Farmacologie an universitar 2011-2012

Implica ii terapeutice ale mecanismelor de ac iune ale miorelaxantelor

Efectul miorelaxant (de relaxare a musculaturii striate) al unei substan e se poate ob ine prin mai multe tipuri de mecanisme: - ac iune direct la nivelul fibrei musculare striate; - ac iune la nivelul sinapsei neuromusculare; - ac iune la nivelul sistemului nervos central. a. Miorelaxante cu ac iune direct la nivelul fibrei musculare striate Dantrolen blocheaz receptorii ryanodinici de la poarta canalelor de calciu ale reticulului sarcoplasmatic al fibrei musculare striate, ceea ce determin inhibarea eliberrii de calciu din reticulul sarcoplasmatic al fibrei musculare striate, producnd miorelaxare. Datorit acestui mecanism, este indicat n reducerea spasticit ii n afec iuni prin leziuni ale cilor piramidale (hemiplegii, scleroz n plci etc.) i n sindromul hipertermiei maligne. Inhibarea eliberrii de calciu din reticulul sarcoplasmatic al fibrei musculare striate explic starea de oboseal muscular care apare ca efect advers. Alte efecte adverse sunt: alterarea probelor func ionale hepatice, hepatite mortale (1-10%, dup 60 zile de tratament). b. Miorelaxante cu ac iune la nivelul sinapsei neuro-musculare b.1. Curarizantele nedepolarizante (Pahicurare) sunt antagoniti competitivi ai receptorilor Nm situa i la poarta canalelor de Na+/K+ - acetilcolindependente, de aceea, blocheaz canalele de Na+/K+ gsite n pozi ie deschis, ceea ce determin miorelaxare. Sunt indicate pentru producerea miorelaxrii n interven ii chirurgicale; laringoscopii, bronhoscopii; esofagoscopii; manevre ortopedice; profilaxia rupturilor musculare, a fracturilor etc, n terapia cu electrooc a bolilor psihice. Sunt contraindicate n miotonii. Curarizantele nedepolarizante (Pahicurare) sunt deriva i isochinolinici (d-Tubocurarina, Metocurine, Mivacurium, Atracurium, Cisatracurium, Doxacurium); deriva i steroidieni (Pancuronium, Pipecuronium, Rocuronium, Vecuronium); alte structuri (Gallamina este antagonist alosteric al receptorilor M2 cardiaci, de aceea este contraindicat la pacien ii cu tahiaritmii sau cu angin pectoral). b.2. Curarizantele nedepolarizante (Leptocurare): Succinilcolina este agonist par ial al receptorilor Nm, deschide canalele de Na+/K+ i apoi le blocheaz n pozi ia deschis (membrana rmne depolarizat), ceea ce determin relaxarea musculaturii striate, n special a glotei. Este indicat pentru inducerea curarizrii, deoarece asigur o foarte bun relaxare a glotei. Printre efectele adverse, se numr durerile musculare la revenirea din curarizare, hiperpotasemii (datorit hiperpotasiemiei este contraindicat la pacien ii cu insuficien renal, arsuri, paralizii/plegii musculare, tulburri de ritm). c. Miorelaxante cu ac iune la nivelul sistemului nervos central c1. Agonitii segmentului benzodiazepinic al receptorului GABA-A de la nivelul SNC (agoniti neselectivi ai segmentelor BZD1 i BZD2) indica i ca miorelaxante sunt Diazepam i Clonazepam. Produc miorelaxarea, n special, a flexorilor (n doze nesedative), dar se produce obinuin pentru efectul miorelaxant. Alte efecte farmacodinamice sunt: anxioliticesedative-hipnotice, anticonvulsivante; determin adic ie. Sunt indica i ca miorelaxante n spasmele provocate de stricnin sau de toxina tetanic; prevenirea accidentelor provocate de terapia cu electrooc n psihiatrie; adjuvant, pe termen scurt, n terapia spasticit ii provocate de leziuni ale cilor piramidale.
ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc

Farmacologie an universitar 2011-2012

c2. Agonistul receptorului GABA-B de la nivelul SNC este Baclofen. Prin ac iunea de agonist pe receptorul GABA-B, se produce miorelaxare, de aceea, este indicat n terapia de fond a spasticit ii musculaturii striate provocate de leziuni ale cilor piramidale (plegii, pareze, scleroza n plci etc.). Ca efect advers, din cauza ac iunii de agonist pe receptorul GABA-B, apare hipotonie muscular i, uneori, efect slab sedativ. Prin ac iunea de inhibitor al eliberrii substan ei P se produce efect analgezic. c3. Inhibitorul transmisiei glutamatergice la nivelul SNC, Riluzole, determin reducerea spasmului musculaturii striate, de aceea, este indicat n scleroza amiotrofic lateral. c4. Toxina botulinic determin inhibarea eliberrii de Ach de la nivelul termina iei nervoase, ceea ce explic apari ia paraliziei musculaturii striate, dup 2-5 zile de la administrare (aceasta dureaz aproximativ 2-3 luni, dup care dispare treptat). Toxina botulinic este indicat n spasmul localizat al muchilor globilor oculari, acalazia cardiei; ca analgezic n nevralgia de trigemen, lombalgii, dureri miofasciale; n cosmetic, pentru reducerea ridurilor faciale. Printre efectele adverse se numr disfagie, uscciunea gurii, ptoz palpebral, reac ii imunologice de tip I. n administrri repetate anticorpi antitoxin botulinic, atrofie muscular. Este contraindicat n miastenia gravis, sarcin, alptare. c5. Anticolinergicele centrale: Clorzoxazona, Ciclobenzaprina, Carisoprodol, Clorfenezina, Metaxolona, Metocarbamol, Orfenadrina sunt antagoniti ai receptorilor M ai neuronilor intercalari medulari, ceea ce i face indicat n spasmul muscular localizat al musculaturii striate. Contraindica iile sunt reprezentate de glaucom; hiperplazia benign de prostat; leziuni ateromatoase coronariene severe; tulburri de ritm; tulburri de conducere; insuficien cardiac; nou-nscu i, copii mici (chiar n administrare topic), vrstnici; boala ulceroas cu hipersecre ie acid. c6. Agonitii receptorilor adrenergici 2-presinaptici de la nivelul SNC: Tizanidina i Dexmedetomidina, restabilesc inhibi ia pre- i postsinaptic medular, fiind miorelaxante eficiente n spasmul localizat al musculaturii striate, dar i n cel produs prin leziuni piramidale. Prin stimularea receptorilor 2-presinaptici (i, posibil, prin blocarea par ial a receptorilor 2-postsinaptici) inhib nocicep ia la nivelul cornului dorsal medular, fiind utilizate i pentru efectul analgezic (Dexmedetomidina are utilizare limitat datorit efectului hipotensiv sever). c7. Agonitii receptorilor pentru glicin de la nivelul SNC: Progabid i Idrocilamide, sunt indicate ca miorelaxante.

ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc

Farmacologie an universitar 2011-2012

Implica ii terapeutice ale mecanismelor de ac iune ale antiparkinsonienelor

Prin corectarea deficitului de dopamin, caracteristic bolii Parkinson, se amelioreaz akinezia, bradikinezia, rigiditatea muscular, tremorul, func iile motorii, func iile psihice. Caren a de dopamin poate fi corectat prin administrare de L-Dopa asociat sau nu cu inhibitori ai enzimelor care inactiveaz periferic i/sau central L-Dopa. Prin corectarea excesului de acetilcolin (Ach) de la nivelul SNC se amelioreaz sialoreea (unul din simptomele bolii Parkinson). L-Dopa se transform n Dopamin la nivelul SNC i ac ioneaz ca agonist al receptorilor dopaminergici, determinnd ameliorarea simptomatologiei bolii Parkinson (akinezia, bradikinezia, rigiditatea muscular, tremorul, func iile motorii, func iile psihice). Efectele adverse care apar precoce sunt: anorexie, grea , vrsturi, hipotensiune arterial ortostatic, tahiaritmii, alterarea sim ului gustului. Efectele adverse tardive sunt: fluctua ii ale efectului ("on-off effect"); tulburri psihice (halucina ii, comaruri, anxietate, delir, stri maniacale sau depresive); insomnie; excita ie sexual (datorate efectelor diencefalice ale medicamentului). ntreruperea brusc a administrrii de L-Dopa determin sindrom de abstinen (rigiditate muscular, creterea periculoas a febrei, leucocitoz, instabilitate vegetativ, cu afectarea TA i a pulsului, creterea creatinin-kinazei). - Inhibitorii catecol-o-metil-transferazei (ICOMT) (Benserazida, Carbidopa) amelioreaz fluctua iile efectului antiparkinsonian. Determin ca efecte adverse: grea , dureri abdominale, diaree, hipotensiune arterial ortostatic, diskinezii. - Inhibitorii MAO tip B (IMAO-B) (Selegiline, Rasagiline, Lazabemide, Mofegiline) amelioreaz fluctua iile efectului antiparkinsonian. - Inhibitorii catecol-o-metil-transferazei (ICOMT) (Tolcapone, Nitecapone, Entacapone) amelioreaz fluctua iile efectului antiparkinsonian. Agonitii receptorilor dopaminergici amelioreaz simptomatologia bolii Parkinson: Ergopeptine: Bromocriptine [ D2; (-) D1; (-) ; (-) 5HT2], Lisuride [ D2;(+/-D1); interfer cu 5HT2], Pergolide ( D2; D1), Cabergoline ( D2). Deriva i neergopeptinici: Piribedil [(+) D2; (+) D3; (+/0) D1, prin metabolit activ]; Ropinirole [(+) D2; (+) D3; (+) D4]; Apomorfina [(+) D1; (+) D2]; Pramipexole [(+) D2; (+) D3; (+) D4]; Talipexole [(+) D2; (+) D3; (+) D4]. Contraindica ii ale agonitilor receptorilor dopaminergici Contraindica ii absolute: psihoze, glaucom, alptare, melanom i alte leziuni pigmentare, pseudoparkinsonism provocat de neuroleptice; Contraindica ii relative: sarcina, boli cardiovasculare, ulcer gastro-duodenal, leziuni hepatice i renale. Dintre eliberatorii de Dopamin, n terapia bolii Parkinson este indicat Amantadina. Este indicat n stadiile ini iale ale bolii pentru a reduce simptimatologia
ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc

Farmacologie an universitar 2011-2012

(rigiditatea, bradikinezia, tremorul). Dup administrare ndelungat, apare toleran la administrarea de Amantadin. Anticolinergicele centrale sunt antagoniti competitivi ai receptorilor muscarinici ai neuronilor medulari intercalari, indicate ca adjuvant n terapia bolii Parkinson, deoarece amelioreaz sialoreea. Dintre anticolinergicele cu ac iune central i periferic se utilizeaz alcaloizi naturali (Atropina, Scopolamina) sau deriva i de sintez (Benztropina). Dintre anticolinergicele cu ac iune selectiv central (blocante ale receptorilor muscarinici de la nivelul neuronilor medulari intercalari) se utilizeaz Trihexifenidil, Biperiden, Orfenadrina, Prociclidina, Difenciclimina. Anticolinergicele centrale constituie singura terapie eficient n pseudoparkinsonismul medicamentos. Efecte adverse: somnolen ; stri confuzionale; halucina ii. Contraindica ii: glaucom, leziuni ateromatoase coronariene severe, insuficien a cardiac, tulburri de ritm i de conducere, ulcer peptic, hiperplazie benign de prostat. Blocantele receptorilor histaminergici H1 de genera ia I, etanolaminele (Difenhidramina), sunt indicate ca adjuvant n terapia bolii Parkinson. Ca adjuvant n terapia bolii Parkinson se mai indic Vitamina E i factorii neurotrofici (gangliozid GM-1).

ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc