BIOQUMICA LPIDOS Y LIPOPROTENAS. DISLIPOPROTEINEMIAS. LIPIDOGRAMA Los lpidos viajan en el plasma asociados a protenas, formando lipoprotenas (LP).

. Las LP estn formadas por distintos tipos de lpidos, y protenas especficas, las apoprotenas. Los TG y CLe se hallan en el centro de la LP, y las cabezas polares de los FL, CL y las apoprotenas, se hallan en la superficie. Las LP se diferencian entre s en su composicin relativa de lpidos y protenas, lo que les confiere una densidad diferencial. A mayor cantidad de lpidos, menor densidad, y a mayor cantidad de protenas, mayor densidad. Al centrifugar las LP, stas se separan segn su densidad, pudiendo distinguir 5 tipos. Ordenados de menor a mayor densidad, y de mayor a menor tamao, son: QM, VLDL, IDL, LDL, HDL. Quilomicrones - Sntesis intestinal. - Su funcin es transportar los lpidos incorporados con la dieta. - 90% TG, 10% CL y FL. - El QM naciente posee la ApoB48, ApoA2 y A4. Luego de interactuar con HDL adquiere la ApoC1, C2 y ApoE. El QM remanente, as llamado luego de perder parte de su carga de TG por accin de la LPL, slo tiene la ApoB48 y ApoE. VLDL - Sntesis heptica. - Su funcin es el transporte de lpidos de origen endgeno. 60% TG, 20% CL, 20% FL. - Tiene ApoB100, luego de interactuar con HDL, tiene ApoC1, C2, C3, y ApoE. IDL - Es producto del la degradacin de TG de las VLDL circulantes, por la Lipoproteinlipasa (LPL). Esta enzima reconoce a la ApoC2. Por lo tanto, se generan circulando en el plasma. - 45% CL, 35% TG, 20% FL. - Tiene la ApoB100 y ApoE. Las ApoC ya no estn, porque se desprenden junto a los TG por accin de la LPL. LDL - Se forma por accin de la lipasa heptica (LpH), que se diferencia de la LPL en que se halla en la membrana plasmtica del hepatocito, y en que no necesita reconocer a la ApoC2. - Es la LP que distribuye CL a todos los tejidos. - 60% CLe, 5% CL, 25% FL, 10% TG. - Slo tiene a la ApoB100. La ApoE se pierde por accin de la LpH. HDL - Sntesis heptica e intestinal. - Su funcin es hacer el transporte reverso de CL, es decir, de los tejidos hacia el hgado, para su metabolizacin y eliminacin por la bilis. Transfiere CLe a otras LP, ya que posee al complejo esterificante, formado por la LCAT, la protena transportadora de CL (CTP), y la Apo1 (activa a la LCAT). - Posee a la ApoA1, 2, 3 y 4, y Apo C1, 2 y 3. - Transporta principalmente FL y CL. PERFIL LIPDICO BSICO Se hace con una muestra de sangre, con ayuno de 12-14hs. Si el tiempo de ayuno es menor, se corre riesgo de que aparezcan QM en el suero, que alteran su aspecto y los resultados. Si el tiempo de ayuno es mayor, el hgado comienza a sintetizar VLDL, alterando tambin el aspecto del suero y los resultados. - Aspecto del suero: En condiciones normales y en ayunas, es lmpido. Si el suero es lechoso, se debe a la presencia de QM. Si est enturbecido, puede deberse a VLDL o a unos pocos QM. Las otras LP, debido a su pequeo tamao, no alteran el aspecto del suero. - Colesterol Total: Este valor aislado, a menos que est muy aumentado, no da mucha informacin sobre el riesgo cardivascular. El valor deseable es <200 mg%. - Trigliceridemia: No hay consenso sobre los niveles de TG y el riesgo cardiovascular, por lo que debe evaluarse junto a alteraciones de las LP. El valor deseable es <150 mg% - CL de HDL: Es un factor protector de riesgo cardiovascular. Su valor medio es de 45 mg% en hombres y 55 mg% en mujeres. cHDL aumenta con el ejercicio fsico, el consumo moderado de alcohol, y los estrgenos, entre otros factores. cHDL disminuye con el tabaquismo, el sedentarismo y el sobrepeso. - CL de LDL: Es un factor de riesgo cardiovascular, por ser una LP aterognica. Los valores deseables en personas sanas son <160 mg%, mientras que en personas obesas, diabticos, o con enfermedad coronaria, son menores. - ndice aterognico: CL total/cHDL. Valor deseable < 4.5.
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- ndice de Castelli: cLDL/cHDL. Valor deseable < 2.9. Ambos ndices evalan el riesgo cardiovascular con gran fidelidad y se usan indistintamente uno u otro. ESTUDIOS COMPLEMENTARIOS DETERMINACIN DE VALORES PLASMTICOS DE ApoB100 y ApoA1 Los niveles de cHDL y cLDL se miden de forma indirecta. En cambio, las apoprotenas pueden medirse directamente, por lo tanto son un mtodo ms sensible para determinar los niveles de cHDL y de LP aterognicas (VLDL, IDL, LDL). Como slo hay una ApoB100 por cada VLDL, IDL y LDL, el nmero de ApoB100 indica el nmero de LP aterognicas. Asimismo, la medicin de ApoA1 es parmetro de la cantidad de HDL presentes. LIPIDOGRAMA ELECTROFORTICO El plasma se somete a electroforesis en gel de agarosa a pH 8,6, igual que en un proteinograma electrofortico. Lo que cambia es que aqu se usa un colorante especial para lpidos, de forma tal que slo se tien las LP. En un lipidograma, luego de la tincin, se observan 4 bandas, que se nombran en base a la movilidad del proteinograma: - Alfa: HDL - Pre-Beta: VLDL - Beta: LDL e IDL - Origen: QM, que slo aparecen en estados patolgicos o si no se respet el ayuno. Un lipidograma normal tiene una gran banda Beta (LDL), una leve banda Alfa (HDL), y una casi imperceptible banda PreBeta (VLDL). No se observan QM. HIPERLIPOPROTEINEMIAS Fredrickson realiz una clasificacin de las hiperlipoproteinemias, en la que no considera a las HDL ni las causas que la producen, y que se basa en las caractersticas del lipidograma.

HIPERLIPOPROTEINEMIAS PRIMARIAS Son las que estn asociadas a un defecto gentico que altera el metabolismo lipdico. - Hipercolesterolemia Corresponden al fenotipo IIa, y sus causas ms frecuentes son: - Deficiencia del receptor de LDL: Causa acumulacin de LDL en el plasma, lo que favorece la formacin de xantomas en piel y tendones, y aumenta notablemente el riesgo aterognico. Se hereda de forma autosmica dominante. El tratamiento de estos pacientes es con dieta baja en colesterol, y estatinas (inhibidores de la HMGCoA Reductasa). - Defecto familiar de Apo-B100: Al estar alterada la ApoB100, la LDL no puede ser reconocida por su receptor, lo que ocasiona un cuadro similar a la deficiencia del receptor de LDL.
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- Hipercolesterolemia polignica: Est asociada a diversas mutaciones que se presentan con factores ambientales. Se suele expresar en la juventud, con altos valores de cLDL y colesterol total, y sin manifestaciones cutneas. - Hiperquilomicronemia - Deficiencia familiar de LPL: Corresponde al fenotipo I. Se transmite de forma autosmica recesiva, y se manifiesta en la niez con xantomas eruptivos. Hay un aumento de los QM, con la consecuente elevacin de TG, que da aspecto lechoso al suero. cHDL se halla disminuido. Si bien LPL cataboliza tambin a las VLDL, sus niveles son normales, debido a que su sntesis tambin disminuye, y compensa la falta de degradacin. - Deficiencia familiar de ApoC2: Corresponde al fenotipo I o V. La ApoC2 es un cofactor de la LPL, por lo que su ausencia causa un cuadro similar al del dficit de LPL. El fenotipo es V si el aumento de QM y TG se acompaa de aumento de las VLDL. La complicacin ms grave de la hiperquilomicronemia es la pancreatitis aguda, que se genera por la lenta circulacin que causan los QM en los capilares pancreticos. Suelen presentarse dolores abdominales, xantomas eruptivos, y hepato y esplenomegalia. El tratamiento constituye en una dieta restringida en grasas, y basada en AG de cadena corta. - Hipertriglicetridemia familiar Presenta el fenotipo IV. Se hereda en forma autosmica dominante, y se caracteriza por aumento de VLDL causado por un trastrono en el metabolismo de glcidos, una ingesta excesiva de los mismos, o un exceso de produccin de VLDL. Las VLDL circulantes tienen mayor contenido de TG, lo que las hace menos afines a la LPL, y causa su acumulacin. - Hiperlipemia mixta Cursan con aumento del colesterol y de TG. - Hiperlipemia familiar combinada: Corresponde a fenotipos IIa, IIb, IV y V. Es la ms frecuente en jvenes sobrevivientes de un infarto de miocardio. Sus causas se desconocen. Hay un aumento en la sntesis heptica de apoB100 y VLDL, asociado a altos niveles de TG. Hay entonces aumento de VLDL y de LDL, acompaado de descenso de HDL y presencia de LDL pequeas y densas. - Disbetalipoproteinemia: Corresponde al fenotipo III. Se caracteriza por acumulacin de las LP resultantes de la accin de la LPL: las IDL, QM remanentes y eventualmente VLDL. Estas LP adems se hallan modificadas, con su contenido de CL aumentado. El conjunto de estas LP alteradas se denomina cVLDL. Se cree que una de las causas es una alteracin de la apoE, que impide a estas LP ser reconocidas por el receptor heptico. HIPERLIPOPROTEINEMIAS SECUNDARIAS Son las causadas por enfermedades, adicciones y/o tratamientos farmacolgicos. Antes de investigar la presencia de una hiperlipoproteinemia primaria, debe descartarse una secundaria. - Diabetes tipo I: La dislipoproteinemia ocurre debido al dficit de insulina. La actividad de LPL est reducida, por lo que el catabolismo de las LP con altos niveles de TG (QM y VLDL) disminuye, causando hipertrigliceridemia e hiperquilomicronemia. Adems, la insulina inhibe a la LHS, por lo que la liplisis est constantemente activada, liberndose AG a la circulacin, que el hgado utiliza para la sntesis de TG y VLDL, y principalmente de cuerpos cetnicos. El escaso catabolismo de VLDL y QM impide la maduracin de las HDL, por lo que sus niveles son bajos. En el diabtico tipo I tambin hay presencia de IDL varias horas despus de la ingesta, debido a que la lipasa heptica, que cataboliza la IDL, tambin es estimulada por la insulina. - Diabetes tipo II: En estos pacientes hay insulinorresistencia, frecuentemente asociada a obesidad, por lo que los niveles e insulina son normales o altos (al menos mientras el pncreas no se agote). La resistencia a la insulina causa un aumento en la liplisis (por falta de inhibicin de LHS), cuyos productos (glicerol y AG) utiliza el hgado para la sntesis de TG, que incorpora a las VLDL. Entonces, hay aumento de las VLDL y de LDL (debido a que la actividad de la LPL es normal, al menos en las primeras etapas de la enfermedad). Las LDL tambin aumentan debido a que sufren glicosilacin no enzimtica, lo que disminuye la afinidad por sus receptores. En diabetes tipo II suele aparecer la LPL pequea y densa, asociada a alto riesgo aterognico. HDL
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se halla reducida, debido a que la hiperinsulinemia causa actividad excesiva de la lipasa heptica, que acelera el catabolismo de HDL. - Hipotiroidismo: Suele cursar con hipercolesterolemia. Las hormonas tiroideas inducen la sntesis de receptores de LDL, de lipasa heptica, y en menor medida de LPL. En el hipotiroidismo se observa aumento de LDL, por disminucin de su receptor, y aumento de TG de VLDL, por descenso de la actividad de LPL. Adems, la disminucin de actividad de la lipasa heptica causa que permanezcan en el plasma las IDL. Los niveles de HDL se mantienen normales, ya que la baja actividad de la lipasa heptica disminuye su catabolismo. Generalmente los pacientes tienen un fenotipo IIa, aunque puede variar. - Sndrome nefrtico: Cursa con aumento de todas las LP plasmticas. Al haber prdida de protenas por orina, la disminucin de la presin onctica del plasma estimula la sntesis heptica de protenas y LP. Entonces, hay sobeproduccin de VLDL, y por lo tanto de IDL y LDL. Suele observarse presencia de Lp(a). Hay un menor catabolismo de las LP ricas en TG (QM y VLDL), por prdida de la apoC2 (cofactor de la LPL) por orina. Las HDL, dado su pequeo tamao, son las nicas LP que filtran por el rin, y tambin se pierden por orina. Pero como su sntesis tambin est aumentada, sus niveles generalmente son normales. Por otro lado, si la prdida de albmina es muy grande, disminuye el catabolismo de VLDL, debido a que la albmina es la que acepta a los AG liberados. Ante la falta de albmina, estos AG se unen a las VLDL, alterndolas y disminuyendo su afinidad por LPL, entonces, en estados avanzados de la enfermedad, aumenta VLDL y disminuye LDL. - Obstruccin biliar: La colestasis cursa con concentraciones aumentadas de CL y FL. Los cidos biliares se acumulan e inhiben la degradacin del CL. Esto, unido al aumento de la sntesis de CL, explica la hipercolesterolemia. La caracterstica de la colestasis es la aparicin de la LPx. sta contiene FL CL en iguales cantidades, y tambin albmina y apoprotenas tipo C. La LPx se formara ante la necesidad de transportar el exceso de FL y CL. La actividad de la LCAT disminuye, lo que determina que el aumento del CL sea a expensas del CL libre. Debido a la deficiencia de la LCAT, el contenido de las LP se altera, y aumenta en CL libre y FL. Las VLDL y HDL alteradas, al igual que la LPx, tienen movilidad beta, como la LDL. - Ingesta de alcohol: El consumo moderado baja el riesgo aterognico, debido a que se estimula la sntesis de HDL por la induccin de sntesis de apo A1 y apo A2. El alcohol se oxida a acetaldehdo, y por la aldehdo DH se forman acetato y NADH. As, el aumento del poder reductor que se genera (NADH) es el responsable de la mayora de los efectos del etanol en el hgado. Los AGNE aumentan, llevando a una mayor sntesis de TG y VLDL. Una ingesta de 170 gramos en menos de 6 horas causa hipertrigliceridemia aguda, por disminucin de actividad de la LPL. Un alcoholismo crnico moderado mantiene un perfil lipoproteico normal, con TG y VLDL normales, LDL normal o baja, y HDL aumentada. En alcoholismo ms severo los hepatocitos se daan, decayendo entonces la secrecin de TG en las VLDL, y acumulndose entonces los TG en el hgado (hgado graso o esteatosis heptica). Los niveles de HDL dependen de la funcionalidad heptica. - Hormonas sexuales: Las mujeres tienen niveles menor de LDL y ms elevados de HDL que los hombres. Esto se debe a los estrgenos, que estimulan la sntesis de receptores de LDL y de Apo A-1 (principal componente de HDL). Adems los estrgenos inhiben a la lipasa heptica, alargando la vida media de las HDL. Cuando sobreviene la menopausia, el riesgo aterognico en la mujer aumenta mucho. Los andrgenos y la progesterona tienen efecto contrario a los estrgenos, disminuyen HDL. En el tercer trimestre del embarazo, el aumento estrognico causa hipertrigliceridemia, con aumento de TG y VLDL. Esto debe ser controlado para evitar pancreatitis aguda. HIPOLIPOPROTEINEMIAS HIPOLIPOPROTEINEMIAS PRIMARIAS - Abetalipoproteinemia: Enfermedad autosmica recesiva, que consiste en una modificacin de la apo B100 que impide su normal incorporacin a las lipoprotenas. Hay ausencia total de QM, VLDL, IDL y LDL, con colesterol total y TG plasmticos muy bajos. Se acumulan TG en el hgado e intestino, hay esteatorrea, malabsorcin de vitaminas liposolubles, y graves alteraciones varias. - Hipoalfalipoproteinemia: La causa ms frecuente es la enfermedad de Tangier, donde hay un defecto en la sntesis de HDL, por sntesis defectuosa de apo A-1. Esto causa que la vida media
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de HDL sea muy corta, causando alteraciones en el metabolismo de QM y VLDL, debido a la disponibilidad reducida de apo C2. - Deficiencia de LCAT: Estos pacientes tienen TG elevados, y CL normal o aumentado pero en su variante no esterificada. Las VLDL y QM son muy ricas en CL no esterificado, y las LDL poseen abundantes TG. El depsito de CL no esterificado daa a los riones, causando insuficiencia renal, y a los eritrocitos, causando anemia hemoltica. HIPOLIPOPROTEINEMIAS SECUNDARIAS Se relacionan principalmente con alteraciones hepticas graves, neoplasias, desnutricin, infecciones agudas, anemias graves, hipertiroidismo, enfermedades autoinmunes, etc. LIPOPROTENAS MODIFICADAS - LDL modificadas: La vida media de LDL en plasma es de 3 das. En este tiempo puede sufrir modificaciones como glicosilacin no enzimtica (importante en diabticos), que disminuyen la capacidad de interaccin con los receptores para apoB100, con el consecuente aumento de LDL. LDL tambin pueden oxidarse en el subendotelio, mediante la interaccin con ERO. Si bien esto ocurre en clulas normales, por el metabolismo, en pacientes con riesgo cardiovascular aumenta el estrs oxidativo. - Lipoprotena A (LpA): Se sintetiza en el hgado, y sus niveles plasmticos estn determinados genticamente (no dependen de la dieta). Est formada por una LDL que contiene un ncleo de CL, TG y FL, rodeado de apoB100, a la que se une una glicoprotena A (apoA). La apoA es muy parecida al plasmingeno. En su sitio activo slo se diferencian en un aminocido, y este cambio previene que la apoA sea activada y que acte como el plasmingeno. Por esta similitud se piensa que a travs de la LpA se relacionan la aterosclerosis y la trombosis. Sus valores plasmticos normales son 20-30 mg%. - LDL pequea y densa (sLDL): En el plasma, LDL interacta con VLDL: LDL toman TG y entregan CLe. Por accin de la lipasa heptica, los TG son hidrolizados, y entonces las LDL disminuyen su tamao, pasando a llamarse LDL pequeas y densas. sLDL tienen gran capacidad para atravesar el endotelio y llegar a las clulas musculares, y tambin son muy sensibles a la oxidacin y glicosilacin. Entonces pierden su afinidad por el receptor de apoB100, y son fagocitadas por macrfagos, que pasan a ser foam cells. sLDL tambin tienden a interactuar con los proteoglicanos de la pared arterial. Todo esto las hace de alto riesgo aterognico. ATEROGNESIS Es el proceso de formacin de placas de ateroma, un depsito lipdico, en el subendotelio arterial. Aparentemente surge a partir de una alteracin en el metabolismo del CL en la tnica ntima arterial. Normalmente, el CL que llega a la pared arterial es consumido por fibroblastos y macrfagos, y removido por las HDL. Pero bajo algunas circunstancias no bien esclarecidas (altos niveles de LDL, mutaciones genticas, microlesiones endoteliales, HTA, envejecimiento, etc.) las clulas endoteliales responden produciendo factores de crecimiento, citoquinas y sustancias proinflamatorias que atraen macrfagos y estimulan la proliferacin de las clulas musculares lisas de la tnica muscular. Tanto los macrfagos como las clulas musculares se cargan de CL esterificado, debido a que fagocitan a las LDL, adquiriendo un aspecto espumoso (foam cells). La proliferacin celular y su acumulacin de CL causan una elevacin del tejido hacia la luz (formacin de la placa). Las reacciones de los macrfagos aumentan la inflamacin y permite la calcificacin de la placa. Cuando la luz de la arteria se obstruye, los tejidos que dependen de esa arteria para su irrigacin sufren isquemia, y si la obstruccin es total, mueren y se necrosan (infarto).

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