Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pt Sigurana Alimentelor

Ordin nr. 187/2007

din 31/10/2007

pentru aprobarea Normei sanitare veterinare privind Codul produselor medicinale veterinare
Publicat in MOF nr. 804 - 26/11/2007 Publicat in Monitorul Oficial, Partea I nr. 804 din 26/11/2007 Actul a intrat in vigoare la data de 26 noiembrie

Vznd Referatul de aprobare nr. 71.406 din 13 august 2007, ntocmit de Direcia de control i coordonare a activitii farmaceutice veterinare din cadrul Autoritii Naionale Sanitare Veterinare i pentru Sigurana Alimentelor, avnd n vedere prevederile art. 10 lit. b) din Ordonana Guvernului nr. 42/2004 privind organizarea activitii sanitarveterinare i pentru sigurana alimentelor, aprobat cu modificri i completri prin Legea nr. 215/2004, cu modificrile i completrile ulterioare, n temeiul art. 3 alin. (3) i al art. 4 alin. (3) din Hotrrea Guvernului nr. 130/2006 privind organizarea i funcionarea Autoritii Naionale Sanitare Veterinare i pentru Sigurana Alimentelor i a unitilor din subordinea acesteia, cu modificrile i completrile ulterioare, preedintele Autoritii Naionale Sanitare Veterinare i pentru Sigurana Alimentelor emite urmtorul ordin: Art. 1. - Se aprob Norma sanitar veterinar privind Codul produselor medicinale veterinare, prevzut n anexa*) care face parte integrant din prezentul ordin. ___________ *) Anexa se public ulterior n Monitorul Oficial al Romniei, Partea I, nr. 804 bis n afara abonamentului, care se poate achiziiona de la Centrul pentru vnzri i relaii cu publicul al Regiei Autonome "Monitorul Oficial", Bucureti, os. Panduri nr. 1. Art. 2. - Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor, institutele veterinare centrale i direciile sanitare veterinare i pentru sigurana alimentelor judeene i a municipiului Bucureti vor duce la ndeplinire prevederile prezentului ordin. Art. 3. - La data intrrii n vigoare a prezentului ordin se abrog Ordinul preedintelui Autoritii Naionale Sanitare Veterinare i pentru Sigurana Alimentelor nr. 69/2005 pentru aprobarea Normei sanitare veterinare privind Codul produselor medicinale veterinare, publicat n Monitorul Oficial al Romniei, Partea I, nr. 854 din 22 septembrie 2005, i anexele nr. 3 i 4 la Norma veterinar privind producerea, prelucrarea, depozitarea, transportul, comercializarea i utilizarea produselor medicinale veterinare i a altor produse de uz veterinar, aprobat prin Ordinul preedintelui Ageniei Veterinare i pentru Sigurana Alimentelor nr. 4/2004, publicat n Monitorul Oficial al Romniei, Partea I, nr. 458 din 21 mai 2004, cu modificrile i completrile ulterioare. Art. 4. - Prezentul ordin transpune Directiva Parlamentului European i a Consiliului 2001/82/CE privind Codul comunitar pentru produsele medicinale veterinare, publicat n Jurnalul Oficial al Comunitilor Europene (JOCE) nr. L 311 din 28 noiembrie 2001, p. 1, aa cum a fost modificat prin Directiva Parlamentului European i a Consiliului 2004/28/CE, publicat n Jurnalul Oficial al Uniunii Europene (JOUE) nr. L 136 din 30 aprilie 2004, p. 58-84. Art. 5. - Prezentul ordin va fi publicat n Monitorul Oficial al Romniei, Partea I. Preedintele Autoritii Naionale Sanitare Veterinare i pentru Sigurana Alimentelor, Radu Roati Chean Bucureti, 31 octombrie 2007. Nr. 187.

ANEX NORMA SANITAR VETERINAR privind Codul produselor medicinale veterinare TITLUL I DEFINIII Art. 1. - n sensul prezentei norme sanitare veterinare, urmtorii termeni se definesc astfel: (1) Produs medicinal veterinar: a) orice substan sau combinaie de substane destinate tratrii sau prevenirii bolilor la animale; sau b) orice substan sau combinaie de substane care poate fi utilizat sau administrat la animale pentru restabilirea, corectarea sau modificarea funciilor fiziologice, prin exercitarea unei aciuni farmacologice, imunologice sau metabolice sau pentru a stabili un diagnostic medical. (2) Substan: orice materie, indiferent de origine, care poate fi: a) de origine uman, de exemplu: snge uman sau produse derivate din snge uman; b) de origine animal, de exemplu: microorganisme, animale ntregi, pri de organe, secreii animale, toxine, extracte, produse derivate din snge; c) de origine vegetal, de exemplu: microorganisme, plante, pri din plante, secreii sau extracte vegetale; d) de origine chimic, de exemplu: elemente sau substane chimice naturale i combinaiile acestora obinute prin transformare chimic sau prin sintez. (3) Premix pentru furaje medicamentate: orice produs medicinal veterinar preparat n prealabil pentru fabricarea ulterioar a furajelor medicamentate; (4) Furaj medicamentat: orice amestec rezultat din combinarea unui produs sau mai multor produse medicinale veterinare cu unul sau mai multe furaje, gata preparat pentru comercializare i destinat administrrii la animale datorit proprietilor curative, profilactice sau altor proprieti ale produsului medicinal veterinar n sensul prevederilor pct. 1, fr o prelucrare ulterioar; (5) Produs medicinal veterinar imunologic: orice produs medicinal veterinar administrat animalelor, n scopul de a induce o imunitate activ sau pasiv sau pentru a diagnostica statusul imunologic al unui animal sau al unui efectiv de animale; (6) Produs medicinal veterinar homeopat: orice produs medicinal veterinar obinut din substane denumite stocuri homeopate, n conformitate cu o procedur de fabricaie homeopat descris de Farmacopeea European sau, n absena acesteia, de Farmacopeea actual utilizat oficial n Romnia. Un produs medicinal veterinar homeopat poate conine unul sau mai multe principii homeopate; (7) Perioada de ateptare: intervalul de timp dintre ultima administrare a produsului medicinal veterinar la animale, n condiii normale de utilizare, n conformitate cu prevederile prezentei norme sanitare veterinare, pn n momentul n care se obin alimente provenite de la astfel de animale, necesar pentru a proteja sntatea public i pentru a garanta c aceste alimente nu conin reziduuri n cantiti care depesc limitele maxime de reziduuri pentru substanele active stabilite conform prevederilor Regulamentului Consiliului 2377/90/CEE; (8) Reacie advers: un rspuns al organismului, nedorit i neintenionat, aprut la un animal sau la mai multe animale n urma administrrii unui produs medicinal veterinar n dozele prescrise n mod normal la animale pentru profilaxia, diagnosticul sau tratamentul unei afeciuni sau pentru a restabili, corecta sau modifica o funcie fiziologic. (9) Reacie advers uman: un rspuns nedorit i neintenionat aprut la om n urma expunerii acestuia la un produs medicinal veterinar; (10) Reacie advers grav: stare reactiv de intensitate mare, aprut la animalele tratate i care are ca rezultat alterarea grav a strii de sntate sau chiar moartea sau care poate induce o anomalie sau malformaie congenital sau care poate determina simptome permanente ori definitive la animalele tratate;

(11) Reacie advers neateptat: stare reactiv a crei natur, severitate sau rezultat nu corespunde cu datele prezentate n rezumatul caracteristicilor produsului medicinal veterinar respectiv; (12) Rapoarte periodice de actualizare privind sigurana: documentele informative care actualizeaz ultimele evidene referitoare la farmacovigilena produselor medicinale veterinare, evidene prevzute la art. 80; (13) Studiu de supraveghere dup punerea pe pia: un studiu farmaco-epidemiologic sau un studiu clinic realizat conform condiiilor menionate n autorizaia de comercializare, efectuat n scopul identificrii i studierii unor poteniale riscuri privind sigurana unui produs medicinal veterinar autorizat; (14) Utilizare n afara indicaiilor de pe etichet: utilizarea unui produs medicinal veterinar fr respectarea indicaiilor din prospectul produsului; (15) Comerul "en gros" cu produse medicinale veterinare: orice activitate comercial care include achiziionarea, vnzarea, importul, exportul sau orice alt operaiune comercial cu produse medicinale veterinare, indiferent dac scopul acesteia este sau nu obinerea de profit, cu excepia: a) furnizrii de ctre un productor a produselor medicinale veterinare fabricate de el nsui; b) furnizrii cu amnuntul a produselor medicinale veterinare de ctre persoane mputernicite s efectueze astfel de operaiuni comerciale, n conformitate cu prevederile art. 70. (16) Reprezentantul deintorului autorizaiei de comercializare: persoana oficial recunoscut ca reprezentant legal, desemnat de deintorul autorizaiei de comercializare s-l reprezinte n relaiile comerciale interne i internaionale, n limita mandatului de reprezentare; (17) Agenia: Agenia European a Medicamentelor (EMEA), instituit prin Regulamentul Parlamentului European i al Consiliului 726/2004/CE; (18) Riscuri cu privire la utilizarea produsului: a) orice risc referitor la calitatea, sigurana i eficacitatea produselor medicinale veterinare cu efecte negative pentru sntatea public sau a animalelor; b) orice risc cu efecte nedorite asupra mediului. (19) Balana risc/beneficiu: o evaluare a efectelor terapeutice pozitive ale produsului medicinal veterinar n raport cu riscurile definite la pct. 18; (20) Prescripie veterinar: orice recomandare pentru un produs medicinal veterinar emis de un medic veterinar, n conformitate cu legislaia naional n vigoare; (21) Denumirea produsului medicinal veterinar poate fi: a) o denumire inventat care nu se poate confunda cu denumirea comun sau b) o denumire comun sau tiinific nsoit de o marc comercial sau numele deintorului autorizaiei de comercializare. (22) Denumire comun: denumirea internaional nebrevetat, recomandat de Organizaia Mondial a Sntii sau, dac nu exist, denumirea uzual comun; (23) Concentraie: coninutul n substane active, exprimat cantitativ pe unitatea de volum sau unitatea de mas. (24) Ambalaj primar: orice form de ambalaj care se afl n contact direct cu produsul medicinal veterinar; (25) Ambalaj secundar: ambalajul n care se gsete ambalajul primar; (26) Etichet: bucat de hrtie, de carton etc., care se aplic pe ambalajul primar sau secundar i pe care sunt nscrise informaii referitoare la produs; (27) Prospect: bucat de hrtie care conine informaiile privind descrierea detaliat a modului de utilizare, dozele, indicaiile, contraindicaiile, reaciile adverse ale produsului precum i alte informaii utile pentru utilizator. Se introduce n fiecare ambalaj secundar; (28) Fabricaie parial - etap de procesare a unui produs pn la o faz intermediar, destinat prelucrrii ulterioare pentru obinerea unui produs medicinal veterinar n form finit; (29) Fabricaie total - procesarea unui produs medicinal veterinar pentru obinerea formei finite destinate comercializrii.

TITLUL II DOMENIU DE APLICARE Art. 2. - (1) Prevederile prezentei norme sanitare veterinare se aplic: a) produselor medicinale veterinare, b) premixurilor pentru furaje medicamentate comercializate n Romnia, care sunt preparate industrial sau printr-o metod ce implic un proces industrial, c) substanelor active utilizate ca materii prime n condiiile prevzute de art. 53 - 55 i art. 84, d) substanelor care pot fi utilizate ca produse medicinale veterinare cu proprieti anabolice, antiinfecioase, antiparazitare, antiinflamatoare, hormonale sau psihotrope, conform prevederilor art. 72. (2) Cnd un produs, innd cont de toate caracteristicile sale, se poate ncadra att la definiia de "produs medicinal veterinar", ct i la definiia de produs reglementat de alte prevederi comunitare, se aplic prevederile prezentei norme sanitare veterinare. Art. 3. - (1) Prevederile prezentei norme sanitare veterinare nu se aplic: a) furajelor medicamentate prevzute n Norma sanitar veterinar ce stabilete condiiile care reglementeaz prepararea, punerea pe pia i utilizarea furajelor medicamentate n Comunitate, aprobat prin Ordinul preedintelui Autoritii Naionale Sanitare Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor nr. 197/2006, publicat n Monitorul Oficial al Romniei, Partea I, nr. 738 din 29 august 2006 ce transpune n legislaia naional Directiva Consiliului 90/167/CEE; b) produselor biologice veterinare imunologice inactivate sau neinactivate fabricate din germeni patogeni i antigene obinute de la unul sau mai multe animale dintr-o exploataie i utilizate pentru tratarea unui animal sau animalelor din acea exploataie, n aceeai localitate. Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor stabilete lista cu germenii patogeni care pot fi folosii n acest scop; c) produselor medicinale veterinare pe baz de izotopi radioactivi; d) aditivilor menionai n Regulamentul Parlamentului European i al Consiliului 1831/2003/CE, n cazul n care acetia sunt ncorporai n furaje pentru animale i n furajele complementare; e) produselor medicinale de uz veterinar destinate cercetrii i pentru efectuarea de teste clinice, fr a se aduce atingere prevederilor art. 97. (2) Furajele medicamentate menionate la alin.(1) lit. a) pot fi preparate numai din premixuri care au fost autorizate n conformitate cu prevederile prezentei norme sanitare veterinare. (3) Cu excepia prevederilor referitoare la deinerea, prescripia, prepararea i administrarea produselor medicinale veterinare, prezenta norm sanitar veterinar nu se aplic: a) produselor medicinale veterinare preparate n farmacie, denumite formule magistrale, n baza unei prescripii veterinare, pentru un animal sau pentru un grup restrns de animale; b) produselor medicinale veterinare preparate n farmacie, denumite formule oficinale, n conformitate cu prescripiile din Farmacopei i destinate furnizrii directe ctre utilizatorul final. Art. 4. - (1) n cazul produselor medicinale veterinare destinate exclusiv utilizrii pentru peti de acvariu, psri de colivie, porumbei de cas, animale de terariu, roztoare mici, dihori i iepuri, deinute exclusiv ca animale de companie, Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor poate acorda pe teritoriul Romniei derogri de la prevederile art. 5-8 ale prezentei norme sanitare veterinare. Derogrile sunt permise cu condiia ca: a) produsele s nu conin substane a cror utilizare necesit controlul sanitar-veterinar, b) s se ia toate msurile pentru a preveni utilizarea neautorizat a acestor produse pentru alte specii de animale. TITLUL III COMERCIALIZARE CAPITOLUL I Autorizaia de comercializare Art. 5. - (1) Un produs medicinal veterinar poate fi comercializat n Romnia numai n baza unei autorizaii de comercializare emis de Institutul pentru Controlul Produselor Biologice i

Medicamentelor de Uz Veterinar n conformitate cu prezenta norm sanitar veterinar sau n baza unei autorizaii de comercializare acordat conform Regulamentului Parlamentului European i al Consiliului 726/2004/CE. Modelul autorizaiei de comercializare emis de Institutul pentru Controlul Produselor Biologice i Medicamentelor de Uz Veterinar este prevzut n anexa nr. 2 la prezenta norm sanitar veterinar. (2) n cazul n care un produs medicinal veterinar a fost autorizat iniial, n conformitate cu prevederile alin. (1), toate speciile, concentraiile, formele farmaceutice, cile de administrare, prezentrile suplimentare, precum i orice alte variaii i extinderi, trebuie s fie autorizate, de asemenea, n conformitate cu prevederile alin. (1), sau trebuie incluse n autorizaia de comercializare iniial. Toate aceste autorizaii de comercializare sunt considerate ca aparinnd aceleiai autorizaii de comercializare globale, n special pentru aplicarea prevederilor art. 13 alin. (1), (2), (3) i (4). (3) Deintorul autorizaiei de comercializare este responsabil pentru comercializarea produsului medicinal veterinar. Desemnarea unui reprezentant nu exonereaz deintorul autorizaiei de comercializare de rspunderea care i revine potrivit legislaiei n vigoare. Art. 6. - (1) Pentru ca un produs medicinal veterinar destinat administrrii la animalele de la care se obin alimente s fac obiectul unei autorizaii de comercializare, substanele farmacologic active pe care acesta le conine trebuie s fie prevzute n anexele I, II sau III ale Regulamentului Consiliului 2377/90/CEE. (2) n cazul n care apar modificri justificate ale anexelor Regulamentului Consiliului 2377/90/CEE, deintorul autorizaiei de comercializare sau dup caz, Institutul pentru Controlul Produselor Biologice i Medicamentelor de Uz Veterinar, trebuie s ia toate msurile necesare pentru a modifica sau a retrage autorizaia de comercializare acordat, n termen de 60 de zile de la data publicrii acestor modificri n Jurnalul Oficial al Uniunii Europene. (3) Prin derogare de la prevederile alin. (1), un produs medicinal veterinar care conine substane farmacologic active care nu figureaz n anexele I, II sau III ale Regulamentului Consiliului 2377/90/CEE, poate fi autorizat pentru anumite animale din familia ecvidee care nu sunt destinate tierii n vederea consumului, n conformitate cu prevederile Normelor privind organizarea stud-book-ului, certificarea originii i comerul cu ecvidee de ras pur aprobate prin Ordinul ministrului agriculturii, pdurilor i dezvoltrii rurale nr. 464/2006, publicat n Monitorul Oficial al Romniei, Partea I, nr. 715 din 21 august 2006, ce transpun n legislaia naional Directivele Consiliului 90/427/CEE, 90/428/CEE i Deciziile Comisiei 92/216/CEE, 92/353/CEE, 92/354/CEE, 93/623/CEE, 96/78/CEE, 96/79/CEE i 2004/158/CE. Aceste produse medicinale veterinare nu trebuie s conin substanele active prevzute n anexa IV a Regulamentului Consiliului 2377/90/CEE i nici nu trebuie s fie destinate utilizrii n tratamente, conform specificaiilor produsului autorizat pentru animale din familia ecvidee. Art. 7. - n cazul n care starea de sntate a unor animale o impune, Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor poate autoriza comercializarea sau administrarea la animale a unui produs medicinal veterinar autorizat ntr-un alt stat membru al Uniunii Europene, conform prezentei norme sanitare veterinare. Art. 8. - (1) n cazul unor boli epizootice grave, Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor poate permite provizoriu, utilizarea de produse medicinale veterinare imunologice, fr autorizaie de comercializare, n absena produselor medicinale veterinare adecvate situaiei, numai dup informarea Comisiei Europene despre condiiile de utilizare. (2) Dac un animal este importat/exportat dintr-o ar ter sau ctre o ar ter i este supus unor reguli specifice de sntate obligatorii, Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor poate permite utilizarea, pentru animalul n cauz, a unui produs medicinal veterinar imunologic care nu are autorizaie de comercializare n Romnia, dar este autorizat n baza legislaiei rii tere. Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor ia toate msurile pentru supravegherea importului i a utilizrii unor astfel de produse imunologice. Art. 9. - Produsele medicinale veterinare pot fi administrate animalelor doar dac au autorizaie de comercializare, cu excepia celor utilizate pentru efectuarea testelor menionate la art. 12 alin. (5) lit. j), care au fost acceptate de Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor, n urma notificrii sau autorizrii, n conformitate cu legislaia naional n vigoare.

Art. 10. - (1) n cazuri excepionale, atunci cnd nu exist niciun produs medicinal veterinar autorizat n Romnia pentru o boal care afecteaz o specie de animale de la care nu se obin alimente i pentru a evita provocarea unei suferine inutile, medicul veterinar responsabil poate, pe propria sa rspundere, s trateze animalul n cauz cu: a) un produs medicinal veterinar autorizat n Romnia, n conformitate cu prevederile prezentei norme sanitare veterinare sau n baza Regulamentului Parlamentului European i al Consiliului 726/2004/CE, pentru animale dintr-o alt specie sau pentru animale din aceeai specie, dar pentru o afeciune diferit, sau b) dac produsul medicinal veterinar la care se refer lit. a) nu exist, tratamentul se poate efectua: (i) cu un produs medicinal de uz uman autorizat n Romnia, n conformitate cu prevederile Legii nr. 95/2006 privind reforma n domeniul sntii, cu modificrile i completrile ulterioare, publicat n Monitorul Oficial al Romniei, Partea I, nr. 372 din 28 aprilie 2006, ce transpune n legislaia naional Directiva Parlamentului European i a Consiliului 2001/83/CE sau n baza Regulamentului Parlamentului European i al Consiliului 726/2004/CE, sau (ii) n conformitate cu prevederile naionale specifice, cu un produs medicinal veterinar autorizat n alt stat membru al Uniunii Europene, pentru utilizare la aceeai specie sau la alte specii pentru afeciunea n cauz sau pentru alt afeciune; c) dac produsul medicinal veterinar menionat la lit. b) nu exist, n limita n care prevederile naionale nu dispun altfel, tratamentul se poate efectua cu un produs medicinal veterinar preparat extemporaneu de ctre o persoan autorizat conform legislaiei naionale, pe baza unei prescripii veterinare. Medicul veterinar poate administra personal produsul medicinal veterinar sau poate delega alt persoan s fac acest lucru asumndu-i ns ntreaga responsabilitate. (2) Prin derogare de la prevederile art. 11, prevederile alin. (1) se aplic, de asemenea, tratrii de ctre un medic veterinar a unui animal aparinnd familiei ecvidee, cu condiia ca acesta s nu fie destinat tierii pentru consum, n conformitate cu prevederile normelor aprobate prin Ordinul ministrului agriculturii, pdurilor i dezvoltrii rurale nr. 464/2006 ce transpune n legislaia naional Directivele Consiliului 90/427/CEE, 90/428/CEE i Deciziile Comisiei 92/216/CEE, 92/353/CEE, 92/354/CEE, 93/623/CEE, 96/78/CEE, 96/79/CEE i 2004/158/CE. Art. 11. - (1) n cazuri excepionale, atunci cnd nu exist niciun produs medicinal veterinar autorizat n Romnia pentru o boal care afecteaz o specie de animale de la care se obin alimente i pentru a evita provocarea unei suferine inutile, medicul veterinar responsabil poate, pe propria sa rspundere, s trateze animalele n cauz dintr-o exploataie privat cu: a) un produs medicinal veterinar autorizat n Romnia, n conformitate cu prevederile prezentei norme sanitare veterinare sau n baza Regulamentului Parlamentului European i al Consiliului 726/2004/CE, pentru animale dintr-o alt specie sau pentru animale din aceeai specie, dar pentru o afeciune diferit; b) un produs medicinal de uz uman autorizat n Romnia, n conformitate cu prevederile Legii nr. 95/2006 privind reforma n domeniul sntii, cu modificrile i completrile ulterioare, publicat n Monitorul Oficial al Romniei, Partea I, nr. 372 din 28 aprilie 2006, ce transpune n legislaia naional Directiva Parlamentului European i a Consiliului 2001/83/CE sau n baza Regulamentului Parlamentului European i al Consiliului 726/2004/CE, dac produsul medicinal veterinar prevzut la lit. a) nu exist c) un produs medicinal veterinar autorizat ntr-un alt stat membru al Uniunii Europene, pentru utilizare la aceeai specie sau la alte specii de animale de la care se obin alimente pentru afeciunea n cauz sau pentru alt afeciune, dac produsul medicinal veterinar prevzut la lit. a) nu exist; d) un produs medicinal veterinar preparat extemporaneu de ctre o persoan autorizat conform legislaiei naionale, pe baza unei prescripii veterinare, dac produsele medicinale prevzute la lit. a), b) sau c) nu exist i doar n limita n care prevederile naionale nu dispun altfel. Medicul veterinar poate administra personal produsul medicinal veterinar sau poate delega alt persoan s fac acest lucru asumndu-i ns ntreaga responsabilitate. (2) Prevederile alin. (1) se aplic cu condiia ca substanele farmacologic active ale produsului medicinal s fie cuprinse n listele menionate la anexele I, II sau III ale Regulamentului Consiliului 2377/90/CEE i cu obligaia medicului veterinar de a specifica o perioad de ateptare

corespunztoare. Dac produsul medicinal veterinar utilizat nu prevede o perioad de ateptare pentru speciile n cauz, perioada de ateptare specificat nu trebuie s fie mai mic de: a) 7 zile pentru ou; b) 7 zile pentru lapte; c) 28 de zile pentru carnea de pasre i de mamifere, inclusiv grsimi i organe; d) 500 de grade zile pentru carnea de pete. Aceste perioade specifice de ateptare pot fi modificate, conform procedurii comunitare. (3) Referitor la produsele medicinale veterinare homeopate ale cror principii active sunt prevzute n anexa II a Regulamentului Consiliului 2377/90/CEE, perioada de ateptare prevzut la alin. (2) se reduce la zero. (4) Medicul veterinar care pune n aplicare prevederile alin. (1) i (2) trebuie s pstreze nregistrri referitoare la: a) data examinrii animalelor; b) detalii privind proprietarul; c) numrul de animale tratate; d) diagnosticul; e) produsele medicinale prescrise; f) dozele administrate; g) durata tratamentului; h) perioadele de ateptare recomandate. Aceste nregistrri trebuie pstrate pentru o perioad de cel puin 5 ani i puse la dispoziia Autoritii Naionale Sanitare Veterinare i pentru Sigurana Alimentelor spre verificare, cu ocazia efecturii controalelor i inspeciilor. (5) Fr a se aduce atingere altor prevederi ale prezentei norme sanitare veterinare, Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor trebuie s ia toate msurile necesare referitoare la importul, distribuia, prepararea i informarea cu privire la produsele medicinale veterinare permise pentru administrare la animalele de la care se obin alimente n conformitate cu prevederile alin. (1) lit. c). Art. 12. - (1) n vederea obinerii autorizaiei de comercializare pentru produse medicinale veterinare, altele dect cele prevzute n Regulamentul Parlamentului European i al Consiliului 726/2004/CE, persoana interesat trebuie s adreseze o solicitare Institutului pentru Controlul Produselor Biologice i Medicamentelor de uz Veterinar. (2) n cazul produselor medicinale veterinare destinate pentru una sau mai multe specii de animale de la care se obin alimente, ale cror substane farmacologic active nu sunt nc incluse pentru speciile n cauz, n anexele I, II sau III ale Regulamentului Consiliului 2377/90/CEE, autorizaia de comercializare poate fi solicitat, numai dac se face dovada nregistrrii unei solicitri valabile pentru stabilirea limitelor maxime de reziduuri, conform regulamentului menionat anterior. Solicitarea autorizaiei de comercializare n astfel de cazuri, se adreseaz Institutului pentru Controlul Produselor Biologice i Medicamentelor de uz Veterinar n termen de minim 6 luni de la nregistrarea unei solicitri valabile pentru stabilirea limitelor maxime de reziduuri. (3) Pentru produsele medicinale veterinare menionate la art. 6 alin. (3), poate fi solicitat o autorizaie de comercializare, fr dovada nregistrrii unei solicitri valabile pentru stabilirea limitelor maxime de reziduuri, conform Regulamentului Consiliului 2377/90/CEE. n sprijinul solicitrii, trebuie prezentat toat documentaia tiinific necesar pentru demonstrarea calitii, siguranei i eficacitii produsului medicinal veterinar, n conformitate cu prevederile alin. (5). (4) Autorizaia de comercializare poate fi acordat numai unui solicitant stabilit n Uniunea European. (5) Solicitarea pentru autorizaia de comercializare trebuie s includ toate informaiile administrative i documentaia tiinific necesar pentru a demonstra calitatea, sigurana i eficacitatea produsului medicinal veterinar n cauz. Dosarul trebuie s fie prezentat n conformitate cu prevederile anexei la prezenta norm sanitar veterinar i trebuie s conin, n principal, urmtoarele informaii: a) numele persoanei sau denumirea firmei i adresa permanent sau sediul social al persoanei responsabile pentru comercializarea produsului i, dup caz, datele de identificare ale fabricantului implicat i ale locului de fabricaie;

b) denumirea produsului medicinal veterinar; c) compoziia calitativ i cantitativ a tuturor constituenilor produsului medicinal veterinar, inclusiv denumirea internaional nebrevetat recomandat de Organizaia Mondial a Sntii, atunci cnd aceast denumire exist, sau denumirea chimic a acestuia; d) descrierea metodei de fabricaie; e) indicaii terapeutice, contraindicaii i reacii adverse; f) doza recomandat pentru diferite specii de animale crora le este destinat produsul medicinal veterinar, forma farmaceutic, modul i calea de administrare, precum i perioada de valabilitate propus; g) motivele pentru care sunt necesare msuri de precauie i siguran ce trebuie luate pentru depozitarea produsului medicinal veterinar, administrarea acestuia la animale i eliminarea deeurilor, mpreun cu indicarea riscurilor poteniale pe care le-ar putea prezenta produsul medicinal veterinar pentru mediu, pentru sntatea public i a animalelor, precum i pentru plante; h) indicarea perioadei de ateptare pentru produsele medicinale destinate speciilor de animale de la care se obin alimente; i) descrierea metodelor de testare utilizate de fabricant; j) rezultatele testelor farmaceutice (fizico-chimice, biologice sau microbiologice), testelor de siguran i testelor pentru reziduuri, testelor preclinice i clinice, testelor privind evaluarea riscurilor poteniale prezentate de produsul medicinal veterinar asupra mediului. Trebuie realizate studii de impact asupra mediului pentru fiecare caz n parte i trebuie stabilite msuri pentru limitarea efectelor asupra mediului. k) o descriere detaliat a sistemului de farmacovigilen i unde este cazul, a sistemului de management al riscului, pe care solicitantul trebuie s-l implementeze; l) un rezumat al caracteristicilor produsului, n conformitate cu art. 18, o mostr de ambalaj primar i de ambalaj secundar a produsului medicinal veterinar i prospectul produsului, n conformitate cu art. 62 - 71; m) un document care s ateste c productorul este autorizat n propria ar s fabrice produse medicinale veterinare; n) copii ale autorizaiilor de comercializare obinute ntr-un alt stat membru al Uniunii Europene sau ntr-o ar ter pentru produsul medicinal veterinar, precum i lista statelor membre ale Uniunii Europene n care se afl n curs de examinare solicitarea pentru autorizare, n conformitate cu prevederile prezentei norme sanitare veterinare; copii ale rezumatului caracteristicilor produsului propus de solicitant, n conformitate cu art. 18 sau cel autorizat de Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor, n conformitate cu art. 29, precum i copii ale prospectului propus, detaliile oricrei decizii de refuzare a autorizrii n Uniunea European sau ntr-o ar ter i motivele acestei decizii. Toate aceste informaii trebuie actualizate permanent; o) dovada c solicitantul are la dispoziie serviciile unei persoane calificate responsabile pentru farmacovigilen i dispune de mijloace necesare pentru notificarea oricrei reacii adverse suspecte aprute n Uniunea European sau ntr-o ar ter; p) n cazul produselor medicinale veterinare destinate pentru una sau mai multe specii de animale de la care se obin alimente care conin una sau mai multe substane farmacologic active ce nu sunt cuprinse nc pentru speciile n cauz, n anexele I, II sau III ale Regulamentului Consiliului 2377/90/CEE, dovada nregistrrii unei solicitri valabile pentru stabilirea limitelor maxime de reziduuri prezentate de Agenia European a Medicamentelor, n conformitate cu regulamentul menionat anterior. (6) Documentele i informaiile referitoare la rezultatele testelor menionate la alin. (5) lit. j) pct. (i) trebuie s fie nsoite de rezumate obiective, ntocmite conform art. 19. Art. 13. - (1) Prin derogare de la prevederile art. 12 alin. (5) lit. j) i fr a aduce atingere prevederilor legale referitoare la protecia proprietii industriale i comerciale, solicitantul nu este obligat s prezinte rezultatele testelor de siguran, de reziduuri, preclinice i clinice dac poate demonstra c produsul medicinal veterinar este un produs generic al unui produs medicinal de referin care este sau a fost autorizat n conformitate cu prevederile art. 5, pentru cel puin 8 ani n Romnia sau ntr-un alt stat membru al Uniunii Europene.

(2) Un produs medicinal veterinar generic autorizat n conformitate cu prevederile alin. (1), poate fi comercializat ca produs medicinal veterinar generic, numai dup cel puin 10 ani de la autorizarea iniial a produsului de referin. (3) Prevederile alin. (2) se aplic i n cazul n care produsul medicinal veterinar de referin nu a fost autorizat n Romnia. n acest caz, solicitantul trebuie s indice n documentaia depus numele statului membru al Uniunii Europene n care produsul medicinal veterinar de referin este sau a fost autorizat. La cererea autoritii competente a statului membru n care este prezentat solicitarea, autoritatea competent din cellalt stat membru al Uniunii Europene indicat de solicitant transmite, n termen de 30 de zile, confirmarea faptului c produsul medicinal veterinar de referin este sau a fost autorizat n acel stat, mpreun cu compoziia integral a produsului de referin i dup caz, alte documente relevante. (4) Prin excepie, perioada de 10 ani prevzut la alin. (2) se extinde la 13 ani n cazul produselor medicinale veterinare pentru peti, albine sau alte specii desemnate n conformitate cu procedura comunitar. (5) n sensul prezentului articol, urmtorii termeni se definesc astfel: a) "produs medicinal veterinar de referin" reprezint un produs autorizat n conformitate cu prevederile art. 5 i 12; b) "produs medicinal veterinar generic" reprezint un produs medicinal cu aceeai form farmaceutic, aceeai compoziie calitativ i cantitativ n substane active ca i produsul medicinal de referin i a crui bioechivalen cu produsul medicinal de referin a fost demonstrat prin studii de biodisponibilitate adecvate. Diferitele sruri, esteri, eteri, izomeri, amestecuri de izomeri, compleci sau derivai ai unei substane active sunt considerate a fi una i aceeai substan activ, numai n cazul n care proprietile acestora nu difer semnificativ din punct de vedere al siguranei i/sau eficacitii. n astfel de cazuri, solicitantul trebuie s prezinte informaii suplimentare pentru a dovedi sigurana i/sau eficacitatea srurilor, esterilor sau derivailor substanei active autorizate. Diferitele forme farmaceutice pentru administrare oral cu eliberare imediat sunt considerate una i aceeai form farmaceutic. n astfel de cazuri, studiile de biodisponibilitate nu sunt cerute solicitantului, dac acesta demonstreaz c produsul medicinal generic ndeplinete criteriile definite n liniile directoare aplicabile. (6) n cazul n care produsul medicinal veterinar nu intr sub incidena definiiei unui produs medicinal veterinar generic prevzut la alin. (5) lit. b), sau cnd bioechivalena nu poate fi demonstrat prin studii de biodisponibilitate, precum i n cazul schimbrii substanei/substanelor active, indicaiilor terapeutice, concentraiei, formei farmaceutice sau a cilor de administrare fa de produsul medicinal de referin, trebuie s fie prezentate rezultatele testelor de siguran, preclinice, clinice i de reziduuri. (7) n cazul n care un produs medicinal veterinar biologic similar cu un produs medicinal veterinar biologic de referin nu ndeplinete condiiile din definiia produsului medicinal veterinar generic datorit diferenelor legate de materiile prime sau de procesul de fabricaie al produsului medicinal veterinar biologic fa de produsul medicinal veterinar biologic de referin, trebuie s fie prezentate rezultatele testelor corespunztoare preclinice sau clinice referitoare la aceste condiii. Datele suplimentare solicitate trebuie s se conformeze cu prevederile anexei la prezenta norm sanitar veterinar i cu liniile directoare aplicabile. Nu se pot prezenta rezultatele altor teste i experimente din dosarul produsului medicinal veterinar de referin. (8) n cazul produselor medicinale veterinare destinate pentru una sau mai multe specii de animale de la care se obin alimente care conin o substan activ nou care nu a fost autorizat n Uniunea European pn la 30 aprilie 2004, perioada de 10 ani prevzut la alin. (2) se poate prelungi cu un an pentru fiecare extindere a autorizaiei de comercializare pentru alte specii de animale de la care se obin alimente, dac extinderea se realizeaz n interval de 5 ani de la acordarea autorizaiei de comercializare iniiale. Aceast perioad nu trebuie s depeasc 13 ani, n total, pentru o autorizaie de comercializare pentru patru sau mai multe specii de animale de la care se obin alimente. (9) Prelungirea perioadei de 10 ani la 11, 12 sau 13 ani pentru un produs medicinal veterinar destinat speciilor de animale de la care se obin alimente, se poate acorda numai dac deintorul autorizaiei de comercializare a solicitat iniial determinarea limitelor maxime de reziduuri stabilite pentru speciile menionate n autorizaie.

(10) Efectuarea studiilor, testelor i experimentelor necesare aplicrii alin. (1)-(9) i cerinele practice rezultate din acestea nu sunt considerate ca fiind contrare drepturilor conferite de brevete sau certificatelor de protecie suplimentar pentru produsele medicinale veterinare. Art. 14. - (1) Prin derogare de la prevederile art. 12 alin. 5 lit. j) i fr a aduce atingere prevederilor legale referitoare la protecia proprietii industriale i comerciale, solicitantul nu trebuie s prezinte rezultatele testelor de siguran i pentru reziduuri, testelor preclinice i clinice, dac demonstreaz c substanele active ale produsului medicinal veterinar au o utilizare bine - stabilit n domeniul veterinar din Uniunea European, pentru cel puin 10 ani, cu eficien recunoscut i sunt sigure pentru a fi utilizate n condiiile stabilite n anexa la prezenta norm sanitar veterinar. n acest caz, solicitantul trebuie s prezinte date din literatura tiinific adecvat. (2) Raportul de evaluare publicat de Agenia European a Medicamentelor, ca urmare a evalurii unei solicitri pentru stabilirea limitelor maxime pentru reziduuri, n conformitate cu Regulamentul Consiliului 2377/90/CEE, poate fi utilizat ca documentaie, n special pentru testele de siguran. (3) n cazul n care un solicitant folosete documentaia tiinific pentru a obine o autorizaie de comercializare pentru un produs medicinal veterinar destinat unei specii de animale de la care se obin alimente i prezint, pentru acelai produs medicinal veterinar, n vederea obinerii autorizaiei de comercializare pentru alte specii de animale de la care se obin alimente, noi studii de reziduuri, n conformitate cu Regulamentul Consiliului 2377/90/CEE i rezultatele unor teste clinice suplimentare, acestea nu vor fi utilizate de pri tere timp de trei ani de la acordarea autorizaiei pentru care aceste teste au fost efectuate, conform prevederilor art. 13. Art. 15. - n cazul produselor medicinale veterinare ce conin substane active utilizate n compoziia produselor medicinale veterinare autorizate, dar care nu au fost utilizate nc n combinaie pentru scopuri terapeutice, trebuie prezentate rezultatele testelor de siguran i pentru reziduuri sau, dup caz, rezultatele unor noi teste preclinice sau clinice referitoare la combinaie, n conformitate cu art. 12 alin. (5) lit. j), fr a fi necesar prezentarea referinelor tiinifice pentru fiecare substan din combinaie. Art. 16. - Dup acordarea autorizaiei de comercializare, deintorul acesteia poate permite utilizarea documentaiei farmaceutice pentru reziduuri i siguran i rezultatele testelor preclinice i clinice cuprinse n dosarul produsului medicinal veterinar respectiv, pentru susinerea unei solicitri ulterioare de autorizare pentru un produs medicinal veterinar care are aceeai form farmaceutic, compoziie calitativ i cantitativ n substane active. Art. 17. - n mod excepional, prin derogare de la prevederile art. 12 alin. (5) lit. j) i innd cont de prevederile comunitare, pentru produsele medicinale veterinare imunologice, solicitantului poate s nu i se cear s realizeze teste de teren pe speciile int, dac acestea nu pot fi efectuate din motive temeinic justificate. Art. 18. - (1) Rezumatul caracteristicilor produsului trebuie s conin, n ordinea indicat mai jos, urmtoarele informaii: a) denumirea produsului medicinal veterinar, concentraia i forma farmaceutic; b) compoziia calitativ i cantitativ pentru substanele active i constituenii excipientului, a cror cunoatere este esenial pentru administrarea corespunztoare a produsului medicinal veterinar. Trebuie utilizat denumirea uzual comun sau denumirea chimic; c) forma farmaceutic; d) particulariti clinice: (i) specii int, (ii) indicaii de utilizare, cu specificarea speciilor int, (iii) contraindicaii, (iv) avertizri speciale pentru fiecare specie int, (v) precauii speciale pentru utilizare, inclusiv cele pentru persoana care administreaz produsul medicinal veterinar la animale, (vi) reacii adverse - frecven i gravitate, (vii) utilizare n timpul gestaiei, lactaiei sau ouatului, (viii) interaciuni cu alte produse medicinale i alte forme de interaciuni, (ix) doz i cale de administrare, (x) supradoz - simptome, proceduri de urgen, antidoturi, dac este cazul,

(xi) perioada de ateptare pentru diferite produse rezultate de la animalele tratate, inclusiv cele pentru care perioada de ateptare este zero; e) proprieti farmacologice: (i) proprieti farmacodinamice, (ii) particulariti farmacocinetice; f) particulariti farmaceutice: (i) lista excipienilor, (ii) incompatibiliti majore, (iii) perioada de valabilitate i cnd este cazul, perioada de valabilitate dup reconstituirea produsului medicinal, sau atunci cnd ambalajul primar este deschis pentru prima dat, (iv) condiii speciale pentru depozitare, (v) natura i compoziia ambalajului primar, (vi) msuri speciale pentru eliminarea produselor medicinale neutilizate sau a deeurilor provenite din utilizarea unor astfel de produse, dup caz; g) deintorul autorizaiei de comercializare; h) numrul autorizaiei de comercializare; i) data primei autorizaii sau data rennoirii autorizaiei de comercializare; j) data revizuirii textului. (2) n scopul autorizrii conform art. 13, nu este necesar s fie incluse date referitoare la indicaii sau forme de dozaj cuprinse n rezumatul caracteristicilor produsului medicinal de referin care se afl nc sub protecia conferit de brevet, la data comercializrii unui produs medicinal veterinar generic. Art. 19. - (1) Documentele menionate la art. 12 alin. (6) trebuie elaborate i semnate de persoane cu pregtire profesional sau tehnic de specialitate, precizate ntr-un curriculum vitae complet, nainte de a fi prezentate Institutului pentru Controlul Produselor Biologice i Medicamentelor de Uz Veterinar. (2) Persoanele menionate la alin. (1) trebuie s justifice orice utilizare a datelor tiinifice prevzute la art. 14 alin. (1), n conformitate cu condiiile stabilite n anexa la prezenta norm sanitar veterinar. CAPITOLUL II Prevederi speciale aplicabile produselor medicinale veterinare homeopate Art. 20. - (1) Produsele medicinale veterinare homeopate fabricate i comercializate n Romnia trebuie nregistrate sau autorizate, n conformitate cu prevederile art. 21-23 ale prezentei norme sanitare veterinare. n cazul produselor nregistrate n conformitate cu art. 21, se aplic prevederile art. 37 i art. 38 alin. (1)-(2). (2) Pentru produsele medicinale veterinare homeopate menionate la art. 21, Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor poate stabili o procedur simplificat de nregistrare. (3) Prin derogare de la prevederile art. 10, produsele medicinale veterinare homeopate pot fi administrate la speciile de animale de la care nu se obin alimente, numai sub responsabilitatea unui medic veterinar. (4) Prin derogare de la prevederile art. 11 alin. (1) i (2), Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor poate permite administrarea de produse medicinale veterinare homeopate la speciile de animale de la care se obin alimente, ale cror constitueni activi sunt menionai n anexa II a Regulamentului Consiliului 2377/90/CEE, numai sub responsabilitatea unui medic veterinar. Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor stabilete msuri pentru a controla, n Romnia, utilizarea produselor medicinale homeopate veterinare nregistrate sau autorizate ntr-un alt stat membru al Uniunii Europene, pentru utilizare la aceeai specie n conformitate cu prezenta norm sanitar veterinar. Art. 21. - (1) Fr a aduce atingere prevederilor Regulamentului Consiliului 2377/90/CEE privind stabilirea limitelor maxime de reziduuri pentru produsele farmacologic active destinate speciilor de animale de la care se obin alimente, pot face obiectul unei proceduri speciale de

nregistrare simplificat numai produsele medicinale veterinare homeopate care ndeplinesc cumulat urmtoarele condiii: a) sunt administrate conform descrierii din Farmacopeea Romn sau din Farmacopeea European; b) pe eticheta produsului medicinal veterinar homeopat nu apare nicio indicaie terapeutic specific sau alte informaii referitoare la aceasta; c) prezint un grad suficient de diluie, pentru a garanta sigurana produsului medicinal veterinar homeopat. Produsul medicinal veterinar homeopat nu trebuie s conin mai mult de 1/10000 din tinctura mam. innd cont de noile date tiinifice i dac se justific, prevederile lit. b) i c) pot fi adaptate n conformitate cu procedura comunitar. Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor stabilete categoriile de produse medicinale veterinare homeopate ce se elibereaz pe baz de prescripie veterinar. (2) Criteriile i regulile de procedur prevzute la Cap. III, cu excepia art. 29, se aplic prin analogie cu procedura de nregistrare simplificat special pentru produsele medicinale veterinare homeopate menionate la alin. (1), cu excepia demonstrrii efectului terapeutic. Art. 22. - O cerere de nregistrare simplificat special, poate conine referiri la o serie de produse medicinale derivate de la acelai/aceleai stoc/stocuri homeopat/homeopate. Pentru a demonstra eficiena farmaceutic i omogenitatea fiecrui lot a produselor n cauz, cererea trebuie s cuprind denumirea tiinific sau alt denumire prevzut n Farmacopee pentru stocul sau stocurile produselor medicinale veterinare homeopate. La cererea de nregistrare simplificat special se anexeaz: a) declaraia privind diferitele ci de administrare, formele farmaceutice i gradul de diluie care urmeaz a fi nregistrat; b) dosarul n care se descrie modul de obinere i control al stocului sau stocurilor homeopate i justificarea naturii homeopate a acestuia/acestora, pe baza unor date bibliografice adecvate. n cazul produselor medicinale veterinare homeopate care conin substane biologice, trebuie s se prezinte o descriere a msurilor ce trebuie aplicate pentru asigurarea absenei agenilor patogeni; c) dosarul de fabricaie i control pentru fiecare form farmaceutic i descrierea metodei de diluie i potenare; d) autorizaia de fabricaie pentru produsele medicinale veterinare homeopate n cauz; e) copii ale tuturor nregistrrilor sau autorizaiilor obinute pentru aceleai produse n celelalte state membre ale Uniunii Europene; f) mostre ale ambalajului primar i secundar ale produselor medicinale veterinare homeopate ce urmeaz a fi nregistrate; g) date privind stabilitatea produsului medicinal homeopat; h) perioada de ateptare propus, nsoit de toate justificrile solicitate. Art. 23. - (1) Produsele medicinale veterinare homeopate, altele dect cele menionate la art. 21 alin. (1), sunt supuse autorizrii n conformitate cu prevederile art. 12 i 14-18. (2) Pe teritoriul Romniei, Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor poate stabili reguli specifice pentru testele de siguran i experimentele preclinice i clinice pentru produsele medicinale veterinare homeopate destinate animalelor de la care nu se obin alimente, altele dect cele prevzute la art. 21 alin. (1), n conformitate cu principiile i caracteristicile homeopatiei practicate n Romnia. n acest caz, Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor, trebuie s notifice Comisiei Europeane normele specifice n vigoare. Art. 24. - Prezentul capitol nu se aplic produselor medicinale veterinare homeopate imunologice. Prevederile de la Titlurile VI i VII se aplic i produselor medicinale veterinare homeopate. CAPITOLUL III Procedura de obinere a autorizaiei de comercializare Art. 25. - (1) Autoritatea competent pentru acordarea autorizaiilor de comercializare pentru produsele medicinale veterinare, n Romnia, este Institutul pentru Controlul Produselor Biologice i Medicamentelor de Uz Veterinar. Procedura pentru acordarea autorizaiei de comercializare pentru un produs medicinal veterinar trebuie s dureze maximum 210 zile de la depunerea unei

solicitri valabile. Solicitrile pentru autorizaiile de comercializare pentru acelai produs medicinal veterinar depuse n dou sau mai multe state membre ale Uniunii Europene trebuie prezentate n conformitate cu prevederile art. 36-46. (2) Atunci cnd Institutul pentru Controlul Produselor Biologice i Medicamentelor de Uz Veterinar constat c, o alt solicitare pentru autorizaia de comercializare pentru acelai produs medicinal veterinar este n curs de examinare ntr-un stat membru al Uniunii Europene, i va declina competena n ceea ce privete evaluarea cererii i recomand solicitantului aplicarea prevederilor art. 36-46. Art. 26. - n cazul n care Institutul pentru Controlul Produselor Biologice i Medicamentelor de Uz Veterinar este informat, n conformitate cu art. 12 alin. (5), lit. n), c un alt stat membru al Uniunii Europene a autorizat un produs medicinal veterinar care face obiectul unei solicitri pentru autorizare n Romnia, aceasta respinge solicitarea dac nu a fost introdus n conformitate cu prevederile art. 36-46. Art. 27. - n vederea examinrii solicitrii depuse n conformitate cu prevederile art. 12-17, Institutul pentru Controlul Produselor Biologice i Medicamentelor de Uz Veterinar: a) verific dac documentaia depus n sprijinul solicitrii respect articolele 1217 i dac sunt ndeplinite condiiile pentru emiterea unei autorizaii de comercializare; b) poate dispune testarea produsului medicinal veterinar, produselor intermediare, materiilor prime sau altor materii care intr n componena acestuia la un laborator oficial din cadrul Laboratoarelor Oficiale pentru Controlul Medicamentelor - O.M.C.L sau la un laborator autorizat, recunoscut de Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor n acest scop, pentru a se asigura c metodele de testare utilizate de productor i descrise n specificaiile ce nsoesc solicitarea, n conformitate cu art. 12 alin. (5) lit i) sunt corespunztoare; c) poate verifica, n mod similar, n special prin consultarea unui laborator naional sau comunitar de referin, dac metoda analitic utilizat pentru detectarea reziduurilor prezentat de ctre solicitant n sensul art. 12 alin.(5) litera (j) pct. ii) este corespunztoare; d) poate solicita, dup caz, informaii suplimentare referitoare la art. 12 i art. 14-17. n cazul n care Institutul pentru Controlul Produselor Biologice i Medicamentelor de Uz Veterinar solicit informaii suplimentare, termenele precizate la art. 25 se suspend pn la furnizarea datelor suplimentare solicitate. n mod similar, aceste termene se suspend i n situaia n care se permite solicitantului s prezinte explicaii n scris sau verbale. Art. 28. - (1) Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor: a) verific dac fabricanii de produse medicinale veterinare din rile tere sunt capabili s fabrice aceste produse n conformitate cu datele prevzute la art. 12 alin. (5) lit. d) i/sau s efectueze teste de control n conformitate cu metodele descrise n documentaia care nsoete cererea, conform prevederilor art. 12 alin. (5) lit. i); b) poate, n cazuri justificate, s autorizeze fabricanii i importatorii de produse medicinale veterinare ce provin din ri tere, s delege unor teri efectuarea anumitor etape ale procesului de fabricaie i/sau unele teste de control la care se refer lit. a). n astfel de cazuri Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor trebuie s efectueze controale la unitile terilor desemnai. (2) Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor poate efectua controale i inspecii dac apreciaz c exist motive de suspiciune privind nerespectarea principiilor i ghidurilor de bun practic de fabricaie. Art. 29. - (1) La emiterea unei autorizaii de comercializare, deintorul trebuie informat de ctre Institutul pentru Controlul Produselor Biologice i Medicamentelor de Uz Veterinar cu privire la rezumatul caracteristicilor produsului pe care l-a autorizat. (2) Institutul pentru Controlul Produselor Biologice i Medicamentelor de Uz Veterinar verific dac informaiile referitoare la produsul medicinal veterinar i, n special cele nscrise pe etichet i prospect, corespund cu rezumatul caracteristicilor produsului autorizat, la data acordrii autorizaiei de comercializare sau ulterior. (3) Institutul pentru Controlul Produselor Biologice i Medicamentelor de Uz Veterinar face public fr ntrziere, autorizaia de comercializare emis, mpreun cu rezumatul caracteristicilor produsului pentru fiecare produs medicinal veterinar autorizat. (4) Institutul pentru Controlul Produselor Biologice i Medicamentelor de Uz Veterinar ntocmete un raport de evaluare i observaii privind rezultatele testelor farmaceutice, de

siguran i reziduuri, ale testelor preclinice i clinice pentru produsul medicinal veterinar n cauz. Raportul de evaluare este actualizat pe msur ce devin disponibile informaii noi, importante pentru evaluarea calitii, siguranei i eficacitii produsului medicinal veterinar n cauz. Acesta face public fr ntrziere, raportul de evaluare i motivele care au stat la baza deciziei sale, cu excepia informaiilor confideniale de natur comercial. Art. 30. - (1) La acordarea autorizaiei de comercializare se poate impune deintorului acesteia s indice pe ambalajul primar i/sau pe ambalajul secundar i pe prospect - dup caz, alte informaii importante pentru sigurana sau protecia sntii, inclusiv precauii speciale de utilizare i orice alte avertizri rezultate din testele clinice i farmacologice prevzute la art. 12 alin. (5) lit j) i la art. 13-17 sau din experiena dobndit pe parcursul utilizrii produsului medicinal veterinar, dup comercializarea acestuia. (2) n situaii excepionale, n urma consultrii solicitantului, autorizaia poate fi acordat cu condiia ca solicitantul s introduc proceduri specifice, n special referitoare la sigurana produsului medicinal veterinar i s notifice la Institutul pentru Controlul Produselor Biologice i Medicamentelor de Uz Veterinar orice reacii cauzate de utilizarea acestuia i msurile care trebuie luate. Astfel de autorizaii pot fi acordate numai pentru motive obiective, verificabile. Meninerea autorizaiei se face doar n baza unei reevaluri anuale a ndeplinirii condiiilor impuse. Art. 31. - (1) Dup emiterea unei autorizaii de comercializare, deintorul acesteia trebuie ca pentru metodele de fabricaie i control prevzute de art. 12 alin. (5) lit. d) i i) s in cont de progresul tiinific i tehnic i s introduc toate modificrile care se impun pentru ca produsul medicinal veterinar s fie fabricat i controlat prin intermediul unor metode tiinifice general acceptate. Aceste modificri trebuie autorizate de ctre Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor. (2) Institutul pentru Controlul Produselor Biologice i Medicamentelor de Uz Veterinar poate s cear solicitantului sau deintorului unei autorizaii de comercializare: a) s furnizeze cantiti suficiente de substane pentru a efectua controale n scopul identificrii prezenei reziduurilor produselor medicinale veterinare n cauz; b) s-i pun la dispoziie expertiza sa tehnic, pentru a facilita verificarea metodei analitice de detectare a reziduurilor produselor medicinale veterinare, de ctre Institutul de Igien i Sntate Public Veterinar, conform prevederilor Ordinului preedintelui Autoritii Naionale Sanitare Veterinare i pentru Sigurana Alimentelor nr. 95/2007 pentru aprobarea Normei sanitare veterinare i pentru sigurana alimentelor privind msurile de supraveghere i control al unor substane i al reziduurilor acestora la animalele vii i la produsele de origine animal, publicat n Monitorul Oficial al Romniei, Partea I, nr. 272 din 24 aprilie 2007, ce transpune n legislaia naional Directiva Consiliului 96/23/CE. (3) Deintorul autorizaiei de comercializare trebuie s transmit imediat Institutului pentru Controlul Produselor Biologice i Medicamentelor de Uz Veterinar orice informaii noi care ar putea duce la modificarea informaiilor i documentelor prevzute la art. 12 alin. (5), art. 13-15 i art. 18 sau ale anexei la prezenta norm sanitar veterinar. De asemenea, acesta trebuie s informeze imediat Institutul pentru Controlul Produselor Biologice i Medicamentelor de Uz Veterinar despre orice interdicie sau restricie impus de autoritile competente ale oricrei ri n care produsul medicinal veterinar este comercializat i despre orice informaii noi care ar putea influena evaluarea riscurilor i beneficiilor produsului medicinal veterinar n cauz. (4) Pentru ca raportul risc - beneficiu s fie evaluat n mod continuu, Institutul pentru Controlul Produselor Biologice i Medicamentelor de Uz Veterinar poate solicita n orice moment deintorului autorizaiei de comercializare s furnizeze date ce demonstreaz c raportul risc beneficiu rmne favorabil. (5) Deintorul autorizaiei de comercializare trebuie s informeze imediat Institutul pentru Controlul Produselor Biologice i Medicamentelor de Uz Veterinar n legtur cu orice modificare pe care intenioneaz s o aduc informaiilor sau documentelor menionate la art. 12-17. Art. 32. - (1) Dup acordarea unei autorizaii de comercializare, deintorul acesteia trebuie s informeze Institutul pentru Controlul Produselor Biologice i Medicamentelor de Uz Veterinar cu privire la data punerii pe pia a produsului medicinal veterinar n Romnia, lund n considerare diferitele forme de prezentare autorizate.

(2) Deintorul trebuie s notifice Institutului pentru Controlul Produselor Biologice i Medicamentelor de Uz Veterinar dac produsul nu mai este comercializat, fie temporar, fie permanent. n afara unor circumstane excepionale, aceast notificare trebuie fcut cu cel puin 60 de zile nainte de ntreruperea punerii pe pia a produsului medicinal veterinar. (3) La cererea autoritii competente, n contextul farmacovigilenei, deintorul autorizaiei de comercializare trebuie s furnizeze toate datele privind volumul de vnzri al produsului medicinal veterinar i orice date pe care le deine referitoare la cantitile prescrise. Art. 33. - (1) O autorizaie de comercializare este valabil 5 ani de la data emiterii. (2) Autorizaia de comercializare poate fi rennoit dup 5 ani pe baza unei reevaluri a raportului risc - beneficiu de ctre Institutul pentru Controlul Produselor Biologice i Medicamentelor de Uz Veterinar, dac aceasta a eliberat autorizaia. n acest scop, cu cel puin 6 luni nainte de expirarea autorizaiei de comercializare, n conformitate cu prevederile alin. (1), deintorul acesteia trebuie s depun la Institutul pentru Controlul Produselor Biologice i Medicamentelor de Uz Veterinar o versiune consolidat a dosarului cu privire la calitate, siguran i eficacitate, inclusiv toate variaiile introduse dup acordarea autorizaiei. (3) Autorizaia de comercializare se rennoiete, n principiu, pentru o perioad nelimitat, cu excepia situaiei n care Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor decide, pe baza unor motive justificate privind farmacovigilena, ca autorizaia s fie rennoit la fiecare 5 ani, n conformitate cu prevederile alin. (2). (4) Prin derogare de la prevederile alin. (1), dac produsul medicinal veterinar autorizat nu se comercializeaz efectiv n termen de 3 ani de la data acordrii autorizaiei de comercializare, aceasta i pierde valabilitatea. (5) Prin derogare de la prevederile alin. (1), n cazul n care un produs medicinal veterinar autorizat, comercializat n Romnia, nu mai este prezent pe pia timp de 3 ani consecutiv, autorizaia de comercializare acordat pentru acel produs medicinal veterinar i pierde valabilitatea. (6) Prin derogare de la prevederile alin. (4) i (5), n situaii excepionale referitoare la sntatea public sau sntatea animalelor, la solicitarea Institutului pentru Controlul Produselor Biologice i Medicamentelor de Uz Veterinar, Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor poate s acorde excepii privind valabilitatea autorizaiei de comercializare. Astfel de excepii trebuie s fie temeinic justificate i se acord la solicitarea deintorului autorizaiei de comercializare. Art. 34. - Acordarea autorizaiei de comercializare nu exonereaz fabricantul i, dup caz, deintorul autorizaiei de comercializare de rspunderea legal. Art. 35. - (1) Autorizaia de comercializare nu se acord dac dosarul naintat pentru obinerea acesteia nu este n conformitate cu prevederile art. 12-17 i art. 19. (2) Autorizaia de comercializare nu se acord n cazul n care, dup verificarea documentelor i specificaiilor menionate la art. 12 i art. 13 alin. (1), se constat c: a) raportul risc-beneficiu a produsului medicinal veterinar este nefavorabil, n condiiile de utilizare autorizate. Atunci cnd solicitarea privete un produs medicinal veterinar de uz zootehnic, se va ine seama de beneficiile pentru sntatea i bunstarea animalelor, precum i pentru sntatea public; b) efectul terapeutic este insuficient dovedit de ctre solicitant, n ceea ce privete speciile de animale care urmeaz s fie tratate; c) compoziia calitativ sau cantitativ a produsului nu este precizat; d) perioada de ateptare recomandat de solicitant nu este suficient pentru a garanta faptul c alimentele obinute de la animalul tratat nu conin reziduuri ce ar putea constitui un pericol pentru sntatea public sau este insuficient justificat; e) eticheta sau prospectul propus de solicitant nu respect prevederile prezentei norme sanitare veterinare; f) produsul medicinal veterinar prezentat pentru comercializare sau utilizare este interzis n baza altor prevederi comunitare. (3) Atunci cnd o reglementare comunitar este n curs de adoptare i urmeaz s fie transpus n legislaia naional, Institutul pentru Controlul Produselor Biologice i Medicamentelor de Uz Veterinar poate refuza autorizarea unui produs medicinal veterinar, dac aceast msur este necesar pentru protecia sntii publice sau a sntii animalelor.

(4) Solicitantul sau deintorul autorizaiei de comercializare este responsabil pentru autenticitatea documentelor i datelor prezentate. CAPITOLUL IV Procedura de recunoatere mutual i procedura descentralizat Art. 36. - Institutul pentru Controlul Produselor Biologice i Medicamentelor de Uz Veterinar cu acordul Autoritii Naionale Sanitare Veterinare i pentru Sigurana Alimentelor trebuie s desemneze pentru un mandat de 3 ani, ce se poate rennoi, un reprezentant n grupul de coordonare a procedurilor descrise n prezentul capitol. Reprezentantul Autoritii Naionale Sanitare Veterinare i pentru Sigurana Alimentelor poate fi nsoit de experi. Art. 37. - (1) n scopul obinerii unei autorizaii de comercializare pentru un produs medicinal veterinar n Romnia i n alte state membre ale Uniunii Europene, solicitantul trebuie s depun cereri nsoite de dosare identice la Institutul pentru Controlul Produselor Biologice i Medicamentelor de Uz Veterinar i la autoritile competente din statele membre respective. Dosarul trebuie s conin toate informaiile administrative, documentaia tiinific i tehnic menionat la art. 12-18. Documentele prezentate trebuie s includ o list a statelor membre ale Uniunii Europene unde a fost depus cererea. De asemenea, solicitantul trebuie s cear unui stat membru al Uniunii Europene s acioneze ca "stat membru de referin" i s elaboreze un raport de evaluare a produsului medicinal veterinar n conformitate cu prevederile alin. (2) sau (3). Atunci cnd este cazul, raportul de evaluare trebuie s conin o analiz n sensul art. 13 alin. (8) sau al art. 14 alin. (3). (2) n cazul n care produsul medicinal veterinar este deja autorizat n alt stat membru al Uniunii Europene la momentul depunerii cererii, Romnia acioneaz ca stat membru interesat i Institutul pentru Controlul Produselor Biologice i Medicamentelor de Uz Veterinar recunoate autorizaia de comercializare acordat de statul membru de referin, conform procedurii comunitare. n acest scop, deintorul autorizaiei de comercializare cere statului membru de referin, fie s elaboreze un raport de evaluare privind produsul medicinal veterinar, fie, dac este cazul, s actualizeze raportul de evaluare existent. (3) n cazul n care Romnia este statul membru de referin, Institutul pentru Controlul Produselor Biologice i Medicamentelor de Uz Veterinar trebuie s elaboreze/actualizeze raportul de evaluare n maximum 90 de zile de la primirea unei cereri valabile. Raportul de evaluare mpreun cu rezumatul caracteristicilor produsului, etichetarea i prospectul aprobate sunt trimise statelor membre interesate i solicitantului. (4) Dac produsul medicinal veterinar nu a primit autorizaie de comercializare la momentul depunerii cererii la Institutul pentru Controlul Produselor Biologice i Medicamentelor de Uz Veterinar, n cazul n care Romnia este ales ca stat membru de referin, solicitantul ii cere Institutului pentru Controlul Produselor Biologice i Medicamentelor de Uz Veterinar s ntocmeasc un proiect de raport de evaluare, un proiect al rezumatului caracteristicilor produsului i un proiect de etichetare i prospect. Institutul pentru Controlul Produselor Biologice i Medicamentelor de Uz Veterinar, n cazul n care Romnia este stat membru de referin, trebuie s ntocmeasc aceste proiecte n termen de 120 de zile de la primirea unei solicitri valabile i s le trimit statelor membre interesate i solicitantului. (5) n cazul n care Romnia acioneaz ca stat membru interesat, n termen de 90 de zile de la primirea documentelor la care se face referire n alin. (2)-(4), Institutul pentru Controlul Produselor Biologice i Medicamentelor de Uz Veterinar aprob sau respinge raportul de evaluare, rezumatul caracteristicilor produsului, etichetarea i prospectul i informeaz solicitantul i statul membru de referin n consecin. La nregistrarea acordului tuturor prilor, Institutul pentru Controlul Produselor Biologice i Medicamentelor de Uz Veterinar nchide procedura i l informeaz pe solicitant n consecin. (6) Dac a fost depus o cerere potrivit prevederilor alin. (1), Institutul pentru Controlul Produselor Biologice i Medicamentelor de Uz Veterinar trebuie s adopte o decizie n conformitate cu raportul de evaluare, rezumatul caracteristicilor produsului, etichetarea i prospectul, aa cum au fost autorizate, n termen de 30 de zile de la ntiinarea privind acordul. Art. 38. - (1) Dac n termenul prevzut la art. 37 alin. (5), Institutul pentru Controlul Produselor Biologice i Medicamentelor de Uz Veterinar nu poate aproba raportul de evaluare, rezumatul

caracteristicilor produsului, etichetarea i prospectul, datorit unui risc potenial grav pentru sntatea public, a animalelor sau pentru mediu, aceasta trebuie s prezinte detaliat motivele i s le comunice statului membru de referin, celorlalte state membre ale Uniunii Europene interesate i solicitantului. Motivele de dezacord se transmit imediat grupului de coordonare. n cazul n care Institutul pentru Controlul Produselor Biologice i Medicamentelor de Uz Veterinar invoc motivele menionate la art. 75 alin. (1), Romnia nu mai este considerat ca stat membru interesat n sensul prezentului capitol. (2) n cadrul grupului de coordonare, Romnia, prin intermediul reprezentantului desemnat de Institutul pentru Controlul Produselor Biologice i Medicamentelor de Uz Veterinar, mpreun cu reprezentanii celorlalte state membre ale Uniunii Europene menionate la alin. (1), trebuie s ajung la un acord cu privire la msurile ce trebuie luate i s acorde solicitantului posibilitatea de a-i susine punctul de vedere verbal sau n scris. Dac n termen de 60 de zile de la comunicarea motivelor de dezacord ctre grupul de coordonare se ajunge la un acord, Romnia, ca stat membru de referin, nregistreaz acordul, nchide procedura i informeaz solicitantul. n acest caz se aplic prevederile art. 37 alin. (6). (3) Dac nu se ajunge la un acord n termen de 60 de zile, Agenia European a Medicamentelor este informat imediat, n vederea aplicrii procedurii prevzute la art. 41-43. Informaiile transmise trebuie s defineasc detaliat obiectul dezacordului i motivele acestuia. O copie a acestor informaii se transmite solicitantului. (4) De ndat ce solicitantul este informat c Agenia European a Medicamentelor a fost sesizat n acest sens, acesta trebuie s transmit Ageniei o copie a informaiilor i documentelor menionate n art. 37 alin. (1). (5) n situaia menionat la alin. (3), dac Institutul pentru Controlul Produselor Biologice i Medicamentelor de Uz Veterinar a aprobat raportul de evaluare, rezumatul caracteristicilor produsului, eticheta i prospectul aprobate de statul membru de referin, la cererea solicitantului, poate acorda autorizaia de comercializare pentru produsul medicinal veterinar respectiv, fr a atepta rezultatul procedurii stabilite la art. 41. n aceast situaie, autorizaia este acordat fr a se aduce atingere procedurii menionate anterior. Art. 39. - (1) Atunci cnd au fost depuse dou sau mai multe solicitri potrivit prevederilor art. 12-18 pentru aprobarea comercializrii unui anumit produs medicinal veterinar, i dac Institutul pentru Controlul Produselor Biologice i Medicamentelor de Uz Veterinar i/sau alte autoriti competente ale statelor membre ale Uniunii Europene au adoptat decizii divergente privind autorizarea produsului medicinal veterinar sau suspendarea ori retragerea acestuia, Institutul pentru Controlul Produselor Biologice i Medicamentelor de Uz Veterinar i/sau alte autoriti competente ale statelor membre sau Comisia European sau solicitantul/deintorul autorizaiei de comercializare se poate adresa Comitetului pentru Produsele Medicinale Veterinare, pentru aplicarea procedurii prevzute la art. 41-43. (2) n vederea armonizrii produselor medicinale veterinare autorizate n Uniunea European i pentru consolidarea aplicrii prevederilor art. 10 i 11, Institutul pentru Controlul Produselor Biologice i Medicamentelor de Uz Veterinar trebuie s transmit grupului de coordonare, o list a produselor medicinale veterinare pentru care trebuie ntocmit un rezumat armonizat al caracteristicilor produsului. (3) Grupul de coordonare ntocmete lista produselor medicinale veterinare, pe baza propunerilor trimise de Institutul pentru Controlul Produselor Biologice i Medicamentelor de Uz Veterinar i de celelalte state membre ale Uniunii Europene i nainteaz aceast list Comisiei Europene. Produsele medicinale veterinare din aceast list fac obiectul prevederilor alin. (1), conform unui calendar stabilit n cooperare cu Agenia European a Medicamentelor. (4) Comisia European n colaborare cu Agenia European a Medicamentelor i lund n considerare punctele de vedere ale prilor interesate, adopt lista final i calendarul. Art. 40. - (1) nainte de adoptarea unei decizii cu privire la o cerere de autorizaie de comercializare sau de suspendare sau de retragere sau de orice variaii n termenii unei autorizaii de comercializare, n cazul n care sunt implicate interesele Uniunii Europene, innd cont, n special, de informaiile colectate conform Titlului VII, Institutul pentru Controlul Produselor Biologice i Medicamentelor de Uz Veterinar /celelalte state membre/Comisia European/solicitantul sau deintorul autorizaiei de comercializare se adreseaz Comitetului pentru Produsele Medicinale Veterinare pentru aplicarea procedurii stabilite la art. 41-43.

Institutul pentru Controlul Produselor Biologice i Medicamentelor de Uz Veterinar, alt stat membru interesat sau Comisia European trebuie s identifice clar problema care este adresat Comitetului pentru Produsele Medicinale Veterinare spre evaluare i s informeze solicitantul sau deintorul autorizaiei de comercializare. Institutul pentru Controlul Produselor Biologice i Medicamentelor de Uz Veterinar i solicitantul sau deintorul autorizaiei de comercializare trebuie s nainteze Comitetului pentru Produsele Medicinale Veterinare toate informaiile disponibile referitoare la problema n cauz. (2) n cazul n care, sesizarea naintat Comitetului pentru Produsele Medicinale Veterinare se refer la o gam de produse medicinale veterinare sau la o clas terapeutic, Agenia European a Medicamentelor poate limita procedura la anumite pri ale autorizaiei. n acest caz, art. 44 se aplic acelor produse medicinale veterinare numai n cazul n care acestea fac obiectul procedurilor de autorizare de comercializare prevzute de prezentul capitol. Art. 41. - Institutul pentru Controlul Produselor Biologice i Medicamentelor de Uz Veterinar, solicitantul sau deintorul autorizaiei de comercializare primesc de la Agenia European a Medicamentelor, n termen de 15 zile de la adoptare, decizia final a Comitetului pentru Produsele Medicinale Veterinare mpreun cu un raport n care prezint evaluarea produsului medicinal veterinar i argumentele concluziei rezultate. n cazul unei opinii favorabile acordrii sau meninerii unei autorizaii de comercializare a produsului medicinal veterinar n cauz, sunt anexate la opinie urmtoarele documente: a) un proiect al rezumatului caracteristicilor produsului medicinal veterinar menionat la art. 18 care trebuie s reflecte diferenele dintre statele membre ale Uniunii Europene n ceea ce privete condiiile veterinare; b) orice condiii ce afecteaz autorizaia; c) detalii ale condiiilor recomandate sau ale restriciilor privind utilizarea sigur i eficient a produsului medicinal veterinar; d) proiecte pentru etichetare i prospect. Art. 42. - n cazul n care decizia Comisiei Europene este de a elibera autorizaia de comercializare, Institutul pentru Controlul Produselor Biologice i Medicamentelor de Uz Veterinar, precum i solicitantul sau deintorul autorizaiei de comercializare primesc un proiect de decizie nsoit de documentele prevzute la art. 41. n cazul n care decizia Comisiei Europene nu este n concordan cu opinia Ageniei Europene a Medicamentelor, proiectul de decizie este nsoit i de o explicaie detaliat a motivelor pentru concluziile rezultate. Art. 43. - (1) Institutul pentru Controlul Produselor Biologice i Medicamentelor de Uz Veterinar trebuie s formuleze observaiile scrise privind proiectul de decizie n termen de 22 de zile de la primirea acestuia i s le transmit Comisiei Europene. (2) Institutul pentru Controlul Produselor Biologice i Medicamentelor de Uz Veterinar poate nainta o solicitare scris pentru ca proiectul de decizie s fie discutat n cadrul unei ntruniri plenare a Comitetului Permanent privind Lanul Alimentar i Sntatea Animal. (3) Institutul pentru Controlul Produselor Biologice i Medicamentelor de Uz Veterinar acord sau retrage autorizaia de comercializare sau introduce variaii n termenii autorizaiei de comercializare, dac este cazul, pentru a se conforma deciziei Comisiei Europene, n termen de 30 de zile de la notificare. Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor informeaz Comisia European i Agenia European a Medicamentelor despre aceasta. Art. 44. - Orice cerere din partea deintorului autorizaiei de comercializare pentru introducerea de variaii n termenii acestei autorizaii care a fost acordat conform prevederilor prezentului capitol, se prezint autoritii competente i celorlalte state membre ale Uniunii Europene care au autorizat anterior produsul medicinal veterinar respectiv. Art. 45. - (1) Dac Institutul pentru Controlul Produselor Biologice i Medicamentelor de Uz Veterinar consider c, pentru protecia sntii publice, a animalelor sau a mediului, este necesar modificarea, suspendarea sau retragerea unei autorizaii de comercializare care a fost acordat conform prevederilor prezentului capitol, aceasta transmite propunerea ctre Agenia European a Medicamentelor pentru aplicarea procedurilor prevzute la art. 41-43. (2) Fr a aduce atingere prevederile art. 40, n cazuri excepionale, atunci cnd msurile de urgen sunt eseniale pentru protejarea sntii publice, a animalelor sau a mediului, pn la adoptarea unei decizii definitive, Institutul pentru Controlul Produselor Biologice i

Medicamentelor de Uz Veterinar cu acordul Autoritii Naionale Sanitare Veterinare i pentru Sigurana Alimentelor poate suspenda comercializarea i utilizarea produsului medicinal veterinar respectiv pe teritoriul Romniei. Institutul pentru Controlul Produselor Biologice i Medicamentelor de Uz Veterinar cu acordul Autoritii Naionale Sanitare Veterinare i pentru Sigurana Alimentelor trebuie s informeze Comisia European i celelalte state membre ale Uniunii Europene cu privire la motivele aciunii sale, cel trziu n urmtoarea zi lucrtoare. Art. 46. - (1) Prevederile art. 38 alin. (3), (4) i (5) i ale art. 39-43 nu se aplic produselor medicinale veterinare homeopate menionate la art. 21. (2) Prevederile art. 37-43 nu se aplic produselor medicinale veterinare homeopate menionate la art. 23 alin. (2). TITLUL IV FABRICAIE I IMPORT Art. 47. - (1) Fabricarea produselor medicinale veterinare pe teritoriul Romniei se efectueaz numai de ctre deintorul unei autorizaii de fabricaie. Aceast autorizaie este necesar i pentru produsele medicinale veterinare destinate exportului. (2) Autorizaia de fabricaie este obligatorie att pentru fabricaia parial, ct i pentru fabricarea total, precum i pentru diferitele procese de divizare, ambalare sau prezentare. Autorizaia de fabricaie nu este obligatorie pentru procesele de preparare, divizare, modificrile de ambalare sau prezentare efectuate pentru vnzarea cu amnuntul, de ctre personalul de specialitate din farmacii autorizate n acest sens sau de ctre persoane autorizate n Romnia s efectueze astfel de procese. (3) Autorizaia de fabricaie este obligatorie pentru importurile din rile tere n Romnia. Prevederile prezentului titlu, precum i prevederile art. 87 se aplic n mod similar importuri ca i pentru fabricaie. (4) Produsul medicinal veterinar introdus pe teritoriul Romniei dintr-o ar ter i destinat altui stat membru al Uniunii Europene, trebuie s fie nsoit de o copie a autorizaiei de fabricaie. (5) Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor trebuie s nainteze Ageniei Europene a Medicamentelor o copie a autorizaiilor de fabricaie menionate la alin. (1), pentru introducerea n baza de date a Uniunii Europene menionat la art. 84 alin. (8). Art. 48. - (1) Pentru obinerea autorizaiei de fabricaie, solicitantul trebuie s ndeplineasc cel puin urmtoarele cerine: a) s specifice produsele medicinale veterinare i formele farmaceutice care urmeaz s fie fabricate sau importate i, de asemenea, locul unde acestea urmeaz s fie fabricate i/sau controlate; b) s dispun, pentru fabricarea sau importul produselor medicinale veterinare menionate la lit. a), de spaii, echipament tehnic, posibiliti de control adecvate i suficiente n conformitate cu prevederile legale stabilite de Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor, att n ceea ce privete fabricarea i controlul, ct i depozitarea produselor respective, conform prevederilor art. 28. Pentru testri speciale, controlul calitii produselor medicinale veterinare se poate realiza pe baz de contract ncheiat ntre unitatea de producie i o alt unitate de control, n afara locului de producie, n uniti de control autorizate de Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor. c) s dispun, cel puin de serviciile unei persoane calificate, n sensul art. 56. (2) Solicitantul trebuie s anexeze la cererea sa documente doveditoare pentru cele declarate potrivit alin. (1). Art. 49. - (1) Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor emite autorizaia de fabricaie al crei model este prevzut n anexa nr. 3 numai dup ce a stabilit exactitatea informaiilor furnizate n conformitate cu prevederile art. 48, prin intermediul unui control efectuat de reprezentanii acesteia. (2) Pentru a se asigura c sunt ndeplinite cerinele prevzute la art. 48, emiterea autorizaiei de fabricaie poate fi condiionat de ndeplinirea anumitor obligaii impuse, fie la momentul acordrii autorizaiei, fie la o dat ulterioar.

(3) Autorizaia de fabricaie se acord numai pentru spaiile, produsele medicinale veterinare i formele farmaceutice specificate n solicitarea respectiv i este valabil 3 ani. Art. 50. - Termenul necesar pentru procedura de acordare a autorizaiei de fabricaie este de maximum 90 de zile, de la data nregistrrii unei solicitri valabile la Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor - Direcia de control i coordonare a activitii farmaceutice veterinare. Art. 51. - Dac deintorul autorizaiei de fabricaie solicit o modificare n datele menionate la art. 48 alin. (1) lit. a) i b), termenul maxim necesar pentru procedura aferent acestei solicitri este de 30 de zile. n situaii excepionale, termenul poate fi extins pn la 90 zile. Art. 52. - Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor poate cere solicitantului informaii suplimentare referitoare la datele furnizate conform art. 48 i la persoana calificat menionat la art. 56. Atunci cnd Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor i exercit acest drept, aplicarea termenelor menionate la art. 50 i 51 trebuie suspendat pn la prezentarea datelor suplimentare solicitate. Art. 53. - Deintorul autorizaiei de fabricaie este obligat: a) s dispun de serviciile unui personal care s corespund prevederilor legale naionale, att n ceea ce privete fabricaia, ct i controlul; b) s distribuie produsele medicinale veterinare autorizate numai n conformitate cu legislaia naional; c) s notifice n prealabil autoritii competente modificrile pe care dorete s le efectueze n datele furnizate conform art. 48. Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor trebuie s fie informat imediat dac persoana calificat menionat la art. 56 este nlocuit n mod neprevzut; d) s permit reprezentanilor autoritii competente accesul n orice moment n unitile sale, e) s permit persoanei calificate, menionat la art. 56 s-i ndeplineasc atribuiile de serviciu, prin punerea la dispoziia acesteia a tuturor mijloacelor necesare; f) s respecte principiile i regulile de bun practic de fabricaie pentru produse medicinale veterinare i s utilizeze ca materii prime numai substanele active fabricate conform regulilor de bun practic de fabricaie pentru materii prime; g) s pstreze evidena produselor medicinale veterinare furnizate de acesta, inclusiv probe, conform legislaiei rilor de destinaie. Fiecare tranzacie trebuie nregistrat i nsoit cel puin de urmtoarele informai: (i) data; (ii) denumirea produsului medicinal veterinar; (iii) cantitatea furnizat; (iv) numele i adresa destinatarului; (v) numrul lotului. h) Evidenele menionate la lit. g) trebuie pstrate cel puin 3 ani i puse la dispoziia autoritilor competente n vederea inspeciei. Art. 54. - n scopul prezentei norme sanitare veterinare, fabricarea substanelor active utilizate ca materii prime include, att fabricaia parial sau total sau importul unei substane active utilizat ca materie prim aa cum este definit n partea a II-a lit. C a anexei nr. 1, ct i diferitele procese de divizare, ambalare sau prezentare ce preced ncorporarea ntr-un produs medicinal veterinar, inclusiv reambalarea sau reetichetarea efectuate de distribuitorii de materie prim. Art. 55. - Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor aplic prevederile ghidurilor publicate de Comisia European privind forma i coninutul autorizaiei prevzute la art. 47 alin. (1), a rapoartelor prevzute la art. 84 alin. (5), forma i coninutul certificatului de bun practic de fabricaie prevzut la art. 84 alin. (7). Art. 56. - (1) Deintorul autorizaiei de fabricaie trebuie s aib la dispoziie permanent i n mod continuu personal calificat care ndeplinete condiiile prevzute la art. 57 i care este responsabil de ndeplinirea sarcinilor menionate la art. 59. (2) n cazul n care deintorul autorizaiei de fabricaie ndeplinete personal condiiile prevzute la art. 57, acesta poate s-i asume responsabilitatea prevzut la alin. (1). Art. 57. - (1) Personalul calificat menionat la art. 56 alin. (1) ndeplinete condiiile de calificare specificate la alin. (2) i (8).

(2) Persoana calificat trebuie s dein o diplom, un certificat sau alt document oficial de calificare, dobndit la terminarea unor studii universitare, ori a unui curs recunoscut ca echivalent de ctre Romnia, pe o perioad de cel puin 4 ani de studii teoretice i practice n una din urmtoarele discipline tiinifice: farmacie, medicin, medicin veterinar, chimie, chimie i tehnologie farmaceutic, biologie i biochimie. (3) Prin derogare de la prevederile alin. (2), durata minim a cursului universitar poate fi de 3 ani i jumtate, atunci cnd cursul este urmat de o perioad de instruire teoretic i practic de cel puin 1 an i include o perioad de instruire de cel puin 6 luni ntr-o farmacie deschis publicului, perioad finalizat cu o examinare la nivel universitar. (4) n cazul n care n Romnia funcioneaz universiti sau cursuri echivalente recunoscute i atunci cnd unul dintre acestea are durata de 4 ani i cellalt de 3 ani, diploma, certificatul sau alt document oficial de calificare acordat la absolvirea cursului universitar de 3 ani sau a echivalentului su recunoscut, se consider c ndeplinete condiia de durat prevzut la alin. (3), n msura n care diplomele, certificatele sau alte documente oficiale de calificare acordate la ncheierea ambelor cursuri sunt recunoscute ca echivalente de ctre Romnia. (5) Cursul trebuie s includ o instruire teoretic i practic care are la baz cel puin urmtoarele discipline de baz: a) fizic experimental, b) chimie general i chimie anorganic, c) chimie organic, d) chimie analitic, e) chimie farmaceutic, inclusiv analiza produselor medicinale, f) biochimie general i aplicat (medical), g) fiziologie, h) microbiologie, i) farmacologie, j) tehnologie farmaceutic, k) toxicologie, l) farmacognozie - studiul compoziiei i efectelor principiilor active ale substanelor naturale din plante i produse de origine animal. (6) Instruirea n aceste domenii trebuie s fie echilibrat, astfel nct s permit persoanei n cauz ndeplinirea prevederilor art. 59. (7) Atunci cnd unele diplome, certificate sau alte documente oficiale de calificare menionate la prezentul alineat nu ndeplinesc criteriile stabilite anterior, Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor verific dac persoana n cauz prezint dovada c are cunotinele necesare fabricaiei i controlului produselor medicinale veterinare. (8) Persoana calificat trebuie s aib experien practic dobndit pe parcursul a cel puin 2 ani, n una sau mai multe uniti productoare autorizate n activitile de analiz calitativ a produselor medicinale, de analiz cantitativ a substanelor active i de testare i control, necesare pentru asigurarea calitii produselor medicinale veterinare. (9) Prin derogare de la alin. (8), durata experienei practice solicitate poate fi redus cu un an n cazul n care un curs universitar dureaz cel puin 5 ani i cu un an i jumtate n cazul n care cursul dureaz cel puin 6 ani. Art. 58. - (1) n cazul n care la data intrrii n vigoare a prezentei norme, o persoan desfoar n Romnia activitile menionate la art. 56 alin. (1), fr a se conforma prevederilor art. 57, poate s presteze n continuare acele activiti. (2) Titularul unei diplome, certificat sau a altui document oficial de calificare dobndite la terminarea unor studii universitare - sau a unor studii recunoscute ca echivalente de ctre Romnia - ntr-o disciplin tiinific care s-i permit s desfoare activitile persoanei menionate la art. 56, n conformitate cu legislaia n vigoare, poate fi considerat calificat pentru a ndeplini n Romnia atribuiile persoanei la care se refer art. 56. Art. 59. - (1) Fr a prejudicia relaia cu deintorul autorizaiei de fabricaie, Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor verific dac persoana calificat menionat la art. 56 este competent, n contextul procedurilor prevzute la art. 60, pentru urmtoarele:

a) n cazul produselor medicinale veterinare fabricate n Romnia, fiecare lot de produse medicinale veterinare a fost fabricat i controlat n conformitate cu legislaia n vigoare i cu cerinele autorizaiei de comercializare; b) n cazul produselor medicinale veterinare provenite din ri tere sau din comerul intracomunitar, fiecare lot de producie este supus n Romnia unei analize calitative complete, unei analize cantitative cel puin a tuturor substanelor active i a oricror altor teste sau controale necesare pentru asigurarea calitii produselor medicinale veterinare, n conformitate cu cerinele autorizaiei de comercializare. (2) Loturile de produse medicinale veterinare care au fost supuse unor astfel de controale ntrun alt stat membru al Uniunii Europene, sunt exceptate de la efectuarea controalelor menionate la alin. (1), lit. b), dac acestea sunt comercializate n Romnia i sunt nsoite de rapoartele de control semnate de persoana calificat. (3) n cazul produselor medicinale veterinare importate dintr-o ar ter, atunci cnd au fost ncheiate acorduri ntre Uniunea European i ara exportatoare, pentru a se asigura c fabricantul produsului medicinal veterinar aplic standarde de bun practic de fabricaie cel puin echivalente cu cele stabilite de Uniunea European i controalele menionate la alin. (1), lit. b) au fost efectuate n ara exportatoare, persoana calificat poate fi absolvit de responsabilitatea de a efectua acele controale. (4) Atunci cnd produsele medicinale veterinare sunt comercializate, persoana calificat trebuie s certifice, ntr-un registru sau ntr-un document echivalent, c fiecare lot de producie ndeplinete prevederile prezentului articol. Registrul sau documentul echivalent trebuie actualizat pe msur ce sunt efectuate operaiunile i trebuie s fie pus la dispoziia autoritii competente pentru o perioad de cel puin 5 ani. Art. 60. - (1) Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor verific dac persoanele calificate ndeplinesc condiiile prevzute la art. 56, fie prin intermediul unor msuri administrative corespunztoare, fie prin respectarea de ctre aceste persoane a unui cod deontologic profesional. (2) Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor poate dispune suspendarea unei persoane calificate, n cazul nendeplinirii obligaiilor sale, la data nceperii procedurilor administrative sau disciplinare mpotriva acesteia. Art. 61. - Prevederile Titlului IV se aplic i produselor medicinale veterinare homeopate. TITLUL V ETICHETAREA I PROSPECTUL Art. 62. - (1) Autorizarea ambalajului primar i secundar al produselor medicinale veterinare, cu excepia celor menionate la art. 21 alin. (1) se realizeaz de ctre Institutul pentru Controlul Produselor Biologice i Medicamentelor de Uz Veterinar. Pe ambalaje trebuie s fie nscrise, cu caractere lizibile, n conformitate cu prevederile art. 12-17 i cu rezumatul caracteristicilor produsului urmtoarele informaii: a) denumirea produsului medicinal veterinar, urmat de concentraie i de forma farmaceutic. Denumirea comun trebuie nscris n cazul n care produsul medicinal veterinar conine numai o substan activ, iar denumirea acestuia este inventat; b) substanele active exprimate calitativ i cantitativ pe unitate de doz sau n funcie de forma de administrare pentru un volum dat sau o greutate dat, folosind denumirile lor comune; c) numrul lotului/seriei de fabricaie; d) numrul autorizaiei de comercializare; e) numele sau denumirea firmei, adresa deintorului autorizaiei de comercializare i dup caz, al reprezentantului desemnat de ctre deintorului autorizaiei de comercializare; f) speciile de animale crora le este destinat produsul medicinal veterinar, metoda i calea de administrare. Se las spaiu pentru indicarea dozei prescrise; g) perioada de ateptare pentru produsele medicinale veterinare destinate speciilor de animale de la care se obin alimente, pentru toate speciile n cauz i pentru alimentele provenite de la acestea (carne i organe, ou, lapte, miere), inclusiv speciile pentru care perioada de ateptare este zero;

h) data de expirare: lun/an; i) condiii speciale de pstrare, dac este cazul; j) precauii speciale privind eliminarea produselor medicinale veterinare neutilizate sau a deeurilor provenite din produsele medicinale veterinare printr-un sistem de colectare autorizat; k) informaii care trebuie specificate n conformitate cu art. 30 alin. (1), dac este cazul; l) meniunea "Numai pentru uz veterinar" sau n cazul produselor medicinale menionate la art. 71, meniunea "Numai pentru uz veterinar - se va elibera numai cu prescripie veterinar". (2) Indicarea formei farmaceutice i a coninutului produsului, exprimat prin greutate, volum sau numr de doze, este obligatorie numai pe ambalajul exterior. (3) n msura n care acestea se refer la compoziia calitativ i cantitativ a produselor medicinale veterinare, cu privire la substanele active. Prevederile de la titlul I partea I lit. A din anexa la norm sanitar veterinar se aplic datelor menionate la alin. (1) lit. b) referitoare la compoziia calitativ i cantitativ n substane active a produselor medicinale veterinare. (4) Datele menionate la alin. (1) lit. f)-l) trebuie indicate pe ambalajul exterior i pe flaconul produselor medicinale veterinare n limbile rilor n care acestea sunt comercializate. (5) n cazul produselor medicinale veterinare autorizate n baza Regulamentului Parlamentului European i al Consiliului nr. 726/2004/CE, Institutul pentru Controlul Produselor Biologice i Medicamentelor de uz Veterinar poate permite sau solicita ca pe ambalajul secundar s fie nscrise informaii suplimentare referitoare la distribuia, posesia, vnzarea sau orice alte precauii necesare, cu condiia ca astfel de informaii s nu contravin dreptului comunitar, termenilor autorizaiei de comercializare i s nu fie promoionale. Aceste informaii suplimentare se nscriu pe ambalajul secundar ntr-o band cu margine albastr, pentru a fi separate de informaiile menionate la alin. (1). (6) Pe eticheta i n prospectul produselor medicinale veterinare menionate la alin. (5), trebuie s fie nscrise, ntr-o band cu margine albastr, urmtoarele meniuni, dup caz: a) se elibereaz pe baz de prescripie medical cu reinere n farmacie: PRF; b) se elibereaz pe baz de prescripie medical special cu timbru sec: PTS; c) simbolul internaional de avertizare sau pictograma pentru materiale inflamabile n cazul produselor medicinale veterinare care conin materiale inflamabile. Art. 63. - (1) n cazul produselor sub form de fiole, pe ambalajul secundar se nscriu informaiile menionate la art. 62 alin. (1), iar pe ambalajul primar se nscriu obligatoriu urmtoarele informaii: a) denumirea produsului medicinal veterinar, b) cantitatea de substane active, c) calea de administrare, d) numrul lotului/seriei de fabricaie, e) data expirrii, f) meniunea: "numai pentru uz veterinar". (2) Pe ambalajele primare de mici dimensiuni care conin o doz unic, altele dect fiolele, pe care nu este posibil nscrierea informaiilor menionate la alin. (1), se nscriu datele menionate la art. 62 alin. (1)-(3) numai pe ambalajul secundar. (3) Informaiile menionate la alin. (1) lit. c) i f) trebuie nscrise pe ambalajul primar i secundar al produselor medicinale veterinare n limbile rilor n care acestea sunt comercializate. Art. 64. - n lipsa ambalajului secundar, toate informaiile ce trebuie menionate pe acest ambalaj conform prevederilor art. 62 i 63, trebuie menionate pe ambalajul primar. Art. 65. - (1) Includerea n ambalajul tuturor produselor medicinale veterinare a prospectului este obligatorie, cu excepia cazului n care toate informaiile prevzute la prezentul articol sunt direct inscripionate pe ambalajul secundar sau primar. Prospectul trebuie s corespund produsului medicinal veterinar pe care l nsoete. Prospectul trebuie redactat n termeni uor de neles pentru public, n limba romn sau n limba statului membru al Uniunii Europene n care este comercializat produsul medicinal veterinar respectiv. (2) Aceste prevederi nu restricioneaz posibilitatea ca prospectul s fie prezentat n mai multe limbi, cu condiia ca n toate limbile folosite s apar aceleai informaii. (3) Dac produsele medicinale veterinare sunt destinate administrrii numai de ctre un medic veterinar, Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor poate acorda

excepii de la obligaia prezenei anumitor informaii pe etichet i prospect i de la obligaia ca prospectul s fie redactat n limba romn. (4) Prospectul trebuie s fie aprobat de Institutul pentru Controlul Produselor Biologice i Medicamentelor de uz Veterinar i trebuie s conin cel puin urmtoarele informaii n ordinea indicat, conform art. 12-17 i rezumatul caracteristicilor produsului supus spre aprobare: a) numele i adresa deintorului autorizaiei de comercializare, a fabricantului i dup caz, a reprezentantului deintorului autorizaiei de comercializare; b) denumirea produsului medicinal veterinar, urmat de concentraie i de forma farmaceutic. Denumirea comun trebuie nscris n cazul n care produsul medicinal veterinar conine numai o substan activ, iar denumirea acestuia este inventat. n cazul n care produsul medicinal veterinar este autorizat n conformitate cu procedura prevzut la art. 36-46 sub diferite denumiri n statele membre ale Uniunii Europene implicate, trebuie prezentat o list a denumirilor autorizate n fiecare stat membru al Uniunii Europene. c) indicaiile terapeutice; d) contraindicaiile i reaciile adverse, n msura n care aceste informaii sunt necesare pentru utilizarea produsului medicinal veterinar; e) speciile de animale la care se poate utiliza produsul medicinal veterinar, doza pentru fiecare specie, metoda, calea i modul de administrare; f) perioada de ateptare, chiar dac aceasta este zero, n cazul produselor medicinale veterinare administrate animalelor de la care se obin produse alimentare; g) precauiile speciale pentru depozitare, dac este cazul; h) informaiile solicitate la art. 30 alin. (1), dac este cazul; i) precauiile speciale privind eliminarea produselor medicinale veterinare neutilizate sau a deeurilor provenite din produsele medicinale veterinare, dac este cazul; Art. 66. - Dac prevederile prezentului titlu nu sunt respectate de ctre deintorul autorizaiei de comercializare i notificarea adresat acestuia de ctre Institutul pentru Controlul Produselor Biologice i Medicamentelor de uz Veterinar a rmas fr efect, acesta poate suspenda sau retrage autorizaia de comercializare. Art. 67. - Prevederile prezentului titlu se aplic fr a afecta stabilirea preurilor pentru produsele medicinale veterinare, drepturile de proprietate industrial i reglementrile autoritii competente referitoare la distribuia produselor medicinale veterinare. Art. 68. - (1) Produsele medicinale veterinare homeopate trebuie s fie etichetate n conformitate cu prevederile prezentului titlu i identificate prin includerea pe etichetele acestora, ntr-o form clar lizibil, a meniunii: "produs medicinal veterinar homeopat". (2) Fr a se aduce atingere prevederilor alin. (1) suplimentar fa de meniunea distinct: "produs medicinal veterinar homeopat fr indicaii terapeutice aprobate", eticheta i dup caz, prospectul produselor medicinale veterinare homeopate prevzute la art. 21 alin. (1), trebuie s cuprind n mod obligatoriu urmtoarele informaii: a) denumirea tiinific a stocului/stocurilor, urmat de gradul de diluie, utiliznd simbolurile din Farmacopeea utilizat conform art. 1 pct. 6. n cazul n care produsul medicinal veterinar homeopat este compus din mai multe stocuri, eticheta poate meniona o denumire inventat, suplimentar fa de denumirile tiinifice ale stocurilor, b) numele i adresa deintorului autorizaiei de comercializare i al fabricantului, atunci cnd este cazul, c) metoda de administrare i, dup caz, calea de administrare, d) data expirrii: luna i anul, e) forma farmaceutic, f) coninutul pe ambalaj, g) precauiile speciale de depozitare, dup caz, h) speciile int, i) un avertisment special pentru produsul medicinal veterinar, dac este cazul, j) numrul lotului/seriei de fabricaie, k) numrul autorizaiei de comercializare.

TITLUL VI DEINEREA, DISTRIBUIA I LIVRAREA PRODUSELOR MEDICINALE VETERINARE Art. 69. - (1) Distribuia en-gros a produselor medicinale veterinare se face n baza unei autorizaii de distribuie eliberat de Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor - Direcia de control i coordonare a activitii farmaceutice veterinare. Procedura de acordare a acestei autorizaii nu trebuie s depeasc 90 zile de la data nregistrrii unei cereri valabile. Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor poate acorda, la cerere, derogri cu privire la distribuia en-gros, n cazul livrrii de cantiti mici de produse medicinale veterinare de la un vnztor cu amnuntul la altul. (2) Pentru a obine autorizaia de distribuie, solicitantul trebuie s aib personal calificat din punct de vedere tehnic, spaii, instalaii i echipamente care s asigure depozitarea i manipularea produselor medicinale veterinare, conform prevederilor legislaiei n vigoare. (3) Deintorul autorizaiei de distribuie este obligat s in evidena intrrilor i ieirilor de produse medicinale veterinare i s nregistreze urmtoarele informaii: a) data operaiunii efectuate, b) denumirea produsului medicinal veterinar, ara de origine i numele fabricantului, c) numrul lotului/seriei i data expirrii, d) cantitatea recepionat sau livrat, e) numele i adresa furnizorului i a destinatarului. (4) Cel puin o dat pe an trebuie efectuate activiti de audit pentru compararea cantitilor de produse medicinale veterinare achiziionate i livrate cu cantitile aflate n stoc. Diferenele trebuie nregistrate n rapoarte. Aceste rapoarte trebuie pstrate cel puin trei ani i puse la dispoziia autoritii competente, la cerere, pentru controale i inspecii. (5) Deintorul autorizaiei de distribuie trebuie s dein un plan de urgen care s garanteze implementarea efectiv a operaiunilor de rechemare dispuse de Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor sau efectuate n cooperare cu fabricanii produselor medicinale veterinare n cauz sau cu deintorul autorizaiei de comercializare. (6) Distribuitorii en-gros trebuie s furnizeze produse medicinale veterinare numai persoanelor autorizate s presteze activiti de vnzare cu amnuntul sau persoanelor crora le este permis prin lege s achiziioneze produse medicinale veterinare de la comercianii en-gros. (7) Orice distribuitor care nu este deintorul autorizaiei de comercializare i care face comer intracomunitar, trebuie s notifice intenia sa deintorului autorizaiei de comercializare i autoritii competente. n cazul produselor medicinale veterinare care nu sunt autorizate n conformitate cu prevederile Regulamentului Parlamentului European i al Consiliului 726/2004/CE, notificarea autoritii competente se realizeaz fr a aduce atingere procedurilor suplimentare prevzute de legislaia n vigoare. Art. 70. - (1) Distribuia cu amnuntul a produselor medicinale veterinare se realizeaz numai de persoane autorizate s efectueze astfel de operaiuni, n conformitate cu legislaia n vigoare. (2) Persoana autorizat prevzut la alin. (1) trebuie s pstreze evidena produselor medicinale veterinare care se elibereaz numai pe baz de prescripie medical veterinar. Pentru fiecare operaiune de intrare sau ieire, trebuie nregistrate obligatoriu urmtoarele informaii: a) data operaiunii efectuate, b) denumirea produsului medicinal veterinar, ara de origine i numele fabricantului, c) numrul lotului/seriei i data expirrii, d) cantitatea recepionat sau livrat, e) numele i adresa furnizorului i a destinatarului, f) numele i adresa medicului veterinar care a prescris reeta i o copie a acesteia, atunci cnd este cazul. (3) Cel puin o dat pe an trebuie efectuate activiti de audit pentru compararea cantitilor de produse medicinale veterinare achiziionate i livrate cu cantitile aflate n stoc, diferenele fiind nregistrate. Aceste nregistrri trebuie pstrate timp de cinci ani i puse la dispoziia autoritii competente, la cerere, pentru controale i inspecii. (4) Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor poate permite livrarea pe teritoriul Romniei a produselor medicinale veterinare care se elibereaz pe baz de

prescripie medical veterinar i care sunt destinate animalelor de la care se obin alimente numai sub supravegherea unei persoane autorizate n acest scop, care ofer garanii cu privire la calificare, inerea evidenei i raportarea n conformitate cu legislaia naional n vigoare. Aceast prevedere nu se aplic livrrii de produse medicinale veterinare pentru tratamentul oral sau parenteral al infeciilor bacteriene. Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor trebuie s notifice Comisiei Europene legislaia naional specific. Art. 71. - (1) Fr a se aduce atingere prevederilor comunitare sau naionale referitoare la livrarea produselor medicinale veterinare, care servesc proteciei sntii publice i a animalelor, trebuie solicitat o prescripie medical veterinar pentru eliberarea: a) produselor medicinale veterinare a cror distribuie sau utilizare este supus restriciilor oficiale, cum ar fi: (i) restriciile impuse prin conveniile Naiunilor Unite cu privire la substanele stupefiante i psihotrope, (ii) restriciile impuse de legislaia comunitar cu privire la utilizarea produselor medicinale veterinare, b) produselor medicinale veterinare destinate animalelor de la care se obin alimente; c) produselor medicinale veterinare pentru care medicul veterinar trebuie s ia precauii speciale n scopul de a evita orice risc inutil fa de: (i) speciile int, (ii) persoana care administreaz produsul medicinal veterinar, (iii) mediul nconjurtor; d) produselor medicinale veterinare destinate tratamentelor sau proceselor patologice care necesit un diagnostic prealabil precis sau a cror utilizare poate provoca efecte care s mpiedice sau s interfereze cu msurile ulterioare de diagnostic sau de tratament; e) formulelor oficinale, n nelesul art. 3 alin. (3) lit. b), destinate animalelor de la care se obin alimente. (2) n cazul produselor medicinale veterinare care se elibereaz numai pe baz de prescripie medical veterinar, cantitatea prescris i eliberat trebuie limitat la cantitatea minim necesar pentru tratamentul sau terapia n cauz. (3) Pentru produsele medicinale veterinare noi care au fost autorizate cu mai puin de 5 ani n urm, se elibereaz numai pe baza de prescripie medical veterinar. Art. 72. - (1) Numai persoanele autorizate conform prevederilor legislaiei naionale n vigoare pot deine sau utiliza produse medicinale veterinare sau substane care au proprieti anabolizante, antiinfecioase, antiparazitare, antiinflamatoare, hormonale sau psihotrope. (2) Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor trebuie s in o eviden a fabricanilor i comercianilor crora le este permis s dein substane active care pot fi utilizate la fabricarea produselor medicinale veterinare ce au proprietile menionate la alin. (1). Persoanele autorizate trebuie s in evidena tuturor tranzaciilor cu substane ce pot fi utilizate la fabricarea produselor medicinale veterinare i s pstreze aceste evidene o perioad de cel puin 3 ani i s le pun la dispoziia autoritii competente pentru controale i inspecii, Art. 73. - (1) Proprietarii sau deintorii de animale de la care se obin alimente trebuie s pstreze documentele referitoare la achiziionarea, deinerea i utilizarea produselor medicinale veterinare la aceste animale, timp de 5 ani dup administrare, inclusiv pentru animalele tiate. (2) Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor poate solicita pstrarea unei evidene care trebuie s cuprind urmtoarele informaii: a) data; b) denumirea produsului medicinal veterinar; c) cantitatea; d) numele i adresa furnizorului produsului medicinal veterinar; e) identificarea animalelor tratate. Art. 74. - Prin derogare de la prevederile art. 9 i fr a aduce atingere prevederilor art. 71, medicii veterinari din alt stat membru al Uniunii Europene care i desfoar activitatea n Romnia, pot aduce i administra la animale cantiti mici de produse medicinale veterinare cu condiia ndeplinirii urmtoarelor cerine: a) s nu depeasc doza zilnic; b) s nu fie autorizate n Romnia n cazul produselor medicinale veterinare imunologice;

c) autorizaia de comercializare, n conformitate cu prevederile art. 5, art. 7 i art. 8, s fie emis de autoritatea competent a statului membru al Uniunii Europene n care este stabilit medicul veterinar; d) produsele medicinale veterinare sunt transportate de medicul veterinar n ambalajul original al fabricantului; e) produsele medicinale veterinare destinate administrrii animalelor de la care se obin alimente s aib aceeai compoziie calitativ i cantitativ n substane active ca i produsele medicinale veterinare autorizate n Romnia, n conformitate cu prevederile art. 5, art. 7 i art. 8; f) medicul veterinar care presteaz servicii n Romnia, trebuie s cunoasc buna practic veterinar aplicat n Romnia i s respecte perioada de ateptare menionat pe eticheta produsului medicinal veterinar n cauz, exceptnd cazul n care trebuie respectat o perioad de ateptare mai lung, conform regulilor de bun practic veterinar; g) medicul veterinar nu trebuie s prescrie sau s elibereze nici un produs medicinal veterinar proprietarului sau deintorului de animale tratate n Romnia, cu excepia cazului n care acest lucru este permis de legislaia naional. n acest caz, acesta poate elibera/administra produse medicinale veterinare numai pentru animalele aflate n ngrijirea sa i numai n cantitile minime necesare finalizrii tratamentului animalelor n cauz; h) medicul veterinar trebuie s in evidena animalelor tratate, a diagnosticului, a produselor medicinale veterinare administrate, a dozei administrate, a duratei tratamentului i a timpului de ateptare. Aceste evidene se pstreaz cel puin 3 ani i se pun la dispoziia autoritii competente, la cerere, pentru inspecie; i) ntreaga gam i cantitate de produse medicinale veterinare transportate de medicul veterinar nu trebuie s depeasc dozele zilnice, conform regulilor de bun practic veterinar. Art. 75. - (1) n absena legislaiei comunitare specifice cu privire la utilizarea produselor medicinale veterinare imunologice pentru eradicarea sau controlul bolilor animalelor, Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor, n conformitate cu legislaia naional, poate interzice parial sau pe ntreg teritoriul su, fabricarea, importul, distribuia, deinerea i/sau utilizarea produselor medicinale veterinare imunologice, atunci cnd: a) administrarea produsului medicinal veterinar interfer cu implementarea "Programului aciunilor de supraveghere, prevenire i control al bolilor la animale, al celor transmisibile de la animale la om, protecia animalelor i protecia mediului" b) administrarea produsului medicinal veterinar determin dificulti n certificarea absenei contaminrii animalelor vii, a alimentelor sau a altor produse obinute de la animalele tratate; c) boala pentru care produsul medicinal veterinar este recomandat pentru a conferi imunitate, este n mare msur absent pe teritoriul n cauz. (2) Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor trebuie s informeze Comisia European despre toate situaiile n care se aplic prevederile alin. (1). (3) Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor poate invoca de asemenea, prevederile alin. (1), pentru a refuza autorizaia de comercializare, n conformitate cu procedura descentralizat prevzut la art. 36-46. TITLUL VII FARMACOVIGILENA Art. 76. - (1) Reaciile adverse aprute la animale n urma administrrii de produse medicinale veterinare trebuie raportate obligatoriu la Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor i la Institutul pentru Controlul Produselor Biologice i Medicamentelor de Uz Veterinar. (2) Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor poate impune cerine specifice pentru medicii veterinari i ali practicieni din domeniul sntii animalelor, referitoare la raportarea reaciilor adverse grave aprute la animal sau la om. Art. 77. - (1) Adoptarea deciziilor de reglementare adecvate i armonizate privind produsele medicinale veterinare autorizate n Uniunea European, innd cont de informaiile obinute privind reaciile adverse aprute n urma administrrii de produse medicinale veterinare n condiii normale de utilizare, se face prin sistemul de farmacovigilen din cadrul Autoritii Naionale

Sanitare Veterinare i pentru Sigurana Alimentelor. Prin acest sistem se colecteaz informaii utile pentru supravegherea produselor medicinale veterinare i pentru evaluarea tiinific a acestora, urmrind n special reaciile adverse aprute la animale i la om. (2) Aceste informaii trebuie corelate cu datele disponibile privind vnzarea i prescrierea produselor medicinale veterinare, trebuie nregistrate n baza de date menionat la art. 57 alin. (1) lit. k) al doilea paragraf al Regulamentului Parlamentului European i al Consiliului 726/2004/CE, trebuie puse la dispoziia publicului i comunicate celorlalte state membre ale Uniunii Europene i Ageniei Europene a Medicamentelor. Acest sistem trebuie s in cont de informaiile disponibile referitoare la lipsa eficacitii, utilizarea greit, studiile cu privire la determinarea timpului de ateptare i posibilele probleme de mediu care apar n urma utilizrii produsului i care pot influena evaluarea beneficiilor i riscurilor produsului. Art. 78. - Administrarea fondurilor destinate activitilor legate de farmacovigilen, funcionarea reelelor de comunicaie i de supraveghere a pieei se afl sub controlul permanent al autoritii competente, pentru a se garanta independena acestora. Art. 79. - (1) Deintorul autorizaiei de comercializare trebuie s aib permanent i continuu la dispoziia sa o persoan calificat corespunztor, responsabil de activitatea de farmacovigilen. (2) Persoana calificat menionat la alin. (1) trebuie s fie stabilit n Romnia sau n alt stat membru al Uniunii Europene i rspunde de: a) stabilirea i meninerea unui sistem prin care s se asigure c informaiile despre reaciile adverse suspectate care sunt raportate unitii productoare, inclusiv reprezentanilor acesteia, sunt colectate i corelate, pentru a fi accesibile n Uniunea European; b) pregtirea rapoartelor menionate la art. 80 n forma stabilit de Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor, conform ghidului menionat la art. 82 alin. (1); c) furnizarea informaiilor suplimentare necesare pentru evaluarea beneficiilor i riscurilor produselor medicinale veterinare, inclusiv furnizarea de informaii despre volumul vnzrilor sau al prescripiilor produselor medicinale veterinare n cauz, la solicitarea autoritii competente; d) furnizarea de informaii referitoare la studiile de supraveghere dup comercializare, ctre Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor. Art. 80. - (1) Deintorul autorizaiei de comercializare trebuie s pstreze evidena tuturor reaciilor adverse ce apar pe teritoriul Romniei, n celelalte state membre ale Uniunii Europene sau ntr-o ar ter. n afara situaiilor excepionale, aceste reacii trebuie comunicate electronic sub forma unui raport, n conformitate cu liniile directoare prevzute la art. 82 alin. (1). (2) Deintorul autorizaiei de comercializare trebuie s nregistreze toate reaciile adverse grave aprute la animale i reaciile adverse la om i trebuie s le raporteze autoritii competente, n termen de maxim 15 zile de la primirea informaiilor. (3) Deintorul autorizaiei de comercializare trebuie s raporteze cu promptitudine toate reaciile adverse grave aprute la animale, reaciile adverse la om i orice transmitere a unui agent infecios suspectat a se produce prin intermediul unui produs medicinal veterinar pe teritoriul unei ri tere, n conformitate cu liniile directoare menionate la art. 82 alin. (1), astfel nct acestea s fie disponibile Ageniei Europene a Medicamentelor i autoritilor competente ale statelor membre n care produsul medicinal veterinar este autorizat, n termen de 15 zile de la primirea informaiilor. (4) Prin derogare de la prevederile alin. (2)-(3), n cazul produselor medicinale veterinare care sunt reglementate de Norma sanitar veterinar i pentru sigurana alimentelor privind msurile naionale referitoare la punerea pe pia a produselor medicinale de nalt tehnologie, n special cele derivate din biotehnologie, aprobat prin Ordinul preedintelui Autoritii Naionale Sanitare Veterinare i pentru Sigurana Alimentelor nr. 18/2005, publicat n Monitorul Oficial al Romniei, Partea I, nr. 131 din 11 februarie 2005 ce transpune n legislaia naional Directiva Consiliului 93/41/CEE, care au beneficiat de aplicarea procedurii de autorizare prevzut la art. 36 i 37 sau au fcut obiectul aplicrii procedurilor prevzute la art. 41-43, deintorul autorizaiei de comercializare trebuie s raporteze toate reaciile adverse grave suspectate aprute n Romnia i n celelalte state membre ale Uniunii Europene astfel nct s fie accesibile statului membru de referin. Statul membru de referin trebuie s analizeze i s monitorizeze aceste reacii adverse. (5) Cu excepia cazului cnd au fost prevzute alte cerine pentru eliberarea autorizaiei de comercializare, raportrile tuturor reaciilor adverse trebuie transmise la Institutul pentru Controlul

Produselor Biologice i Medicamentelor de Uz Veterinar sub forma unui raport de siguran, conform prevederilor art. 82 alin. (1). Raportul de siguran trebuie actualizat periodic, la cerere sau cel puin o dat la 6 luni de la autorizare pn la punerea pe pia a produsului medicinal veterinar. Rapoartele de siguran actualizate periodic trebuie transmise Institutului pentru Controlul Produselor Biologice i Medicamentelor de Uz Veterinar la cererea acesteia sau cel puin o dat la ase luni n timpul primilor doi ani de la punerea pe pia sau o dat pe an n urmtorii doi ani. n continuare, rapoartele se depun la intervale de trei ani, precum i la cererea acesteia. Rapoartele de siguran actualizate periodic trebuie s includ o evaluare tiinific a balanei risc-beneficiu a produsului medicinal veterinar. (6) Dup acordarea unei autorizaii de comercializare, deintorul acesteia poate solicita modificarea perioadelor prevzute la alin. (5), n conformitate cu procedura stabilit de Regulamentul Comisiei 1084/2003/CE. (7) Deintorul unei autorizaii de comercializare poate s fac publice informaiile referitoare la farmacovigilen, privind produsul medicinal veterinar autorizat, numai dup ce a notificat n prealabil Autoritii Naionale Sanitare Veterinare i pentru Sigurana Alimentelor. (8) Deintorul autorizaiei de comercializare trebuie s garanteze c astfel de informaii sunt prezentate obiectiv, fr s induc n eroare. (9) n cazul n care deintorul unei autorizaii de comercializare nu respect obligaiile menionate anterior, acesta este sancionat conform legislaiei naionale n vigoare. Art. 81. - (1) Schimbul de informaii referitoare la farmacovigilen, ntre Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor, Agenia European a Medicamentelor i Comisia European se realizeaz printr-o reea informatic ce permite accesarea informaiilor n acelai timp. (2) Prin utilizarea reelei menionate la alin. (1), Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor raporteaz reaciile adverse grave aprute i reaciile adverse la om care apar pe teritoriul Romniei, Ageniei Europene a Medicamentelor i celorlalte state membre ale Uniunii Europene, n maxim 15 zile calendaristice de la notificarea acestora, n conformitate cu ghidul menionat la art. 82 alin. (1). (3) Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor informeaz deintorul autorizaiei de comercializare despre reaciile adverse grave aprute la animale i reaciile adverse la om care au aprut pe teritoriul Romniei, n maxim 15 zile calendaristice de la notificare acestora. Art. 82. - (1) Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor precum i prile interesate trebuie s in cont de prevederile ghidurilor elaborate i publicate de Comisia European referitoare la colectarea, verificarea i prezentarea rapoartelor referitoare la reaciile adverse, cerinele tehnice pentru schimbul electronic al informaiilor privind farmacovigilena, n conformitate cu terminologia acceptat la nivel internaional. Deintorul autorizaiei de comercializare trebuie s utilizeze terminologia medical veterinar acceptat pe plan internaional pentru transmiterea rapoartelor cu privire la reaciile adverse. (2) Pentru interpretarea definiiilor menionate la art. 1 pct. 8-14 i a principiilor definite n prezentul titlu, deintorul autorizaiei de comercializare i Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor trebuie s urmeze ghidurile de la alin. (1). Art. 83. - (1) Dac, n urma evalurii datelor de farmacovigilen, Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor consider c o autorizaie de comercializare trebuie s fie suspendat, retras sau modificat pentru a restrnge indicaiile sau disponibilitatea, pentru a modifica posologia, pentru a aduga o contraindicaie sau pentru a aduga o nou msur de precauie, aceasta trebuie s informeze Agenia European a Medicamentelor, celelalte state membre ale Uniunii Europene i deintorul autorizaiei de comercializare. (2) Dac sunt necesare aciuni urgente pentru protecia sntii publice sau a sntii animalelor, Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor poate suspenda autorizaia de comercializare a unui produs medicinal veterinar, cu condiia ca Agenia European a Medicamentelor, Comisia European i celelalte state membre ale Uniunii Europene s fie informate cel trziu n urmtoarea zi lucrtoare. (3) Atunci cnd Agenia European a Medicamentelor este informat conform alin. (1) sau (2), aceasta transmite Comisiei Europene opinia sa. Pe baza acestei opinii, Comisia European poate solicita tuturor statelor membre n care este comercializat produsul medicinal veterinar n

cauz s ia imediat msuri temporare. Msurile finale trebuie s fie adoptate n conformitate cu procedura comunitar. TITLUL VIII SUPRAVEGHERE I SANCIUNI Art. 84. - (1) Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor verific dac sunt respectate cerinele legate de produsele medicinale veterinare, prin controale, inspecii repetate i dup caz, prin inspecii neanunate. Dup caz, Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor poate solicita Institutului pentru Controlul Produselor Biologice i Medicamentelor de Uz Veterinar sau unor laboratoare certificate/recunoscute de Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor n acest scop s efectueze testarea probelor de produse medicinale veterinare. (2) Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor efectueaz controale i inspecii neanunate n spaiile de producie ale substanelor active utilizate ca materii prime pentru produsele medicinale veterinare i n unitile deintorului autorizaiei de comercializare, ori de cate ori consider c exist motive de suspiciune privind nerespectarea principiilor i ghidurilor de bun practic de fabricaie menionate la art. 55. Astfel de controale i inspecii pot fi efectuate i la solicitarea celorlalte state membre ale Uniunii Europene, Comisiei Europene sau Ageniei Europene a Medicamentelor. (3) Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor poate efectua controale i inspecii la productorii de materii prime, la solicitarea acestora. Aceste controale i inspecii se efectueaz de reprezentani autorizai ai Autoritii Naionale Sanitare Veterinare i pentru Sigurana Alimentelor care sunt mputernicii s: a) inspecteze unitile de fabricaie sau de comercializare i laboratoarele n care deintorul autorizaiei de fabricaie efectueaz testele de control, n conformitate cu prevederile art. 28; b) preleveze probe n scopul efecturii unor analize independente la Institutul pentru Controlul Produselor Biologice i Medicamentelor de Uz Veterinar sau la un laborator autorizat recunoscut de Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor sau la un laborator desemnat n acest scop de un stat membru al Uniunii Europene. c) examineze orice document referitor la obiectul inspeciei, respectnd prevederile naionale n vigoare care stabilesc restricii asupra acestor competene n ceea ce privete descrierea metodei de fabricaie; d) inspecteze spaiile, evidenele i documentele deintorilor autorizaiei de comercializare sau ale oricror firme care efectueaz activitile prevzute la art. 79 i 80 n numele deintorului autorizaiei de comercializare. (4) Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor verific dac procesele de producie utilizate la fabricarea produselor medicinale veterinare imunologice sunt validate integral i dac este asigurat conformitatea fiecrui lot. (5) Dup fiecare inspecie menionat la alin. (1), reprezentanii Autoritii Naionale Sanitare Veterinare i pentru Sigurana Alimentelor ntocmesc un raport n care se consemneaz dac fabricantul respect principiile i ghidurile de bun practic de fabricaie stabilite la art. 55 sau, dup caz, cerinele stabilite la titlul VII. Productorul sau deintorului autorizaiei de comercializare la care s-a efectuat inspecia este informat cu privire la coninutul acestor rapoarte. (6) Fr a aduce atingere altor acorduri care au fost ncheiate ntre Uniunea European i ri tere, Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor, Comisia european sau Agenia European a Medicamentelor poate efectua controale i inspecii, conform prevederilor alin. (1)-(3), la productorii stabilii n ri tere. (7) Dac n urma inspeciei se constat c productorul respect principiile i ghidurile de bun practic de fabricaie menionate la art. 55, n termen de 90 de zile de la inspecie, Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor emite un certificat de bun practic de fabricaie pentru procesul de fabricaie/forma farmaceutic produs de fabricantul respectiv. Dac inspeciile sunt efectuate ca parte a procedurii de certificare pentru monografiile din

Farmacopeea European, se ntocmete un certificat de bun practic de fabricaie/de conformitate. (8) Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor elibereaz certificatele de bun practic de fabricaie pe care le nregistreaz i le comunic pentru a fi introduse n baza de date comunitar, administrat de Agenia European a Medicamentelor. (9) Dac n urma inspeciei menionate la alin. (1) se constat c productorul nu respect principiile i ghidurile de bun practic de fabricaie menionate la art. 55, concluziile inspeciei se introduc n baza de date comunitar prevzut la alin. (8). Art. 85. - (1) Deintorul autorizaiei de comercializare i, atunci cnd este cazul, deintorul autorizaiei de fabricaie trebuie s pun la dispoziia Institutului pentru Controlul Produselor Biologice i Medicamentelor de Uz Veterinar documentele referitoare la controlul materiilor prime utilizate, la controlul interfazic/controlul produselor intermediare i la controlul produsului finit, n conformitate cu metodele stabilite n vederea obinerii autorizaiei de comercializare. (2) Pentru produsele medicinale veterinare imunologice, Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor poate solicita deintorului autorizaiei de comercializare copii ale rapoartelor de control semnate de persoana calificat, n conformitate cu art. 59. (3) Deintorul autorizaiei de comercializare a produselor medicinale veterinare imunologice trebuie s stocheze un numr suficient de probe din fiecare lot de produse medicinale veterinare, cel puin pn la data expirrii i s le furnizeze Autoritii Naionale Sanitare Veterinare i pentru Sigurana Alimentelor, la solicitarea acesteia. Art. 86. - (1) n scopul protejrii sntii publice sau a sntii animalelor, Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor poate solicita deintorului autorizaiei de comercializare a produselor medicinale veterinare imunologice, s trimit probe din loturi de produs vrac i/sau din produsul medicinal veterinar imunologic pentru control la Institutul pentru Controlul Produselor Biologice i Medicamentelor de Uz Veterinar sau la un laborator certificat/recunoscut de Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor, nainte ca produsul s fie pus n circulaie. (2) La solicitarea autoritii competente, deintorul autorizaiei de comercializare a produselor medicinale veterinare imunologice trebuie s furnizeze imediat probele menionate la alin. (1), mpreun cu rapoartele de control prevzute la art. 85 alin. (2). (3) Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor informeaz celelalte state membre ale Uniunii Europene n care este autorizat produsul medicinal veterinar imunologic, precum i Directoratul European pentru Calitatea Medicamentelor, despre intenia sa de a controla loturile de produs medicinal veterinar imunologic fabricate n alt stat membru al Uniunii Europene n care autoritatea competent a acelui stat nu a examinat lotul respectiv i nu l-a declarat a fi n conformitate cu specificaiile aprobate. n acest caz, autoritile competente ale celorlalte state membre ale Uniunii Europene n care este autorizat produsul medicinal veterinar nu aplic prevederile alin. (1). (4) Dup studierea rapoartelor de control menionate la art. 85 alin. (2), laboratorul responsabil pentru control repet, pentru probele de produse medicinale veterinare imunologice primite, toate testele efectuate de fabricant pentru produsul finit, n conformitate cu specificaiile prezentate n dosarul de autorizare. Lista testelor ce trebuie repetate de laboratorul responsabil pentru control poate fi restrns numai cu acordul statelor membre implicate i al Directoratului European pentru Calitatea Medicamentelor. Pentru produsele medicinale veterinare imunologice autorizate n baza Regulamentului Parlamentului European i al Consiliului 726/2004/CE, lista de teste ce trebuie repetate de laboratorul de control poate fi redus numai cu acordul Ageniei Europene a Medicamentelor. (5) Statele membre ale Uniunii Europene implicate trebuie s recunoasc rezultatele testelor menionate la alin. (3) i (4). (6) Cu excepia cazului n care Comisia European este informat c este necesar o perioad mai lung pentru efectuarea testelor, Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor trebuie s finalizeze aceste teste n termen de 60 de zile de la primirea probelor i s notifice celorlalte state membre ale Uniunii Europene implicate, Directoratului European pentru Calitatea Medicamentelor, deintorului autorizaiei de comercializare i dup caz, fabricantului, rezultatele testelor efectuate. Dac Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i

pentru Sigurana Alimentelor constat c un lot de produs medicinal veterinar imunologic nu este conform cu raportul de control al productorului sau cu specificaiile prevzute n autorizaia de comercializare, aceasta informeaz celelalte state membre ale Uniunii Europene n care produsul medicinal veterinar imunologic este autorizat. Art. 87. - (1) Institutul pentru Controlul Produselor Biologice i a Medicamentelor de Uz Veterinar suspend, retrage sau modific autorizaia de comercializare, atunci cnd: a) raportul risc-beneficiu nu este favorabil n condiiile de utilizare autorizate, o atenie deosebit fiind acordat beneficiilor pentru sntatea i bunstarea animalelor, precum i pentru sntatea public, n cazul produselor medicinale veterinare destinate animalelor de la care se obin alimente; b) produsul medicinal veterinar nu are efect terapeutic la speciile de animale crora le este destinat tratamentul; c) compoziia calitativ i cantitativ nu este conform cu cea declarat; d) perioada de ateptare indicat este insuficient pentru ca alimentele obinute de la animalele tratate s nu conin reziduuri ce ar putea constitui un risc pentru sntatea consumatorului; e) produsul medicinal veterinar este pus n vnzare pentru o utilizare interzis de alte dispoziii comunitare; f) informaiile din dosarul de autorizare, n conformitate cu prevederile art. 12-17 i art. 31, sunt incorecte; g) nu au fost efectuate testele de control menionate la art. 85 alin. (1); (2) n cazul n care o reglementare comunitar este n curs de adoptare, Institutul pentru Controlul Produselor Biologice i a Medicamentelor de Uz Veterinar poate refuza autorizarea unui produs medicinal veterinar, atunci cnd o astfel de msur este necesar pentru protecia sntii publice, i a sntii animalelor. (3) Institutul pentru Controlul Produselor Biologice i a Medicamentelor de Uz Veterinar poate suspenda, retrage sau modifica autorizaiile de comercializare, atunci cnd: a) informaiile din dosarul de autorizare prevzute la art. 12-17 nu au fost modificate conform prevederilor art. 31 alin. (1) i alin. (5); sau b) nu au fost comunicate autoritii competente informaiile menionate la art. 31 alin. (3). Art. 88. - (1) Fr a se aduce atingere prevederilor art. 87, Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor interzice distribuia produsului medicinal veterinar i retragerea acestuia de pe pia dac se constat c: a) raportul risc-beneficiu nu este favorabil n condiiile de utilizare autorizate, o atenie deosebit fiind acordat beneficiilor pentru sntatea i bunstarea animalelor, precum i pentru sigurana consumatorului, n cazul produselor medicinale veterinare destinate animalelor de la care se obin alimente; sau b) produsul medicinal veterinar nu are efect terapeutic la speciile de animale crora le este destinat tratamentul; sau c) compoziia calitativ i cantitativ nu este conform cu cea declarat; sau d) perioada de ateptare indicat este insuficient pentru ca alimentele obinute de la animalele tratate s nu conin reziduuri ce ar putea constitui un risc pentru sntatea consumatorului; sau e) nu au fost efectuate controalele menionate la art. 85 alin. (1) sau nu au fost ndeplinite alte cerine ori obligaii necesare acordrii autorizaiei de fabricaie. (2) Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor poate limita interdicia referitoare la distribuia i retragerea de pe pia numai a loturile de produse contestate. Art. 89. - (1) Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor suspend sau retrage autorizaia de fabricaie pentru o categorie de produse sau pentru toate produsele dac oricare din cerinele stabilite la art. 48 nu mai este ndeplinit. (2) n plus fa de msurile prevzute la art. 88, Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor poate, dac nu mai sunt respectate prevederile referitoare la fabricare sau la importurile din rile tere: a) suspenda fabricaia sau importul de produse medicinale veterinare din ri tere b) suspenda ori retrage autorizaia de fabricaie pentru o categorie sau pentru toate produsele medicinale veterinare dac nu mai sunt respectate prevederile referitoare la fabricarea sau importul din ri tere.

(3) Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor interzice publicitatea produselor medicinale veterinare care: a) sunt disponibile numai cu prescripie veterinar, conform prevederilor art. 71; sau b) conin substane psihotrope sau stupefiante, reglementate de Conveniile Naiunilor Unite din 1961 i 1971. (4) Publicitatea produselor medicinale veterinare este permis numai dup avizarea coninutului materialului publicitar de ctre Institutul pentru Controlul Produselor Biologice i Medicamentelor de Uz Veterinar. Art. 90. - Prevederile prezentului titlu se aplic i produselor medicinale veterinare homeopate. Art. 91. - Medicii veterinari i ali operatori din domeniu trebuie s raporteze autoritii competente orice reacie advers a produselor medicinale veterinare. TITLUL IX DISPOZIII GENERALE Art. 92. - (1) ntre Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor i autoritile competente din celelalte state membre ale Uniunii Europene trebuie s existe o comunicare reciproc a informaiilor referitoare la respectarea cerinelor privind autorizaiile menionate la art. 47, pentru certificatele prevzute la art. 84 alin. (7) sau pentru autorizaiile de comercializare a produselor medicinale veterinare. (2) n urma unor solicitri justificate, Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor comunic rapoartele menionate la art. 84 alin. (5) autoritii competente din alt stat membru al Uniunii Europene. (3) Concluziile obinute conform art. 84 alin. (1), sunt valabile pe ntreg teritoriul Uniunii Europene. Totui, n cazuri excepionale, dac Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor nu poate s accepte, din motive ntemeiate, ce in de sntatea public sau a animalelor, concluziile rezultate dintr-o inspecie efectuat conform art. 84 alin. (1), aceasta trebuie s informeze Comisia European i Agenia European a Medicamentelor. Dup consultri cu statele membre n cauz, Comisia poate solicita efectuarea unei noi inspecii. Aceasta se poate realiza i n colaborare cu ali doi inspectori din statele membre ale Uniunii Europene care nu sunt pri implicate. Art. 93. - (1) Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor informeaz Agenia European a Medicamentelor cu privire la deciziile de acordare a autorizaiei de comercializare, refuzare sau retragere a unei autorizaii de comercializare, anularea unei decizii de refuzare sau de retragere a unei autorizaii de comercializare, de interzicere a distribuiei sau retragerii unui produs de pe pia, mpreun cu motivele care au determinat astfel de decizii. (2) Deintorul autorizaiei de comercializare este obligat s notifice imediat la Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor i la Institutul pentru Controlul Produselor Biologice i Medicamentelor de Uz Veterinar despre orice aciune ntreprins de acesta de a suspenda comercializarea produsului medicinal veterinar sau de a retrage produsul de pe pia, mpreun cu motivele unei astfel de aciuni, dac aceasta are legtur cu eficacitatea produsului medicinal veterinar sau cu protecia sntii publice. Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor se asigur c aceste informaii sunt transmise Ageniei Europene a Medicamentelor. (3) Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor verific dac informaiile referitoare la msurile luate n conformitate cu prevederile alin. (1) i (2) i care pot afecta sntatea public n rile tere sunt transmise organizaiilor internaionale competente i Ageniei Europene a Medicamentelor. Art. 94. - Toate informaiile necesare pentru a garanta calitatea i sigurana produselor medicinale veterinare homeopate fabricate i comercializate pe teritoriul Uniunii Europene, i n special informaiile menionate la art. 92 i 93, trebuie comunicate celorlalte state membre ale Uniunii Europene. Art. 95. - (1) La cererea productorului, exportatorului de produse medicinale veterinare sau a autoritilor dintr-o ar ter importatoare, Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru

Sigurana Alimentelor certific faptul c productorul deine o autorizaie de fabricaie prin eliberarea unui certificat de export al crui model este prevzut la anexa nr. 4. La eliberarea acestui certificat, Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor trebuie s se conformeze urmtoarelor condiii: a) s in seama de recomandrile Organizaiei Mondiale a Sntii; b) pentru produsele medicinale veterinare destinate exportului care sunt deja autorizate n Romnia, s furnizeze rezumatul caracteristicilor produsului aprobat conform art. 29; c) s verifice dac productorul are certificat pentru buna practic de fabricaie. (2) Dac productorul nu deine o autorizaie de comercializare, acesta trebuie s furnizeze Institutului pentru Controlul Produselor Biologice i Medicamentelor de Uz Veterinar o declaraie n care s explice de ce nu dispune de aceast autorizaie. Art. 96. - (1) Orice decizie luat de Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor n conformitate cu prevederile prezentei norme sanitare veterinare, trebuie s cuprind n detaliu motivele care au stat la baza acesteia. (2) Decizia se comunic prii n cauz i trebuie s cuprind msurile pe care trebuie s le ia, termenul limit pentru efectuarea acestor msuri, informaii cu privire la cile de atac de care poate uza i termenele n care se poate recurge la aceste ci de atac, conform legislaiei n vigoare. (3) Deciziile privind acordarea sau retragerea autorizaiilor de comercializare sunt fcute publice. Art. 97. - Alimentele destinate consumului uman nu trebuie s provin de la animale pe care au fost testate produse medicinale veterinare, cu excepia cazului n care Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor a stabilit o perioad de ateptare corespunztoare. Perioada de ateptare trebuie: a) s fie cel puin cea prevzut la art. 11 alin. (2), incluznd, dup caz, un factor de siguran care ine cont de natura substanei testate; b) s garanteze c limitele maxime de reziduuri stabilite de Uniunea European n conformitate cu prevederile Regulamentului Consiliului 2377/90/CEE nu sunt depite n alimente. Art. 98. - Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor verific dac exist sisteme de colectare adecvate pentru produse medicinale veterinare neutilizate sau expirate. Art. 99. - Autorizarea produselor medicinale veterinare nu se supune reglementrilor privind procedura aprobrii tacite. Art. 100. - Controlul respectrii legislaiei n vigoare privind produsele medicinale veterinare i alte produse de uz veterinar, regulilor de bun practic de fabricaie, regulilor de bun practic de laborator, regulilor de bun practic farmaceutic i a regulilor de bun practic de distribuie n domeniul produselor medicinale veterinare, se realizeaz de ctre Direcia de control i coordonare a activitii farmaceutice veterinare din cadrul Autoritii Naionale Sanitare Veterinare i pentru Sigurana Alimentelor. Art. 101. - Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor informeaz Comisia European cu privire la actele normative emise i prevederile administrative necesare pentru implementarea prezentei norme sanitare veterinare. ANEXA Nr. 1 la norma sanitar veterinar NORME I PROTOCOALE ANALITICE, DE SIGURAN, PRECLINICE I CLINICE PENTRU TESTELE PRIVIND PRODUSELE MEDICINALE VETERINARE PREVEDERI GENERALE 1. Informaiile i documentele care nsoesc cererea pentru autorizaia de comercializare, n conformitate cu prevederile art. 12 i 13 alin. (1), trebuie s fie prezentate n conformitate cu cerinele stabilite de prezenta anex, lundu-se n considerare i ghidul cuprins n Nota pentru solicitanii de autorizaii de comercializare pentru produse medicinale veterinare n statele membre ale Uniunii Europene, publicat de Comisia European n Normele de reglementare a produselor medicinale din Uniunea European, volumul V: Produsele medicinale veterinare.

2. La ntocmirea dosarului pentru cererea de acordare a autorizaiei de comercializare, solicitanii trebuie s in seama de prevederile ghidurilor comunitare privind calitatea, sigurana i eficacitatea produselor medicinale veterinare, publicate de Comisia European n Normele de reglementare a produselor medicinale din Uniunea European. 3. n cerere trebuie incluse toate informaiile pentru evaluarea produsului medicinal veterinar n cauz, indiferent dac sunt favorabile sau nefavorabile produsului. Trebuie menionate toate detaliile relevante despre orice test sau studiu incomplet sau abandonat referitor la produsul medicinal veterinar. De asemenea, dup obinerea autorizaiei de comercializare, toate informaiile pentru evaluarea raportului risc - beneficiu care nu au fost cuprinse n cererea iniial trebuie transmise imediat autoritii competente. 4. Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor ia msurile necesare pentru ca toate experimentele pe animale s fie efectuate n conformitate cu prevederile Ordonanei Guvernului nr. 37/2002 pentru protecia animalelor utilizate n scopuri tiinifice sau n alte scopuri experimentale, cu modificrile i completrile ulterioare, publicat n Monitorul Oficial al Romniei, Partea I, nr. 95 din 2 februarie 2002, ce transpune n legislaia naional Directiva Consiliului 86/609/CEE. 5. Prevederile Titlului I al prezentei anexe se aplic produselor medicinale veterinare, cu excepia produselor medicinale veterinare imunologice. 6. Prevederile Titlului II al prezentei anexe se aplic produselor medicinale veterinare imunologice. TITLUL I Cerine pentru produsele medicinale veterinare altele dect produsele medicinale veterinare imunologice PARTEA I Cuprinsul dosarului A. DATE ADMINISTRATIVE 1. Produsul medicinal veterinar Produsul medicinal veterinar care face obiectul cererii trebuie identificat prin precizarea urmtoarelor informaii: a) denumirea acestuia b) denumirea substanelor active, c) concentraia d) forma farmaceutic, e) metoda i calea de administrare De asemenea se va prezenta obligatoriu i o descriere a formei comerciale de prezentare a produsului. 2. Numele i adresa solicitantului Trebuie indicate numele i adresa solicitantului, numele i adresa productorilor i ale unitilor implicate n diferitele etape de fabricaie, inclusiv a productorului produsului finit i a productorului substanelor active i, dac este cazul, denumirea i adresa importatorului. 3. Solicitantul trebuie s specifice numrul i titlurile volumelor documentaiei prezentate n sprijinul cererii i, dac este cazul, probele prezentate. 4. La datele administrative trebuie anexate: a) un document care s ateste faptul c productorul este autorizat s fabrice produsele medicinale veterinare n cauz, conform prevederilor art. 47, b) o list a rilor n care a fost acordat autorizaia, c) copii ale rezumatelor caracteristicilor produsului, n conformitate cu prevederile art. 18, aprobate de statele membre ale Uniunii Europene, d) o list a rilor n care a fost depus cererea pentru autorizare. B. REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. Solicitantul trebuie s depun un rezumat al caracteristicilor produsului, n conformitate cu prevederile art. 18. 2. De asemenea, solicitantul trebuie s furnizeaz una sau mai multe mostre sau eantioane ale prezentrii comerciale a produsului medicinal veterinar, mpreun cu un prospect, dac este cazul. C. RAPOARTELE EXPERILOR 1. n conformitate cu prevederile art. 19 alin. (2) i (3), trebuie furnizate rapoarte ale expertului privind documentaia analitic, documentaia farmaco-toxicologic, documentaia referitoare la reziduuri i documentaia clinic. 2. Fiecare raport al expertului trebuie s conin o evaluare critic a diferitelor teste i/sau experimente ce au fost efectuate n conformitate cu prevederile prezentei norme sanitare veterinare i s prezinte toate datele pentru evaluare. Expertul trebuie s menioneze dac au fost furnizate suficiente garanii n ceea ce privete calitatea, sigurana i eficacitatea produsului n cauz, nefiind suficient doar un rezumat faptic. 3. Toate datele importante trebuie incluse ntr-o anex la raportul expertului, redactat, ori de cte ori este posibil, sub form de grafice sau tabele. Raportul expertului i rezumatele trebuie s conin referine precise cu privire la informaiile coninute n documentaia principal. 4. Expertul trebuie s fie o persoan calificat i cu experien corespunztoare n domeniu. Expertul trebuie s semneze, s dateze raportul i s anexeze la acesta o scurt descriere a studiilor, formrii i experienei sale profesionale. Expertul trebuie s declare relaiile profesionale cu solicitantul. PARTEA a II-a Teste analitice: fizico-chimice, biologice sau microbiologice ale produselor medicinale veterinare altele dect produsele medicinale veterinare imunologice 1. Toate metodele de testare trebuie s corespund stadiului progreselor tiinifice la momentul respectiv i trebuie s fie validate. Trebuie s fie prezentate/comunicate rezultatele studiilor de validare. 2. Toate metodele de testare trebuie s fie descrise ntr-un mod detaliat, precis, astfel nct s fie posibil reproducerea acestora n cadrul testelor de control efectuate la solicitarea Institutului pentru Controlul Produselor Biologice i Medicamentelor de Uz Veterinar. Trebuie prezentat detaliat orice aparat sau echipament special care se poate utiliza i, dac este posibil, descrierea trebuie nsoit de o schem. Formula reactivilor de laborator trebuie s fie nsoit, dac este necesar, de metoda de preparare. n cazul metodelor de testare incluse n Farmacopeea European, Farmacopeea Romn sau n Farmacopeea altui stat membru al Uniunii Europene, aceast descriere poate fi nlocuit de o referin detaliat la Farmacopeea n cauz. A. COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV A PRODUSULUI MEDICINAL VETERINAR Documentele care nsoesc cererile pentru obinerea autorizaiei de comercializare, conform prevederilor art. 12 alin. (5) lit. c),trebuie s cuprind urmtoarele informaii: 1. Compoziia calitativ "Compoziia calitativ" a produsului medicinal veterinar trebuie s cuprind numele/descrierea: a) substanei/substanelor active; b) constituentului/constituenilor excipientului, indiferent de natura acestora sau de cantitatea utilizat, inclusiv colorani, conservani, adjuvani, stabilizatori, ageni de cretere a vscozitii, emulsifiani, substane aromate i aromatizant etc. c) constituenilor nveliului exterior al produsului medicinal veterinar - capsule, capsule gelatinoase etc., destinai a fi ingerai sau cu alt mod de administrare la animale. La aceste date se adaug orice alte date referitoare la recipient i, dup caz, la modul de nchidere a acestuia, mpreun cu detalii ale dispozitivelor cu ajutorul crora se utilizeaz sau se administreaz produsul medicinal veterinar i care se livreaz mpreun cu acesta. 2. Terminologie uzual

Fr a se aduce atingere prevederilor art. 12 alin. (5) lit. c), "terminologia uzual" ce urmeaz a fi utilizat la descrierea constituenilor produselor medicinale veterinare trebuie s cuprind: a) titlul principal al monografiei n cauz, cu referire la Farmacopeea respectiv, pentru substanele menionate n Farmacopeea European sau n lipsa acesteia, n Farmacopeea Romn sau n Farmacopeea altui stat membru al Uniunii Europene; b) denumirea internaional comun recomandat de Organizaia Mondial a Sntii (OMS), ce poate fi nsoit de o alt denumire comun sau, n lipsa acesteia, denumirea tiinific exact, pentru alte substane dect cele de la lit. a). Substanele care nu au o alt denumire internaional comun sau o denumire tiinific exact, se pot descrie prin indicarea modului de preparare a acestora i a materiilor prime din care sunt preparate, la care se adaug, dup caz, orice alte detalii utile, c) identificarea prin codul "E" stabilit de ctre Directiva Consiliului 78/25/CEE transpus n legislaia naional prin Norma sanitar veterinar privind coloranii care pot fi adugai pentru colorarea produselor medicinale veterinare, aprobat prin Ordinul ministrul agriculturii, pdurilor, apelor i mediului 728/2003, publicat n Monitorul Oficial al Romniei, Partea I, nr. 723 din 16 octombrie 2003, pentru colorani, 3. Compoziia cantitativ 3.1. Pentru a descrie "compoziia cantitativ" a substanelor active din produsele medicinale veterinare, trebuie, n funcie de forma farmaceutic n cauz, s se precizeze, pentru fiecare substan activ, masa sau numrul de uniti de activitate biologic, fie pe doz standard, fie pe unitate de mas sau volum. Pentru substanele care nu pot fi definite chimic se pot utiliza unitile de activitate biologic. Atunci cnd o Unitate Internaional de activitate biologic a fost definit de Organizaia Mondial a Sntii, se utilizeaz aceasta. Dac nu exist o Unitate Internaional definit, unitile de activitate biologic se exprim ntr-un mod care s ofere informaii clare privind activitatea substanelor. Ori de cte ori este posibil, activitatea biologic se indic pe uniti de mas sau volum. La informaiile menionate se adaug: a) pentru preparatele injectabile, masa sau unitile de activitate biologic pentru fiecare substan activ din fiecare recipient, lund n considerare volumul utilizabil al produsului, dup reconstituire, unde este cazul; b) pentru produsele medicinale veterinare ce urmeaz a fi administrate sub form de picturi, masa sau unitile de activitate biologic pentru fiecare substan activ coninut n numrul de picturi ce corespund unei cantiti de 1 ml sau 1 g de preparat; c) pentru siropurile, emulsiile, preparatele sub form de granule i alte forme farmaceutice ce urmeaz s fie administrate n cantiti msurate, masa sau unitile de activitate biologic pentru fiecare substan activ din cantitatea msurat. 3.2. Substanele active prezente sub form de compui sau derivai trebuie descrise, din punct de vedere cantitativ, prin masa total a acestora i dac este necesar, prin masa entitii sau entitilor active ale moleculei. 3.3. Pentru produsele medicinale veterinare care conin o substan activ care face pentru prima dat obiectul unei cereri de autorizare de comercializare n Romnia, compoziia cantitativ a unei substane active care este o sare sau un hidrat se exprim ntotdeauna prin masa entitii sau entitilor active din molecul. Compoziia cantitativ a tuturor produselor medicinale veterinare autorizate ulterior n Romnia se stabilete n acelai mod pentru aceeai substan activ. 4. Dezvoltarea produselor farmaceutice Trebuie s fie furnizate explicaii referitoare la compoziia, constituenii i recipientul care au fost alese, precum i pentru funcia preconizat a excipienilor din produsul finit. Explicaia respectiv trebuie susinut cu date tiinifice referitoare la dezvoltarea produselor farmaceutice. De asemenea, trebuie indicat supradozarea la fabricaie i justificarea acesteia. B. DESCRIEREA METODEI DE FABRICAIE Descrierea metodei de fabricaie care se anexeaz la cererea pentru obinerea autorizaiei de comercializare, n conformitate cu prevederile art. 12 alin. (5) lit. d), se redacteaz astfel nct s ofere o imagine corespunztoare cu privire la natura operaiunilor realizate. n acest sens, descrierea trebuie s includ obligatoriu: a) menionarea diferitelor etape de fabricaie, astfel nct s se poat evalua dac procesele utilizate la producerea formei farmaceutice ar fi putut s determine o deteriorare a constituenilor;

b) detaliile referitoare la msurile de precauie luate pentru asigurarea omogenitii produsului finit, n cazul unui proces de fabricaie continuu; c) formula real de fabricaie, cu indicarea cantitativ a tuturor substanelor utilizate, cantitile de excipieni putnd fi exprimate prin valori aproximative, n msura n care forma farmaceutic necesit acest lucru. Trebuie menionat orice substan care ar putea s dispar n timpul fabricaiei. Trebuie s se indice i se justifice orice supradozare; d) etapele de fabricaie pentru care se efectueaz prelevarea de probe pentru testele de control pe flux pentru asigurarea calitii produsului finit; e) studiile experimentale care valideaz procesul de fabricaie, atunci cnd este utilizat o metod de fabricaie nestandardizat sau cnd acest lucru este esenial pentru produsul respectiv; f) detalii ale proceselor de sterilizare i/sau ale procedurilor aseptice utilizate, pentru produsele sterile. C. CONTROLUL MATERIILOR PRIME 1. n sensul prezentului alineat, "materiile prime" reprezint toi constituenii produsului medicinal veterinar i, dup caz, ai nveliului exterior al produsului, conform Seciunii A, Punctul 1, lit. c). 2. n cazul unei substane active care nu este descris n Farmacopeea European, n Farmacopeea Romn sau n Farmacopeea altui stat membru al Uniunii Europene sau n cazul unei substane active descris n Farmacopeea European, n Farmacopeea Romn sau n Farmacopeea altui stat membru al Uniunii Europene, atunci cnd aceasta este preparat printr-o metod care poate produce impuriti ce nu sunt menionate n monografia din Farmacopee i pentru care monografia nu permite un control adecvat al calitii i care este fabricat de o alt persoan dect solicitantul, acesta din urm poate dispune ca productorul substanei active s furnizeze direct Institutului pentru Controlul Produselor Biologice i Medicamentelor de Uz Veterinar descrierea detaliat a metodei de fabricaie, a controlului calitii n timpul fabricaiei i a validrii procedurilor. n acest caz, productorul trebuie s furnizeze solicitantului toate datele care i pot fi necesare acestuia din urm pentru a-i asuma responsabilitatea pentru produsul medicinal veterinar. Productorul trebui s confirme n scris solicitantului c va asigura omogenitatea fiecrui lot i c nu va modifica procesul de fabricaie sau specificaiile fr s l informeze. Documentele i informaiile care susin cererea pentru o astfel de modificare trebuie s fie furnizate Institutului pentru Controlul Produselor Biologice i Medicamentelor de Uz Veterinar. Datele i documentele care nsoesc cererea pentru autorizaia de comercializare, conform prevederilor art. 12 alin. (5) lit. i) i lit. j) i art. 13 alin. (1), trebuie s conin rezultatele testelor, inclusiv analize ale lotului, n special pentru substanele active, privind controlul calitii tuturor constituenilor utilizai. Prezentarea acestora se face conform dispoziiilor prezentate n continuare. 2.1. Materii prime specificate n Farmacopei a) Monografiile din Farmacopeea European trebuie s fie aplicabile tuturor substanelor care sunt prevzute n aceasta. b) n ceea ce privete alte substane, care nu sunt n Farmacopeea European, n Farmacopeea Romn sau n Farmacopeea altui stat membru al Uniunii Europene, Institutul pentru Controlul Produselor Biologice i Medicamentelor de Uz Veterinar poate solicita respectarea Farmacopeei naionale cu privire la produsele fabricate pe teritoriul Romniei. c) Constituenii care ndeplinesc cerinele din Farmacopeea European sau din Farmacopeea Romn sau din Farmacopeea altui stat membru al Uniunii Europene se consider a fi n conformitate cu prevederilor art. 12 alin. (5) lit. i). n acest caz, descrierea metodelor analitice se poate nlocui cu o trimitere detaliat la Farmacopeea n cauz. d) Totui, atunci cnd o materie prim din Farmacopeea European sau din Farmacopeea Romn sau din Farmacopeea altui stat membru al Uniunii Europene a fost preparat printr-o metod ce poate produce impuriti care nu sunt controlate n monografia din Farmacopeea respectiv, trebuie s se declare impuritile respective i limitele maxime admise ale acestora i trebuie s se descrie o metod corespunztoare de testare. e) n toate cazurile, coloranii trebuie s ndeplineasc cerinele normei sanitare veterinare aprobate prin Ordinul ministrului agriculturii, pdurilor, apelor i mediului nr. 728/2003 ce transpune n legislaia naional Directiva Consiliului 78/25/CEE.

f) Testele de rutin realizate pentru fiecare lot de materii prime trebuie s fie cele specificate n cererea pentru autorizaia de comercializare. Dac sunt utilizate alte teste dect cele menionate n Farmacopee, trebuie s fie furnizat dovada c materiile prime ndeplinesc cerinele de calitate din Farmacopeea respectiv. g) n cazurile n care o specificaie coninut ntr-o monografie din Farmacopeea European sau din Farmacopeea Romn sau din Farmacopeea altui stat membru al Uniunii Europene este considerat insuficient pentru asigurarea calitii substanei, Institutul pentru Controlul Produselor Biologice i Medicamentelor de Uz Veterinar poate solicita deintorului autorizaiei de comercializare specificaii suplimentare. h) Institutul pentru Controlul Produselor Biologice i Medicamentelor de Uz Veterinar trebuie s informeze autoritile responsabile pentru Farmacopeea n cauz. Deintorul autorizaiei de comercializare trebuie s prezinte autoritilor responsabile de Farmacopee detalii privind presupusa insuficien i specificaiile suplimentare aplicate. i) n cazurile n care o materie prim nu este descris nici n Farmacopeea European, nici n Farmacopeea Romn i nici n Farmacopeea altui stat membru poate fi acceptat respectarea monografiei Farmacopeei unei ri tere. n astfel de cazuri, solicitantul trebuie s trimit o copie a monografiei nsoit, dac este necesar, de validarea metodelor de testare cuprinse n monografie, precum i de o traducere a acesteia, atunci cnd este cazul. 2.2. Materii prime care nu sunt specificate n Farmacopei Constituenii care nu sunt specificai n nicio Farmacopee se descriu sub forma unei monografii care trebuie s conin urmtoarele rubrici: a) denumirea substanei, care ndeplinete cerinele prevzute la titlul I pct. 2 al seciunii A din partea a II-a, la care se adaug orice sinonime comerciale sau tiinifice; b) definiia substanei, stabilit ntr-o form similar celei utilizate n Farmacopeea European, nsoit de documente explicative necesare, n special cele referitoare la structura molecular, atunci cnd este cazul. Aceasta este nsoit de descrierea metodei de sintez. Atunci cnd substanele pot fi descrise numai prin metoda de fabricaie a acestora, descrierea trebuie s fie suficient de detaliat pentru a caracteriza o substan cu compoziie i efecte constante; c) metodele de identificare descrise prin procedurile tehnice complete utilizate pentru producerea substanei, precum i prin metodele de testare folosite n mod obinuit; d) testele pentru determinarea puritii descrise n funcie de totalitatea impuritilor previzibile, n special cele care pot avea un efect nociv, i dac este necesar, cele care, avnd n vedere combinaia de substane la care se refer cererea, ar putea s influeneze stabilitatea produsului medicinal veterinar sau s denatureze rezultatele testelor analitice; e) o distincie ntre situaia n care efectele farmacologice multiple necesit controlul chimic, fizic sau biologic al constituenilor principali i situaia n care substanele conin una sau mai multe grupe de principii cu activitate similar, pentru care poate fi acceptat o metod general de testare, n cazul substanelor complexe de origine vegetal sau animal, f) descrierea msurilor luate pentru prevenirea contaminrii acestora cu posibili ageni patogeni, n cazul utilizrii materiilor de origine animal, g) toate msurile preventive care sunt necesare n timpul depozitrii materiei prime i, dac este necesar, termenul maxim de depozitare dinaintea repetrii testului. 2.3. Caracteristici fizico-chimice care pot afecta biodisponibilitatea Ca parte a descrierii generale a substanelor active trebuie prezentate urmtoarele informaii referitoare la substanele active, fie c sunt sau nu menionate n Farmacopei, dac biodisponibilitatea produsului medicinal depinde de acestea: a) forma cristalin i coeficienii de solubilitate; b) dimensiunea particulelor dup pulverizare, dac este cazul; c) starea de solvatare; d) coeficient de separare ulei/ap(1) ___________ (1) Institutul pentru Controlul Produselor Biologice i Medicamentelor de uz Veterinar, poate solicita, de asemenea, valori ale pK/pH, n cazul n care consider c aceste informaii sunt eseniale. Prevederile de la lit. a) - c) nu se aplic substanelor utilizate numai n soluie.

3. Dac n procesul de fabricaie a produselor medicinale veterinare sunt folosite materii prime, cum ar fi microorganisme, esuturi de origine animal sau vegetal, celule sau fluide (inclusiv snge) de origine uman sau animal sau structuri celulare biotehnologice, trebuie ntocmit o documentaie privind originea i trasabilitatea acestora. Descrierea materiei prime trebuie s includ strategia de fabricaie, metodele de purificare/inactivare cu validarea acestora i toate metodele de control pe flux de fabricaie, destinate asigurrii calitii, siguranei i omogenitii fiecrui lot de produs finit. 3.1. Atunci cnd sunt utilizate bnci de celule, trebuie precizat dac particularitile celulelor rmn neschimbate la nivelul utilizat pentru producie i ulterior. 3.2. Materialele de nsmnare, bncile de celule, rezervele de ser i alte materii de origine biologic i, ori de cte ori este posibil, materiile prime din care sunt derivate, trebuie testate pentru determinarea agenilor externi. Dac prezena agenilor externi, potenial patogeni, este inevitabil, materialul se utilizeaz numai dac prelucrarea ulterioar asigur eliminarea i/sau inactivarea acestora, iar aceasta este validat. D. MSURI SPECIFICE PRIVIND PREVENIREA TRANSMITERII ENCEFALOPATIILOR SPONGIFORME ANIMALE Solicitantul trebuie s demonstreze c produsul medicinal veterinar este fabricat conform Notei de ndrumare privind minimalizarea riscului transmiterii agenilor encefalopatiei spongiforme animale prin intermediul produselor medicinale veterinare, publicat de Comisia European n Volumul 7 al publicaiei Normele de reglementare a produselor medicinale n Uniunea European precum i actualizrile acesteia. E. TESTE DE CONTROL EFECTUATE N ETAPE INTERMEDIARE ALE PROCESULUI DE FABRICAIE 1. Documentele care nsoesc cererea pentru obinerea autorizaiei de comercializare, n conformitate cu prevederile art. 12 alin. (5) lit. i) i j) i ale art. 13 alin. (1), trebuie s includ date referitoare la testele pentru controlul produsului care se pot realiza ntr-o etap intermediar a procesului de fabricaie, n vederea asigurrii uniformitii caracteristicilor tehnice i a procesului de producie. 2. Aceste teste sunt eseniale pentru verificarea conformitii produsului medicinal veterinar cu formula n cazul n care, n mod excepional, un solicitant propune o metod analitic pentru testarea produsului finit care nu include determinarea tuturor substanelor active sau a tuturor constituenilor excipienilor crora li se aplic aceleai cerine ca i substanelor active. 3. Aceleai cerine se aplic n situaia n care controlul calitii produsului finit depinde de testele de control pe flux, n special dac substana este definit n principal prin metoda de fabricaie a acesteia. F. TESTE PENTRU PRODUSUL FINIT 1. Pentru controlul produsului finit, un lot de produs finit conine toate unitile unei forme farmaceutice care s-au obinut din aceeai cantitate iniial de materie prim i care au suferit aceeai serie de operaii n procesul de fabricaie i/sau sterilizare sau, n cazul unui proces de producie continuu, toate unitile fabricate ntr-o perioad de timp dat. n cererea pentru acordarea autorizaiei de comercializare trebuie specificate toate testele care se realizeaz, n mod obinuit, pentru fiecare lot de produs finit, frecvena testelor care nu se efectueaz n mod obinuit i trebuie s fie indicate valorile limit de aprobare a acestora. Documentele care nsoesc cererea pentru autorizaia de comercializare, n conformitate cu art. 12 alin. (5) lit. i) i j) i cu art. 13 alin. (1), trebuie s cuprind date referitoare la testele de control pentru produsul finit n momentul aprobrii. Prezentarea acestora se face n conformitate cu urmtoarele cerine: a) se aplic dispoziiile cuprinse n monografiile generale din Farmacopeea European, Farmacopeea Romn sau din Farmacopeea altui stat membru al Uniunii Europene, pentru toate produsele definite n acestea. b) dac se utilizeaz alte proceduri de testare i valori limit dect cele menionate n monografiile generale din Farmacopeea European, Farmacopeea Romn sau din Farmacopeea altui stat membru al Uniunii Europene, se prezint dovada c produsul finit ar putea, dac este testat conform acestor monografii, s ndeplineasc cerinele de calitate din aceste farmacopei pentru forma farmaceutic n cauz. 1.1. Caracteristicile generale ale produsului finit

Printre testrile produsului finit se includ ntotdeauna cteva teste pentru controlul caracteristicilor generale ale unui produs. Ori de cte ori este cazul, aceste teste se raporteaz la controlul maselor medii i a abaterilor maxime, la testele mecanice, fizice sau microbiologice, la caracteristicile organoleptice i fizice, precum: densitate, pH, indice de refracie etc. Pentru fiecare din aceste caracteristici i pentru fiecare caz special, solicitantul trebuie s precizeze standardele i limitele de toleran. Trebuie descrise cu precizie condiiile de testare, atunci cnd este cazul, mpreun cu echipamentul/aparatura utilizate i standardele, ori de cte ori acestea nu sunt precizate n Farmacopeea European, Farmacopeea Romn sau n Farmacopeea altui stat membru al Uniunii Europene. n acelai mod se procedeaz n cazurile n care nu este posibil aplicarea metodelor prevzute n aceste farmacopei. n plus, pentru formele farmaceutice solide care se administreaz oral trebuie s se fac studii in vitro pentru determinarea vitezei de eliberare i de dizolvare a substanei sau a substanelor active. Aceste studii trebuie realizate i atunci cnd se utilizeaz alte moduri de administrare, dac Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor consider acest lucru necesar. 1.2. Identificarea i determinarea substanei/substanelor active Identificarea i determinarea substanei/substanelor active trebuie s se efectueze fie pe o prob reprezentativ din lotul de producie, fie pe un numr de uniti de dozare analizate individual. Cu excepia cazului n care exist o justificare corespunztoare, abaterea maxim acceptabil pentru coninutul de substan activ din produsul finit poate fi de maximum 5% n momentul fabricaiei. Pe baza testelor de stabilitate, productorul trebuie s propun i s justifice valorile limit ale toleranei maxime acceptabile pentru coninutul de substan activ din produsul finit, pn la expirarea termenului de valabilitate propus. n cazuri excepionale de amestecuri deosebit de complexe, atunci cnd determinarea substanelor active necesit o investigaie complex, dificil de realizat pentru fiecare lot de producie, se poate omite determinarea uneia sau a mai multor substane active n produsul finit, cu condiia ca aceste determinri s se realizeze n etapele intermediare ale procesului de producie. Aceast derogare nu poate fi extins pentru caracterizarea substanelor n cauz. La aceast tehnic simplificat trebuie adugat o metod de evaluare cantitativ, care, dup introducerea pe pia a produsului medicinal veterinar, s permit Institutului pentru Controlul Produselor Biologice i Medicamentelor de Uz Veterinar verificarea conformitii produsului medicinal veterinar cu specificaiile menionate n dosarul de autorizare. Testarea biologic in vivo sau in vitro este obligatorie atunci cnd metodele fizico-chimice nu pot oferi informaii specifice privind calitatea produsului. Aceast determinare trebuie s includ, pe ct posibil, materiale de referin i analize statistice care s permit calcularea limitelor de siguran. Dac aceste teste nu pot fi efectuate pentru produsul finit, acestea se pot realiza ntr-o etap intermediar, ct mai trziu posibil n procesul de fabricaie. n cazul n care datele prezentate la lit. B indic utilizarea unei supradoze semnificative de substane active utilizate la fabricarea unui produs medicinal veterinar, descrierea testelor de control pentru produsul finit trebuie s includ, unde este cazul, analiza chimic, studiul toxicofarmacologic pentru determinarea modificrilor suferite de substan i, dup caz, caracterizarea i/sau analiza produselor de degradare. 1.3. Identificarea i determinarea constituenilor excipienilor n msura n care este necesar, trebuie realizate teste de identificare a constituenilor excipienilor. Metoda de testare propus pentru identificarea coloranilor trebuie s permit o verificare cu privire la existena acestor substane n lista anexat la norma sanitar veterinar aprobat prin Ordinul ministrului agriculturii, pdurilor, apelor i mediului nr. 728/2003 ce transpune n legislaia naional Directiva Consiliului 78/25/CEE. O determinare a limitei superioare i inferioare este obligatorie pentru agenii de conservare, alturi de o determinare a limitei superioare pentru orice alt constituent al excipientului care ar putea influena negativ funciile fiziologice. O determinare a limitei superioare i inferioare este obligatorie pentru excipientul care poate afecta biodisponibilitatea unei substane active, cu excepia cazului n care biodisponibilitatea unei substane este garantat prin alte teste corespunztoare. 1.4. Teste de siguran n afar de testele farmacotoxicologice prezentate mpreun cu cererea pentru acordarea autorizaiei de comercializare, se includ, ca date analitice, date cu privire la testele de siguran, cum ar fi: sterilitatea, endotoxinele bacteriene, pirogenitatea i tolerana local la animale, ori de

cte ori astfel de teste trebuie s se realizeze n mod normal pentru verificarea calitii produsului. G. TEST DE STABILITATE 1. Documentele care nsoesc cererea pentru acordarea autorizaiei de comercializare, n conformitate cu prevederile art. 12 alin. (5) lit. f) i i), trebuie s cuprind: a) o descriere a investigaiilor prin care s-au determinat termenul de valabilitate, condiiile de depozitare recomandate i specificaiile pentru expirarea termenului de valabilitate propuse de ctre solicitant; b) n cazul premixurilor pentru furajele medicamentate, informaii pentru stabilirea termenului de valabilitate al furajelor medicamentate fabricate din aceste premixuri, n conformitate cu instruciunile recomandate pentru utilizare; c) dac un produs finit trebuie reconstituit naintea administrrii, detalii referitoare la termenul de valabilitate propus pentru produsul reconstituit, coroborate cu informaiile privind stabilitatea; d) n cazul recipientelor care conin mai multe doze, date referitoare la stabilitate care s justifice termenul de valabilitate dup prima deschidere a recipientului; e) dac un produs finit poate genera produse de degradare, solicitantul trebuie s le declare i s indice metodele de caracterizare i de testare pentru aceste produse; f) concluziile care conin rezultatele analizelor, care justific termenul de valabilitate propus n condiiile de depozitare recomandate i specificaiile pentru produsul finit la expirarea termenului de valabilitate, n condiiile de depozitare recomandate; g) date despre nivelul maxim acceptabil al produselor de degradare la expirarea termenului de valabilitate; h) studii cu privire la interaciunea dintre produs i recipient, ori de cte ori se consider c exist riscul unei astfel de interaciuni, n special n cazul preparatelor injectabile sau aerosolilor pentru uz intern. PARTEA a III-a Teste de siguran i studii ale reziduurilor Documentele care nsoesc cererea pentru acordarea autorizaiei de comercializare, n conformitate cu prevederile art. 12 alin. (5) lit. j) i art. 13 alin. (1), trebuie s prezinte testele efectuate conform prevederilor Hotrrii Guvernului nr. 63/2002 privind aprobarea Principiilor de bun practic de laborator, precum i inspecia i verificarea respectrii acestora n cazul testrilor efectuate asupra substanelor chimice, publicat n Monitorul Oficial al Romniei, Partea I, nr. 102 din 6 februarie 2002, cu modificrile i completrile ulterioare, care transpune n legislaia naional Directivele Parlamentului European i ale Consiliului 2004/9/CE i 2004/10/CE. A. TESTE DE SIGURAN CAPITOLUL I Efectuarea testelor 1. Prevederi generale 1.1. Documentaia privind testele de siguran trebuie s cuprind informaii despre: a) posibila toxicitate a produsului medicinal veterinar i orice efecte periculoase sau nedorite care pot aprea la animale n condiiile propuse de utilizare. Acestea trebuie determinate n raport cu gravitatea strii patologice n cauz; b) posibilele efecte duntoare asupra oamenilor pe care le pot avea reziduurile produsului medicinal veterinar din alimente obinute de la animalele tratate i dificultile pe care ar putea s le creeze aceste reziduuri n prelucrarea industrial a alimentelor; c) posibilele riscuri care ar putea rezulta n urma expunerii oamenilor la produsul medicinal veterinar n timpul administrrii acestuia la animale;

d) posibilele riscuri pentru mediu care ar putea rezulta din utilizarea produsului medicinal veterinar. 1.2. Toate rezultatele trebuie s fie precise i general valabile. Ori de cte ori este cazul, trebuie s se utilizeze metode matematice i statistice pentru elaborarea metodelor experimentale i pentru evaluarea rezultatelor. De asemenea, clinicienii trebuie informai cu privire la potenialul terapeutic al produsului i la riscurile legate de utilizarea acestuia. 1.3. n cazul n care metaboliilor compusului de baz reprezint reziduurile n cauz este necesar testarea acestora. 1.4. Un excipient utilizat n domeniul farmaceutic pentru prima dat se consider drept substan activ. 2. Farmacologie 2.1. Studiile farmacologice sunt de o importan fundamental pentru clarificarea mecanismelor prin care produsul medicinal veterinar produce efecte terapeutice i, n consecin, n partea a IVa sunt incluse studiile farmacologice realizate la speciile de animale experimentale i int. 2.2. Studiile farmacologice pot ajuta la nelegerea fenomenelor toxicologice. Dac un produs medicinal veterinar produce efecte farmacologice n absena unui rspuns toxic sau n doze mai mici dect cele necesare pentru a produce toxicitate, aceste efecte farmacologice trebuie luate n considerare pe parcursul evalurii siguranei produsului medicinal veterinar. 2.3. Documentaia referitoare la testele de siguran trebuie precedat ntotdeauna de detalii privind cercetrile farmacologice efectuate pe animalele de laborator i de toate rezultatele obinute pe parcursul studiilor clinice efectuate la animalele int. 3. Toxicologie 3.1. Toxicitatea la o singur doz 3.1.1. Studiile privind toxicitatea la o singur doz sunt utilizate pentru a prognoza: a) posibilele efecte ale supradozrii acute la specia int; b) posibilele efecte ale administrrii accidentale la oameni; c) dozele care pot fi utile n studiile de toxicitate prin administrare repetat. 3.1.2. Studiile privind toxicitatea la o singur doz indic efectele toxice acute ale substanei i durata de timp care precede debutul i atenuarea acestora. 3.1.3. Studiile privind toxicitatea trebuie realizate pe cel puin dou specii de mamifere. Una din speciile de mamifere poate fi nlocuit, dac este cazul, cu o specie de animale creia i este destinat produsul medicinal veterinar. Trebuie studiate cel puin dou ci diferite de administrare. Una dintre acestea poate fi identic sau similar cu cea propus pentru specia int. Aceste ci trebuie studiate dac se anticipeaz expunerea substanial a utilizatorului produsului medicinal veterinar, de exemplu prin inhalare sau contact dermic. 3.1.4. Pentru a reduce numrul i suferina animalelor implicate, trebuie dezvoltate n permanen noi proceduri pentru testarea toxicitii la o singur doz. Sunt acceptate studiile realizate n conformitate cu aceste noi proceduri, n cazul n care acestea sunt validate n mod corespunztor, precum i studiile realizate n conformitate cu ghidurile recunoscute pe plan internaional. 3.2. Toxicitatea la doze repetate 3.2.1. Obiectivul testelor de toxicitate la doze repetate este evidenierea modificrilor fiziologice i/sau patologice induse de administrarea repetat a substanei active sau a combinaiilor de substane active studiate, precum i determinarea relaiei dintre modificrile respective i dozele administrate. 3.2.2. n cazul substanelor sau produselor medicinale veterinare destinate exclusiv utilizrii la animalele de la care nu se obin alimente, este suficient un studiu de toxicitate la doze repetate pentru una din speciile de animale de laborator. Acest studiu poate fi nlocuit cu un studiu efectuat pe animalul int. Frecvena i calea de administrare, precum i durata studiului trebuie alese lundu-se n considerare condiiile propuse de utilizare clinic. Expertul trebuie s motiveze gradul de extindere, durata studiilor i dozele alese. 3.2.3. n cazul substanelor sau produselor medicinale veterinare destinate utilizrii la animalele de la care se obin alimente, studiul trebuie s fie efectuat la cel puin dou specii, din care una trebuie s nu fie roztoare. Trebuie s se motiveze alegerea speciilor, avnd n vedere cunotinele disponibile cu privire la metabolizarea produsului la animale i la om. Substana care

face obiectul testului se administreaz pe cale oral. Durata testului trebuie s fie de minimum 90 de zile. Se va motiva clar metoda, frecvena administrrii i durata experimentelor. 3.2.4. Doza maxim se alege astfel nct s permit evidenierea efectelor duntoare. Nivelul cel mai mic al dozei nu trebuie s produc nici un semn de toxicitate. 3.2.5. Evaluarea efectelor toxice se bazeaz pe observarea comportamentului, i a dezvoltrii, pe teste hematologice i fiziologice, n special cele referitoare la organele excretoare, precum i pe analiza rapoartelor de necropsie i a datelor histologice care le nsoesc. Alegerea i limitele fiecrei grupe de teste depinde de speciile animalelor utilizate i de nivelul cunotinelor tiinifice din momentul respectiv. 3.2.6. n cazul combinaiilor noi de substane cunoscute care au fost studiate conform prevederilor prezentei norme sanitare veterinare, expertul poate modifica, dup caz, testele privind toxicitatea la doze repetate, cu excepia cazului n care testele de toxicitate au demonstrat existena unor efecte toxice amplificate sau noi, prezentnd motivele acestor modificri. 3.3. Tolerana pentru specia int Trebuie furnizate detalii cu privire la orice semne de intoleran observate pe parcursul studiilor efectuate la speciile int, n conformitate cu cerinele de la lit. B cap. I din partea a IV-a. Trebuie identificate studiile n cauz, dozele la care a aprut intolerana, speciile i rasele n cauz. De asemenea, Trebuie comunicate detaliat toate modificrile fiziologice neateptate. 3.4. Toxicitatea reproductiv, inclusiv teratogenitatea 3.4.1. Studierea efectelor asupra reproduciei 3.4.1.1. Obiectivul acestui studiu este identificarea eventualelor alterri ale funciei reproductive masculine sau feminine sau a efectelor duntoare asupra descendenilor care ar putea rezulta n urma administrrii produselor medicinale veterinare sau substanelor studiate. 3.4.1.2. n cazul substanelor sau produselor medicinale veterinare destinate utilizrii la animalele de la care se obin alimente, studiul efectelor asupra reproducerii trebuie s se realizeze n cursul a dou generaii, pentru cel puin o specie, de obicei pe roztoare. Substana sau produsul care fac obiectul studiului se administreaz masculilor i femelelor la un interval de timp adecvat nainte de mperechere. Administrarea continu pn la nrcarea generaiei F2. Se utilizeaz cel puin trei niveluri de doze. Doza maxim trebuie aleas astfel nct s se evidenieze efectele patologice. Doza minim nu trebuie s produc semne de toxicitate. 3.4.1.3. Evaluarea efectelor asupra reproducerii se face pe baza fertilitii, gestaiei i comportamentului matern; alptrii, creterii i dezvoltrii descendentului F1 de la concepie la maturitate precum i dezvoltrii descendentului F2 pn la nrcare. 3.4.2. Studiul efectelor embriotoxice/fetotoxice, inclusiv teratogenitatea 3.4.2.1. n cazul substanelor sau produselor medicinale veterinare destinate utilizrii la animalele de la care se obin alimente, trebuie realizate studii ale efectelor embriotoxice/fetotoxice, inclusiv teratogenitatea. Aceste studii trebuie efectuate pe cel puin dou specii de mamifere, de obicei roztoare i iepuri. Informaiile cu privire la test trebuie s cuprind: numrul de animale, dozele, data administrrii i criteriile pentru evaluarea rezultatelor care depind de nivelul cunotinelor tiinifice din momentul depunerii cererii i gradul de reprezentativitate statistic la care trebuie s ajung rezultatele. Studiul pe roztoare poate fi combinat cu studiul efectelor asupra funciei reproductive. 3.4.2.2. n cazul substanelor sau produselor medicinale veterinare care nu sunt destinate utilizrii la animalele de la care se obin alimente, trebuie s se realizeze un studiu al efectelor embriotoxice/fetotoxice, inclusiv al teratogenitii, pentru cel puin o specie, care poate fi specia int, dac produsul este destinat animalelor care ar putea fi utilizate pentru reproducere. 3.5. Mutagenitatea 3.5.1. Testele de mutagenitate au ca obiectiv evaluarea potenialului substanelor de a cauza schimbri transmisibile n materialul genetic al celulelor. 3.5.2. Pentru orice substan nou destinat utilizrii n produsele medicinale veterinare trebuie evaluate i proprietile mutagene ale acesteia. 3.5.3. Numrul i tipurile testelor i criteriilor pentru evaluarea rezultatelor depind de nivelul cunotinelor tiinifice din momentul depunerii cererii. 3.6. Carcinogenitatea Trebuie s se realizeze studii pe termen lung privind carcinogenitatea la animale, n cazul substanelor cu care oamenii vin n contact i care:

a) prezint o analogie chimic cu substane carcinogene cunoscute, b) au condus, pe durata testelor de mutagenitate, la rezultate care indic posibilitatea unor efecte carcinogene, c) au determinat apariia unor manifestri suspecte pe parcursul testelor de toxicitate. Pentru elaborarea studiilor de carcinogenitate i pentru evaluarea rezultatelor acestora trebuie s se in seama de nivelul cunotinelor tiinifice la momentul n care se prezint solicitarea. 3.7. Excepii Atunci cnd un produs medicinal veterinar este destinat utilizrii topice, trebuie studiat absorbia sistemic la specia int. Dac se dovedete c absorbia sistemic este nesemnificativ, se pot omite testele de toxicitate la doze repetate, testele pentru toxicitate reproductiv i testele de carcinogenitate, exceptnd cazurile n care: a) n condiiile de utilizare produsului medicinal veterinar poate fi ingerat de animal; b) produsul medicinal veterinar poate ajunge n alimentele obinute de la animalul tratat. 4. Alte cerine 4.1. Imunotoxicitatea 4.1.1. Atunci cnd efectele observate la animale pe parcursul studiilor cu doze repetate includ modificri specifice n volumul i/sau n histologia organelor limfoide, precum i modificri celulare ale esuturilor limfoide, ale mduvei osoase sau leucocitelor periferice, se vor realiza i studii suplimentare privind efectele produsului asupra sistemului imunitar. Pentru elaborarea studiilor de carcinogenitate i pentru evaluarea rezultatelor acestora trebuie s se in seama de nivelul cunotinelor tiinifice la momentul n care se prezint solicitarea. 4.2. Proprieti microbiologice ale reziduurilor 4.2.1. Posibilele efecte asupra florei intestinale umane Riscul microbiologic pe care l reprezint reziduurile compuilor antimicrobieni pentru flora intestinal uman se studiaz n raport cu nivelul cunotinelor tiinifice din momentul depunerii cererii. 4.2.2. Posibilele efecte asupra microorganismelor utilizate pentru prelucrarea industrial a alimentelor n anumite cazuri, poate fi necesar efectuarea de teste pentru a se stabili dac reziduurile prezint inconveniente care afecteaz procesele tehnologice de prelucrare industrial a alimentelor. 4.3. Observaii la om n cazul n care compuii produsului medicinal veterinar sunt utilizai ca produse medicinale n terapia uman trebuie s se ntocmeasc un raport cu privire la toate efectele observate la om, inclusiv reaciile adverse, precum i la cauza acestora, n msura n care acestea sunt importante pentru evaluarea produsului medicinal veterinar i, dac este cazul, bazndu-se pe rezultatele testelor din documentele bibliografice. De asemenea, trebuie specificate motivele n cazul n care compuii produselor medicinale veterinare nu sunt utilizai sau nu mai sunt utilizai ca produse medicinale n terapia uman. 5. Ecotoxicitate 5.1. Obiectivul studiului ecotoxicitii asupra unui produs medicinal veterinar este reprezentat de evaluarea potenialelor efecte negative pe care utilizarea produsului le are asupra mediului, precum i identificarea eventualelor msuri de precauie care sunt necesare pentru a reduce astfel de riscuri. 5.2. Evaluarea ecotoxicitii este obligatorie pentru toate cererile de acordare a autorizaiei de comercializare a unui produs medicinal veterinar, altele dect cererile depuse n conformitate cu prevederile art. 12 alin. (5) lit. j) i ale art. 13 alin. (1). 5.3. Aceast evaluare se realizeaz n dou faze. 5.3.1. n prima faz, se evalueaz gradul potenial de expunere la mediu a produsului, a substanelor active ale acestuia sau a metaboliilor, lund n considerare: a) speciile int i modul de utilizare propus, de exemplu: tratamentul colectiv sau tratamentul individual al animalelor; b) modul de administrare, n special posibilitatea ca produsul s ptrund direct n ecosistem; c) posibila excreie de ctre animalele tratate a produsului, a substanelor active ale acestuia sau a metaboliilor n mediu i persistena acestora n excreii; d) eliminarea produsului neutilizat sau a deeurilor acestuia.

5.3.2. n faza a doua, avnd n vedere gradul de expunere a produsului la mediu i informaiile disponibile cu privire la proprietile fizico-chimice, farmacologice i/sau toxicologice ale compusului care a fost obinut pe parcursul efecturii celorlalte teste i studii solicitate de prezenta norm sanitar veterinar, expertul stabilete dac este necesar studierea suplimentar a efectelor produsului asupra ecosistemelor specifice. 5.4. Studiile suplimentare a efectelor produsului medicinal veterinar asupra ecosistemelor specifice trebuie s cuprind informaii cu privire la: a) evoluia i comportamentul n sol, b) evoluia i comportamentul n ap i aer, c) efectele asupra organismelor acvatice, d) efectele asupra organismelor, altele dect cele int. Aceste studii suplimentare trebuie realizate n conformitate cu protocoalele de testare stabilite n anexa nr. 3 la Hotrrea Guvernului nr. 490/2002 pentru aprobarea Normelor metodologice de aplicare a Ordonanei de urgen a Guvernului nr. 200/2000 privind clasificarea, etichetarea i ambalarea substanelor i preparatelor chimice periculoase, publicat n Monitorul Oficial al Romniei, Partea I, nr. 187 din 25 martie 2003, care transpune n legislaia naional Directiva Consiliului 67/548/CEE sau, atunci cnd un domeniu nu este acoperit n ntregime de aceste protocoale, n conformitate cu alte protocoale recunoscute pe plan internaional cu privire la produsul medicinal veterinar i/sau substanele active ale acestora i/sau metaboliii excretai, dac este cazul. Numrul i tipurile testelor, precum i criteriile de evaluare ale acestora depind de nivelul cunotinelor tiinifice din momentul depunerii cererii. CAPITOLUL II Prezentarea informaiilor i a documentelor Dosarul testelor de siguran trebuie s conin urmtoarele: a) o introducere n care este definit subiectul, nsoit de referinele bibliografice utile; b) identificarea detaliat a substanei aflate n curs de examinare, incluznd: 1. denumirea internaional comun; 2. denumirea dat de Uniunea Internaional de Chimie Pur i Aplicat 3. numrul acordat de Serviciul de Chimie Abstract; 4. clasificarea terapeutic i farmacologic; 5. sinonime i abrevieri; 6. formula structural; 7. formula molecular; 8. greutatea molecular; 9. gradul de impuritate; 10. compoziia calitativ i cantitativ a impuritilor; 11. descrierea proprietilor fizice; 12. punctul de topire; 13. punctul de fierbere; 14. presiunea de vapori; 15. solubilitatea n ap i solveni organici, exprimat n g/l, indicndu-se temperatura; 16. densitatea; 17. spectrele de rotaie, refracie etc. c) un protocol experimental detaliat n care sunt prezentate motivele pentru eventuala omitere a testelor menionate anterior, o descriere a metodelor, aparaturii i materialelor utilizate, detalii cu privire la specia, rasa sau tipul animalelor, locul n care au fost obinute, numrul i condiiile n care acestea au fost adpostite i furajate, precizndu-se, printre altele, dac acestea au fost libere de ageni patogeni specifici; d) toate rezultatele obinute, favorabile sau nefavorabile. Datele originale sunt descrise suficient de detaliat pentru a permite evaluarea critic a rezultatelor independent de interpretarea acestora de ctre autor. Cu titlu explicativ, rezultatele pot fi nsoite de ilustraii; e) o analiz statistic a rezultatelor, dac aceasta este prevzut n programul de testare, precum i variaia datelor;

f) o discuie obiectiv asupra rezultatelor obinute, care s conduc la concluzii privind sigurana substanei, limita de siguran a acesteia la animalul testat i la animalul int i posibilele efectele secundare, domeniile de aplicare, nivelurile dozei active i posibilele incompatibiliti; g) o descriere detaliat i o discuie aprofundat a rezultatelor studiului referitor la sigurana reziduurilor n alimente i relevana acestuia pentru evaluarea potenialelor riscuri prezentate de reziduuri pentru om. Aceast discuie este urmat de propuneri pentru garantarea eliminrii oricrui pericol pentru om prin aplicarea criteriilor de evaluare recunoscute pe plan internaional, de exemplu: nici un efect observat la animale, propuneri pentru alegerea unui factor de siguran i pentru o doz zilnic acceptabil; h) o discuie detaliat a tuturor riscurilor pentru persoanele care prepar produsul medicinal veterinar sau l administreaz la animale, urmat de propuneri de msuri adecvate n vederea reducerii acestor riscuri; i) o discuie detaliat a riscurilor pe care utilizarea produsului medicinal veterinar n condiiile practice propuse le-ar putea prezenta pentru mediu, urmat de propuneri adecvate pentru reducerea acestor riscuri; j) toate informaiile necesare pentru a informa clinicianul cu privire la utilitatea produsului propus. Aceast discuie este completat cu sugestii referitoare la efectele secundare i posibilul tratament n cazul apariiei reaciilor toxice acute la animalele crora urmeaz s le fie administrat produsul; k) un raport final al expertului, care prezint o analiz critic a informaiilor menionate anterior, innd cont de nivelul cunotinelor tiinifice din momentul depunerii cererii, mpreun cu un rezumat detaliat al rezultatelor testelor de siguran i referine bibliografice. B. STUDII ALE REZIDUURILOR CAPITOLUL I Efectuarea testelor 1. Prevederi generale 1.1. n sensul prezentei norme sanitare veterinare, prin "reziduuri" se neleg toate substanele active sau metaboliii acestora care rmn n carnea sau n celelalte alimente obinute de la animalul cruia i-a fost administrat produsul medicinal veterinar n cauz. 1.2. Obiectivul studierii reziduurilor este de a stabili n ce condiii i n ce msur persist reziduuri n alimentele care provin de la animalele tratate i de a stabili perioadele de ateptare care trebuie s fie respectate pentru a elimina orice pericol pentru sntatea public i/sau dificultile pentru prelucrarea industrial a alimentelor. 1.3. Evaluarea riscului datorat reziduurilor presupune stabilirea prezenei reziduurilor la animalele tratate n condiiile recomandate de utilizare i studierea efectelor acestor reziduuri. 1.4. n cazul produselor medicinale veterinare destinate animalelor de la care se obin alimente, documentaia referitoare la reziduuri trebuie s indice: a) n ce msur i pe ce durat persist reziduurile produsului medicinal veterinar sau metaboliii acestuia n esuturile animalului tratat sau n alimentele obinute de la acesta; b) faptul c, pentru prevenirea oricror riscuri pentru sntatea consumatorului alimentelor obinute de la animalele tratate sau a dificultilor care pot aprea la prelucrarea industrial a alimentelor, este posibil s se stabileasc perioade de ateptare realiste, care pot fi respectate n condiiile practice de cretere; c) faptul c sunt disponibile metode analitice practice, adecvate utilizrii de rutin, pentru a verifica respectarea perioadei de ateptare. 2. Metabolism i cinetica reziduurilor 2.1. Farmacocinetic: absorbie, distribuie, biotransformare i excreie 2.1.1. Obiectivul studiilor farmacocinetice cu privire la reziduurile produselor medicinale veterinare este acela de a evalua absorbia, distribuia, biotransformarea i excreia produsului la specia int.

2.1.2. Speciei int trebuie s i se administreze produsul final sau o formul bioechivalent, n doza maxim recomandat. 2.1.3. Avnd n vedere metoda de administrare, trebuie menionat detaliat gradul de absorbie a produsului medicinal veterinar. Dac se demonstreaz c, n cazul aplicrii topice, absorbia sistemic a produselor este nesemnificativ, nu sunt necesare alte studii ale reziduurilor. 2.1.4. Trebuie s se descrie distribuia produsului medicinal veterinar la specia int. Se ia n considerare posibilitatea fixrii produsului medicinal veterinar de proteinele plasmatice sau ptrunderea acestuia n lapte sau ou i acumularea de compui lipofili. 2.1.5. Trebuie s se descrie cile de excreie a produsului medicinal veterinar de la animalul int. 2.1.6. Trebuie s se identifice i s se caracterizeze principalii metabolii. 2.2. Eliminarea reziduurilor 2.2.1. Obiectivul acestor studii, care msoar viteza cu care sunt eliminate reziduurile de la animalul int dup ultima administrare a produsului medicinal veterinar, este de a permite stabilirea perioadelor de ateptare a produsului medicinal veterinar. 2.2.2. La diferite intervale de timp, dup ce animalul utilizat pentru testare a primit doza final de produs medicinal veterinar, trebuie determinate, cu ajutorul metodelor fizice, chimice sau biologice corespunztoare, cantitile de reziduuri prezente. Trebuie specificate procedurile tehnice, fiabilitatea i sensibilitatea metodelor utilizate. 3. Metoda analitic de rutin pentru detectarea reziduurilor 3.1. Trebuie s se menioneze procedurile analitice care pot fi efectuate pe parcursul unei examinri de rutin i care au un nivel de sensibilitate care permite depistarea cu certitudine a nclcrii limitelor maxime permise ale reziduurilor. 3.2. Trebuie descris n detaliu metoda analitic propus. Aceasta trebuie s fie validat i suficient de simpl pentru a fi utilizat n condiii normale de monitorizare a reziduurilor. 3.3. Trebuie descrise urmtoarele caracteristici: a) specificitatea; b) acurateea, inclusiv sensibilitatea; c) precizia; d) limita de detecie; e) limita de cuantificare; f) practicabilitatea i aplicabilitatea n condiii normale de laborator; g) sensibilitatea la interferen. 3.4. Metoda analitic propus se evalueaz innd cont de nivelul stadiului cunotinelor tiinifice din momentul depunerii cererii. CAPITOLUL II Prezentarea informaiilor i a documentelor Dosarul privind studiile referitoare la reziduuri cuprinde urmtoarele date: a) o introducere n care este definit subiectul, nsoit de toate referinele bibliografice utile; b) o descriere detaliat a produsului medicinal veterinar, inclusiv: 1. compoziia; 2. puritatea; 3. identificarea lotului; 4. relaia cu produsul finit; 5. activitatea specific i puritatea radioactiv a substanelor marcate; 6. poziia n molecule a atomilor marcai; c) un protocol experimental detaliat n care sunt prezentate motivele pentru eventuala omitere a anumitor studii menionate anterior, o descriere a metodelor, aparaturii i materialelor utilizate, detalii cu privire la specia, rasa sau tipul de animale, locul n care acestea au fost obinute, numrul acestora i condiiile n care au fost adpostite i hrnite; d) toate rezultatele obinute, favorabile sau nefavorabile. Datele originale sunt descrise suficient de detaliat pentru a permite evaluarea critic a rezultatelor, independent de interpretarea acestora de ctre autor. Rezultatele pot fi nsoite de ilustraii;

e) o analiz statistic a rezultatelor, dac aceasta este prevzut n programul de testare, precum i variaia datelor; f) o discuie obiectiv a rezultatelor obinute, urmat de propuneri pentru limitele maxime de reziduuri pentru substanele active pe care le conine produsul, specificndu-se reziduul de marcare i esuturile int implicate, precum i propuneri privind perioadele de ateptare necesare, pentru a garanta c n alimentele obinute de la animalele tratate nu sunt prezente reziduuri care ar putea constitui un risc pentru consumatori; g) un raport final al expertului care prezint o analiz critic detaliat a informaiilor menionate anterior, innd cont de nivelul cunotinelor tiinifice din momentul depunerii cererii, mpreun cu un rezumat detaliat al rezultatelor studiilor privind reziduurile i referine bibliografice exacte. PARTEA a IV-a Teste preclinice i clinice Informaiile i documentele care nsoesc cererile pentru acordarea autorizaiilor de comercializare n temeiul art. 12 alin. (5) lit. j) i art. 13 alin. (1), trebuie prezentate n conformitate cu prevederile prezentei pri. CAPITOLUL I Cerine preclinice Studiile preclinice sunt necesare pentru a se stabili activitatea farmacologic i tolerana produsului. A. FARMACOLOGIE A.1 . Farmacodinamic A.1 .1. Studiul farmacodinamicii urmeaz dou principii distincte: A.1 .2. n primul rnd, trebuie s se descrie n mod adecvat mecanismul de aciune i efectele farmacologice pe care se bazeaz aplicarea recomandat n practic. Rezultatele trebuie s se exprime n termeni cantitativi utiliznd, de exemplu, curbe dozefect sau curbe timp-efect etc i, ori de cte ori este posibil, comparndu-se cu o substan a crei activitate este bine cunoscut. Dac, pentru o substan activ, se declar o eficacitate mai mare, trebuie s se demonstreze diferena precum i dac aceasta este semnificativ, din punct de vedere statistic, pentru substana activ. A.1 .3. n al doilea rnd, expertul trebuie s prezinte o evaluare farmacologic general a substanei active, referindu-se, n mod special, la posibilitatea apariiei efectelor secundare. n general, se studiaz principalele funcii ale substanei active. A.1 .4. Se studiaz efectul cii de administrare, formula etc, privind activitatea farmacologic a substanei active. A.1 .5. Cercetrile trebuie intensificate atunci cnd doza recomandat se apropie de cea care poate produce reacii adverse. A.1 .6. Trebuie realizat o descriere detaliat a metodelor experimentale, cu excepia cazului n care acestea sunt proceduri standard, astfel nct metodele s poat fi reproduse, iar expertul trebuie s le stabileasc valabilitatea. Rezultatele experimentale trebuie prezentate n mod clar, iar pentru anumite tipuri de teste trebuie s se indice i semnificaia statistic a acestora. A.1 .7. Trebuie s se studieze orice modificare cantitativ a rspunsurilor obinute n urma administrrii repetate a substanei, cu excepia cazului n care exist motive ntemeiate s se procedeze altfel. A.1 .8. Combinaiile de produse medicinale veterinare pot rezulta fie din premise de ordin farmacologic, fie din indicaii clinice. n primul caz, studiile farmacodinamice i/sau farmacocinetice trebuie s evidenieze acele interaciuni care ar putea crea o combinaie valoroas n ntrebuinarea clinic. n cel de al doilea caz, dac justificarea tiinific a combinaiei de produse medicinale veterinare se obine prin intermediul experimentelor clinice, expertul trebuie s stabileasc dac este posibil demonstrarea efectelor anticipate ale combinaiei asupra animalelor i s studieze, cel puin, importana oricror reacii adverse. Dac o combinaie include o substan activ nou, aceasta din urm trebuie s fi fost n prealabil studiat n detaliu.

A.2 . Farmacocinetic A.2 .1. Informaiile farmacocinetice fundamentale privind o substan activ nou sunt utile ntrun context clinic. Farmacocinetica poate fi clasificat n dou categorii principale: (i) farmacocinetic descriptiv care permite evaluarea parametrilor fundamentali, precum: epurarea organismului, volumul/volumele de distribuie, timpul mediu de remanen etc. (ii) utilizarea parametrilor fundamentali pentru studierea relaiilor dintre regimul de dozare, concentraia plasmatic i tisular i efectele farmacologice, terapeutice sau toxice. A.2 .2. Pentru speciile int, studiile farmacocinetice sunt necesare n scopul utilizrii produselor medicinale veterinare cu cea mai mare eficacitate i siguran posibil. Astfel de studii sunt utile, n special, pentru a ajuta clinicianul s stabileasc regimul de dozare: calea i locul de administrare, doza, intervalul dintre doze, numrul de administrri etc. i s adopte regimuri de dozare n funcie de anumite variabile ale populaiei, cum ar fi vrsta i boala. Acestea pot fi mai eficiente la anumite animale i ofer, n general, mai multe informaii dect studiile clasice de titrare a dozelor. n cazul unor combinaii noi ale substanelor cunoscute care au fost studiate conform prevederilor prezentei norme sanitare veterinare, studiile farmacocinetice ale combinaiei stabilite nu sunt necesare dac se poate demonstra c administrarea substanelor active n combinaia stabilit nu le modific proprietile farmacocinetice. A.3 . Biodisponibilitate/bioechivalen Pentru a se stabili bioechivalena, trebuie s se realizeze studii corespunztoare ale biodisponibilitii: a) atunci cnd se compar o nou formul a unui produs medicinal veterinar cu cea existent; b) atunci cnd se compar o nou metod sau cale de administrare cu una deja stabilit; c) n toate cazurile menionate la art. 13 alin. (1). B. TOLERANA LA SPECIILE DE ANIMALE INT Obiectivul studiului privind tolerana la speciile de animale int se realizeaz pentru toate speciile de animale crora le este destinat produsul medicinal veterinar prin efectuarea de teste de toleran local i general, destinate s stabileasc: a) o doz tolerat suficient de mare pentru a permite o limit de siguran adecvat; b) simptomele clinice de intoleran, utiliznd calea/cile de administrare recomandat/recomandate, n msura n care acest lucru poate fi realizat prin creterea dozei terapeutice i/sau a duratei tratamentului. Raportul privind studiile menionate anterior trebuie s conin informaii detaliate referitoare la efectele farmacologice i reaciile adverse ateptate. Acestea din urm trebuie evaluate innd cont de faptul c valoarea animalelor utilizate poate fi foarte mare. Produsul medicinal veterinar se administreaz pe calea recomandat. C. REZISTENA Datele privind apariia organismelor rezistente sunt necesare n cazul produselor medicinale veterinare utilizate pentru prevenirea sau tratamentul bolilor infecioase sau a infestrilor parazitare la animale. CAPITOLUL II Cerine clinice 1. Principii generale 1.1. Obiectivele testelor clinice sunt acelea de a demonstra sau de a confirma efectul unui produs medicinal veterinar dup administrarea dozei recomandate, de a specifica indicaiile i contraindicaiile acestuia n funcie de specia, vrsta, rasa i sexul animalului, instruciunile de utilizare, eventualele reacii adverse care pot aprea, precum i sigurana i tolerana acestuia n condiii normale de utilizare. 1.2. n lipsa unei justificri, testele clinice se realizeaz pe animale de control prin teste clinice controlate. Efectul obinut se compar cu un placebo sau n absena tratamentului i/sau cu efectul unui produs medicinal veterinar autorizat al crui efect terapeutic este cunoscut. Trebuie s se raporteze toate rezultatele obinute, indiferent dac acestea sunt pozitive sau negative.

1.3. Trebuie specificate metodele utilizate pentru stabilirea diagnosticului. Rezultatele trebuie prezentate prin utilizarea de criterii clinice cantitative sau convenionale. Se utilizeaz i se justific metode statistice adecvate. 1.4. n cazul unui produs medicinal veterinar destinat n principal utilizrii n scopul mbuntirii performanei animalului trebuie s se acorde o atenie deosebit: a) randamentului produsului de origine animal destinat consumului uman; b) calitilor produsului de origine animal: organoleptice, nutriionale, igienice i tehnologice; c) eficacitii nutriionale i creterii n greutate a animalului; d) strii generale de sntate a animalului; Datele experimentale trebuie confirmate de datele obinute n condiii practice de utilizare. 1.5. n cazul anumitor indicaii terapeutice specifice, solicitantul poate s nu furnizeze date amnunite privind efectul terapeutic al produsului medicinal veterinar dac: a) indicaiile pentru produsul medicinal veterinar n cauz sunt att de rare, nct solicitantul nu are posibilitatea s prezinte dovezi amnunite; b) n stadiul actual al cunotinelor tiinifice, nu se pot prezenta informaii amnunite. n acest caz, autorizaia de comercializare poate fi acordat doar n urmtoarele condiii: a) produsul medicinal veterinar n cauz se elibereaz numai pe baza unei prescripii veterinare i, n anumite situaii, poate fi administrat numai sub supraveghere veterinar strict; b) prospectul i toate informaiile trebuie s atrag atenia medicului veterinar asupra faptului c, n anumite situaii specifice, informaiile existente referitoare la produsul medicinal veterinar n cauz sunt incomplete. 2. Efectuarea testelor 2.1. Toate testele clinice veterinare trebuie efectuate n conformitate cu un protocol de testare detaliat, care se nregistreaz n scris naintea nceperii studiului. Bunstarea animalelor implicate n aceste studii trebuie s fac obiectul unei supravegheri veterinare i trebuie avut n vedere la elaborarea tuturor protocoalelor de studiu, pe ntregul parcurs al desfurrii acestuia. 2.2. Sunt necesare proceduri scrise prestabilite, sistematizate, pentru organizarea, efectuarea, centralizarea datelor, documentarea i verificarea studiilor clinice. 2.3. nainte de nceperea oricrui test trebuie s se obin consimmntul proprietarului animalelor care urmeaz s fie utilizate pentru testare. Proprietarul animalelor trebuie informat n scris cu privire la consecinele participrii la testul privind modalitatea de eliminare ulterioar a animalelor tratate sau cu privire la obinerea de produse alimentare ce provin de la animalele tratate. O copie a acestei informri, contrasemnat i datat de ctre proprietarul animalelor, trebuie inclus n documentaia de testare. 2.4. Cu excepia cazului n care testul se realizeaz dup metoda oarb, prevederile art. 62 - 64 privind etichetarea produselor medicinale veterinare se aplic prin analogie preparatelor destinate utilizrii n testele clinice veterinare. n toate cazurile, meniunea "numai pentru uz n teste clinice veterinare" trebuie este aplicat pe etichet n mod vizibil i indelebil. CAPITOLUL III Informaii i documente Dosarul privind eficacitatea trebuie s conin o introducere care definete subiectul, nsoit de toat documentaia bibliografic util. ntreaga documentaie preclinic i clinic trebuie s fie detaliat pentru a permite o apreciere obiectiv. Toate studiile i testele trebuie raportate, indiferent dac acestea sunt favorabile sau nefavorabile solicitantului. 1. Evidene ale observaiilor preclinice 1.1. Cu excepia cazurilor temeinic justificate, trebuie prezentate date ale rezultatelor testelor care s demonstreze: a) aciunile farmacologice; b) mecanismele farmacologice care stau la baza efectului terapeutic; c) principalele procese farmacocinetice. 1.2. Dac pe parcursul desfurrii testelor apar rezultate neateptate, acestea trebuie prezentate n mod detaliat. 1.3. Toate studiile preclinice trebuie s cuprind urmtoarele informaii: a) un rezumat;

b) un protocol de testare detaliat care cuprinde o descriere a metodelor, a aparaturii i materialelor utilizate, detalii cum ar fi specia, vrsta, greutatea, sexul, numrul, rasa sau tipul de animale, identificarea animalelor, doza, calea i programul de administrare; c) o analiz statistic a rezultatelor, dac aceasta este relevant; d) o prezentare obiectiv a rezultatelor obinute, care s permit formularea de concluzii cu privire la sigurana i eficacitatea produsului. 1.4. Trebuie explicat omiterea parial sau total a datelor prevzute la pct. 1.3. 2. Evidene ale observaiilor clinice 2.1. Toate informaiile trebuie furnizate de cercettori prin intermediul unor fie individuale, n cazul tratamentului individual i fie colective, n cazul tratamentului colectiv. 2.2. Informaiile care trebuie furnizate sunt urmtoarele: a) numele, adresa, funcia i calificrile expertului responsabil; b) locul i data efecturii tratamentului, numele i adresa proprietarului animalelor; c) detalii privind protocolul de testare, cu o descriere a metodelor utilizate, inclusiv metodele de randomizare i metoda oarb, detalii cum ar fi calea de administrare, programul de administrare, doza, identificarea animalelor de testare, specia, rasa sau tipul, vrsta, greutatea, sexul, starea fiziologic; d) metoda de cretere i furajare, precizndu-se compoziia furajului, precum i natura i cantitatea tuturor aditivilor din furaje; e) anamneza, ct mai complet posibil, apariia i evoluia bolilor intervenite pe parcurs; f) diagnosticul i metodele utilizate pentru stabilirea acestuia; g) simptomele i gravitatea bolii, dac este posibil dup criterii convenionale; h) identificarea exact a formulei clinice utilizate n cadrul studiului; i) dozarea produsului medicinal veterinar, metoda, calea i frecvena de administrare i, dac exist, precauiile care trebuie urmate pe parcursul administrrii: durata injeciei etc.; j) durata tratamentului i perioada de observaie ulterioar; k) toate detaliile privind alte produse medicinale veterinare, dect cele care fac obiectul studiului, care au fost administrate pe durata perioadei de examinare, fie anterior, fie simultan cu produsul testat i, n acest ultim caz, detalii ale interaciunilor observate; l) toate rezultatele testelor clinice, inclusiv rezultatele nefavorabile sau negative, mpreun cu o declaraie complet a observaiilor clinice i a rezultatele testelor obiective, cum ar fi analizele de laborator, testele fiziologice, necesare pentru analiza solicitrii. Sunt specificate tehnicile utilizate, iar semnificaia eventualelor discrepane dintre rezultate, precum: discrepanele cu privire la metod, diferene ntre indivizi sau ntre efectele medicaiei trebuie explicat. Simpla demonstrare a efectului farmacodinamic la animale nu este suficient pentru a justifica concluziile privind efectul terapeutic; m) toate datele legate de orice efecte nedorite, indiferent dac sunt nocive sau nu, precum i de msurile luate n consecin. Dac este posibil, se studiaz legtura cauz-efect; n) efectul asupra performanei animalelor utilizate n testare, cum ar fi: producia de lapte, producia de ou i funcia de reproducie; o) efectele asupra calitii alimentelor obinute de la animalele tratate, n special n cazul produselor medicinale veterinare destinate utilizrii ca promotori de cretere; p) o concluzie privind fiecare caz individual sau, n cazul unui tratament colectiv, fiecare caz colectiv. 2.3. Omiterea uneia sau mai multor informaii prevzute la lit. a)-p) trebuie justificat temeinic. 2.4. Deintorul autorizaiei de comercializare a produsului trebuie s ia toate msurile necesare pentru a se asigura c documentele originale, care au alctuit baza datelor furnizate, sunt pstrate timp de cel puin 5 ani dup ce produsul medicinal veterinar nu mai este autorizat. 3. Rezumatul i concluziile observaiilor clinice 3.1. Pentru fiecare test clinic, observaiile clinice trebuie rezumate ntr-un tablou sinoptic al testelor i al rezultatelor acestora, indicndu-se n special: a) numrul de controale, numrul de animale tratate, fie individual, fie colectiv, cu o distribuie pe specii, rase sau categorii de animale, vrste i sexe; b) numrul animalelor retrase prematur din studiu i motivele acestor retrageri; c) n cazul animalelor de control, precizarea dac acestea: (i) nu au primit tratament;

(ii) au primit un produs placebo; (iii) au primit un alt produs medicinal autorizat cu efect cunoscut; (iv) au primit substana activ care face obiectul studiului, sub o alt formul sau pe o cale de administrare diferit; d) frecvena reaciilor adverse observate; e) observaii referitoare la efectul asupra performanei animalelor, cum ar fi producia de ou, producia de lapte, funcia de reproducie i calitatea alimentelor; f) detalii privind animalele supuse testrii care pot prezenta un risc crescut datorit vrstei, modului de cretere sau de furajare sau datorit destinaiei acestora sau privind animalele a cror stare fiziologic/patologic necesit o atenie deosebit; g) o analiz statistic a rezultatelor, dac aceasta este prevzut n programul de testare. 3.2. n final, expertul trebuie s formuleze concluziile generale pe baza datelor experimentale, exprimnd o opinie cu privire la sigurana produsului medicinal n condiiile propuse de utilizare, efectul terapeutic al acestuia, comunicnd orice informaii utile referitoare la indicaii i la contraindicaii, la dozare, la durata medie a tratamentului i, dac este cazul, la interaciunile observate cu alte produse medicinale veterinare sau aditivi furajeri i orice precauii speciale care trebuie luate pe durata tratamentului, precum i simptomele clinice ale supradozrii. 3.3. Pentru combinaiile fixe de produse medicinale veterinare, expertul trebuie s formuleze concluzii cu privire la sigurana i la eficacitatea produsului, comparativ cu administrarea separat a substanelor active implicate. 4. Raportul final al expertului Raportul final al expertului trebuie s prezinte o analiz critic detaliat a ntregii documentaii preclinice i clinice, innd cont de nivelul cunotinelor tiinifice din momentul depunerii cererii, mpreun cu un rezumat detaliat al rezultatelor testelor i al studiilor efectuate i referine bibliografice exacte. TITLUL II Cerine privind produsele medicinale veterinare imunologice Cerinele prevzute n prezenta norm sanitar veterinar cu privire la produsele medicinale veterinare imunologice se aplic fr a se aduce atingere cerinelor specifice stabilite de legislaia comunitar specific cu privire la controlul i eradicarea bolilor la animale. PARTEA I Rezumatul dosarului A. DATE ADMINISTRATIVE 1. Produsul medicinal veterinar imunologic Produsul medicinal veterinar imunologic care face obiectul cererii trebuie identificat prin precizarea: a) denumirii acestuia, b) denumirii substanelor active, c) concentraiei, d) formei farmaceutice, e) metodei i a cii de administrare De asemenea se va prezenta obligatoriu i o descriere a formei comerciale de prezentare a produsului. 2. Numele i adresa solicitantului Trebuie indicate numele i adresa solicitantului, numele i adresa productorului i a unitilor implicate n diferitele etape de fabricaie, inclusiv cele ale fabricantului produsului finit i ale productorului substanelor active i, dac este cazul, numele i adresa importatorului. 3. Solicitantul trebuie s specifice numrul i titlurile volumelor documentaiei prezentate n sprijinul cererii i, dac este cazul, probele prezentate.

4. La datele administrative trebuie anexate: a) un document care s ateste c productorul este autorizat s fabrice produse medicinale veterinare imunologice, conform prevederilor din art. 47, b) o scurt descriere a unitii de producie. c) o list a organismelor utilizate n unitatea de producie. d) o list a rilor n care a fost acordat autorizaia de fabricaie, e) copii ale tuturor rezumatelor caracteristicilor produsului autorizate de celelalte state membre ale Uniunii Europene, n conformitate cu prevederile art. 18, f) o list a rilor n care a fost depus cererea pentru autorizare. B. REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. Solicitantul trebuie s depun un rezumat al caracteristicilor produsului, n conformitate cu prevederile art. 18. 2. Solicitantul trebuie s furnizeze una sau mai multe mostre ale prezentrii comerciale a produsului medicinal veterinar imunologic, mpreun cu un prospect, atunci cnd este necesar. C. RAPOARTELE EXPERTULUI 1. Conform prevederilor art. 15 alin. (5) i (3), trebuie prezentate rapoarte ale experilor cu privire la toate aspectele documentaiei. 2. Fiecare raport al expertului trebuie s conin o evaluare critic a diferitelor studii i/sau experimente care au fost efectuate n conformitate cu prevederile prezentei norme sanitare veterinare i s prezinte toate datele pentru evaluare. Expertul trebuie s menioneze dac au fost furnizate suficiente garanii n ceea ce privete calitatea, sigurana i eficacitatea produsului n cauz, nefiind suficient doar un rezumat faptic. 3. Toate datele importante trebuie incluse ntr-o anex la raportul expertului, redactat, ori de cte ori este posibil, sub form de grafice sau de tabele. Raportul expertului i rezumatele trebuie s conin referine precise privind informaiile cuprinse n documentaia principal. 4. Expertul trebuie s fie o persoan calificat i cu experien corespunztoare n domeniu. Expertul trebuie s semneze, s dateze raportul i s anexeze la acesta o scurt descriere a studiilor, formrii i experienei sale profesionale. Relaiile profesionale ale expertului cu solicitantul trebuie declarate. PARTEA a II -a Teste analitice fizico-chimice, biologice sau microbiologice ale produselor medicinale veterinare imunologice 1. Toate procedurile analitice utilizate trebuie s corespund stadiului progreselor tiinifice la momentul respectiv i trebuie validate. Trebuie comunicate rezultatele studiilor de validare. 2. Toate procedurile analitice trebuie descrise ntr-un mod detaliat, precis, astfel nct s fie posibil reproducerea acestora n cadrul testelor de control efectuate la solicitarea Institutului pentru Controlul Produselor Biologice i Medicamentelor de Uz Veterinar. Trebuie prezentat detaliat orice aparat sau echipament special care se poate utiliza, iar descrierea poate fi nsoit de o schem. Formula reactivilor de laborator trebuie nsoit de metoda de preparare. n cazul metodelor de testare incluse n Farmacopeea European, n Farmacopeea Romn sau n Farmacopeea altui stat membru al Uniunii Europene, aceast descriere poate fi nlocuit de o referin detaliat la Farmacopeea n cauz. A. DATE CALITATIVE I CANTITATIVE ALE CONSTITUENILOR Documentele care nsoesc cererile pentru acordarea autorizaiei de comercializare, n conformitate cu prevederile art. 12 alin. (5) lit. c), trebuie s cuprind urmtoarele informaii: 1. Compoziia calitativ Compoziia calitativ a produsului medicinal veterinar imunologic trebuie s cuprind numele/descrierea: 1. substanei/substanelor active, 2. constituenilor adjuvanilor,

3. constituentul/constituenii excipientului, indiferent de natura acestora sau de cantitatea utilizat, inclusiv conservani, stabilizatori, emulsifiani, colorani, substane aromatizante, substane aromatice, marcatori etc. 4. constituenilor formei farmaceutice administrate la animale. La aceste date se adaug orice alte date referitoare la recipient i, dup caz, la modul de nchidere a acestuia, mpreun cu detalii ale dispozitivelor cu ajutorul crora se utilizeaz sau se administreaz produsul medicinal veterinar i care se livreaz mpreun cu acesta. 2. Terminologia uzual Fr a se aduce atingere prevederilor art. 12 alin. (5) lit. c), terminologia uzual care urmeaz a fi utilizat la descrierea constituenilor produselor medicinale veterinare imunologice trebuie s cuprind: a) titlul principal al monografiei n cauz care este obligatoriu pentru toate substanele de acest fel, cu referire la Farmacopeea respectiv, pentru substanele menionate n Farmacopeea European sau, n lipsa acesteia, n Farmacopeea Romn sau n Farmacopeea altui stat membru al Uniunii Europene, b) denumirea internaional comun recomandat de Organizaia Mondial a Sntii, care poate fi nsoit de o alt denumire comun sau, n lipsa acesteia, de denumirea tiinific exact, pentru alte substane dect cele prevzute la lit. a). Substanele care nu au o denumire internaional comun sau o denumire tiinific exact, se pot descrie prin indicarea modului de preparare a acestora i a materiilor prime din care sunt preparate, la care se adaug, dup caz, orice alte detalii utile, c) identificarea prin codul "E" stabilit de ctre Directiva Consiliului 78/25/CEE transpus n legislaia naional prin norma sanitar veterinar aprobat prin Ordinul ministrul agriculturii, pdurilor, apelor i mediului 728/2003, pentru colorani. 3. Compoziia cantitativ Pentru a descrie compoziia cantitativ a substanelor active din produsele medicinale veterinare imunologice, trebuie s se specifice numrul de organisme, coninutul specific de proteine, masa, numrul de uniti internaionale sau de uniti de activitate biologic, fie pe unitate de doz, fie pe unitate de volum, iar n ceea ce privete adjuvanii i constituenii excipienilor, masa sau volumul fiecruia dintre acetia, avndu-se n vedere detaliile prevzute la lit. B. Dac a fost definit o unitate internaional de activitate biologic, se utilizeaz aceasta. Unitile de activitate biologic care nu fac obiectul nici unui studiu publicat se exprim astfel nct s ofere informaii clare cu privire la activitatea ingredientelor, de exemplu precizndu-se efectul imunologic pe care se bazeaz metoda de determinare a dozei. 4. Dezvoltarea substanelor farmaceutice Trebuie furnizate explicaii referitoare la compoziie, constitueni i recipieni, justificate cu date tiinifice referitoare la dezvoltarea substanelor farmaceutice. Trebuie indicat supradozarea, mpreun cu justificarea acesteia. Trebuie s se demonstreze eficacitatea oricrui sistem de conservare. B. DESCRIEREA METODEI DE FABRICAIE A PRODUSULUI FINIT 1. Descrierea metodei de fabricaie a produsului finit care se anexeaz la cererea pentru obinerea autorizaiei de comercializare, n conformitate cu prevederile art. 12 alin. (5) lit. d), se redacteaz astfel nct s ofere o prezentare corespunztoare a naturii operaiunilor realizate. 2. n acest sens, descrierea trebuie s includ obligatoriu: a) menionarea diferitelor etape de fabricaie, inclusiv a procedurilor de purificare, astfel nct s se poat efectua o evaluare a reproductibilitii procedurii de fabricaie i a riscurilor efectelor adverse asupra produsului finit, cum ar fi contaminarea microbiologic; b) detaliile complete referitoare la msurile de precauie luate pentru asigurarea omogenitii i a constanei fiecrui lot de produs finit, n cazul unui flux de fabricaie continuu, c) menionarea substanelor care nu pot fi recuperate pe parcursul procesului de fabricaie; d) detaliile privind realizarea amestecului, cu date cantitative referitoare la toate substanele utilizate; e) indicarea etapei din procesul de fabricaie n care sunt prelevate probe n vederea testrilor efectuate pe parcursul procesului respectiv. C. PRODUCIA I CONTROLUL MATERIILOR PRIME

1. n sensul prezentului punct, prin materii prime se neleg toi componenii utilizai la fabricarea produselor medicinale veterinare imunologice. Mediile de cultur utilizate pentru obinerea substanei active trebuie considerate ca fiind o singur materie prim. 2. n cazul unei substane active care nu este descris n Farmacopeea European sau n Farmacopeea Romn ori, n cazul unei substane active descris n Farmacopeea European sau n Farmacopeea Romn sau n Farmacopeea altui stat membru al Uniunii Europene, atunci cnd aceasta este preparat printr-o metod care poate produce impuriti care nu sunt menionate n monografia din Farmacopei i pentru care monografia nu permite un control adecvat al calitii i care este fabricat de o alt persoan dect solicitantul, acesta din urm poate dispune ca productorul substanei active s furnizeze direct Institutului pentru Controlul Produselor Biologice i Medicamentelor de Uz Veterinar descrierea detaliat a metodei de fabricaie, a controlului calitii n timpul fabricaiei i a validrii procedurilor. n acest caz, productorul trebuie s furnizeze solicitantului toate datele care i pot fi necesare acestuia din urm pentru a-i asuma responsabilitatea pentru produsul medicinal veterinar. Productorul trebui s confirme n scris solicitantului c va asigura omogenitatea fiecrui lot i c nu va modifica procesul de fabricaie sau specificaiile fr s l informeze. Documentele i informaiile care susin cererea pentru o astfel de modificare trebuie s fie furnizate Institutului pentru Controlul Produselor Biologice i Medicamentelor de Uz Veterinar. 3. Documentele care nsoesc cererea pentru acordarea autorizaiei de comercializare, conform prevederilor art. 12 alin. (5) lit. i) i lit. j) i art. 13 alin. (1), trebuie s conin rezultatele testrilor referitoare la controlul calitii tuturor constituenilor utilizai, inclusiv analize ale lotului, n special pentru substanele active. 4. Materii prime incluse n Farmacopei 4.1. Monografiile din Farmacopeea European se aplic tuturor substanelor care sunt prevzute n aceasta. 4.2. n privina altor substane, pentru produsele fabricate pe teritoriul Romniei, Institutul pentru Controlul Produselor Biologice i Medicamentelor de Uz Veterinar poate solicita respectarea Farmacopeei Romne. 4.3. Componenii care ndeplinesc cerinele Farmacopeei Europene sau ale Farmacopeei Romne sau ale Farmacopeei altui stat membru al Uniunii Europene se consider ca fiind n conformitate cu prevederile art. 12 alin. (3) lit. i). n acest caz, descrierea metodelor analitice se poate nlocui cu o referin detaliat la Farmacopeea n cauz. 4.4. Trimiterile la farmacopeile unor ri tere pot fi permise n cazurile n care substana nu este descris nici n Farmacopeea European, nici n Farmacopeea Romn i nici n Farmacopeea altui stat membru al Uniunii Europene. n acest caz, se prezint monografia, nsoit, dac este cazul, de o traducere pentru care solicitantul este responsabil. 4.5. n toate cazurile, coloranii trebuie s ndeplineasc cerinele normei sanitare veterinare aprobate prin Ordinul ministrului agriculturii, pdurilor, apelor i mediului nr. 728/2003 ce transpune n legislaia naional Directiva Consiliului 78/25/CEE. 4.6. Testele de rutin efectuate pentru fiecare lot de materii prime trebuie s fie declarate n cererea pentru acordarea autorizaiei de comercializare. Dac se utilizeaz alte teste dect cele menionate n Farmacopei, trebuie prezentat dovada c materiile prime ndeplinesc cerinele de calitate din Farmacopei. 4.7. n cazurile n care o specificaie sau alte prevederi coninute ntr-o monografie a Farmacopeei Europene, a Farmacopeei Romne sau a Farmacopeei altui stat membru al Uniunii Europene ar putea fi insuficiente pentru asigurarea calitii substanei, Institutul pentru Controlul Produselor Biologice i Medicamentelor de Uz Veterinar poate cere solicitantului autorizaiei de comercializare specificaii suplimentare. 4.8. Institutul pentru Controlul Produselor Biologice i Medicamentelor de Uz Veterinar trebuie s informeze autoritile responsabile de Farmacopeea n cauz. Solicitantul autorizaiei de comercializare trebuie s prezinte autoritilor menionate anterior detalii privind presupusa insuficien i specificaiile suplimentare aplicate. 4.9. n cazurile n care o materie prim nu este descris nici n Farmacopeea European, nici n Farmacopeea Romn i nici n Farmacopeea altui stat membru al Uniunii Europene, se poate accepta respectarea monografiei Farmacopeei unei ri tere. n astfel de cazuri, solicitantul trebuie s prezinte o copie a monografiei, nsoit, atunci cnd este necesar, de validarea

procedurilor de testare coninute n monografie, precum i de o traducere a acesteia, dac este cazul. Pentru substanele active trebuie s se demonstreze modalitatea monografiei de a controla n mod adecvat calitatea acestora. 5. Materii prime care nu sunt specificate n Farmacopei 5.1. Materii prime de origine biologic 5.1.1. Descrierea materiilor prime de origine biologic este prezentat sub forma unei monografii. 5.1.2. Producerea de vaccinuri se bazeaz pe un sistem de loturi de nsmnare i pe bnci de celule cunoscute. Pentru obinerea de produse medicinale veterinare imunologice care constau n seruri, se indic originea, starea general de sntate i statusul imunologic al animalelor productoare. Se utilizeaz amestecuri de materii prime pentru obinerea de produse medicinale veterinare imunologice. 5.1.3. Se realizeaz o descriere i o documentare a originii i a istoricului materiilor prime. Pentru materiile prime obinute prin inginerie genetic trebuie prezentate urmtoarele informaii: descrierea celulelor sau a tulpinilor iniiale, crearea vectorului de expresie - denumire, origine, funcia repliconului, promotorul de cretere i alte elemente cu funcie de reglare, controlul secvenei de ADN sau ARN efectiv inserate, secvenele oligonucleotidice ale vectorului plasmidic din celule, plasmida utilizat pentru cotransfecie, genele adugate sau eliminate, proprietile biologice ale structurii finale i ale genelor exprimate, numrul de copii i stabilitatea genetic. 5.1.4. Materiale de nsmnare, inclusiv bncile de celule i serul brut pentru producia de antiser trebuie supuse testelor de identificare, studiindu-se contaminrile cu ageni externi. 5.1.5. Trebuie prezentate informaii cu privire la toate materiile prime de origine biologic utilizate n fiecare etap a procedurii de fabricaie care cuprind: a) detalii referitoare la originea materialelor; b) detalii referitoare la toate procesele de prelucrare, purificare i inactivare aplicate, validarea acestor procese i la controalele efectuate pe parcursul procesului; c) detalii referitoare la toate testele de contaminare efectuate pe fiecare lot de substan. 5.1.6. Dac se constat sau se presupune prezena unor ageni externi, materialul respectiv trebuie ndeprtat sau utilizat numai n circumstane excepionale, dac prelucrarea ulterioar a produsului asigur eliminarea i/sau inactivarea acestora. Eliminarea i/sau inactivarea acestor ageni externi trebuie demonstrat. 5.1.7. Atunci cnd se utilizeaz bnci de celule, trebuie precizat dac caracteristicile celulare rmn neschimbate pn la cel mai nalt nivel de pasare utilizat pentru fabricaie. 5.1.8. Pentru vaccinurile vii atenuate, trebuie furnizate dovezi ale stabilitii caracteristicilor de atenuare ale tulpinii. 5.1.9. Atunci cnd se solicit, trebuie prezentate probe ale materiei prime biologice sau ale reactivilor utilizai n procedurile de testare, pentru a permite Institutului pentru Controlul Produselor Biologice i Medicamentelor de Uz Veterinar s ia msurile necesare pentru realizarea unor teste de control. 5.2. Materii prime care nu sunt de origine biologic 5.2.1. Descrierea materiilor prime care nu sunt de origine biologic trebuie prezentat sub forma unei monografii, care s cuprind urmtoarele informaii: a) denumirea materiei prime, care ndeplinete cerinele prevzute la lit. A pct. 2 partea a II-a din titlul II al prezentei anexe, la care se adaug orice sinonime comerciale sau tiinifice; b) descrierea materiei prime, ntr-o form similar celei utilizate n articolele descriptive din Farmacopeea European; c) funcia materiei prime; d) metode de identificare; e) descrierea puritii n funcie de totalitatea impuritilor previzibile, n special de cele care ar putea avea un efect duntor i cele care, avnd n vedere combinaia de substane la care se refer cererea, ar putea afecta negativ stabilitatea produsului medicinal veterinar sau s denatureze rezultatele analitice. Este prezentat o descriere succint a testelor efectuate pentru a se stabili puritatea fiecrui lot de materie prim; f) precauiile speciale necesare n timpul depozitrii materiei prime i indicarea termenului de valabilitate al acesteia.

D. MSURI SPECIFICE PRIVIND PREVENIREA TRANSMITERII ENCEFALOPATIILOR SPONGIFORME ALE ANIMALELOR Solicitantul trebuie s demonstreze c produsul medicinal veterinar este fabricat conform prevederilor Notei de ndrumare privind minimalizarea riscului transmiterii agenilor encefalopatiei spongiforme animale prin intermediul produselor medicinale veterinare, publicat de Comisia European n Volumul 7 al publicaiei Normele de reglementare a produselor medicinale n Uniunea European precum i actualizrile acesteia. E. TESTE DE CONTROL PE PARCURSUL PRODUCIEI 1. Documentele care nsoesc cererea pentru acordarea autorizaiei de comercializare, n conformitate cu prevederile art. 12 alin. (5) lit. i) i j) i art. 13 alin. (1), trebuie s cuprind informaii referitoare la testele de control efectuate asupra produselor intermediare, n vederea verificrii uniformitii procesului de producie i a produsului finit. 2. Pentru vaccinurile inactivate sau detoxificate, inactivarea sau detoxificarea se testeaz pe parcursul fiecrei etape de producie, imediat dup procesul de inactivare sau detoxificare. F. TESTELE DE CONTROL PENTRU PRODUSUL FINIT Documentele care nsoesc cererea pentru acordarea autorizaiei de comercializare n conformitate cu prevederile art. 12 alin. (5) lit. i) i j) i art. 13 alin. (1), trebuie s cuprind informaii privind testele de control realizate pe produsul finit. Dac exist monografii corespunztoare, atunci cnd se utilizeaz alte proceduri de testare i valori limit dect cele menionate n monografiile din Farmacopeea European sau, n lipsa acesteia, din Farmacopeea Romn sau din Farmacopeea altui stat membru al Uniunii Europene, trebuie prezentat dovada conform creia produsul finit ar putea, dac este testat conform acestor monografii, s ndeplineasc cerinele de calitate din Farmacopeea respectiv pentru forma farmaceutic n cauz. n cererea pentru autorizaia de comercializare trebuie prezentate testele care se realizeaz, n mod obinuit, la fiecare lot de produs finit. Trebuie precizat frecvena testelor care nu sunt efectuate pentru fiecare lot i s se indice valorile limit la livrarea produsului finit. 1. Caracteristici generale ale produsului finit 1.1. Testrile produsului finit trebuie s includ teste pentru controlul caracteristicilor generale ale acestuia, chiar dac acestea au fost efectuate i pe parcursul procesului de fabricaie. 1.2. Atunci cnd este cazul, aceste teste se refer la controlul maselor medii i al abaterilor maxime, la teste mecanice, fizice, chimice sau microbiologice, la caracteristicile fizice cum ar fi densitatea, pH-ul, indicele de refracie etc. Pentru fiecare din aceste caracteristici i pentru fiecare caz n parte, solicitantul trebuie s stabileasc specificaii cu limite de precizie corespunztoare. 2. Identificarea i determinarea substanei/substanelor active 2.1. Pentru toate testele, descrierea tehnicilor de analiz a produsului finit trebuie fcut detaliat i precis, pentru a putea fi reproduse cu uurin. 2.2. Determinarea activitii biologice a substanei/substanelor active trebuie efectuat fie pe o prob reprezentativ din lotul de producie, fie pe un numr de uniti de doze analizate individual. 2.3. Atunci cnd este necesar, trebuie s se realizeaz un test specific pentru identificarea substanei/substanelor active. 2.4. n cazuri excepionale, atunci cnd determinarea substanelor active care sunt foarte numeroase sau prezente n cantiti foarte mici necesit o cercetare complex, dificil de realizat pentru fiecare lot de producie, se poate permite absena determinrii uneia sau mai multor substane active din produsul finit, cu condiia ca aceste determinri s se realizeze cel mai trziu posibil n etape intermediare ale procesului de producie sau ale controlului interfazic. Aceast excepie nu se poate aplica cu privire la caracterizarea substanelor n cauz. La aceast tehnic simplificat se adaug o metod de evaluare cantitativ care, dup introducerea pe pia a produsului medicinal veterinar, permite verificarea de ctre Institutul pentru Controlul Produselor Biologice i Medicamentelor de Uz Veterinar a faptului c produsul medicinal veterinar imunologic este n conformitate cu formula menionat n dosarul de autorizare. 3. Identificarea i evaluarea adjuvanilor n msura n care sunt disponibile proceduri de testare, cantitatea i natura adjuvantului i a constituenilor acestuia se verific pe produsul finit. 4. Identificarea i evaluarea constituenilor excipienilor

4.1. n msura n care este necesar se realizeaz cel puin, teste de identificare a excipientului/excipienilor. 4.2. Procedura de testare propus pentru identificarea coloranilor trebuie s permit verificarea faptului c aceste materiale sunt permise conform normei sanitare veterinare aprobat prin Ordinul ministrului agriculturii, pdurilor, apelor i mediului nr. 728/2003 ce transpune n legislaia naional Directiva Consiliului 78/25/CEE. 4.3. n privina agenilor de conservare, este obligatoriu realizarea unui test al limitei superioare i inferioare a constituenilor excipienilor. Testul limitei superioare este obligatoriu pentru orice ali constitueni ai excipientului susceptibili de a provoca o reacie advers. 5. Teste de siguran Pe lng rezultatele testelor prezentate n conformitate cu partea a III-a, titlul II din prezenta anex, trebuie prezentate informaii cu privire la testele de siguran. Aceste teste constau n studii de supradozare efectuate pentru cel puin una dintre cele mai sensibile specii int i pentru cea mai puin recomandat cale de administrare, care prezint riscul cel mai mare. 6. Test de sterilitate i puritate 6.1. Trebuie s se efectueze teste adecvate pentru a se demonstra absena contaminrii cu ageni externi sau cu alte substane, n funcie de natura produsului medicinal veterinar imunologic, de metoda i de condiiile de fabricaie. 7. Inactivarea Dac este cazul, pentru produsul din recipientul final trebuie s se efectueze un test pentru a se verifica inactivarea. 8. Umiditatea rezidual Pentru fiecare lot de produs liofilizat trebuie s se testeze umiditatea rezidual. 9. Uniformitatea loturilor Pentru a demonstra c eficacitatea produsului medicinal veterinar este reproductibil de la un lot la altul i c produsul este conform cu specificaiile furnizate, trebuie s se realizeze teste de eficacitate la produsul finit n vrac sau pe fiecare lot de produs finit bazate pe metode in vivo i in vitro, folosind materiale de referin corespunztoare. n circumstane excepionale, testele pentru verificarea concentraiei de substan activ se pot efectua cel trziu ntr-un stadiu intermediar al procesului de producie. G. TESTE DE STABILITATE Documentele care nsoesc cererea pentru acordarea autorizaiei de comercializare, n conformitate cu prevederile art. 12 alin. (5) lit. f) i i), trebuie s cuprind urmtoarele: a) o descriere a testelor efectuate pentru a dovedi termenul de valabilitate propus de solicitant. Aceste teste constituie studii n timp real i trebuie realizate pe un numr suficient de loturi fabricate conform procesului de producie descris, precum i pe produse pstrate n recipientele finale. Aceste teste trebuie s includ teste de stabilitate biologic i fizico-chimic. b) concluziile privind rezultatele analizelor i justificarea termenul de valabilitate n funcie de condiiile de pstrare propuse. c) informaii privind termenul de valabilitate al produsului, n diferite etape ale realizrii amestecului, cnd acesta este omogenizat n conformitate cu instruciunile recomandate, n cazul produselor administrate n furaje, d) detalii cu privire la termenul de valabilitate propus pentru produsul reconstituit conform recomandrilor productorilor, dac un produs finit trebuie reconstituit nainte de administrare. Trebuie prezentate date pentru susinerea termenului de valabilitate propus pentru produsul reconstituit. PARTEA a III-a Teste de siguran A. INTRODUCERE 1. Testele de siguran trebuie s indice riscurile poteniale ale produsului medicinal veterinar imunologic care pot aprea la animale, n condiiile propuse de utilizare. Aceste riscuri trebuie evaluate n raport cu potenialele beneficii ale produsului. Atunci cnd produsele medicinale

veterinare imunologice conin organisme vii, mai ales cele care pot fi diseminate de ctre animalele vaccinate, n prealabil, trebuie s se evalueze riscul potenial la care sunt expuse animalele nevaccinate din aceeai specii sau din oricare alt specie potenial expus. 2. Informaiile i documentele care nsoesc cererea pentru acordarea autorizaiei de comercializare, n conformitate cu prevederile art. 12 alin. (5) lit. j) i art. 13 alin. (1) trebuie s respecte cerinele specificate la lit. B. 3. Testele de laborator trebuie efectuate n laboratoare care respect principiile bunei practici de laborator, n conformitate cu Hotrrea Guvernului nr. 63/2002 cu modificrile i completrile ulterioare, ce transpune n legislaia naional Directivele Parlamentului European i ale Consiliului 2004/9/CE i 2004/10/CE. B. CERINE GENERALE 1. Testele de siguran se efectueaz pe specii int. 2. Doza utilizat, este cantitatea maxim de produs care urmeaz s fie administrat i care conine titrul maxim sau concentraia menionat n cererea de acordare a autorizaiei de comercializare. 3. Proba utilizat pentru testele de siguran trebuie s fie prelevat din loturile de fabricaie, n conformitate cu procesul de fabricaie descris n cererea pentru acordarea autorizaiei de comercializare. C. TESTE DE LABORATOR 1. Sigurana administrrii unei singure doze 1.1. Produsul medicinal veterinar imunologic se administreaz n doza i calea de administrare recomandat pentru fiecare specie i categorie de animale crora le este destinat, inclusiv la animalele cu vrsta minim necesar pentru administrare. Animalele trebuie inute sub observaie i examinate, pe toat durata testrii, n vederea constatrii apariiei unor eventuale reacii sistemice sau locale. Dac este cazul, aceste studii trebuie s includ observaii macroscopice i microscopice constatate post-mortem, la locul injectrii. Trebuie nregistrate i alte constante fiziologice, cum ar fi temperatura rectal i indicatorii de performan. 1.2. Animalele trebuie inute sub observaie i examinate atent pn n momentul n care nu se mai constat nicio reacie, ns, n toate cazurile perioada de observaie i examinare trebuie s fie de cel puin 14 zile dup administrare. 2. Sigurana administrrii unei supradoze 2.1. Categoriilor celor mai sensibile de animale din speciile int trebuie s li se administreze, pe fiecare din cile de administrare recomandate, o supradoz a produsului medicinal veterinar imunologic. Animalele trebuie inute sub observaie i examinate n vederea studierii reaciilor sistemice i locale. Trebuie nregistrate i alte constante fiziologice, cum ar fi temperatura rectal i indicatorii de performan. 2.2. Animalele trebuie inute sub observaie i examinate cel puin 14 zile dup administrare. 3. Sigurana administrrii repetate a unei doze 3.1. Pentru evidenierea efectele adverse cauzate de administrarea unor doze repetate, testele trebuie realizate pe cele mai sensibile categorii ale speciei int, pe calea de administrare recomandat. 3.2. Animalele trebuie inute sub observaie i examinate cel puin 14 zile dup ultima administrare, n vederea studierii reaciilor sistemice i locale. Trebuie nregistrate i alte constante fiziologice cum ar fi temperatura rectal i indicatorii de performan. 4. Studiul funciei reproductive 4.1. Studiul privind efectele asupra funciei reproductive trebuie luat n considerare dac datele demonstreaz c materia prim din care este derivat produsul poate reprezenta un posibil factor de risc. Funcia reproductiv a masculilor i a femelelor negestante i gestante se studiaz la doza i pe cile de administrare recomandate. De asemenea, trebuie studiate efectele abortive sau efectele teratogene i mutagene asupra descendenilor. Aceste studii trebuie s fac parte din testele de siguran descrise la pct. 1. 5. Examinarea funciilor imunologice 5.1. Dac produsul medicinal veterinar imunologic poate avea efecte adverse asupra rspunsului imun al animalului vaccinat sau al descendenilor acestuia, trebuie s se efectueze testele corespunztoare privind reaciile imunologice. 6. Condiii speciale pentru vaccinurile vii

6.1. Rspndirea tulpinii vaccinale Trebuie s se studieze difuzibilitatea tulpinii vaccinale de la animalele int vaccinate la cele nevaccinate, utilizndu-se calea de administrare cea mai susceptibil pentru producerea acestui efect. n plus, trebuie studiat difuzibilitatea tulpinii vaccinale la alte specii, altele dect cele int care ar putea fi receptive la o tulpin de vaccin viu. 6.2. Dispersia produsului medicinal veterinar imunologic n organismul animalului vaccinat. Pentru detectarea microorganismului utilizat ca vaccin se supun analizelor de laborator probe de fecale, urin, lapte, ou, secreii bucale, nazale i alte secreii. Este necesar studierea dispersiei tulpinii vaccinale n organism, acordnd-se atenie deosebit zonelor de elecie de replicare a microorganismului. Aceste studii trebuie realizate n cazul zoonozelor, n cazul vaccinurilor vii destinate proteciei animalelor de la care se obin alimente. 6.3. Reversia la starea de virulen a vaccinurilor atenuate Reversia la starea de virulen trebuie s se studieze pe un material biologic aflat la limita ntre tulpina de referin i produsul final. Vaccinarea iniial trebuie s se efectueze pe calea de administrare recomandat care poate duce, cu probabilitate mare, la reversia strii de virulen. Trebuie efectuate cel puin cinci pasaje n serie pe animalele din specia int. Dac acest lucru nu este posibil din punct de vedere tehnic, datorit unei dificulti a microorganismului de a se replica adecvat, se efectueaz ct mai multe pasaje posibile la speciile int. Dac este necesar, ntre dou pasaje in vivo poate fi efectuat propagarea in vitro a microorganismului. Pasajele se efectueaz pe calea de administrare cea mai susceptibil de a conduce la reversia strii de virulen. 6.4. Proprietile biologice ale tulpinii vaccinale Pentru a se determina cu cea mai mare precizie proprietile biologice specifice ale tulpinii vaccinale, de exemplu neurotropismul, pot fi efectuate i alte teste. 6.5. Recombinarea sau regruparea genomic a tulpinilor Trebuie analizat probabilitatea recombinrii sau regruprii genomice a produsului medicinal veterinar imunologic cu tulpini slbatice sau cu alte tulpini. 7. Studiul reziduurilor 7.1. n cazul produselor medicinale veterinare imunologice, n mod normal nu este necesar s se efectueze un studiu al reziduurilor. Totui, dac n procesul de fabricaie al produselor medicinale veterinare imunologice se utilizeaz adjuvani i/sau ageni de conservare, trebuie avut n vedere posibilitatea ca unele reziduuri s se regseasc n alimentele de origine animal obinute de la animalele supuse vaccinrii. n cazul vaccinurilor vii pentru bolile transmisibile la om - zoonoze, pe lng studiile prevzute la pct. 6.2, trebuie efectuat determinarea reziduurilor la locul injectrii. 7.2. Trebuie s fie menionat o perioad de ateptare, iar corectitudinea acesteia trebuie s fie apreciat n funcie de studiile efectuate pe reziduuri. 8. Interaciuni Trebuie menionate toate interaciunile cunoscute cu alte produse. D. STUDII DE TEREN Cu excepia cazurile justificate, rezultatele studiilor de laborator trebuie completate cu date rezultate din studiile de teren. E. ECOTOXICITATE 1. Obiectivul studiului ecotoxicitii produsului medicinal veterinar imunologic este acela de a evalua potenialele efecte duntoare pe care utilizarea produsului le poate avea asupra mediului i de a identifica orice msuri de precauie care pot fi necesare pentru a reduce astfel de riscuri. 2. Evaluarea ecotoxicitii este obligatorie pentru toate cererile de acordare a autorizaiilor de comercializare a unui produs medicinal veterinar imunologic, altele dect cererile depuse n conformitate cu art. 12 alin. (5) lit. j) i art. 13 alin. (1). 3. Evaluarea ecotoxicitii se efectueaz n dou faze: 3.1. Prima faz a evalurii se efectueaz ntotdeauna de expertul care evalueaz msura expunerii mediului la produsul respectiv, la substanele active ale acestuia sau la metaboliii relevani, lund n considerare: a) speciile int i modul de utilizare propus, de exemplu: tratamentul colectiv sau tratamentul individual al animalelor; b) modul de administrare, n special posibilitatea ca produsul s ptrund direct n ecosistem;

c) posibila excreie a produsului, a substanelor active ale acestuia sau a metaboliilor, de ctre animalele tratate, n mediu i persistena acestora n excreii; d) eliminarea produsului neutilizat sau a deeurilor acestuia. 3.2. Atunci cnd concluziile primei faze indic o potenial expunere a mediului la produs, solicitantul trece la faza a doua i evalueaz ecotoxicitatea potenial a produsului. n acest scop, acesta studiaz gradul i durata expunerii mediului la produs, precum i informaiile privind proprietile fizice/chimice, farmacologice i/sau toxicologice ale compusului care a fost obinut pe parcursul efecturii celorlalte teste i studii solicitate de prezenta norm sanitar veterinar. Dac este necesar, se efectueaz studii suplimentare privind impactul produsului asupra solului, apei, aerului, sistemelor acvatice, altor organisme dect cele int. 4. Studiile suplimentare prevzute la pct. 3.2 se realizeaz n conformitate cu protocoalele de testare stabilite n anexa nr. 3 la Hotrrea Guvernului nr. 490/2002, cu modificrile i completrile ulterioare, care transpune n legislaia naional Directiva Consiliului 67/548/CEE sau, dac aceste protocoale nu prevd o finalitate adecvat, n conformitate cu alte protocoale recunoscute pe plan internaional cu privire la produsele medicinale veterinare imunologice i/sau substanele active i/sau metaboliii excretai, dup caz. Numrul i tipurile testelor, precum i criteriile pentru evaluarea acestora depind de nivelul cunotinelor tiinifice la momentul depunerii cererii. PARTEA a IV-a Teste de eficacitate A. PREVEDERI GENERALE 1. Obiectivul testelor de eficacitate descrise este acela de a demonstra sau de a confirma eficacitatea produsului medicinal veterinar imunologic. Toate declaraiile prezentate de solicitant cu privire la proprietile, efectele i utilizarea produsului medicinal veterinar imunologic, trebuie susinute n totalitate de rezultatele testelor specifice cuprinse n cererea pentru acordarea autorizaiei de comercializare. 2. Informaiile i documentele care nsoesc cererile pentru acordarea autorizaiilor de comercializare, n conformitate cu prevederile art. 12 alin. (5) lit. j) i art. 13 alin. (1), trebuie s respecte prevederile menionate mai jos. 3. Toate testele clinice veterinare trebuie efectuate n conformitate cu un protocol de testare detaliat, care se nregistreaz n scris naintea nceperii studiului. Bunstarea animalelor implicate n aceste studii trebuie s fac obiectul unei supravegheri veterinare atente i trebuie luat pe deplin n considerare la elaborarea tuturor protocoalelor de testare, pe ntregul parcurs al desfurrii acestuia. Pentru organizarea, efectuarea, centralizarea datelor, documentarea i verificarea studiilor clinice sunt necesare proceduri sistematice scrise prestabilite. 4. nainte de nceperea oricrui test trebuie s se obin consimmntul proprietarului animalelor care urmeaz s fie utilizate pentru testare. Proprietarul animalelor trebuie informat n scris cu privire la consecinele testului asupra strii de sntate a animalelor, inclusiv despre eventualitatea eliminrii animalelor tratate sau privind obinerea i destinaia produselor alimentare ce provin de la animalele utilizate pentru testare. O copie a acestei informri, contrasemnat i datat de ctre proprietarul animalelor, trebuie inclus n documentaia de testare. 5. Cu excepia cazului n care testul se realizeaz dup metoda orb, prevederile art. 62-64 privind etichetarea produselor medicinale veterinare se aplic prin analogie preparatelor destinate utilizrii n testele clinice veterinare. n toate cazurile, meniunea "numai pentru uz n teste clinice veterinare" trebuie aplicat pe etichet n mod vizibil i indelebil. B. CERINE GENERALE 1. Alegerea tulpinilor vaccinale trebuie justificat pe baza datelor epizootologice. 2. Testele de eficacitate efectuate n laborator sunt teste controlate, pe animale de control netratate. n general, acestea trebuie nsoite de studii efectuate n condiii de teren pe animale de control, care n prealabil nu au fost supuse niciunui fel de tratamente. Toate testele trebuie descrise detaliat, pentru a putea fi reproduse n testele de control efectuate la cererea autoritilor

competente. Expertul trebuie s demonstreze validitatea tuturor tehnicilor implicate. Toate rezultatele testelor trebuie prezentate cu maxim precizie i corectitudine. Trebuie raportate toate rezultatele obinute, favorabile sau nefavorabile. 3. Eficacitatea unui produs medicinal veterinar imunologic se demonstreaz pentru fiecare categorie de animale din speciile crora le este recomandat vaccinul, pe fiecare din cile de administrare recomandate, utilizndu-se programul de administrare propus. Se evalueaz n mod corespunztor influena anticorpilor dobndii pasiv i a celor maternali asupra eficacitii unui vaccin. Orice declaraie referitoare la apariia i durata proteciei trebuie susinut de datele obinute la teste. 4. Trebuie demonstrat eficacitatea fiecrui constituent al unui produs medicinal veterinar imunologic multivalent i combinat. Dac se recomand ca produsul s fie administrat n combinaie cu un alt produs medicinal veterinar sau simultan cu acesta, trebuie s se demonstreze faptul c acestea sunt compatibile. 5. Ori de cte ori un produs face parte dintr-o schem de vaccinare recomandat de solicitant, se demonstreaz efectul activator sau amplificator al produsului sau contribuia acestuia la eficacitatea schemei, considerat ca un ntreg. 6. Doza care urmeaz s fie utilizat reprezint acea cantitate de produs recomandat pentru utilizare, care conine titrul sau concentraia minim pentru care se depune cererea de acordare a autorizaiei de comercializare. 7. Probele utilizate pentru testele de eficacitate trebuie prelevate dintr-un lot sau loturi de produs/produse n conformitate cu procesul de fabricaie descris n cererea de acordarea a autorizaiei de comercializare. 8. n cazul produselor medicinale veterinare imunologice de diagnostic administrate la animale, solicitantul trebuie s indice modul n care se interpreteaz reaciile animalelor la produsul respectiv. C. TESTE DE LABORATOR 1. n principiu, eficacitatea produsului medicinal veterinar imunologic se demonstreaz n condiii de laborator bine controlate, efectundu-se teste dup administrarea produsului medicinal veterinar imunologic la animalul int, n condiiile recomandate de utilizare. n msura n care acest lucru este posibil, condiiile n care se desfoar aceast testare trebuie s reproduc, n fapt, condiiile naturale pentru infecie, de exemplu cu privire la cantitatea de organisme administrate i calea de administrare a produsului medicinal veterinar imunologic testat. 2. Dac este posibil, se specific i se demonstreaz mecanismul imunitar mediat celular/umoral, local/general i clasele de imunoglobulin, mecanism declanat dup administrarea produsului medicinal veterinar imunologic la animalele int, pe calea de administrare recomandat. D. TESTE DE TEREN 1. n afara cazului n care se justific, rezultatele testelor de laborator sunt completate cu datele rezultate din testele de teren. 2. Dac prin rezultatele testelor de laborator nu se poate dovedi eficacitatea, poate fi acceptat doar realizarea testelor de teren. PARTEA a V-a Informaii i documente privind testele de siguran i de eficacitate pentru produsele medicinale veterinare imunologice A. PREVEDERI GENERALE Dosarul privind testele de siguran i de eficacitate trebuie s cuprind o introducere n care este definit subiectul i sunt indicate testele care au fost efectuate conform prilor a III-a i a IV-a din titlul II al prezentei anexe, precum i un rezumat, cu trimiteri la literatura de specialitate. Omiterea oricrora dintre testele sau studiile menionate la prile a III-a i a IV-a din titlul II al prezentei anexe trebuie justificat. B. STUDII DE LABORATOR Toate studiile cuprind:

1. un rezumat; 2. numele organismului care a efectuat studiile; 3. un protocol experimental detaliat care cuprinde o descriere a metodelor, a aparaturii i a materialelor utilizate, detalii privind specia, rasa, tipul, categoriile de animale i originea acestora, identificarea i numrul acestora, condiiile n care au fost adpostite i furajate, precizndu-se, printre altele, dac acestea au fost libere de ageni patogeni specifici i/sau de anticorpi specifici, natura i cantitatea oricror aditivi coninui n furaje, doza, calea, programul i datele de administrare, o descriere a metodelor statistice utilizate; 4. n cazul animalelor de control, dac acestea au primit sau nu un tratament placebo; 5. toate observaiile generale i individuale, precum i rezultatele obinute, cu valori medii i abateri standard, indiferent dac acestea sunt favorabile sau nefavorabile. Datele sunt descrise suficient de detaliat, pentru a permite evaluarea critic a rezultatelor, n mod independent de interpretarea acestora de ctre autorul studiului. Datele primare trebuie prezentate sub form de tabel. Pentru explicaii i ilustrare, rezultatele pot fi nsoite de reproduceri ale nregistrrilor, fotomicrografii etc.; 6. natura, frecvena i durata efectelor secundare observate; 7. numrul de animale retrase prematur din aceste studii i motivele acestei retrageri; 8. o analiz statistic a rezultatelor, atunci cnd aceasta este prevzut n programul de testare, precum i diferena ntre date; 9. apariia i evoluia oricrei boli intercurente; 10. toate detaliile privind produsele medicinale veterinare, altele dect cele care fac obiectul studiului, a cror administrare a fost necesar pe parcursul efecturii acestuia; 11. o discuie obiectiv asupra rezultatelor obinute, care s permit formularea de concluzii cu privire la sigurana i eficacitatea produsului. C. STUDII DE TEREN Informaiile privind studiile de teren trebuie s fie prezentate detaliat pentru a permite o evaluare obiectiv. Acestea trebuie s includ urmtoarele date: 1. un rezumat; 2. numele, adresa, funcia i calificrile expertului responsabil; 3. locul i data administrrii, numele i adresa proprietarului animalului/animalelor; 4. informaii privind: a) protocolul de testare, b) descrierea metodelor, a aparaturii i a materialelor utilizate, c) calea de administrare, d) programul de administrare, doza, categoriile de animale, durata observaiei, rspunsul serologic i alte investigaii efectuate pe animale dup administrare; 5. n cazul animalelor de control, dac acestea au primit sau nu un tratament placebo; 6. identificarea colectiv sau individual, dup caz, a animalelor tratate i a animalelor de control respectiv: specia, rasa sau tipul, vrsta, greutatea, sexul, starea fiziologic; 7. o scurt descriere a metodei de cretere i furajare, specificndu-se natura i cantitatea tuturor aditivilor din furaje; 8. toate informaiile referitoare la observaii, performane i rezultate, cu valori medii i abateri standard. Atunci cnd se efectueaz teste i msurtori pe cazuri individuale, se indic date individuale; 9. toate observaiile i rezultatele studiilor, indiferent dac sunt favorabile sau nefavorabile, indicndu-se integral observaiile i rezultatele testelor obiective de activitate necesare pentru a evalua produsul. Se specific tehnicile utilizate i se explic semnificaia eventualelor variaii a rezultatelor observate; 10. efectul asupra performanei animalelor, cum ar fi: producia de ou, lapte, funcia de reproducie etc; 11. numrul de animale retrase prematur din aceste studii i motivele acestei retrageri; 12. natura, frecvena i durata reaciilor adverse observate; 13. apariia i evoluia oricrei boli intercurente; 14. toate detaliile privind produsele medicinale veterinare, altele dect produsele care fac obiectul studiului, care au fost administrate n perioada examinrii, fie nainte, fie simultan cu produsul testat; detalii privind interaciunile observate;

15. o discuie obiectiv asupra rezultatelor obinute, care s permit formularea de concluzii referitoare la inocuitatea i eficacitatea produsului. D. CONCLUZII GENERALE Concluzii generale cu privire la toate rezultatele testelor i studiilor efectuate conform prilor a III-a i a IV-a din titlul II al prezentei anexe trebuie s cuprind o discuie obiectiv a tuturor rezultatelor obinute care s duc la formularea unei concluzii cu privire la sigurana i eficacitatea produsului medicinal veterinar imunologic. E. REFERINE BIBLIOGRAFICE Referinele bibliografice din rezumatul prevzut la lit. A trebuie prezentate detaliat. ANEXA Nr. 2 la norma sanitar veterinar

IMAGINE

IMAGINE

ANEXA Nr. 3 la norma sanitar veterinar ROMNIA IMAGINE GUVERNUL ROMNIEI AUTORITATEA NAIONAL SANITAR VETERINAR I PENTRU SIGURANA ALIMENTELOR Direcia de control i coordonare a activitii farmaceutice veterinare AUTORIZAIE DE FABRICAIE - produse de uz veterinar Nr. ................... din .................. Avnd n vedere cererea i documentaia nregistrat cu nr. ............... din ................; n baza raportului nr. ...... din ................, prezentat de Direcia de control i coordonare a activitii farmaceutice veterinare i a dosarului tehnic de fabricaie, n temeiul prevederilor Ordonanei Guvernului nr. 42/2004 aprobat cu modificri i completri prin Legea nr. 215/2004, cu modificrile i completrile ulterioare, ale Hotrrii Guvernului nr. 130/2006, cu modificrile i completrile ulterioare, ale Ordinului preedintelui Autoritii Naionale Sanitare Veterinare i pentru Sigurana Alimentelor nr. ...../2007 pentru aprobarea Normei sanitare veterinare privind Codul produselor medicinale veterinare. PRODUSUL: FORMA DE PREZENTARE: PRODUCTORUL: ADRESA: ADRESA PUNCTULUI DE LUCRU AUTORIZAT: SE AUTORIZEAZ: Fabricarea/divizarea/condiionarea/ambalarea/produsului, n urmtoarele condiii: respectarea parametrilor tehnici de fabricaie i de calitate nscrii n documentaia tehnic de autorizare. ........................................................................... Nerespectarea condiiilor care au stat la baza emiterii prezentei autorizaii atrage anularea acesteia. Orice modificare a compoziiei produsului, formei de prezentare sau a procesului de fabricaie impune obinerea unei noi autorizaii de fabricaie Prezenta Autorizaie de Fabricaie este valabil 3 ani, pn la data de ................ DIRECTOR,

ANEXA Nr. 4 la norma sanitar veterinar

IMAGINE CERTIFICAT DE EXPORT FREE SALE CERTIFICATE Numrul certificatului i data: ............................................. Number of certificate and date: ............................................. ara exportatoare: ROMNIA Exporting country: ROMANIA ara importatoare:........................................................... Importing country: .......................................................... Denumirea, forma farmaceutic i concentraia produsului medicinal veterinar: Name, dosage form and strenght of the veterinary medicinal product: . ............................................................................ Substana(ele) activ(e) i cantitatea (cantitile) pe unitate dozat: The active substance(s) and amount(s) per unit dose: . ............................................................................ Produsul medicinal veterinar are autorizaie de fabricaie/comercializare n ara exportatoare: The veterinary medicinal product has manufacturing/marketing authorization in the exporting country: Da (Yes) Nu (No) Produsul medicinal veterinar este prezent pe pia n ara exportatoare: The veterinary medicinal product is present on the market in the exporting country: Da (Yes) Nu (No) Numrul autorizaiei de fabricaie/comercializare a produsului medicinal veterinar i valabilitatea: The number of manufacturing/marketing authorization of the veterinary medicinal product and validity: ................................................ Deintorul autorizaiei de fabricaie/comercializare a produsului medicinal veterinar (nume i adres) Holder of the manufacturing/marketing authorization of the veterinary medicinal product (name and address): .......................................... Solicitantul certificatului, dac este diferit de deintorul autorizaiei de fabricaie/comercializare a produsului medicinal veterinar (nume i adres) The applicant for the certificate, if he is different from the holder of the manufacturing/marketing authorization of the veterinary medicinal product (name and address): .................................................................. Din ce cauz lipsete autorizaia de comercializare a produsului medicinal veterinar: Why does the marketing authorization of the veterinary medicinal product lack: Nu este necesar Nu se solicit n curs de evaluare Respins Not required Not requested Under consideration Refused Productorul este certificat pentru buna practic de fabricaie The manufacturer is certified for good manufacturing practice Da (Yes) Nu (No) Director