Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Modul A.2.
Sinteza asimetric const n orientarea reaciei spre obinerea preponderent sau exclusiv a unui enantiomer; compuii chirali se pot obine prin: utilizarea compuilor chirali de provenien natural; rezoluie; sinteza asimetric: metode din prima generaie bazate pe controlul exercitat de substrat; metode din a doua generaie bazate pe controlul exercitat de auxiliari; metode din a treia generaie bazate pe controlul exercitat de reactani; metode din a patra generaie bazate pe controlul exercitat de catalizatori; metode speciale
Utilizarea compuilor chirali de provenien natural: se folosete un precursor chiral natural cruia i se modific structura printr-o succesiune de reacii chimice, pn la produsul dorit; precauie evitarea racemizrii n timpul prelucrrii amestecurilor finale de reacie; caracteristic nu se formeaz noi unitai stereogenice - toate unitile stereogenice ale produsului, deriv direct din materialul de plecare; materiale de plecare chirale: aminoacizi i aminoalcooli: cei 20 de -aminoacizi care stau la baza alctuirii proteinelor (cu excepia glicinei care este achiral); aminoalcooli obinui prin reducerea gruprii carboxilice a aminoacizilor; hidroxi-acizi: de origine naturala acid (S)-lactic, acid (S)-malic; de sintez acid (S)-mandelic, acid (R)-mandelic, acid (R,R)-tartric, acid (S,S)tartric; alcaloizi: - chinina, chinidina, cinconina, cinconidina, sparteina: rezoluia acizilor, datorit formrii de sruri diastereomere; catalizatori n sintezele asimetrice; terpene una din cele mai ieftine surse de compui chirali: terpene cu funcii hidroxilice: (-)-borneolul, (+)-mentolul; tepene cu funcii cetonice: (+)-camforul, (-)-mentona, (-)-carvona; terpene cu funcii aldehidice: (+)-citronelalul; terpene cu funcii vinilice: (+)-limonenul, (+)--pinenul; carbohidrai (zaharuri) cele mai ieftine surse de compui chirali: materiale valoroase n sintezele asimetrice (conin pn la 4 centre stereogenice nvecinate)
Rezoluia metod clasic de obinere a compuilor enantiomeric puri; se bazeaz pe transformarea amestecului racemic de enantiomeri n doi diastereoizomeri sub form de sruri cu proprieti fizice diferite (un diastereoizomer este solid, cellalt rmne n soluie);
amestecul ce urmeaz a fi separat este derivatizat prin reacie cu un compus enantiomeric pur, de provenien natural amestecul rezultat poate fi separat prin cristalizare sau cromatografic nlturarea compusului cu care s-a realizat derivatizarea
+ A* (+)-SA* + (-)-SA* separare (+)-SA* diastereoizomeri
(+,-)-S
(+)-S
- A*
(-)-SA* - A*
(-)-S
Rezoluie prin cristalizare direct formare de sruri ionice ntre amine i acizi (acid tartric, acid camforsulfonic) substane cristaline: separarea L-epinefrinei din amestecul racemic prin tratare cu acid D-tartric bitartratul de epinefrin form dextro, greu solubil n metanol, cristalizeaz i poate fi separat prin filtrare; in soluie rmne forma levo, ce se poate pune n libertate prin tratare cu hidroxid de amoniu
OH OH + Cl C O C O OH OH + H2N CH3 [H+] * CH OH OH + Acid (+)-tartric (acid dextrotartric) CH2 NH CH3 Bitartrat de epinefrina (-,+) solubil in metanol solutie Bitartrat de epinefrina greu solubila (+,+), (forma dextro) in metanol separare CH2 Cl CH2 Cl -HCl OH O C O CH2 Cl transpozitie Friess OH OH
C O
CH2
NH
CH3
OH (+, -)-epinefrina
NH4OH
forma L (-)
sinteza galantaminei utiliznd narwedina (amestec racemic) galantamina inhibitor de colinestaraz testat experimental in tratamentul bolii Alzheimer; separarea (+)-narwedinei sub form de sare prin tratare cu acid-di-p-toluoil-Dtartric, n soluie rmne (-)-narwedina reducerea (-)-narwedinei la (-)-galantamin; formarea diastereoizomerului S,S,S, este evitat prin meninerea temperaturii <15C
OCH3 H3C N Acid-di-p-toluoil-D-tartric (+)
OCH3
O S
O S
O (+,-)-narwedine
R O (-)-narwedina HO (-)-galantamina
Sinteza asimetric implic formarea stereoselectiv a unui centru stereogenic ntr-o molecul substrat, sub influena unei grupri stereogene deja existente sau a unui alt compus chiral, care particip la reacie fie ca reactant fie drept catalizator
Metode din prima generaie, bazate pe controlul exercitat de substrat utilizarea compuilor enantiomeric puri de provenien natural: aminoacizi i aminoalcooli; hidroxiacizi; zaharuri; terpene;
direcionarea intramolecular a noului substituent de ctre unitatea stereogenic existent n molecula substrat;
P*-G*
Aminoacizi Ex. sinteza Enalaprilului (inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei), din 2-aminoacizi naturali L-alanina i L-prolina
C2H5O CH3 CH3 H2N O OH COCl2 THF 15-30oC 79% O N H CH3 O O N OH Acid maleic CH3CN, 81% N H N OH HN O O CH3 1) L-prolina KOH, K2CO3 o O H2O/THF, 0 C 2) H2SO4 92% H2N N OH H2, Ni-Ry, KF AcOH, EtOH O O O O
C2H5O
C2H5O
CH3 O O
HOOC HOOC
Alte exemple: Inhibitori ai ECA: Antivirale anti HIV (inhib. de proteaz): Lisinopril - derivat de lizin Ritonavir Captopril derivat de prolin Lopinavir Cilazapril derivat de acid glutamic
Hidroxiacizi ex. sinteza SCH 57939 inhibitor al absorbiei intestinale de colesterol, de 10x mai activ i mai stabil metabolic comparativ cu Ezetimib (SCH 48461) Ezetrol cp. 10 mg; condensarea (S)-3-hidroxi--butirolactonei cu diarilimina corespunztoare derivat de azetidinona (raport trans: cis 95:5)
OBn OH O O (S)-3-hidroxi-butirolactona 1. LDA (2 eq)/DMFA/DMPU 2. A1CH=NAr2 3. LiCl O HO OH H (64%) N F O SCH 57939 (99,5%) F F O OH
OH H
Pirolidin-izoxazoli ex. sinteza ABT-418 (derivat pirolidinil-izoxazol) (firma Abbott): agonist al receptorilor nicotinici centrali cu potenial terapeutic (rezultate ncurajatoare) n tratamentul bolii Alzheimer i sindromului hiperkinetic cu deficit de atenie (mai recent); izomerul (S) are o afinitate pentru receptorii nicotinici de aprox. 10 ori mai mare comparativ cu izomerul (R) dezavantaj reacii aderse (grea) incertitudine pentru studiile clinice;
reacia (S)-piroglutamat de metil cu aceton-oxima (dianion) ciclizare in prezena H2SO4 reducere i N-metilare:
N H
COOCH3
LiCH2CNOLi(CH3)
N H
CH3 O NOH
H2SO4 70-81%
N H
CH3 O N
HCHO/HCOOH 59%
N CH3 O N
CH3
Sinteza asimetric Metode din a doua generaie, bazate pe folosirea auxiliarilor chirali auxiliarul chiral (A*) este ataat intenionat unui substrat achiral (S), cu scopul de a orienta reacia, dup care este nlturat; utilizarea auxiliarilor chirali n sinteza asimetric include 3 etape: introducerea auxiliarului enantiomeric pur n molecula substratului; reacia cu un reactiv achiral (R) cnd rezult doi diastereomeri n cantiti inegale; nlturarea auxiliarului fr racemizare. transformarea unui substrat achiral ntr-un produs chiral (P*) A* se recircul R S + A* S-A*
P*-A*
-A*
P*
ex. sinteza Atrasentanului utiliznd drept auxiliar chiral izopropil-oxazolidin-ona a fost aprobat de FDA n 2005 n tratamentul cancerului de prostat; este un antagonist al receptorilor pentru endoteline cu selectivitate pentru subtipul A;
se comercializeaz sub forma produsului Xinlay (Abbott); spre deosebire de ali antagoniti ai receptorilor pentru endoteline (Sitaxentan i Ambrisentan) blocheaz proliferarea celular endotelin-indus; Sitaxentan, Ambrisentan antagonizeaz vosoconstricia endotelin indus, fiind recomandate n tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare
Sitaxentan (Thelin)
Atrasentan (Xinlay)
antiviral (inhibitor al revers transcriptazei) indicat n tratamentul sindromului imunodeficienei umane (SIDA) i hepatitei cu virus B;
se comercializeaz sub forma produselor Epivir (cp. 150 mg, sol. oral 10 mg/ml), Kuvan (sol. oral 10 mg/ml), Zefix (sol. oral 5 mg/ml, cp. 100 mg);
sinteza const n reacionarea glicolatului (-)-mentolului cu tioacetil dimerul cnd rezult un intermediar chiral, care trece n derivatul clorurat prin tratare cu clorur de tionil; n urmtoarea etap printr-o reacie de cuplare stereoselectiv cu trimetilsililcitozina, urmat de eliminarea auxiliarului chiral se formeaz lamivudina:
HO O OH O OH NH2 TMS-citozina O S O O N N O HO NaBH4 O N + S OH O S NH2 N O S O O O S Cl
O O OH
SOCl2
S Lamivudina
Sinteza asimetric Metode din a treia generaie, bazate pe controlul exercitat de reactani substratul achiral este transformat direct ntr-un produs chiral prin utilizarea unui reactant chiral: S R* P*
sintezele sunt limitate de numrul de reactivi chirali eficieni, care nu este foarte mare; ex. reducerea cetonelor cu -cloro-diisopinocamfenil-boran sinteza hidroxiderivailor activi ai haloperidolului:
OH BCl 2
OH
HN Cl
OH
OH N
(-)-clorodiizopinocamfenil-boran, -24oC Cl
BCl 2
Cl F OH
HN
NaHCO3, DMFA F
OH
Cl OH OH N
(+)-clorodiizopinocamfenil-boran, -24oC
Cl F
Cl
NaHCO3, DMFA F
Cl
Haloperidol unul din medicamentele cele mai utilizate n tratamentul psihozelor acute i cronice;
biotransformarea haloperidolului (la animale i om) implic: N-dealchilare oxidativ cu formare de compui inactivi; reducere la gruparea cetonic hidroxi-derivai activi obinerea prin sintez a hidroxiderivailor corespunztori (enantiomeri)
OH N biotransformare reductiva F Cl
OH * N
OH
Cl
haloperidol
hidroxiderivai activi
sinteza stereoselectiv a modulatorilor canalelor de potasiu cu structur oxindolic, utiliznd ca reactant camforsulfonil-oxaziridina (cercettorii de la Bristol-Myers Squibb):
H N O OH OH
Cl
Cl Forma (+)
la 20M: (+)-3-aril-3-hidroxi-indol-2-ona stimuleaz canalele de potasiu cu 124%; (-)-3-aril-3-hidroxi-indol-2-ona stimuleaz canalele de potasiu cu 141%;
Sinteza enantioselectiv a (S)-propranololului utiliznd ca reactant (S)-glicinol Enantiomerul (S): antihipertensiv, antiaritmic; este de 40-50x mai activ ca -blocant dect (R); biodisponibilitatea (S)-(-)-propranololului este redus cnd se administreaz ca enantiomer pur comparativ cu amestecul racemic enantiomerul (R) are influen favorabil asupra biodisponibilitii enantiomerului (S)
O-Na+
CH3 O * OH N H CH3
OH alcool alilic
1. HBr/AcOH 2. NaOH H O O
iPrNH2 H O OH H N
CH3 CH CH3
(S)-(-)-propranolol
Sinteza asimetric Metode din a patra generaie, bazate pe controlul exercitat de catalizatori cele mai avansate metode; utilizeaz cantiti mici de catalizator; implic utilizarea unui catalizator chiral, pentru a direciona transformarea unui substrat achiral ntr-un produs chiral utiliznd reactani achirali: S
R cat*
P*
Exemple : hidrogenare catalitic utiliznd compleci ai metalelor (rodiul i ruteniul complexai cu o varietate de liganzi, n general bifosfinici sinteza L-DOPA, medicament antiparkinsonian
HOOC CHO NHCOR1 CH H2 catalizator chiral (complex de Rh)
H C H2C
H C H2C
COOH NH2
OH OCH3 valina
OCH3 OCOCH3
OH OH L-DOPA
OCOCH3
sinteze enzimatice oxidoreductaze; alcool-dehidrogeneaze; hidrolaze (esteraze, lipaze) oxidoreduceri enzimatice enantioselective cele mai multe reduceri asimetrice enzimatice au fost realizate utiliznd ca material de plecare cetonele; reaciile se pot executa fie cu enzime izolate (n prezena unui cofactor nitotinamid-adenin-dinucleotid NADH sau NADPH), fie cu celulele ce conin enzimele respectice (drojdii Saccharomyces cerevisiae); ex. sinteza Trimegestonului, compus progestomimetic (din a patra generaie) recomandat n tratamentul tulburrilor postmenopauz: sinteza decurge n 9 etape, in care etapa cheie este reducerea stereoselectiv, sub aciunea Saccharomyces cerevisiae a intermediarului dicetonic corespunztor:
H3C O H3C OH O