiva (punto de no retorno)


Alteraciones de la membrana celular Edema intracelular Dilatacin del RE Edema mitocondrial con prdida de las crestas Penetracin pinocittica de grnulos proteicos que se involucran en los lisosomas

Patrones Histomorfolgicos
Tumefaccin turbia Degeneracin granulosa Degeneracin hidrpica Degeneracin vacuolar Degeneracin grasa o esteatosis Degeneracin hialina celular Degeneracin glucognica Degeneracin walleriana Degeneracin crea de Zenker

Cambios morfolgicos por injuria celular4 Estructurales y Ultraestructurales


Cambios observados con microscopa optica
T. Turbia: Dilatacin del citoplasma celular con grnulos en el citoplasma Turbia: Deg. Hidrpica: Deg. Hidrpica: acumulacin de lquidos en el citoplasma Deg. Granulosa: Deg. Granulosa: granularidad citoplasmatica acidfila Deg. Grasa: Deg. Grasa: dilatacin del citoplasma por presencia de lpidos Deg. Vacuolar: Deg. Vacuolar: aspecto vacuolar del citoplasma con desaparicin de estructuras citoplasmticas preexistentes Deg. Deg. Hialina celular: homogenizacin celular: deshidratacin y fusin celular acidfila de la clula por

Deg. Glucognica: Deg. Glucognica: acumulacin glucognica en el citoplasma celular

Patrones Morfolgicos observables en la lesin reversible celular

2.-Cambio Graso. HE 10x (2) 2 Dilatacin del citoplasma por presencia de lpidos

1 1.-Degeneracin Hidrpica. HE 10x (2) Acumulacin importante de lquido en el citoplasma


Milikowski & Berman

3 3.- Degeneracin hialina. HE 40x homogenizacin acidfila

(2)

Patrones Morfolgicos observables en la lesin reversible celular: infiltracin grasa

Milikowski & Berman

Degeneracin glucognica

MO: Acumulacin glucognica en MO: el citoplasma celular. ME: Grnulos de glucgeno, degradacin de celular. ME: protenas citoplasmticas. 4 10 x HE 2 citoplasmticas.

Milikowski & Berman

Cambios morfolgicos por injuria celular4 Estructurales y Ultraestructurales


Cambios Ultraestructurales microscopa electrnica
Edema mitocondrial, dilatacin del RE, sustancias lquidas concentradas en los lisosomas
Alteraciones de membrana, dilatacin RE, sustancias lquidas contenidas en lisosomas, edema mitocondrial, depsitos de contenido variado en el citoplasma.

Sustancias lquidas concentradas en los lisosomas


Gotas lipdicas (degradacin de las citomembranas) acumulos lipdicos intracitoplasmticos.

Dilatacin de cisternas del RER, edema mitocondrial, otros contenidos Contraccin del RER y acumulacin de material en la superficie externa del RE, depsito IC de filamentos de 8-10 nm Grnulos de glucgeno, degradacin de protenas citoplasmticas

Lesin irreversible celular: Necrosis


Cuando se ha superado el punto de no retorno, se inicia la evolucin irreversible de la lesin celular hacia la muerte. muerte. Es decir la evolucin de una respuesta depende de factores de la noxa y de la/s clulas agredidas. agredidas. Esto es la imposibilidad de sobrevida celular por dao intenso o avanzada lesin mitocondrial, membrana plasmtica, bloqueo de la sntesis proteica Los componentes celulares afectados son: membrana son: plasmtica, aparato de Golgi, RE y ribosomas, mitocondrias, Golgi, ncleo, lisosomas, hialoplasma, citoesqueleto

Lesin irreversible celular: Necrosis


Cuando cesa toda actividad en la clula y se observa en el MO alteracin terminal del ncleo,organelas, membrana plasmtica tenemos la NECROSIS Tipos o Patrones de Necrosis ms frecuentes: frecuentes: Necrosis de coagulacin Necrosis de colicuacin Necrosis caseosa Necrosis grasa Necrosis hemorrgica Necrosis gomosa

Lesin irreversible celular: Necrosis Macroscopa de Gangrena

Universidade Federal de Rio Grande do Sul. www.danielbranco.com.br/atlas

Lesin irreversible celular: Necrosis

Patrn Morfolgico de lesin irreversible celular: Necrosis Coagulacin


Rion histomorfologa normal. HE 40x 3
1-2 Necrosis de Coagulacin .HE10-40 x

2 Muerte celular con imagen espectral de las clulas afectadas al MO. Las protenas solubles se transforman en insolubles sin accin proteoltica inmediata.4

Milikowski & Berman

Patrn Morfolgico de lesin irreversible celular: Necrosis Colicuacin

Noxa: hipoxia aguda. Sucede en rganos ricos en lquidos y lpidos, por accin de enzimas hidrolticas activas4 10x-40x HE2 Cerebro
Milikowski & Berman

Patrn Morfolgico de lesin irreversible celular: Necrosis Caseosa


Milikowski & Berman

Patologa Revista Latinoamericana Vol 46 N1-Marzo 2008

Micro: en la regin central se observa necrosis, es una asociacin de 10x 2coagulacin y colicuativa. Agente: bacilo de Koch. HE

Patologa Revista Latinoamericana Vol 46 N1-Marzo 2008

Patologa Revista Latinoamericana Vol 46 N1-Marzo 2008

Patrn Morfolgico de Lesin Irreversible celular: Necrosis Enzimtica grasa

Micro: reas irregulares de necrosis de clulas adiposas, a veces con depsito de Ca++asociada con reaccin inflamatoria. Tejido adiposo pancrtico, bajo accin de enzmas lipasas y tripsina activadas. HE 10x(2)
Milikowski & Berman

Patrn Morfolgico de Lesin Irreversible celular: Necrosis Hemorrgica

(2) Necrosis hemorrgica: Frecuente en rganos en que la hipoxia intensa que origina la necrosis se asocia a hemorragia, favorecida en ocasiones por el tipo de circulacin Ej: pulmn, intestino. 4 HE 10x (2)
Milikowski & Berman

Lesin irreversible celular: Apoptosis


Apoptosis: Apoptosis: muerte celular mediada por el sistema inmunitario y citoquinas, una forma de muerte celular programada (tipo I)
Destruccin programa durante la embriognesis. Involucin hormonodependiente. De lesin celular en la proliferacin de poblaciones celulares. Muerte celular en tumores. Muerte de las clulas inmunitarias. Atrofia patolgica. Muerte inducida por clulas T citotxicas. Lesin celular en ciertas enfermedades virales. Muerte celular por diversos estmulos

Patrn Morfolgico de lesin irreversible celular: Apoptosis


Constriccin celular: tamao menor. Condensacin de la cromatina: picnosis cromatina: Fragmentacin de la cromatina: cariorrexis. Formacin de vesculas citoplsmicas y cuerpos apoptticos. apoptticos. Fagocitosis de los cuerpos apoptticos: por clulas sanas como macrfagos (fosfoserinas(fosfoserinasindicador de apoptsis). Afecta a clulas aisladas o pequeos grupos, no causa inflamacin o es leve.

Patrn Morfolgico de lesin irreversible celular: Apoptosis

Milikowski & Berman

HAY QUE DISTINGUIR ENTRE LA MUERTE CELULAR POR LESIN (NECROSIS) DE LA MUERTE CELULAR PROGRAMADA (APOPTOSIS)
Clula normal

Clula apopttica
Figure 23-45. Ultrastructural features of cell death by apoptosis. (a) Schematic drawings illustrating the progression of morphologic changes observed in apoptotic cells. Early in apoptosis, dense chromosome condensation occurs along the nuclear periphery. The cell body also shrinks although most organelles remain intact. Later both the nucleus and cytoplasm fragment, forming apoptotic bodies. These are phagocytosed by surrounding cells. (b) Photomicrographs comparing a normal cell (top) and apoptotic cell (bottom). Clearly visible in the latter are dense spheres of compacted chromatin as the nucleus begins to fragment. [Part (a) adapted from J. Kuby, 1997, Immunology, 3d ed., W. H. Freeman & Co., p. 53. Part (b) from M. J. Arends and A. H. Wyllie, 1991, Inter. Rev. Exp. Pathol. 32:223.] (Fuente: Lodish et al., 2000)

LA REGULACIN DE LA MUERTE CELULAR PROGRAMADA DEPENDE DE TRES CLASES DE PROTENAS

Figure 23-49. Overview of the apoptotic pathway in C. elegans and vertebrates. Three general types of proteins are critical in this conserved pathway. Regulators either promote or suppress apoptosis; the two regulators shown here, CED-9 and Bcl-2, both function to suppress apoptosis in the presence of trophic factors. Adapters interact with both regulators and effectors; in the absence of trophic factors, they promote activation of effectors. A family of cysteine proteases serve as effector proteins; their activation leads to degradation of various intracellular substrates and eventually cell death. [Adapted from D. L. Vaux and S. J. Korsemeyer, 1999, Cell 96:245.] (Fuente: Lodish et al., 2000)

Las protenas reguladoras de la apoptosis estn extraordinariamente conservadas evolutivamente

LA PRESENCIA DE FACTORES TRFICOS INHIBE LA APOPTOSIS

Figure 23-50. (b) In the presence of a trophic factor such as NGF. In some cells, binding of trophic factors stimulates PI-3 kinase activity, leading to activation of the downstream kinase Akt, which phosphorylates Bad. Phosphorylated Bad then forms a complex with the 14 - 3 - 3 protein. With Bad sequestered in the cytosol, the antiapoptotic Bcl-2/Bcl-xl proteins can inhibit the activity of Bax, thereby preventing the release of cytochrome c and activation of the caspase cascade. [Adapted from B. Pettman and C. E. Henderson, 1998, Neuron 20:633.] (Fuente: Lodish et al., 2000)

Lesin y Muerte celulares


Cambios Morfolgicos Otras alteraciones morfolgicas:
Respuestas a estmulos lesivos subletales o crnicos
1.

2.

3.

Por alteraciones subcelulares : lisosoma, de retculo endoplsmico liso, alteraciones mitocondriales, anomalas citoesquelticas. Acumulaciones intracelulares: lpidos, colesterol y steres del colesterol, protenas, glucgeno, pigmentos. Calcificaciones patolgicas: c. distrfica, c. metasttica.

Lesin y Muerte celulares


Cambios Morfolgicos

Hierro (2)

Bilis

(2)

Hierro

(2)

Lipido

(2)

Milikowski & Berman

Lesin y Muerte celulares


Cambios Morfolgicos

Carbn
Milikowski & Berman

Lesin y Muerte celulares


Cambios Morfolgicos
Protenas de stress (schock trmico) y lesin celular. celular.
1. 2.

3. 4.

Son inducidas por diversos agentes fsicos y qumicos y por la isquemia. Presentes en las clulas normales: se denominan chaperones -Hsp70Hsp60- implicadas en el Hsp70Hsp60plegamiento, traslocacin y direccionamiento final de las protenas. Ubicuitina: crtica para la degradacin de las protenas. Importante para las lesiones isqumicas, miocrdicas y neuronales.

Lesin y Muerte celulares


Cambios Morfolgicos Biologa celular del envejecimiento
1. 2. 3. 4. 5. 6.

Envejecimiento programado. Defectos en la reparacin del ADN. Degeneracin de los materiales de la matriz extracelular. Lesin por radicales libres. Catabolismo proteico ineficaz. Teora de la acumulacin de lesiones

Lesin y Muerte celulares


Cambios Morfolgicos

Lipofuscina: pigmento insoluble, o de la vejez; acumulacin intracitoplasmtica granular amarillomarrn , indicador de lesin por radicales libres HE 40x Milikowski & Berman

Patologa de la Injuria Celular: aspectos clnicos

XP: Defectos en la reparacin del ADN

BMVZ BMVZ

Lesin y Muerte celulares


Cambios Morfolgicos

Calcificacin distrfica: depsito de sales de Ca++y otras sales minerales como las de magnesio, hierro, etc., en tejidos muertos o con procesos degenerativos. HE 4x(2)

Milikowski & Berman

ENVEJECIMIENTO CELULAR: LA TELOMERASA

Sin la actividad de la telomerasa las clulas pierden un poco de ADN de los extremos de los cromosomas (los telmeros) en cada replicacin
Figure 12-9. At a growing fork, one strand is synthesized from multiple primers. (a) The overall structure of a growing fork. Synthesis of the leading strand, catalyzed by DNA polymerase III, occurs by sequential addition of deoxyribonucleotides in the same direction as movement of the growing fork. (b) Steps in the discontinuous synthesis of the lagging strand. This process requires multiple primers, two DNA polymerases, and ligase, which joins the 3-hydroxyl end of one (Okazaki) fragment to the 5-phosphate end of the adjacent fragment. (Fuente: Lodish et al., 2000)

Bibliografa & Material Fotogrfico


1.- Rubin Farber Patologa 1990 Editorial Mdica Panamericana, S.A. DE C .V. 1.2.- Milikowski & Berman Atlas de Histopatologa 2001 MARBN LIBROS, S. L. 2.3.- Finn Geneser Atlas Color de Histologa 1998 Editorial Mdica Panamericana, S.A. 3.4.- Besuschio S. C. Patologa General 1992 El Ateneo 4.5.-Elsner-Iotti-Parisi-Caputi Lecciones de Patologa 1981 Lpez Libreros S.R.L. 5.-Elsner-Iotti-Parisi6.-Stevens A.- Lowe J 2da Edicin 2001 Anatoma Patolgica Harcourt, S.A. 6.A.Harcourt, 7.-Robbins y Cotran Patologa Estructural y Funcional 7 Edicin Kumar-Abbas-Fausto 7.7 Kumar-Abbas2005 Elsevier Saunders 8.-Valdovinos Zaputovich B. Fotos casos personales. 8.-